Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004)
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Sonstige beteiligte Institutionen
- Zentrallabor, Universitätsklinikum Würzburg (2)
- Apotheke, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Department of Medicinal Chemistry, University of Vienna, Althanstraße 14, 1090 Vienna, Austria (1)
- Department of Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics, University of Vienna, Althanstraße 14, 1090 Vienna, Austria (1)
- EMBL Mouse Biology Unit, Monterotondo, Italien (1)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (ZIKF), Würzburg (1)
- Klinik für Anästhesiologie, Universität Mainz (1)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie des Universitätsklinikums Würzburg (1)
- Klinikum Fulda gAG (1)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship (1)
Das zeitgleiche Auftreten eines ischämischen Schlaganfalls sowie eines Takotsubo-Syndroms (TTS) scheint eine relevante, bisher nicht ausreichend verstandene klinische Konstellation zu sein. Die Pathologien können als über die Hirn-Herz-Achse gekoppelt verstanden werden, in die die Blut-Hirn-Schranke (BHS) als funktionale Komponente integriert ist. Das klinisch-neurologische Outcome dieses Patient:innen-Kollektivs scheint signifikant schlechter zu sein als nach solitärem ischämischen Insult. Es wurde hypothetisiert, dass die BHS in besonderem Maße kompromittiert sein könnte. Das vorwiegend weibliche, postmenopausale Patient:innenkollektiv präsentierte laborchemisch elevierte Katecholaminspiegel sowie Entzündungsparameter. Diese Konditionen wurden unter Sauerstoff-Glucose-Entzug (OGD) in vitro simuliert und resultierende Alterationen eines etablierten BHS-Modells aus murinen cEND-Zellen der cerebralen Mikrozirkulation untersucht. Die Evaluation der BHS-Integrität erfolgte anhand von spezifischen Junktionsproteinen sowie Integrinuntereinheiten. Alle Versuche wurden parallel unter Östrogen-Applikation (E2) durchgeführt, um die mögliche BHS-Protektion durch das weibliche Sexualhormon zu untersuchen. Die getrennte Applikation von Katecholaminen (KAT) sowie Entzündungsmediatoren (INF) führte gegenüber der simultanen Applikation zu einem geringeren BHS-Schaden. Dieser erschien zeitgebunden, wobei sich das Ausmaß gewissermaßen proportional zur Einwirkdauer verhielt. Auswirkungen von OGD sowie einer Reoxygenierung, im Sinne einer simulierten Reperfusion, potenzierten sich mit den Effekten von KAT/INF. Überwiegend kompromittierten OGD und KAT/INF die BHS-Integrität, wobei nach Reoxygenierung eine „Erholung“ oder ein „Reperfusionsschaden“ vorlag. Eine Protektion durch E2 war morphologisch nachweisbar, speziell gegenüber OGD, KAT/INF sowie einem „Reperfusionsschaden“. Auf Ebene der Gen- sowie Proteinexpression konnte dies nicht gezeigt werden. Die Homöostase des ZNS würde in vivo beeinträchtigt, Katecholamine sowie Entzündungsmediatoren könnten ungehindert das bereits durch die Ischämie geschädigte neuronale Gewebe erreichen. Insgesamt trägt diese Arbeit zu einem Verständnis der molekularen BHS-Veränderungen im Kontext des zeitgleichen Auftretens von TTS und einem ischämischem Insult bei. Es wurde eine experimentelle Grundlage geschaffen, um zukünftig pathogenetische Hintergründe weiter erforschen zu können. Darauf aufbauend könnten, nach weiterer in vitro- sowie in vivo-Forschung, klinische Therapiekonzepte optimiert werden.
Postoperative Übelkeit und postoperatives Erbrechen (PONV) sind eine der häufigsten und für Patient*innen unangenehmsten Nebenwirkungen einer Allgemeinanästhesie. Trotz jahrzehntelanger Forschung und der Vielfalt an mittlerweile bekannten Maßnahmen und Substanzen zur PONV-Prophylaxe und -Therapie gibt es noch keine Strategie, die eine sichere Vermeidung oder stets wirksame Therapie von PONV garantieren kann. In vorangegangenen Studien zeigte Amisulprid als Dopaminantagonist an den Rezeptortypen D2 und D3 vielversprechende Ergebnisse zur PONV-Prophylaxe und -Therapie.
Die dieser Arbeit zugrunde liegende prospektive, randomisierte, Placebo-kontrollierte Doppelblindstudie untersuchte die Wirksamkeit einer Einzeldosis APD421 5 mg bzw. 10 mg zur Therapie von manifestem PONV nach fehlgeschlagener PONV-Prophylaxe. „Complete Response“ (CR) wurde definiert als das Ausbleiben jeglicher weiterer emetischer Episoden im Zeitraum von 30 Minuten bis 24 Stunden nach Applikation des Studienmedikaments sowie keine Gabe von antiemetischer Rescue-Medikation im gesamten Zeitraum bis 24 Stunden nach Applikation des Studienmedikaments. Die CR-Raten lagen bei 41,7% für APD421 10 mg, 33,8% für APD421 5 mg und 28,5% für Placebo, wobei die Studienarme jeweils 230, 237 bzw. 235 Patient*innen umfassten. Eine Dosis APD421 10 mg zeigte somit statistisch signifikante Überlegenheit in der PONV-Therapie gegenüber Placebo. Auch hinsichtlich sekundärer Studienendpunkte wie Auftreten bzw. Stärke von Übelkeit, Würgen oder Erbrechen und Bedarf an Rescue-Medikation war APD421 10 mg gegenüber Placebo überlegen. Eine Dosis von 5 mg APD421 zeigte für die meisten Endpunkte hingegen keine statistisch signifikante Überlegenheit gegenüber Placebo.
Limitationen der Studie liegen im Ausschluss von Patientengruppen wie beispielsweise Kindern oder bestimmten Vorerkrankungen und dem mit über 90% sehr hohen Anteil weiblicher Patient*innen. Es bleiben weitere Studien abzuwarten, die APD421 einem direkten Vergleich mit bislang etablierten Substanzen zur PONV-Therapie unterziehen, um den künftigen Stellenwert der Substanz im klinischen Alltag einschätzen zu können.
Trotz des breiten, klinischen Einsatzes des Propofols haben sich aufgrund bestehender Nebenwirkungen zunehmend Bestrebung entwickelt, alternative Formulierungen zur Lipidemulsion zu finden. In dieser Arbeit wurden die Substanzen Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als alternative Formulierungen des Propofols mittels 1H-NMR-Spektroskopie, molekularer Modellierungen, DSC-Messungen, Zytotoxizitätstests (MTT-Test, LDH-Assay, EZ4U-Test) und dem Comet-Assay als Genotoxizitätstest auf biologische, chemische und physikalische Eigenschaften untersucht. Die Frage nach der Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD lässt sich nicht allein auf Basis des 1D-1H-NMR-Spektrums beantworten. Allerdings lässt sich mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie für Na-Propofolat/HPβCD das Vorliegen als deprotonierte Form nachweisen. Anderseits legen aber die DSC-Messungen eine Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD nahe. Zum einen ergibt sich das aus den unterschiedlichen Glasübergangstemperaturen der Substanzen. Zum anderen zeigt der Kurvenverlauf für HPβCD als auch für Na-Propofolat/HPβCD und Propofol/HPβCD keinen Verdampfungspeak bis zu der untersuchten maximalen Temperatur von 280 °C trotz des Propofol-Siedepunktes von 256 °C. Die molekularen Modellierungen legen nahe, dass die Bindung zwischen Propofol und Cyclodextrin über die Isopropylgruppen des Propofols erfolgt, wobei der aromatische Ring nicht in die Cavität des Cyclodextrinringes eindringt. Aus den molekularen Modellierungen ergeben sich Enthalpiewerte, die in ihrer Größenordnung schwachen Wasserstoffbrückenbindungen entsprechen. Für das Na-Propofolat/HPβCD lässt sich eine leichtere Abspaltung des Propofols aus dem Komplex voraussagen, wohingegen für Propofol/HPβCD die Abspaltung langsamer, aber über einen längeren Zeitraum erfolgen dürfte. Im Vergleich zu der hohen Zytotoxizität des Propofols als Lipidemulsion ergibt sich aus den an der CerebEND-Zelllinie durchgeführten Zyotoxizitätstests für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD kein Nachweis einer Zytotoxizität nach 24-stündiger Exposition. Die Resultate zeigen für die drei Testverfahren die jeweils gleiche Reihenfolge mit der höchsten Zellvitalität für die mit Na-Propofolat/HPβCD behandelten Zellen und der niedrigsten Zellvitalität für HPβCD. In dem Comet-Assay zeigt sich nach 24-stündiger Exposition bei 37 °C für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD keine genotoxische Wirkung an der HL-60-Zelllinie. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen für die Fortsetzung der Untersuchungen von Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als aussichtsreiche Option der Propofol-Formulierungen.
Postoperative pulmonale Komplikationen (PPC) stellen den Hauptgrund für erhöhte Morbidität und Mortalität sowie eine längere stationäre Liegedauer nach chirurgischen Eingriffen dar. Die Elektrische Impedanztomographie (EIT) ermöglicht als strahlungsfreie Methode die bettseitige Visualisierung der regionalen pulmonalen Ventilation in einem thorakalen Querschnittsbereich über den zeitlichen Verlauf.
Die Hauptfragestellung dieser Studie war die perioperativen Veränderungen der regionalen pulmonalen Ventilation bei spontanatmenden Patienten nach abdominalchirurgischen Eingriffen in Allgemeinnarkose bis in die späte postoperative Phase zu untersuchen. Zusätzlich untersuchten wir die Lungenfunktion mittels Spirometrie. Wir nahmen eine Verschiebung der pulmonalen Ventilation in dorso-ventraler Richtung an, sowie eine postoperativ reduzierte Vitalkapazität, z.B. durch Atelektasen oder Pleuraergüsse.
In die prospektive Observationsstudie wurden 36 erwachsene Patienten eingeschlossen, die sich einem elektiven abdominalchirurgischen Eingriff unter Allgemeinanästhesie unterzogen und ein mittleres Risiko gemäß ARISCAT Score für die Entwicklung von PPC aufwiesen. Präoperativ, sowie am 1. und 3. postoperativen Tag erfolgte die Untersuchung der pulmonalen Ventilation mittels EIT in Spontanatmung, Errechnung des Center of Ventilation (COV), sowie eine Lungenfunktionsprüfung mittels Spirometrie.
Nach abdominalchirurgischen Operationen kam es zu einer statistisch signifikanten und bis zum 3. postoperativen Tag anhaltenden Verschiebung der pulmonalen Ventilation nach ventral (COVy präop. 16,5; 1. Tag postop. 17,8; 3. Tag postop. 17,4). Zudem zeigte sich eine anhaltend reduzierte Forcierten Vitalkapazität in % vom Sollwert (FVC%Soll): präop. 93%; 1. Tag postop. 58%; 3. Tag postop. 64%. Am 3. postoperativen Tag bestand unter forcierter Atmung eine negative Assoziation zwischen der Änderung des COVy und der Änderung der FVC%Soll. PPC traten bei 10 Patienten in Form von respiratorischer Insuffizienz, Atelektase und Pleuraerguss auf. Bei diesen Patienten zeigte die EIT keine komplikationsspezifischen Bilder.
Abdominalchirurgische Operationen hatten hat einen relevanten Einfluss auf die postoperative regionale Lungenventilation und somit auf die Entstehung von PPC. Die EIT hilft die Entstehung von PPC besser zu verstehen und Strategien zur Vermeidung solcher im klinischen Alltag zu implementieren.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Beschreibung des Status quo der Versorgungsrealität von BARMER Patient*innen, welche nach operativem inguinalen- oder femoralen Hernienverschluss an Schmerzen litten und geht in weiterer Folge dessen Hinweisen auf CPIP nach. Es fand die Sekundärdatenanlyse von Routinedaten der BARMER Krankenkasse Anwendung. Die Stichprobe umfasste 11221 Patient*innen, von denen 77.7% unter keinen Leistenschmerzen im prä- oder postoperativen Zusammenhang mit dem Eingriff litten, bezeichnet als Gruppe „Pain 0“. 4.2% litten sowohl innerhalb von 365 Tagen vor- als auch nach dem Krankenhausaufenthalt an Schmerzen, was als chronisch zu bezeichnen war und unter Gruppe „Pain 2“ geführt wurde. 8.5% der Patient*innen litten nur innerhalb von 365 Tagen nach Entlassung an Schmerzen, was nur im erweiterten Sinne auf CPIP hinwies, da der Ausschluss der ersten 90 Tage postoperativ nicht in der Definition der Gruppe enthalten war. Diese Patient*innen gehörten der Gruppe „Pain 1“ an. Die Gruppe „Pain 3“ umfasste diejenigen 9.6% der Patient*innen, welche innerhalb von 365 Tagen präoperativ an Schmerzen litten. Obwohl keine postoperativen Leistenschmerzen für diese Patient*innen codiert worden sind, stellte sich eine bessere Versorgung als die der Gruppe „Pain 0“ dar.
Patient*innen der Gruppe „Pain 2“ mit der längsten Schmerzerfahrung wurden signifikant besser versorgt. Diese Gruppe, welche an chronischen, postoperativen, inguinalen Schmerzen litt, zeichnete sich durch eine signifikant jüngere Patient*innenklientel aus. Der Anteil an Frauen war signifikant höher. Begleitende psychiatrische Komorbiditäten traten signifikant häufiger auf. Die Versorgung dieser Patient*innengruppe war signifikant besser, allerdings vor allem hinsichtlich der psychologischen und psychiatrischen Betreuung nicht ausreichend gut. Die Mehrzahl der Analysen war hochsignifikant, deren Effektstärke fiel klein aus.
In 1747, an important milestone in the history of clinical research was set, as the Scottish surgeon James Lind conducted the first randomized controlled trial. Lind was interested in scurvy, a severe vitamin C deficiency which caused the death of thousands of British seamen. He found that a dietary intervention with oranges and lemons, which are rich in vitamin C by nature, was effective to recover from scurvy. Because of its antioxidative properties and involvement in many biochemical processes, the essential micronutrient vitamin C plays a key role in the human biology. Moreover, the use of vitamin C in critical illness—a condition also resulting in death of thousands in the 21st century—has gained increasing interest, as it may restore vascular responsiveness to vasoactive agents, ameliorate microcirculatory blood flow, preserve endothelial barriers, augment bacterial defense, and prevent apoptosis. Because of its redox potential and powerful antioxidant capacity, vitamin C represents an inexpensive and safe antioxidant, with the potential to modify the inflammatory cascade and improve clinical outcomes of critically ill patients. This narrative review aims to update and provide an overview on the role of vitamin C in the human biology and in critically ill patients, and to summarize current evidence on the use of vitamin C in diverse populations of critically ill patients, in specific focusing on patients with sepsis and coronavirus disease 2019.
Das Mammakarzinom ist weltweit die häufigste krebsbedingte Todesursache bei Frauen. Fortschritte in der Therapie ermöglichen zwar eine Verlängerung der Lebens- dauer, jedoch kommt es dadurch vermehrt zur Bildung von Metastasen im zentralen Nervensystem (ZNS). Die Diagnostik und Behandlung von ZNS-Metastasen sind be- grenzt und die Lebensqualität sowie Lebensdauer der Betroffenen nimmt bei zerebraler Metastasierung rapide ab. Ziel aktueller Forschungsprojekte ist daher, Biomarker zu identifizieren, die Hinweise auf eine Brustkrebserkrankung oder Metastasierung liefern. So soll eine kostengünstige, risikoarme und minimalinvasive Methode etabliert werden, die zuverlässige Daten über die Prognose und dementsprechende Therapien erbringt. Diese Arbeit hatte daher die Absicht, mithilfe von qPCR Expressionsprofile von miRNAs aus Serumproben von Brustkrebspatientinnen zu erstellen und deren Funktion als prog- nostische Biomarker für eine Metastasierung ins ZNS zu erweisen. Anhand von Metas- tasierung und Rezeptorstatus wurden die Proben in Untergruppen eingeteilt und statis- tisch mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen.
Insgesamt zeigte sich bei 26 miRNAs eine signifikante Dysregulation der Expression bei mindestens einer der Untergruppen. Insbesondere bei ZNS-Metastasen war das Expres- sionsmuster bei miRNA-122-5p, miRNA-296-5p, miRNA-490-3p und miRNA-576-3p sig- nifikant erhöht, während die Expression von miRNA-130a-3p, miRNA-148b-3p und miRNA-326 signifikant reduziert war. Basierend auf den Übereinstimmungen unserer Er- gebnisse mit den Daten bisheriger Forschungsprojekten wiesen vier miRNAs eine po- tenzielle Funktion als Biomarker für Metastasen auf: miRNA-122-5p, miRNA-490-3p und miRNA-130a-3p, miRNA-326. Bei ZNS-Metastasen zeigten besonders miRNA-122-5p und miRNA-490-3p statistisch relevante Veränderungen.
Um den Einfluss von miRNAs auf den gesamten Körper darzustellen, wurde mithilfe ver- schiedener Datenbanken nach entsprechenden Zielgenen und Signalwegen für die 26 identifizierten miRNAs recherchiert. Neben dem Einfluss auf Stoffwechselwege und Er- krankungen, zeigte sich bei acht Targets ein Zusammenhang mit der Entstehung von Krebs.
Ergänzend zur Identifikation von miRNA-Expressionsprofilen wurden Zellkulturversuche mit zerebralen Endothel- (cerebEND) und Brustkrebszellen (4T1) durchgeführt. Verwendet wurden zwei cerebEND- und eine 4T1-Zellreihe von Mäusen, von denen eine ce- rebEND-Kultur zuvor in der Arbeitsgruppe Burek mit einem miRNA-210-Vektor trans- fiziert wurde.
Studien belegen den Einfluss von miRNA-210 auf den mitochondrialen Stoffwechsel, Angiogenese, Reaktionen auf DNA-Schäden, Apoptose und Zellüberleben sowie auf die Proteine BRCA1, PARP1 und E-Cadherin und schreiben ihr damit eine Funktion in der Krebsentstehung und Metastasierung zu.
Zur Bestimmung der Proliferation und Aktivität der transfizierten cerebEND-210-Zellen im Verhältnis zur unbehandelten Kontrolle, wurden BrdU-Proliferationsassays und MTT- Assays mit verschiedenen Zellzahlen durchgeführt. Bei der Untersuchung der Prolifera- tion zeigte sich in beiden Versuchen eine erhöhte Aktivität der cerebEND-210-Zellen, da miRNA-210 vermutlich auch hier das Zellüberleben gesichert hat. Zudem wurde die An- heftung der Brustkrebszellen an den zerebralen Endothelzellen im Adhäsionsversuchs überprüft. Hierbei wurde eine Abnahme der Adhäsion der cerebEND-210-Zellen beo- bachtet. Vermutet wird eine Veränderung des Phänotyps der Rezeptorbindungen der cerebEND-210-Zellen.
Die Ergebnisse der Zellkulturversuche dienen als Grundlage für weitere Experimente.
Evidence synthesis findings depend on the assumption that the included studies follow good clinical practice and results are not fabricated or false. Studies which are problematic due to scientific misconduct, poor research practice, or honest error may distort evidence synthesis findings. Authors of evidence synthesis need transparent mechanisms to identify and manage problematic studies to avoid misleading findings. As evidence synthesis authors of the Cochrane COVID-19 review on ivermectin, we identified many problematic studies in terms of research integrity and regulatory compliance. Through iterative discussion, we developed a research integrity assessment (RIA) tool for randomized controlled trials for the update of this Cochrane review. In this paper, we explain the rationale and application of the RIA tool in this case study. RIA assesses six study criteria: study retraction, prospective trial registration, adequate ethics approval, author group, plausibility of methods (e.g., randomization), and plausibility of study results. RIA was used in the Cochrane review as part of the eligibility check during screening of potentially eligible studies. Problematic studies were excluded and studies with open questions were held in awaiting classification until clarified. RIA decisions were made independently by two authors and reported transparently. Using the RIA tool resulted in the exclusion of >40% of studies in the first update of the review. RIA is a complementary tool prior to assessing “Risk of Bias” aiming to establish the integrity and authenticity of studies. RIA provides a platform for urgent development of a standard approach to identifying and managing problematic studies.
Inflammation and oxidative stress represent physiological response mechanisms to different types of stimuli and injury during critical illness. Its proper regulation is fundamental to cellular and organismal survival and are paramount to outcomes and recovery from critical illness. A proper maintenance of the delicate balance between inflammation, oxidative stress, and immune response is crucial for resolution from critical illness with important implications for patient outcome. The extent of inflammation and oxidative stress under normal conditions is limited by the antioxidant defense system of the human body, whereas the antioxidant capacity is commonly significantly compromised, and serum levels of micronutrients and vitamins significantly depleted in patients who are critically ill. Hence, the provision of antioxidants and anti-inflammatory nutrients may help to reduce the extent of oxidative stress and therefore improve clinical outcomes in patients who are critically ill. As existing evidence of the beneficial effects of antioxidant supplementation in patients who are critically ill is still unclear, actual findings about the most promising anti-inflammatory and antioxidative candidates selenium, vitamin C, zinc, and vitamin D will be discussed in this narrative review. The existing evidence provided so far demonstrates that several factors need to be considered to determine the efficacy of an antioxidant supplementation strategy in patients who are critically ill and indicates the need for adequately designed multicenter prospective randomized control trials to evaluate the clinical significance of different types and doses of micronutrients and vitamins in selected groups of patients with different types of critical illness.