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Das Schädel-Hirn-Trauma (SHT) ist ein großes medizinisches Problem. Das Hirnödem mit konsekutiv erhöhten intrakraniellen Drücken ist eine häufige und schwerwiegende Komplikation des schweren SHT. Es ist der signifikanteste Prädiktor für ein schlechtes Outcome. Obwohl Glukokortikoide (GK) die Ausbildung eines Hirnödems bei neuroinflammatorischen Erkrankungen und manchen Hirntumoren reduzieren können, ist diese Substanzklasse im SHT ineffektiv oder sogar schädlich.
Nach controlled cortical impact (CCI) in Mäusen, einem etablierten SHT-Modell in-vivo, zeigte sich ein Zusammenbruch der Blut-Hirn-Schranke (BHS). Des Weiteren wurde der BHS-stabilisierende Effekt der GK nach CCI durch proteasomalen Abbau des Glukokortikoidrezeptors (GR) behindert. Eine Inhibierung des Proteasoms durch den Proteasomeninhibitor Bortezomib zusammen mit einer GK-Therapie mit Dexamethason reduzierte den Abbau des GR und sorgte für eine Restitution der BHS-Integrität.
Unglücklicherweise ließen sich diese Ergebnisse in-vitro nicht auf in Sauerstoff-/Glukosemangel-Modell in der humanen Hirnendothelzelllinie hCMEC/D3 übertragen. Daher konnte für die Kombinationstherapie aus dem Proteasomeninhibitor Bortezomib und Dexamethason kein positiver Effekt gezeigt werden.
Der Zusammenhang von neuropathischem Schmerz mit einer gestörten Blut-Nerven-
Schranke (BNS) ist bekannt. Die BNS wird durch Tight Junction Proteine (TJP) gebildet.
Netrin-1 (Ntn1) hat je nach Rezeptorbindung verschiedene Effekte auf TJP und somit auf
die Barriereeigenschaften.
In dieser Arbeit wurde im Tiermodell (Chronic Constriction Injury-CCI) untersucht, ob
Netrin-1 einen Einfluss auf die BNS hat und die Wirkung der Rezeptoren Unc5b und
Neogenin-1 beleuchtet. Es wurde untersucht, ob der barrierestabilisierende Netrin-1-
Spiegel auch von neuropathischen Schmerzen, im Speziellen durch „Chronic Regional
Pain Syndrom“ (CRPS), beeinflusst wird.
Männl. Wistar-Ratten wurde lokal Unc5b Antikörper injeziert oder nach Netrin-1 Gabe
der Neogeninrezeptor durch lokale Neogenin-1-siRNA Injektion geblockt. Die mRNA
Expression von Ntn1, seine Rezeptoren sowie der TJP (Claudine-Cldn) wurde mittels q-
PCR untersucht. Netrin-1 wurde im Rattennerven mittels Western Blot bestimmt. Die
Netrin-1-Spiegel im Plasma von CRPS Patient*innen und Kontrollen wurde mittels ELISA
bestimmt. Im Rattenmodell war die Ntn1 vermehrt exprimiert, die Proteinexpression
mittels Western Blot tendenziell vermindert. Die Claudinexpression war nach CCI
herabreguliert. Netrin-1-Injektion steigerte die Expression von Cldn5 und 19. Der
Netrin-1-Rezeptor UNC5B wird bei Neuropathie verstärkt und Neogenin-1 vermindert
exprimiert. Die Expression von Cldn 12 und Cldn19 war bei Blockade des Unc5b
Rezeptors gesteigert und bei Blockade des Neogenin-1 Rezeptors tendenziell
vermindert. Im Plasma von CRPS Patient*innen zeigte sich ein verminderter Netrin-1-
Spiegel.
Die Ergebnisse der vorliegenden Experimente legen nahe, dass Netrin-1 über die
Stabilisierung der Blut-Nerven-Schranke einen lindernden Effekt auf neuropathische
Schmerzen hat und sich auch die Expression dieses Proteins durch CRPS verändert.