547 Organische Chemie
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Modular frameworks featuring well-defined pore structures in microscale domains establish tailor-made porous materials. For open molecular solids however, maintaining long-range order after desolvation is inherently challenging, since packing is usually governed by only a few supramolecular interactions. Here we report on two series of nanocubes obtained by co-condensation of two different hexahydroxy tribenzotriquinacenes (TBTQs) and benzene-1,4-diboronic acids (BDBAs) with varying linear alkyl chains in 2,5-position. n-Butyl groups at the apical position of the TBTQ vertices yielded soluble model compounds, which were analyzed by mass spectrometry and NMR spectroscopy. In contrast, methyl-substituted cages spontaneously crystallized as isostructural and highly porous solids with BET surface areas and pore volumes of up to 3426 m\(^2\) g\(^{-1}\) and 1.84 cm\(^3\) g\(^{-1}\). Single crystal X-ray diffraction and sorption measurements revealed an intricate cubic arrangement of alternating micro- and mesopores in the range of 0.97–2.2 nm that are fine-tuned by the alkyl substituents at the BDBA linker.
The NaOtBu‐catalyzed mixed 1,1‐diboration of terminal alkynes using the unsymmetrical diboron reagent BpinBdan (pin = pinacolato; dan = 1,8‐diaminonaphthalene) proceeds in a regio‐ and stereoselective fashion affording moderate to high yields of 1,1‐diborylalkenes bearing orthogonal boron protecting groups. It is applicable to gram‐scale synthesis without loss of yield or selectivity. The mixed 1,1‐diborylalkene products can be utilized in Suzuki–Miyaura cross‐coupling reactions which take place selectivly at the C–B site. DFT calculations suggest the NaOtBu‐catalyzed mixed 1,1‐diboration of alkynes occurs through deprotonation of the terminal alkyne, stepwise addition of BpinBdan to the terminal carbon followed by protonation with tBuOH. Experimentally observed selective formation of (Z)‐diborylalkenes is supported by our theoretical studies.
Three unusual heterodimeric naphthylisoquinoline alkaloids, named ealapasamines A-C (1–3), were isolated from the leaves of the tropical plant Ancistrocladus ealaensis J. Léonard. These ‘mixed’, constitutionally unsymmetric dimers are the first stereochemically fully assigned cross-coupling products of a 5,8′- and a 7,8′-coupled naphthylisoquinoline linked via C-6′ in both naphthalene portions. So far, only two other West and Central Ancistrocladus species were known to produce dimers with a central 6,6″-axis, yet, in contrast to the ealapasamines, usually consisting of two 5,8′-coupled monomers, like e.g., in michellamine B. The new dimers 1–3 contain six elements of chirality, four stereogenic centers and the two outer axes, while the central biaryl axis is configurationally unstable. The elucidation of the complete stereostructures of the ealapasamines was achieved by the interplay of spectroscopic methods including HRESIMS, 1D and 2D NMR (in particular ROESY measurements), in combination with chemical (oxidative degradation) and chiroptical (electronic circular dichroism) investigations. The ealapasamines A-C display high antiplasmodial activities with excellent half-maximum inhibition concentration values in the low nanomolar range.
Tropische Infektionskrankheiten sind noch immer die Haupttodesurache in vielen Ländern der Dritten Welt. Unter ihnen ist Malaria neben der Immunschwächekrankheit AIDS und Tuberkulose am weitesten verbreitet. Laut WHO erkrankten allein im Jahr 2016 rund 216 Millionen Menschen an Malaria und weltweit verstarben 445.000 Menschen an den Folgen dieser Infektion. Solange die Wirksamkeit des Impfstoffs RTS,S/AS01 gegen Malaria noch Schwachstellen aufweist und andere Impfstoff-Kanditaten sich noch in präklinischen Testphasen befinden, ist vor allem die Entwicklung neuer Wirkstoffe, auch im Hinblick auf die rasante Ausbreitung von Resistenzen gegen herkömmliche Medikamente, weiterhin eine dringende Aufgabe.
Eine vielversprechende Wirkstoffklasse mit interessanten strukturellen Eigenschaften und einer ungewöhnlichen Biosynthese aus Acetat-Einheiten sind die Naphthylisochinolin-Alkaloide aus den beiden paläotropischen Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und Ancistrocladaceae. Die Naphthylisochinolin-Alkaloide sind hervozuheben aufgrund ihrer exzellenten Aktivität gegen Plasmodium falciparum, den Erreger der Malaria tropica, sowie wegen ihrer Wirksamkeit gegen Erreger weiterer Krankheiten wie beispielsweise AIDS, Leishmaniose und Afrikanische Trypanosomiasis. Auch im Kampf gegen maligne Erkrankungen wie Leukämie und pankreatischen Krebs werden sie aufgrund ihrer cytotoxischen Eigenschaften als vielversprechende Leitstrukturen betrachtet.
Die strukturell beeindruckendsten Naphthylisochinolin-Alkaloide sind die dimeren Mbandakamine, die von unserer Arbeitsgruppe vor einiger Zeit aus einer kongolesischen Ancistrocladus-Liane isoliert wurden. Sie besitzen sieben stereogene Elemente und sind die ersten natürlich vorkommenden Dimere mit einer höchst unsymmetrischen 6',1''-gekuppelten zentralen Biarylachse. Diese impliziert eine außergewöhnlich hohe sterische Hinderung an der zentralen Achse, wie sie noch in keinem anderen dimeren Naphthylisochinolin-Alkaloid gefunden wurde. Verbunden mit ihren bemerkenswerten und vielseitigen pharmakologischen Wirkeigenschaften sind sie ausgesprochen interessante Moleküle für eine synthetische Erschließung.
Ziel dieser Arbeit war die erstmalige Totalsynthese von Mbandakamin A und B sowie die Synthese ihrer monomeren Hälften 5-epi-Korupensamin E und 8-O-Methylkorupensamin A. Zudem sollten weitere Naphthylisochinolin-Dimere, die bei der Synthese der Mbandakamine anfallen, isoliert und charakterisiert werden. Alle neuen mono- und dimeren Naphthylisochinoline sollten abschließend am Schweizerischen Tropen- und Public-Health-Institut auf ihre biologische Aktivität getestet werden.
Zusätzlich gelang im Rahmen eines Kooperationsprojekts erstmals die stereochemische Charakterisierung des strukturell ganz neuartigen, inhärent chiralen Wolframbiscorrols durch online HPLC-ECD-Analyse in Kombination mit quantenchemischen Rechnungen.
Bedingt durch ihre strukturelle Diversität und biologischen Eigenschaften sind Naturstoffe seit jeher Quelle und Inspiration für Arzneimittel vor allem im therapeutischen Bereich der Onkologie und der Infektionskrankheiten. Ihr einzigartiges pharmakologisches Potenzial wird durch die selektive Interaktion mit einer Vielzahl von Zielmolekülen hervorgerufen. Aufgrund der zentralen Bedeutung von Naturstoffen in der Entdeckung und Entwicklung von neuen Arzneimitteln sind nach wie vor die Isolierung und Strukturaufklärung, die totalsynthetische Darstellung und Derivatisierung sowie die Identifizierung der Zielmoleküle und die Aufklärung des Wirkmechanismus dieser natürlichen Wirkstoffe unabdingbar.
Die kleine, aber spannende Klasse der Naphthylisochinolin-Alkaloide, die ausschließlich aus den beiden Pflanzenfamilien der Dioncophyllaceae und der Ancistrocladaceae gewonnen werden, zeichnet sich mit ihren mehr als 200 Vertretern nicht nur durch ihre strukturelle Vielfalt aus, sondern zeigt vor allem pharmakologisch interessante Wirksamkeiten. Neben ausgeprägten In-vitro-Aktivitäten gegen protozoische Erreger wie Leishmanien, Plasmodien und Trypanosomen besitzen die Vertreter dieser einzigartigen Naturstoffklasse nach neuesten Untersuchungen auch vielversprechende antitumorale Aktivitäten. Für deren Weiterentwicklung zu möglichen Arzneistoffen ist es daher unabdingbar, ihr pharmakologisches Potenzial tiefergehend zu untersuchen.
Ziel der vorliegenden Dissertation war die Entwicklung totalsynthetischer Zugänge zu biologisch interessanten Naphthylisochinolin-Alkaloiden mit Hilfe unterschiedlicher Synthesestrategien. Ebenfalls sollten durch die Darstellung strukturell vereinfachter Derivate sowie markierter Naturstoffe in Zusammenarbeit mit Kooperationspartnern mögliche Zielmoleküle identifiziert und Beiträge zum Wirkmechanismus untersucht werden.