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Analysis of the Frequency of Kidney Toxicity in Preclinical Safety Studies using the eTOX Database
Analyse der Häufigkeit von Nierentoxizität in präklinischen Sicherheitsstudien unter Verwendung der eTOX-Datenbank
Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-257104
- This research aimed to obtain reliable data on the frequency of different
types of renal toxicity findings in 28-day oral gavage studies in Wistar rats, their
consistency across species and study duration, as well as the correlation between histopathological endpoints and routinely used clinical chemistry parameters indicative of kidney injury. Analysis of renal histopathological findings was
carried out through extraction of information from the IMI eTOX database.
Spontaneous renal histopathological findings in 28-day oral gavage studiesThis research aimed to obtain reliable data on the frequency of different
types of renal toxicity findings in 28-day oral gavage studies in Wistar rats, their
consistency across species and study duration, as well as the correlation between histopathological endpoints and routinely used clinical chemistry parameters indicative of kidney injury. Analysis of renal histopathological findings was
carried out through extraction of information from the IMI eTOX database.
Spontaneous renal histopathological findings in 28-day oral gavage studies in control Wistar rats and beagle dogs confirmed tubular basophilia and renal
dilation as the most frequent incidental findings in controls, whereas necrosis
and glomerulosclerosis were not identified at all or only rarely as a background
lesion.
Histopathological evidence of necrosis and glomerulosclerosis was associated with changes in clinical chemistry parameters in 28-day oral gavage
Wistar rat studies. Necrosis was frequently accompanied by a statistically significant rise in serum creatinine and serum urea, whereas serum albumin was
frequently found to decrease statistically significantly in treatment groups in
which necrosis was recorded. In contrast to necrosis, glomerulosclerosis was
not associated with statistically significant changes in serum creatinine and urea
in any of the 28-day oral gavage Wistar rat treatment groups, but appears to be
best reflected by a pattern of statistically significantly lowered serum albumin
and serum protein together with a statistically significant increase in serum cholesterol. As might have been expected based on the high background incidences
of tubular basophilia and dilation, no consistent changes in any of the clinical
chemistry parameters were evident in animals in which renal lesions were con� fined to renal tubular basophilia or dilation. In summary, the routinely provided
clinical chemistry parameters are rather insensitive - novel kidney biomarkers
such as Cystatin C, β-trace protein and Kidney injury molecule 1 should further
be evaluated and integrated into routine preclinical and clinical practice. However, evaluation of clinical chemistry data was limited by the lack of individual
animal data. Even though an extensive amount of preclinical studies is accessible
through the eTOX database, comparison of consistency across time was limited
by the limited number of shorter- and longer term studies conducted with the
compounds identified as causing renal histopathological changes within a 28-
day study in rats. A high consistency across time for both treatment-related tubular basophilia and treatment-related dilation cannot be confirmed for either of
the two effects as these two findings were both induced only rarely in studies
over a different treatment-duration other than 28 days after administration of the
compounds which provoked the respective effect in a 28-day study. For the
finding of necrosis consistency across time was low with the exception of
“AZ_GGA_200002321”, in which renal papillary necrosis was identified consist� ently throughout different treatment durations (2, 4, 26, 104 weeks). No shorter and longer-term studies were available for the compounds identified as causing
glomerulosclerosis within a 28-day study in rats.
No consistent findings of the selected histopathological endpoints were
identified in any of the corresponding 28-day oral gavage beagle dog studies
after treatment with the identical compounds, which caused the respective ef� fect after 28-day treatment in rats. However, in the overwhelming majority of
cases, beagle dogs were administered lower doses in these studies in compar� ison to the corresponding 28-day Wistar rat studies.
Searching the eTOX database yielded no 28-day oral gavage studies in
Wistar and Wistar Han rats in which accumulation of hyaline droplets, tubular
atrophy or hyperplasia was recorded. Only one 28-day oral gavage Wistar rat
study was identified with the histopathological result of neutrophilic inflammation. Consequently, evaluation of these four renal findings in relation to clinical
chemistry parameters and consistency across time and species cannot be
made.
In summary, this work contributes knowledge through mining and evaluating the eTOX database on a variety of specific renal endpoints that frequently
occur after administration of trial substances in 28-day oral gavage studies in
Wistar rats in the field of preclinical toxicity with specific focus on their frequency relation to background findings, as well as consistency across time and species. Targeted statistical evaluation of in vivo data within joint research ventures
such as the eTOX project, presents an enormous opportunity for an innovative
future way of aiding preclinical research towards a more efficient research in the
preclinical stage of drug development. This could be achieved through the aug� mentation of methodological strategies and possibly novel software tools in order to predict in vivo toxicology of new molecular entities by means of information that is already available before early stages of the drug development
pipeline begin.…
- Diese Arbeit zielte darauf ab, verlässliche Daten über die Häufigkeit verschiedener Arten von Nierentoxizitätsbefunden in 28-tägigen oralen Sondenstudien an Wistar-Ratten zu erhalten. Untersucht wurde weiterhin die Konsistenz
der Toxizitätsbefunde unterschiedlicher Spezies und Studiendauer sowie die
Korrelation zwischen histopathologischen Endpunkten und routinemäßig verwendeten klinisch-chemischen Parametern, die auf eine Nierenschädigung hinweisen. Die Analyse der histopathologischen Nierenbefunde wurde durch Extraktion von InformationenDiese Arbeit zielte darauf ab, verlässliche Daten über die Häufigkeit verschiedener Arten von Nierentoxizitätsbefunden in 28-tägigen oralen Sondenstudien an Wistar-Ratten zu erhalten. Untersucht wurde weiterhin die Konsistenz
der Toxizitätsbefunde unterschiedlicher Spezies und Studiendauer sowie die
Korrelation zwischen histopathologischen Endpunkten und routinemäßig verwendeten klinisch-chemischen Parametern, die auf eine Nierenschädigung hinweisen. Die Analyse der histopathologischen Nierenbefunde wurde durch Extraktion von Informationen aus der IMI eTOX-Datenbank durchgeführt.
Spontane renale histopathologische Befunde in 28-tägigen oralen Sondenstudien an Wistar-Ratten und Beagles bestätigten tubuläre Basophilie und
renale Dilatation als häufigste Nebenbefunde bei den Kontrolltieren, während
Nekrose und Glomerulosklerose gar nicht oder nur selten als Hintergrundläsion
identifiziert wurden.
Der histopathologische Nachweis von Nekrose und Glomerulosklerose
war mit Änderungen der klinisch-chemischen Parameter in 28-tägigen Wistar-Rattenstudien mit oraler Sonde verbunden. Nekrose ging häufig mit einem statistisch signifikanten Anstieg von Serumkreatinin und Serumharnstoff einher,
während Serumalbumin in Behandlungsgruppen, in denen Nekrose aufgezeichnet wurde, häufig statistisch signifikant abnahm. Im Gegensatz zur Nekrose war
Glomerulosklerose in keiner der 28-tägigen Wistar-Ratten-Behandlungsgruppen
mit oraler Sonde mit statistisch signifikanten Veränderungen von Serumkreatinin
und Harnstoff assoziiert, sondern scheint sich am besten in einem Muster von
statistisch signifikant erniedrigtem Serumalbumin und Serumprotein zusammen
mit einem statistisch signifikanten Anstieg des Serumcholesterins widerzuspiegeln. Wie aufgrund der hohen Hintergrundinzidenzen von tubulärer Basophilie
und Dilatation zu erwarten war, waren bei Tieren, bei denen Nierenläsionen auf
renale tubuläre Basophilie oder Dilatation beschränkt waren, keine konsistenten
Änderungen der klinisch-chemischen Parameter erkennbar. Zusammenfassend
sind die routinemäßig bereitgestellten klinisch-chemischen Parameter eher unempfindlich - neuartige Nieren-Biomarker wie „Cystatin C“, „β-trace protein“ und „Kidney injury molecule 1“ sollten weiter evaluiert und in die routinemäßige
präklinische und klinische Praxis integriert werden. Die Auswertung der Daten
zur klinischen Chemie war jedoch durch das Fehlen individueller Tierdaten begrenzt.
Trotz der umfangreichen Anzahl an präklinischen Studien in der eTOX-Datenbank wurde der zeitliche Vergleich der Konsistenz durch die begrenzte
Anzahl von Kurz- und Langzeitstudien eingeschränkt, welche mit denselben
Substanzen durchgeführt wurden, die innerhalb einer 28-Tage-Studie an Ratten
als Verursacher von renalen histopathologischen Veränderungen identifiziert
wurden. Eine hohe zeitliche Konsistenz sowohl für die behandlungsbedingte tubuläre Basophilie und Dilatation kann für keinen der beiden Effekte bestätigt
werden, da diese beiden Befunde nur selten in Studien über eine andere Behandlungsdauer als 28 Tage nach Verabreichung derselben Substanzen, die den
jeweiligen Effekt in einer 28-Tage-Studie hervorriefen, induziert wurden. Für den
Befund der Nekrose war die zeitliche Konsistenz gering. Eine Ausnahme stellte
Substanz "AZ_GGA_200002321" dar, bei der über verschiedene Behandlungsdauern (2, 4, 26, 104 Wochen) hinweg konstant renale papilläre Nekrose festgestellt wurde. Für die Substanzen, die in einer 28-Tage-Studie an Ratten als glomeruloskleroseauslösend identifiziert wurden, waren keine Kurz- und Langzeitstudien verfügbar.
In keiner der korrespondierenden 28-Tage-Studien an Beagles mit oraler
Sonde wurden konsistente Befunde der ausgewählten histopathologischen Endpunkte nach Behandlung mit den identischen Verbindungen, die den jeweiligen
Effekt nach 28-tägiger Behandlung in Ratten verursachten, festgestellt. In der
überwiegenden Mehrheit der Fälle wurden den Beagles in diesen Studien im
Vergleich zu den entsprechenden 28-Tage-Wistar-Rattenstudien niedrigere Dosen verabreicht.
In der eTOX-Datenbank konnten keine 28-tägigen oralen Sondenstudien
an Wistar- und Wistar-Han-Ratten gefunden werden, in denen eine Akkumulation von hyalinen Tröpfchen, tubuläre Atrophie oder Hyperplasie aufgezeichet wurde. Nur eine 28-tägige Wistar-Rattenstudie wurde mit dem histopathologischen Ergebnis einer neutrophilen Entzündung identifiziert. Folglich kann eine
Bewertung dieser vier Nierenbefunde in Bezug auf klinische Chemie und Konsistenz über Zeit und Spezies nicht vorgenommen werden.
Insgesamt zeigt dieser Arbeit, dass eine gezielte statistische Auswertung
von in vivo-Daten im Rahmen von Forschungsverbünden wie dem eTOX-Projekt
eine enorme Chance bietet, die präklinische Forschung in Zukunft auf dem Weg
zu einer effizienteren Forschung in der präklinischen Phase der Arzneimittelentwicklung zu unterstützen. Dies könnte außerdem durch die Erweiterung methodischer Strategien und möglicherweise neuartiger Software-Tools erreicht werden, um die In-vivo-Toxikologie neuer molekularer Entitäten mit Hilfe von Informationen vorherzusagen, die bereits vor Beginn der Arzneimittelentwicklungspipeline verfügbar sind.…
Author: | Dietmar Bertelsmann |
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URN: | urn:nbn:de:bvb:20-opus-257104 |
Document Type: | Doctoral Thesis |
Granting Institution: | Universität Würzburg, Medizinische Fakultät |
Faculties: | Medizinische Fakultät / Institut für Pharmakologie und Toxikologie |
Referee: | Prof. Dr. Angela Mally |
Date of final exam: | 2022/01/10 |
Language: | English |
Year of Completion: | 2022 |
DOI: | https://doi.org/10.25972/OPUS-25710 |
Dewey Decimal Classification: | 6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 615 Pharmakologie, Therapeutik |
Tag: | etox database; rats; renal toxicity; toxicity |
Release Date: | 2022/02/23 |
Licence (German): | ![]() |