610 Medizin und Gesundheit
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Der Prozess der Entzündung und die Entstehung von Neoplasien sind durch komplexe Abläufe innerhalb des Organismus gekennzeichnet, die einer angemessenen Kontrolle des Zellzyklus und der Proliferation bedürfen. Dabei spielt eine Reihe von Eiweißstoffen, sowohl im Entzündungsgeschehen als auch in der Entstehung von Malignomen, eine wesentliche Rolle. Das proinflammatorische Zytokin Macrophage Migration Inhibitory Factor (MIF) ist eines dieser Proteine, welches einen bedeutenden Beitrag in der Proliferation und Differenzierung von Zellen leistet. MIF stimuliert die Tumorzellproliferation, die Migration und die Metastasierung, fördert die Tumorangiogenese und hemmt die p53-vermittelte Apoptose. Aufgrund einer vermehrten Expression von MIF in diversen malignen Tumoren interessierte das Vorkommen von MIF im Zervixkarzinom. In der vorliegenden Arbeit wurde der Expressionsstatus von MIF im Zervixkarzinom auf mRNA- und Proteinebene mittels Western Blot und Immunhistochemie untersucht. Zum Nachweis der mRNA Expression von MIF im Zervixkarzinom wurde RNA aus drei gesunden Gewebeproben der Zervix, aus vier Plattenepithelkarzinomen und aus einem Adenokarzinom der Zervix isoliert. Dabei zeigte sich eine signifikante Überexpression der MIF mRNA im Zervixkarzinom gegenüber dem gesunden Zervixgewebe. Des Weiteren konnte im Rahmen einer Western Blot Analyse ebenfalls eine Überexpression von MIF Protein in zervikalen Tumorzellen, SiHa und CaSki, nachgewiesen werden. Außerdem zeigte sich auch immunhistochemisch eine MIF Überexpression. Dabei wurden Paraffinschnitte von Zervixkarzinomen (n = 25), Carcinomata in situ und CIN III (n = 23) und Zervixdysplasien (n = 32) immunhistochemisch gefärbt. Da beim Zervixkarzinom besonders die Radiotherapie meist in Kombination mit einer Chemotherapie von zentraler Bedeutung ist, rückte die Frage nach einer möglichen Modulation der Strahlensensitivität durch MIF in das klinische Interesse. Daher wurden Zervixkarzinomzellen mit einer Strahlendosis von 2,5 bis 15 Gy in An- und Abwesenheit eines MIF-Inhibitors bestrahlt und anschließend die Bestrahlungszytotoxizität dieser Zellen mithilfe eines Klonogenitätsassays näher beleuchtet. Mit steigender Strahlendosis nahmen die überlebenden zervikalen Tumorzellen in Abhängigkeit vom MIF-Inhibitor ab. Eine mögliche Bedeutung von MIF bzw. des MIF-Inhibitors, sowohl als Radiosensitizer im Rahmen der Strahlentherapie des Zervixkarzinoms als auch als Screeningparameter, bedarf noch weiterer Studien.
Der Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor (MIF) ist ein Chemokin, das eine wichtige Rolle bei der Regulation der Effektorfunktionen von Makrophagen und bei der T-Zell-Aktivierung und -Migration innehat. Untersuchungen zur Bedeutung des Chemokins in der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten, wie der rheumatoiden Arthritis, wurden bereits durchgeführt und finden ihre Umsetzung in klinischen Studien zu einem möglichen neuen Therapieansatz. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, die Rolle von MIF in der Pathogenese der EAE aufzuklären und dadurch eventuell neue Aspekte der bislang nur unvollständig verstandenen Krankheitsmechanismen aufzudecken. Außerdem soll eine Aussage darüber getroffen werden, ob anti-MIF-mAK als Therapie für die EAE und damit möglicherweise auch für die MS in Frage kommt. Es konnte demonstriert werden, dass die Behandlung mit anti-MIF-mAK von PLPp139-151-induzierter EAE in SJL-Mäusen in der akuten Phase der Erkrankung wirkt und zu einer schnelleren Besserung im Vergleich zu Kontroll-Mäusen führt. Des Weiteren wurde gezeigt, dass das „Homing“ der pathogenen Neuroantigen-spezifischen T-Zellen in das ZNS durch die anti-MIF-mAK-Behandlung eingeschränkt ist. Als ein möglicher Mechanismus konnte die verminderte Expression von VCAM-1 auf der Oberfläche der Endothelzellen im Gehirn ausgemacht werden. Zusätzlich reduzierte die MIF-Blockade die klonale Expansion und die Pathogenität der Neuroantigen-reaktiven CD4+-T-Zellen. Weitere Experimente führten zu der Annahme, dass eine verminderte Zahl an funktionell hoch aviden T-Zellen, wahrscheinlich aufgrund erhöhter Apoptose, die eingeschränkte Pathogenität des T-Zell-Pools bedingt. Interessanterweise sind diese Ergebnisse unabhängig vom Mausstamm und vom Neuroantigen, mit dem immunisiert wurde. Zusammengefasst kann man daraus ableiten, dass die Blockade von MIF einen vielversprechenden neuen Ansatz in der Therapie der MS begründen könnte.