Beinahe jeder dritte ischämische Schlaganfall ist ursächlich auf Erkrankungen des Herzens zurückzuführen. Daher empfehlen Leitlinien allen Patienten und Patientinnen, bei denen eine kardioembolische Ätiologie des Schlaganfalls vermutet wird und bei denen ein Vorhofflimmern nicht bereits bekannt ist, als Teil der Routinediagnostik eine echokardiographische Untersuchung, um Hinweise auf die Ätiologie des ischämischen Schlaganfalls zu gewinnen und um gegebenenfalls Maßnahmen zur Sekundärprävention einleiten zu können. Jedoch ist der Zugang zu solchen echokardiographischen Untersuchungen oftmals limitiert, besonders für Patienten und Patientinnen auf Stroke Units, denn dort überschreitet die Nachfrage häufig die verfügbaren personellen und instrumentellen Kapazitäten. Zudem stellt der Transport bettlägeriger Patienten und Patientinnen in andere Abteilungen eine Belastung dar. Daher stellt sich die Frage, ob zukünftig im Rahmen wissenschaftlicher Studien POC-Echokardiographie-Geräte zur Diagnostik bestimmter Herzerkrankungen einschließlich einer systolischen Dysfunktion bei Patienten und Patientinnen mit ischämischem Schlaganfall eingesetzt werden können, mit dem Ziel Patienten und Patientinnen zu identifizieren, die von einer erweiterten echokardiographischen Untersuchung profitieren könnten. Im Rahmen der vorliegenden prospektiven Validierungsstudie untersuchte eine Studentin 78 Patienten und Patientinnen mit akutem ischämischem Schlaganfall mithilfe eines POC-Echokardiographie-Geräts auf der Stroke Unit der Neurologischen Abteilung des Universitätsklinikums Würzburg. Im Anschluss daran erhielten alle 78 Patienten und Patientinnen eine Kontrolluntersuchung durch eine erfahrene Echokardiographie-Raterin mithilfe eines SE-Geräts in einem externen Herzzentrum. Die diagnostischen Qualitäten des POC-Echokardiographie-Geräts für Forschungszwecke zur fokussierten kardialen Diagnostik nach ischämischem Schlaganfall im Vergleich zu einer SE-Untersuchung konnten mithilfe der Validierungsstudie bestätigt werden. Es zeigte sich insbesondere, dass die POC-Echokardiographie für die Detektion einer LVEF≤55% mit einer Sensitivität von 100% geeignet war. Um zu evaluieren, ob sich das POC-Echokardiographie-Gerät in Zukunft auch in der klinischen Praxis als Screeninginstrument eignet, mit dem Ziel eine individuelle Behandlung von Schlaganfallpatienten und -patientinnen zu gewährleisten, müssen größere, prospektive Studien durchgeführt werden, in denen die Fallzahl für bestimmte kardiologische Erkrankungen ausreichend hoch ist.

Das Pleuraempyem ist eine Ansammlung infizierten Sekrets oder Eiters im Pleuraspalt mit konsekutiv entzündlich verschwielender Reaktion der parietalen und viszeralen Pleura. Trotz moderner Antibiotikatherapie stellt es eine ernste thorakale und mit einer hohen Morbidität und Letalität assoziierte Erkrankung dar. Die Pneumonie ist nach wie vor der häufigste ätiologisch relevante Faktor. Eine frühzeitige und ausführliche Diagnostik bei Patienten mit klinischem Verdacht auf ein Pleuraempyem ist eine notwendige Voraussetzung für eine effektive stadiengerechte Therapie. Ein Vergleich mit der zur Verfügung stehenden Literatur ergab eine weitgehende Übereinstimmung der prinzipiellen Therapieregime. Die größtmögliche Heilungschance besteht offensichtlich in der konsequenten, invasiven Diagnostik und einer sich daraus in entsprechenden Fällen ergebenden radikalen chirurgischen Therapie. Die vorliegende Evaluation der Behandlung des Pleuraempyems führt zu folgenden Schlussfolgerungen: 1.Jeder signifikante Pleuraerguss- insbesondere bei Vorliegen systemischer Infektionszeichen- sollte umgehend, ggf. unter CT-Führung, drainiert werden, wobei im selben Schritt Material zur mikrobiologischen Untersuchung asserviert werden sollte. 2.Eine zunächst kalkulierte Antibiose ist bei Vorliegen systemischer Infektionszeichen indiziert. Sie sollte nach der mikrobiologischen Untersuchung von (intraoperativ gewonnenem) Abstrichmaterial entsprechend angepasst werden. 3.Video-assistierte thorakale Chirurgie (VATS) ist auch beim schwerkranken Patienten (persistierendes Empyem nach Drainierung) ohne Zeitverzug durchzuführen. 4.Durch ein aggressives Operationsregime kann die vollständige Entleerung des Pleuraraumes erzwungen werden. Jedes Verbleiben infizierten Gewebes in der Pleurahöhle erhöht die Gefahr der Entwicklung eines septischen Schocks oder eines Multiorganversagens.

Zielsetzung Die Entwicklung von Präventionsstrategien zur Senkung der Morbidität und Mortalität aufgrund von kardiovaskulären Erkrankungen (KVE) in der Bevölkerung stellt eine Hauptaufgabe der Epidemiologie und Public Health Forschung dar. In den vergangenen 20 Jahren rückte die Hochrisikoprävention im Zuge der Weiterentwicklung der Scoringsysteme für das KVE Hochrisiko-Screening in den Fokus der Leitlinien zur KVE Prävention. Jedoch sind die größten Erfolge aus einer komplementären Strategie aus Hochrisiko- und Populationsprävention mit Priorität auf der Reduktion der Exposition von Risikofaktoren für KVE in der gesamten Population zu erwarten. Die Grundvoraussetzung für die Entwicklung effizienter, populationsweiter Präventionsprogramme ist das Verständnis einerseits der Rolle von Risikofaktoren bei der Krankheitsentstehung und andererseits der Bedeutung der Risikofaktoren auf Populationsebene. Der Populations-assoziierte Risikoanteil (PAF) ist das bevorzugte statistische Maß zur Quantifizierung des Effekts von Risikofaktoren auf Populationsebene, da er neben der Effektstärke eines Risikofaktors auch dessen Prävalenz berücksichtigt. In der Praxis erfolgt die Berechnung des PAF in multifaktoriellen Situationen mithilfe von Adjustierungsansätzen oder Partialisierungsansätzen. Partialisierungsansätze, zu denen auch der gemittelt sequenzielle PAF (gsPAF) gehört, erfüllen die Additivitätseigenschaft. Insbesondere der gsPAF kommt daher in der praktischen Anwendung zunehmend häufiger zum Einsatz. Das Ziel der vorliegenden Arbeit ist die Charakterisierung des gsPAF am Beispiel der Epidemiologie von KVE. Methoden In Projekt 1 erfolgt die theoretische Abgrenzung des gsPAF von anderen Adjustierungs- und Partialisierungsverfahren in Bezug auf Intention, Definition, Modellvoraussetzungen und -annahmen und Interpretation. Diese verschiedenen Konzepte werden in einer einheitlichen mathematischen Symbolik dargestellt, um das Verständnis zu erleichtern und Abweichungen in den Definitionen hervorzuheben. Anschließend wird in Projekt 2 der praktische Vergleich von modellbasierten Punktschätzern vorgenommen. Im Rahmen der Sekundäranalyse der ProsCIS-Studie über den Populationseinfluss von Risikofaktoren auf schlechtes Outcome nach Schlaganfall werden dem gsPAF ein additiver und ein multiplikativer Adjustierungsansatz gegenübergestellt und die Schätzergebnisse hinsichtlich Übereinstimmung der Größenordnung und Rangfolgen analysiert. In Projekt 3 werden im Rahmen einer Simulationsstudie nach dem proof-of-concept-Prinzip die asymptotischen Eigenschaften existierender modellfreier und modellbasierter Schätzer des gsPAF in Verbindung mit resamplingbasierten Konfidenzschätzern in einer Situation mit einem binären Outcome und drei binären Risikofaktoren unter insgesamt 296 Modellsituationen charakterisiert. Dabei wird die Abhängigkeit von der Stichprobengröße, der Prävalenz des Outcomes, der Prävalenz und Effektstärke der Risikofaktoren, der stochastischen Abhängigkeit der Risikofaktoren und ihrer Effekte auf das Outcome, der Vollständigkeit des statistischen Modells sowie des Outcome-Mechanismus untersucht. Abschließend erfolgt in Projekt 4 die Demonstration der gsPAF-Schätzung exemplarisch im Rahmen der Sekundäranalyse des deutschen Arms der EUROASPIRE IV-Studie. Hier wird der Einfluss von Baselinefaktoren auf das Auftreten rekurrenter kardiovaskulärer Ereignisse nach erstmaliger Hospitalisierung auf Populationsebene modelliert. Die Ergebnisse werden anschließend einer umfassenden Methodenkritik unterzogen. Dazu wird die Modellanpassung der Regressionsmodelle überprüft, die Performanz der gsPAF-Schätzung mit Hilfe der zuvor entwickelten Simulationsstudie evaluiert, eine exemplarische Stichprobenumfangsplanung durchgeführt sowie die Angemessenheit der Modellannahmen des gsPAF diskutiert. Ergebnisse %Die Möglichkeiten der statistischen Modellierung von PAF sind nahezu unbegrenzt. Projekt 1: Adjustierungs- und Partialisierungsmethoden beantworten verschiedene Fragestellungen. Dies resultiert aus dem unterschiedlichen Umgang beider Methoden mit Subgruppen, die bezüglich mehrerer Risikofaktoren gleichzeitig exponiert sind, und führt infolgedessen auch zu unterschiedlichen Interpretationen. Der PAF beschreibt den Anteil an der Ereigniswahrscheinlichkeit, der mit dem Vorliegen eines Risikofaktors assoziiert ist. Für den gsPAF muss zusätzlich betont werden, dass der Effekt in Subgruppen mit mehreren Risikofaktoren auf additive Weise zerlegt und der Anteil des Zusammenwirkens der beteiligten Risikofaktoren (Surplus) zu gleichen Anteilen den Risikofaktoren zugewiesen wird. Dahinter steckt die Annahme, dass dieser Teil nur durch das Zusammenwirken überhaupt entstehen konnte, wofür beide Risikofaktoren gleichermaßen verantwortlich gemacht werden. Im Gegensatz zu Adjustierungsmethoden erfüllen Partialisierungsmethoden zwar die Additivitätseigenschaft, gehen jedoch gleichzeitig mit spezifischen Modellannahmen einher, die Kenntnisse über die kausalen Verläufe der Risikofaktoren voraussetzen. Im Falle des gsPAF ist dies die Annahme, dass unter den betrachteten Risikofaktoren keine hierarchischen Abhängigkeiten herrschen. Die theoretische Basis des gsPAF ist derzeit nur für dichotome Outcomes umfangreich erarbeitet und deckt hier alle Ansprüche für den Praxiseinsatz ab: Modellfreie und modellbasierte Punktschätzer, zugehörige Varianzschätzer mit und ohne Berücksichtigung von Störgrößen und Konfidenzschätzer stehen zur Verfügung. Mathematische Eigenschaften wie Symmetrie, Dummyeigenschaft, Additivität und (internen) marginalen Rationalität des gsPAF und anderer Partialisierungsansätze wurden erörtert. Die verfügbare Software stellt derzeit nur Ausschnitte des Methodenspektrums zur Schätzung des gsPAF bereit und ist deshalb für den Einsatz in der empirischen Forschung zu KVE nur begrenzt nützlich. Eine erfolgreiche und effiziente Recherche zum gsPAF wird durch die uneinheitliche Verwendung der Fachtermini ''partieller'' und ''gemittelt sequenzieller'' PAF erschwert. Projekt 2: Der Vergleich von Ergebnissen aus einem Adjustierungsansatz mit Ergebnissen aus einem Partialisierungsansatz ist über den kombinierten PAF möglich, da der unterschiedliche Umgang mit Subgruppen, die bezüglich mehrerer Risikofaktoren gleichzeitig exponiert sind, nicht zum Tragen kommt, solange nur der kombinierte Risikofaktor im statistischen Modell berücksichtigt wird. Anhand des Datenbeispiels der ProsCIS-Studie wurde für diesen Parameter keine Abweichung der Ergebnisse des multiplikativen Ansatzes (Faktor 1,0) und nur eine geringe Abweichung des additiven Ansatzes (Faktor 1,1) vom gsPAF beobachtet. Die Größenordnungen der Schätzwerte einzelner Risikofaktoren sowie deren Summe sind zwischen Adjustierungs- und Partialisierungsmethoden nicht vergleichbar. Die Ergebnisse aus dem multiplikativen Regressionsmodell weichen bis zu einem Faktor von 1,3 von den Schätzwerten des gsPAF ab. Die Abweichungen aus dem additiven Regressionsmodell gehen deutlich darüber hinaus. Der gsPAF liefert nahezu additive Schätzergebnisse, während die Summe der risikofaktorspezifischen Schätzwerte aus den beiden Adjustierungsmethoden den kombinierten PAF übersteigt. Im Gegensatz zu vorangegangenen Studien wird die Rangfolge der Risikofaktoren im Datenbeispiel nicht wesentlich von der Schätzmethode beeinflusst. Projekt 3: Die Simulationsstudie charakterisiert die modellfreien und modellbasierten Punktschätzer des gsPAF und belegt deren Konsistenz und (asymptotische) Erwartungstreue, sofern das statistische Modell korrekt spezifiziert ist. Es zeigt sich, dass in kleinen Stichproben oder bei kleinen Ereigniswahrscheinlichkeiten der modellbasierte Schätzer erwartungstreu und damit dem modellfreien Schätzer überlegen ist. Die Berechnungszeit des modellbasierten Schätzers steigt jedoch superlinear mit steigender Stichprobengröße und mit steigender Anzahl von Variablen im Regressionsmodell an. Resamplingbasierte Methoden wie Bootstrap Normal, Perzentil und Jackknife eignen sich für die Schätzung von Konfidenzintervallen des gsPAF. Auch hier ist ein superlinearer Anstieg der Berechnungszeit insbesondere in Verbindung mit dem modellbasierten Schätzer mit steigender Stichprobengröße und mit steigender Anzahl der Risikofaktoren im statistischen Modell zu beobachten. Biologische Interaktionen von Risikofaktoren im Outcome-Mechanismus verändern die Wahrscheinlichkeit für Ereignisse in Subgruppen mit mehreren Risikofaktoren weg von einem stochastisch unabhängigen und hin zu einem stochastisch abhängigen Szenario. Diese Ereigniswahrscheinlichkeiten werden durch die Anpassung der Parameter im binär-logistischen Regressionsmodell angenähert. Modelle ohne Interaktionsterme repräsentieren aus statistischer Sicht immer einen Outcome-Mechanismus mit stochastischer Abhängigkeit. Interaktionsterme sind nur dann als biologische Interaktionen zu interpretieren, wenn der biologische Outcome-Mechanismus korrekt durch die logistische Regressionsfunktion beschrieben wird. Anderenfalls dienen die Interaktionsterme nur der Modellanpassung und spiegeln nicht die An- oder Abwesenheit biologischer Interaktionen wider. Die Vernachlässigung von relevanten Interaktionstermen führt zu ernstzunehmenden Verzerrungen der Modellparameter und infolgedessen zu stark verzerrten gsPAF-Schätzungen. Dies ist jedoch durch eine gewissenhafte Überprüfung der Modellanpassung während der Auswertung vermeidbar. Grundsätzlich liefert die modellbasierte Schätzung des gsPAF mit allen Interaktionstermen immer unverzerrte Ergebnisse. Die benötigte Stichprobengröße für eine aussagekräftige Schätzung des gsPAF übersteigt die für relative Maße und steigt mit der Anzahl zu betrachtender Variablen im Modell und mit sinkender Prävalenz des Outcomes an. Während für den PAF steigende Effektgrößen der Risikofaktoren die benötigte Stichprobengröße verkleinern, wurde in der Simulationsstudie ein umgekehrter Zusammenhang für den gsPAF beobachtet. Projekt 4: Die in den Projekten 1 und 3 gewonnenen Erkenntnisse wurden im Rahmen der Datenanalyse der EUROASPIRE IV-Studie am Praxisbeispiel untersucht und diskutiert. Das Regressionsmodell ohne Interaktionsterme lieferte verzerrte gsPAF-Schätzungen, was durch die Berücksichtigung von Interaktionstermen korrigiert werden konnte. Die resamplingbasierten Konfidenzintervalle überdeckten große Teile des Wertebereiches des gsPAF und liefern somit keine nützlichen Informationen für die epidemiologische Interpretation der Studienergebnisse. Die Validierung der gsPAF-Schätzungen mit Hilfe der Simulationsstudie machte auf die mangelnde Performanz der Punkt- und Konfidenzintervalle aufgrund der verhältnismäßig kleinen Stichprobengröße für die betrachtete Anzahl der Risikofaktoren aufmerksam. Die benötigte Stichprobengröße für eine performante Schätzung des gsPAF in einer Datensituation wie in der EUROASPIRE IV-Studie beobachtet wurde mit Hilfe der Simulationsstudie ermittelt. Dabei wurde deutlich, dass etwa das Zehnfache der vorliegenden Stichprobengröße benötigt würde, um den modellfreien Schätzer des gsPAF zusammen mit resamplingbasierten Konfidenzintervallen mit einer ausreichenden Performanz schätzen zu können. Da unter den in EUROASPIRE IV betrachteten Risikofaktoren hierarchische Abhängigkeiten vorliegen könnten, sind die Voraussetzungen für die Schätzung des gsPAF nicht erfüllt. Anstelle des gsPAF könnte im vorliegenden Beispiel ein adjustierter Schätzer zum Einsatz kommen, oder, sofern genügend Informationen über die kausalen Zusammenhänge unter den Risikofaktoren vorliegen, auch sequenzielle oder proportionale Partialisierungsansätze. Die durchgeführte Methodenkritik in Projekt 4 ermöglicht es, weitere Schritte zur Steigerung der Aussagekraft der Studienergebnisse zu unternehmen, beispielsweise durch die Wahl geeigneter statistischer Methoden und die Erhöhung des Stichprobenumfangs. Schlussfolgerungen Die Grundvoraussetzungen für die Gewinnung qualitativ hochwertiger Daten sind bekanntermaßen die Wahl eines der Forschungsfrage angemessenen Studiendesigns sowie die sorgfältige Studienplanung. Aufgrund der hohen Anzahl der Risikofaktoren und Störgrößen für kardiovaskuläre Erkrankungen sowie der Komplexität ihrer kausalen Verläufe erfordern Beobachtungsstudien zu KVE große Stichproben, um eine unverzerrte und valide Schätzung der Effekte von Risikofaktoren zu ermöglichen. Doch die gewonnenen Erkenntnisse eignen sich nur dann für Schlussfolgerungen im epidemiologischen und Public Health Kontext dann, wenn auch die statistische Analyse der Studiendaten mit einer ebenso hohen Qualität erfolgt. Eine qualitativ hochwertige Datenanalyse zeichnet sich aus durch (1) die Auswahl der statistischen Methoden passend zur Forschungsfrage, (2) die Berücksichtigung aktueller methodischer Forschungsergebnisse, (3) die sorgfältige Überprüfung der Modellannahmen und Modellanpassung, (4) die Sicherstellung und Überprüfung einer guten Performanz der Punkt- und Konfidenzschätzer und (5) die realistische Interpretation der Ergebnisse unter Berücksichtigung der Modellvoraussetzungen und -annahmen. Ein gewissenhafter Umgang mit den statistischen Methoden ist erforderlich, um belastbare Schlussfolgerungen aus Beobachtungsstudien ziehen zu können. Dies gilt insbesondere im Kontext von Sekundärdatenanalysen, die einen beträchtlichen Anteil der Publikationen darstellen. Simulationsstudien sind ein schlagkräftiges Werkzeug für die Validierung der verwendeten statistischen Methoden und ermöglichen die Einschätzung des Informationsgehaltes von Analyseergebnissen. Sie sind ausgesprochen flexibel und lassen sich an beliebige Datensituationen anpassen. Das macht sie zu einem unverzichtbaren Qualitätskriterium für die Publikation empirischer Studien. Jeder Validierungsschritt trägt wesentlich zu einer verbesserten Qualität der Publikationen bei. Damit entsteht eine solide Basis, um die kausalen Verläufe der Risikofaktoren aufzudecken und die Entwicklung von Präventionsprogrammen zur Verbesserung des Gesundheitsstatus in der Population durch Reduktion der Morbidität und Mortalität von KVE voranzubringen.

Background Tobacco smoking is accountable for more than one in ten deaths in patients with cardiovascular disease. Thus, smoking cessation has a high priority in secondary prevention of coronary heart disease (CHD). The present study meant to assess smoking cessation patterns, identify parameters associated with smoking cessation and investigate personal reasons to change or maintain smoking habits in patients with established CHD. Methods Quality of CHD care was surveyed in 24 European countries in 2012/13 by the fourth European Survey of Cardiovascular Disease Prevention and Diabetes. Patients 18 to 79 years of age at the date of the CHD index event hospitalized due to first or recurrent diagnosis of coronary artery bypass graft, percutaneous coronary intervention, acute myocardial infarction or acute myocardial ischemia without infarction (troponin negative) were included. Smoking status and clinical parameters were iteratively obtained a) at the cardiovascular disease index event by medical record abstraction, b) during a face-to-face interview 6 to 36 months after the index event (i.e. baseline visit) and c) by telephone-based follow-up interview two years after the baseline visit. Parameters associated with smoking status at the time of follow-up interview were identified by logistic regression analysis. Personal reasons to change or maintain smoking habits were assessed in a qualitative interview and analyzed by qualitative content analysis. Results One hundred and four of 469 (22.2%) participants had been classified current smokers at the index event and were available for follow-up interview. After a median observation period of 3.5 years (quartiles 3.0, 4.1), 65 of 104 participants (62.5%) were classified quitters at the time of follow-up interview. There was a tendency of diabetes being more prevalent in quitters vs non-quitters (37.5% vs 20.5%, p=0.07). Higher education level (15.4% vs 33.3%, p=0.03) and depressed mood (17.2% vs 35.9%, p=0.03) were less frequent in quitters vs non-quitters. Quitters more frequently participated in cardiac rehabilitation programs (83.1% vs 48.7%, p<0.001). Cardiac rehabilitation appeared as factor associated with smoking cessation in multivariable logistic regression analysis (OR 5.19, 95%CI 1.87 to 14.46, p=0.002). Persistent smokers at telephone-based follow-up interview reported on addiction as wells as relaxation and pleasure as reasons to continue their habit. Those current and former smokers who relapsed at least once after a quitting attempt, stated future health hazards as their main reason to undertake quitting attempts. Prevalent factors leading to relapse were influence by their social network and stress. Successful quitters at follow-up interview referred to smoking-related harm done to their health having had been their major reason to quit. Interpretation Participating in a cardiac rehabilitation program was strongly associated with smoking cessation after a cardiovascular disease index event. Smoking cessation counseling and relapse prophylaxis may include alternatives for the pleasant aspects of smoking and incorporate effective strategies to resist relapse.

Dialysepatienten weisen eine hohe Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse auf. Betrachtet man die häufigsten Todesursachen von Dialysepatienten, so fällt ein großer Teil in den kardiovaskulären Bereich. In dieser Arbeit wurde der Einfluss von Aldosteron und Cortisol auf kardiale und vaskuläre Ereignisse bei Dialysepatienten mit Diabetes mellitus untersucht. Dazu wurden Daten von 1255 Dialysepatienten mit Diabetes mellitus aus der Deutschen Diabetes Dialyse Studie analysiert. In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass mit erhöhten Aldosteronkonzentrationen ein signifikanter Anstieg des Risikos für plötzlichen Herztod (HR: 1.69; 95% CI: 1.06–2.69) einhergeht. Das Risiko an plötzlichem Herztod zu versterben war bei hohen Konzentrationen von Aldosteron und gleichzeitig vorliegenden hohen Konzentrationen von Cortisol noch deutlicher erhöht (HR: 2.86, 95% CI: 1.32–6.21). Ebenso war die Gesamtsterblichkeit signifikant erhöht bei Patienten, die hohe Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen aufwiesen im Vergleich zu Patienten mit niedrigen Spiegeln beider Hormone (HR: 1.62, 95% CI: 1.01–2.62). In dieser Arbeit konnte somit ein deutlicher Zusammenhang hoher Aldosteron- und Cortisolkonzentrationen mit plötzlichem Herztod und Gesamtsterblichkeit gezeigt werden.