Anja Maria Nattmann

• Obwohl es sich bei Vestibularisschwannomen (VS) um benigne Tumoren handelt, können sie die Lebensqualität der betroffenen Patienten deutlich beeinträchtigen. Gerade bei Patienten, die an einer NF 2 leiden und sich daher wiederholt operativen Eingriffen unterziehen müssen, ist es notwendig, eine medikamentöse Therapiealternative anbieten zu können, die ohne die Notwendigkeit einer operativen Intervention auskommt und gleichzeitig schwerwiegenden Folgen der Tumorerkrankung – wie dem drohenden Hörverlust – Einhalt gebietet. Die vorliegende ArbeitObwohl es sich bei Vestibularisschwannomen (VS) um benigne Tumoren handelt, können sie die Lebensqualität der betroffenen Patienten deutlich beeinträchtigen. Gerade bei Patienten, die an einer NF 2 leiden und sich daher wiederholt operativen Eingriffen unterziehen müssen, ist es notwendig, eine medikamentöse Therapiealternative anbieten zu können, die ohne die Notwendigkeit einer operativen Intervention auskommt und gleichzeitig schwerwiegenden Folgen der Tumorerkrankung – wie dem drohenden Hörverlust – Einhalt gebietet. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, sich dieser medikamentösen Therapiealternative einen Schritt anzunähern, indem molekulare Pathomechanismen, die dem VS zugrunde liegen könnten, untersucht wurden. Im Mittelpunkt standen der Chemokinrezeptor CXCR4, das Tumorsuppressorprotein Merlin und die Metalloprotease ADAM9. Für CXCR4 ließen sich keine Effekte in Bezug auf die Aktivierung der ERK- und AKT-Signalwege erkennen. Auch beeinflusste eine Merlinüberexpression in VS-Zellen die CXCR4- und ADAM9-Proteinexpression nicht. Für ADAM9 zeigte sich eine potenzielle Relevanz für die Pathogenese des VS: Wurde die ADAM9-Konzentration durch einen knock-down reduziert, hatte dies eine verminderte VS-Zellzahl zur Folge. Des Weiteren scheint Integrin α6 ein Substrat von ADAM9 zu sein, das möglicherweise in die Zytoskelettmodifikation durch ADAM9 involviert ist. Somit stellt die ADAM9-Inhibition einen interessanten Angriffspunkt für eine mögliche medikamentöse Behandlung von VS dar. Ferner wurden Cytokine gefunden, die bisher nicht in einen Zusammenhang mit dem VS gebracht worden waren. Vor allem die Bedeutung der Cytokine TIMP-2 und CXCL7 sollte für das VS näher untersucht werden. Somit konnte diese Arbeit weitere Aspekte aufdecken, die für die Pathogenese des VS relevant sein könnten und an die zukünftige Forschung anknüpfen sollte.…
• Although they are benign tumors, vestibular schwannomas have the potential to noticeably impair the patients’ quality of life. Especially patients suffering from neurofibromatosis type 2 develop multiple schwannomas and therefore often require repeated surgery. Thus, a non-invasive and effective pharmacotherapy is urgently needed to prevent severe consequences of vestibular schwannoma such as hearing loss. The aim of this thesis was to investigate pathological mechanisms of vestibular schwannoma to identify potential druggable targets.Although they are benign tumors, vestibular schwannomas have the potential to noticeably impair the patients’ quality of life. Especially patients suffering from neurofibromatosis type 2 develop multiple schwannomas and therefore often require repeated surgery. Thus, a non-invasive and effective pharmacotherapy is urgently needed to prevent severe consequences of vestibular schwannoma such as hearing loss. The aim of this thesis was to investigate pathological mechanisms of vestibular schwannoma to identify potential druggable targets. Especially the chemokine receptor CXCR4, the tumor suppressor protein Merlin and the metalloproteinase ADAM9 were in the focus of interest. Neither inhibition, nor stimulation of CXCR4 affected the activity of ERK and AKT signaling pathways, respectively. Similarly, Merlin overexpression did not change CXCR4 or ADAM9 protein expression in vestibular schwannoma. However, ADAM9 appeared to be potentially important for the pathogenesis of vestibular schwannoma: An ADAM9 knock-down led to reduced vestibular schwannoma cell numbers. Moreover, integrin α6 appeared to be a substrate of ADAM9 and might be involved in its mediation of cytoskeleton alterations. Thus, pharmacological inhibition of ADAM9 could be a promising therapeutic strategy to target vestibular schwannoma. In addition, a cytokine screen revealed the tissue inhibitor of metalloproteinases 2 (TIMP-2) and the chemokine ligand CXCL7 as hitherto unknown factors with putative relevance for the vestibular schwannoma pathogenesis. To conclude, this thesis revealed new perspectives on pathological mechanisms of vestibular schwannoma which deserve further investigation.…