Integrating single-cell multi-omics to decipher host-pathogen interactions
Integration von Genomik Daten einzelner Zellen zur Entschlüsselung von Wirt-Pathogen Interaktionen
Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-360138
- Interactions between host and pathogen determine the development, progression and outcomes
of disease. Medicine benefits from better descriptions of these interactions through increased
precision of prevention, diagnosis and treatment of diseases. Single-cell genomics is a
disruptive technology revolutionizing science by increasing the resolution with which we study
diseases. Cell type specific changes in abundance or gene expression are now routinely investigated
in diseases. Meanwhile, detecting cellular phenotypes across diseases canInteractions between host and pathogen determine the development, progression and outcomes
of disease. Medicine benefits from better descriptions of these interactions through increased
precision of prevention, diagnosis and treatment of diseases. Single-cell genomics is a
disruptive technology revolutionizing science by increasing the resolution with which we study
diseases. Cell type specific changes in abundance or gene expression are now routinely investigated
in diseases. Meanwhile, detecting cellular phenotypes across diseases can connect
scientific fields and fuel discovery. Insights acquired through systematic analysis of high resolution
data will soon be translated into clinical practice and improve decision making. Therefore,
the continued use of single-cell technologies and their application towards clinical samples will
improve molecular interpretation, patient stratification, and the prediction of outcomes.
In the past years, I was fortunate to participate in interdisciplinary research groups bridging
biology, clinical research and data science. I was able to contribute to diverse projects through
computational analysis and biological interpretation of sequencing data. Together, we were
able to discover cellular phenotypes that influence disease progression and outcomes as well
as the response to treatment. Here, I will present four studies that I have conducted in my PhD.
First, we performed a case study of relapse from cell-based immunotherapy in Multiple Myeloma.
We identified genomic deletion of the epitope as mechanism of immune escape and implicate
heterozygosity or monosomy of the genomic locus at baseline as a potential risk factor. Second,
we investigated the pathomechanisms of severe COVID-19 at the earliest stage of the COVID-
19 pandemic in Germany in March 2020. We discovered that profibrotic macrophages and
lung fibrosis can be caused by SARS-CoV-2 infection. Third, we used a mouse model of chronic
infection with Staphylococcus aureus that causes Osteomyelitis similar to the human disease.
We were able to identify dysregulated immunometabolism associated with the generation of
myeloid-derived suppressor cells (MDSC). Fourth, we investigated Salmonella infection of the
human small intestine in an in vitro model and describe features of pathogen invasion and host
response.
Overall, I have been able to successfully employ single-cell sequencing to discover important
aspects of diseases ranging from development to treatment and outcome. I analyzed samples
from the clinics, human donors, mouse models and organoid models to investigate different
aspects of diseases and managed to integrate data across sample types, technologies and
diseases. Based on successful studies, we increased our efforts to combine data from multiple
sources to build comprehensive references for the integration of large collections of clinical
samples. Our findings exemplify how single-cell sequencing can improve clinical research and
highlights the potential of mechanistic discoveries to drive precision medicine.…
- Interaktionen zwischen Wirt und Pathogen bestimmen die Entwicklung und den Verlauf von
Erkrankungen als auch deren Ausgang. Die Medizin zieht Nutzen aus genaueren Beschreibungen
von Krankheiten durch höhere Präzision von Prävention, Diagnose und Behandlung. Genomische
Messungen in einzelnen Zellen werden durch innovative Technologien ermöglicht, welche
die Wissenschaft revolutionieren indem sie die Auflösung erhöhen mit der wir Krankheiten untersuchen
können. Inzwischen werden sowohl die Zusammensetzung von Zelltypen als auch UnterschiedeInteraktionen zwischen Wirt und Pathogen bestimmen die Entwicklung und den Verlauf von
Erkrankungen als auch deren Ausgang. Die Medizin zieht Nutzen aus genaueren Beschreibungen
von Krankheiten durch höhere Präzision von Prävention, Diagnose und Behandlung. Genomische
Messungen in einzelnen Zellen werden durch innovative Technologien ermöglicht, welche
die Wissenschaft revolutionieren indem sie die Auflösung erhöhen mit der wir Krankheiten untersuchen
können. Inzwischen werden sowohl die Zusammensetzung von Zelltypen als auch Unterschiede
in der Genexpression routinemäßig über Krankheiten hinweg untersucht. Der Einsatz von
Technologien die einzelne Zellen untersuchen und ihre Anwendung auf klinische Proben wird die
molekulare Interpretation, die Stratifizierung von Patienten und die Prognose des Ausgangs von
Krankheiten verbessern.
In den letzten Jahren konnte ich mich an interdisziplinären Forschungsgruppen beteiligen und
die Bereiche der Biologie, klinischer Forschung und Datenwissenschaften kombinieren. Ich war
in der Lage zu unterschiedlichen Projekten beizutragen und eine führende Rolle in der Analyse
und biologischen Interpretation von Daten aus Sequenzierungen zu übernehmen. Zusammen
konnten wir zelluläre Phänotypen entdecken, die Entwicklung und Ausgang von Krankheiten
sowie die Antwort auf Therapien beeinflussen. In dieser Arbeit werde ich vier Studien vorstellen,
die ich während meiner Promotion durchgeführt habe. Zuerst haben wir einen Fall vom Rezidiv
des Multiplen Myeloms nach zellulärer Immuntherapie untersucht. Dabei konnten wir feststellen,
dass eine Deletion des genomischen Abschnitts für das immunogene Epitop dafür sorgte, dass
die Krebszellen der Immunantwort entkommen konnten. Des weiteren konnten wir nachweisen,
dass einige Patienten vor Beginn der Therapie nur eine Kopie des Gens besitzen und dadurch
einen potentiellen Risikofaktor für ein Scheitern der Therapie. Zweitens haben wir im März 2020 die
ersten Fälle von akutem Lungenversagen in COVID-19 und die Ursachen der Pathologie untersucht.
Dabei haben wir festgestellt, das profibrotische Makrophagen und Lungenfibrose durch
SARS-CoV-2 ausgelöst werden. Als Drittes haben wir Osteomyelitis in Mäusen untersucht, die von
dem Bakterium Staphylococcus aureus ausgelöst wird und der Erkrankung im Menschen ähnlich
ist. Wir konnten feststellen, dass deregulierter Metabolismus von Immunzellen der Enstehung von
myeloiden Zellen mit T-Zell supprimierender Aktivität (MDSC) zugrunde liegt. Viertens haben wir
die Infektion des humanen Dünndarms mit Salmonella in einem Organoidmodell untersucht und
konnten Merkmale der Pathogeninvasion und der Wirtsantwort beschreiben.
Insgesamt konnte ich die Sequenzierung von RNAs in einzelnen Zellen nutzen um wichtige Aspekte
in der Entwicklung, dem Verlauf und dem Ausgang von Erkrankungen zu entdecken. Ich
konnte Proben aus der Klinik, von Donoren, Mausmodellen und Organoidmodellen analysieren
und die Daten über die Art von Proben, Technologien und Krankheiten hinweg integrieren. Durch
unsere erfolgreichen Studien konnten wir uns ambitioniertere Ziele setzen um Daten von verschiedenen
Quellen in umfassenden Referenzen zusammenzuführen um große Kollektionen klinischer
Proben gemeinsam zu untersuchen. Unsere Ergebnisse demonstrieren wie die Untersuchung
einzelner Zellen die klinische Forschung verbessern kann und zeigt das Potential auf wie
Entdeckungen in der Biomedizin zur Präzisionsmedizin beitragen können.…
Author: | Oliver DietrichORCiD |
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URN: | urn:nbn:de:bvb:20-opus-360138 |
Document Type: | Doctoral Thesis |
Granting Institution: | Universität Würzburg, Graduate Schools |
Faculties: | Graduate Schools / Graduate School of Life Sciences |
Referee: | Prof. Dr. Antoine-Emmanuel Saliba, Prof. Dr. Roy Gross, Prof. Dr. Florian Erhard, Prof. Dr. Leif Erik Sander |
Date of final exam: | 2024/05/08 |
Language: | English |
Year of Completion: | 2024 |
DOI: | https://doi.org/10.25972/OPUS-36013 |
Sonstige beteiligte Institutionen: | Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (HIRI) |
Dewey Decimal Classification: | 5 Naturwissenschaften und Mathematik / 57 Biowissenschaften; Biologie / 570 Biowissenschaften; Biologie |
GND Keyword: | EinzelzellanalyseGND |
Tag: | Host-Pathogen Interactions; Single-cell sequencing |
Release Date: | 2024/06/25 |
Licence (German): | ![]() |