Mirjam von Bibra

• In der antiretroviralen Therapie bei Kindern bleibt die Rolle von Therapeutischem Drug Monitoring bisher unklar. Es war Ziel vorliegender Arbeit, bei Kindern unter antiretroviraler Therapie (ART) in Südafrika die Lopinavir (LPV) und Efavirenz (EFV) Serumkonzentrationen in der klinischen Routine zu messen und Risikofaktoren für unzureichende Medikamentenexposition zu identifizieren. Zu diesem Zweck wurde eine prospektive Erhebung im Tygerberg Hospital, Stellenbosch durchgeführt. Siebenundfünfzig Serumkonzentrationen von 53 PatientenIn der antiretroviralen Therapie bei Kindern bleibt die Rolle von Therapeutischem Drug Monitoring bisher unklar. Es war Ziel vorliegender Arbeit, bei Kindern unter antiretroviraler Therapie (ART) in Südafrika die Lopinavir (LPV) und Efavirenz (EFV) Serumkonzentrationen in der klinischen Routine zu messen und Risikofaktoren für unzureichende Medikamentenexposition zu identifizieren. Zu diesem Zweck wurde eine prospektive Erhebung im Tygerberg Hospital, Stellenbosch durchgeführt. Siebenundfünfzig Serumkonzentrationen von 53 Patienten wurden mit einer etablierten High-performance liquid Chromatography (HPLC) Methode im Universitätsklinikum Würzburg gemessen. Für Efavirenz wird in der Literatur ein therapeutischer Bereich von 1.000-4.000 ng/ml empfohlen. Bei Lopinavir wurden die Serumkonzentrationen vorliegender Arbeit ins Verhältnis zu der pharmakokinetischen Größe Cmin von 5.500 ng/ml gesetzt. Es wurde das Serum von 53 HIV-infizierten Kindern im Alter von 0,2-15,8 Jahren untersucht. Insgesamt zeigten 12 Kinder Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs bei EFV oder kleiner Cmin bei LPV. Eine LPV-haltige ART nahmen 29 der Kinder ein (Medianalter 1,83 Jahre). Eine Messung der Konzentration von Lopinavir zeigte eine mittlere Serumkonzentration von 8.618±6018 (nicht nachweisbar-24.629) ng/ml. 17% der LPV-Serumkonzentrationen waren kleiner Cmin. Bei der Untersuchung folgender Faktoren zeigten sich keine signifikanten Unterschiede der mittleren Serumkonzentrationen und keine Assoziation mit Serumkonzentrationen <Cmin: Geschlecht, Dauer der ART <12 Monate, Anzahl der CD4-Lymphozyten, Viruslast, Komorbiditäten und angegebene Therapieadhärenz. Kinder im fortgeschrittenen HIV-Stadium nach World Health Organization (WHO) Stadium IV zeigten mit 6.817±4.273 ng/ml niedrigere LPV-Serumkonzentrationen als Kinder in WHO Stadien I, II, III mit 11.331±6.819 ng/ml. Der Unterschied war allerdings nicht signifikant. (p=0,074) Tendenziell waren die LPV-Serumkonzentrationen bei Kindern mit Untergewicht (n=9) mit 6.859±4.322 ng/ml niedriger als bei normalgewichtigen Kindern (n=9) mit einer mittleren LPV-Serumkonzentration von 10.542±6.275 ng/ml (p=0,133). Es fiel weiterhin auf, dass 3 von 10 Kinder mit gastroenteritischen Symptomen in den letzten sieben Tagen Serumkonzentrationen <Cmin zeigten. (p=0,358) Ein ART-Regime mit dem Nicht-Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor Efavirenz nahmen 24 der untersuchten Kinder ein (Medianalter 9,3 Jahre). Die Zeit von EFV-Einnahme bis zur Blutentnahme variierte zwischen 12 und 19 Stunden. Es konnte eine große Varianz mit 156-36.340 ng/ml gemessen werden. Im Mittel war die Serumkonzentration 4.049±6862 ng/ml. 27% der Serumkonzentrationen lagen außerhalb des therapeutischen Bereichs. Für folgende Faktoren zeigte sich keine signifikante Assoziation mit nicht-therapeutischen EFV-Serumkonzentrationen: Geschlecht, WHO Stadium, Dauer der ART >12 Monate, HI-Viruslast, Komorbiditäten, Untergewicht und angegebene Therapieadhärenz. Kinder mit CD4-Lymphozyten <350 Zellen/µl Blut zeigten signifikant häufiger Serumkonzentrationen außerhalb des therapeutischen Bereichs als Kinder mit >350 CD4-Lymphozyten/µl Blut. (p=0,016) Bei dem Vergleich des Anteils der EFV-Serumkonzentrationen im therapeutischen Bereich zeigte sich ein signifikanter Unterschied zwischen ambulant vorgestellten versus hospitalisierten Patienten (p=0.009). Es ließ sich eine Assoziation zwischen hospitalisierten Patienten und nicht-therapeutischen Serumkonzentrationen finden. Es zeigte sich außerdem bei Kindern, die eine Rifampicin-haltige tuberkulostatische Therapie gleichzeitig zur ART einnahmen, ein Trend zu nicht therapeutischen EFV-Serumkonzentrationen (p=0,076) bei sehr kleiner Fallzahl. Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, zusammen mit den Ergebnissen anderer Studien, dass mithilfe von Therapeutischem Drug Monitoring von Efavirenz und Lopinavir Risikosituationen für Therapieversagen oder Medikamententoxizität frühzeitig erkannt werden können.…
• In antiretroviral treatment the role of therapeutic drug monitoring via measurement of serum levels remains unclear, especially in children. Of 53 HIV-infected children in South Africa treated with lopinavir or efavirenz, 12 showed serum levels for either antiretroviral drug outside the expected therapeutic range. Low body weight, advanced WHO-stage, low CD4 count, significant comorbidites and rifampicin-co-treatment were associated with inadequate serum levels. Our findings, together with previous studies, indicate that therapeutic drugIn antiretroviral treatment the role of therapeutic drug monitoring via measurement of serum levels remains unclear, especially in children. Of 53 HIV-infected children in South Africa treated with lopinavir or efavirenz, 12 showed serum levels for either antiretroviral drug outside the expected therapeutic range. Low body weight, advanced WHO-stage, low CD4 count, significant comorbidites and rifampicin-co-treatment were associated with inadequate serum levels. Our findings, together with previous studies, indicate that therapeutic drug monitoring can improve antiretroviral therapy in children at risk.…