Das prokoagulatorische Potential hoher Faktor XI-Spiegel bei der venösen Thromboembolie

Enhanced Thrombin Formation due to High Factor XI-Levels

Please always quote using this URN: urn:nbn:de:bvb:20-opus-18634
  • Hoher Faktor XI stellt einen Risikofaktor der venösen Thrombose dar, über welchen Mechanismus hohe Faktor XI-Spiegel dabei thrombogen wirken ist noch weitestgehend unklar. Denkbar wäre eine Faktor XI-abhängige gesteigerte Thrombingenerierung. Andererseits ist eine gesteigerte Thrombingenerierung ein Merkmal von Patienten mit einer Faktor V Leiden-Mutation. Allerdings zeigen bei weitem nicht alle dieser Patienten eine Hyperkoagulabilität und nur ein Bruchteil davon wird jemals durch Thrombosen auffällig. Entsprechend den Vorstellungen einerHoher Faktor XI stellt einen Risikofaktor der venösen Thrombose dar, über welchen Mechanismus hohe Faktor XI-Spiegel dabei thrombogen wirken ist noch weitestgehend unklar. Denkbar wäre eine Faktor XI-abhängige gesteigerte Thrombingenerierung. Andererseits ist eine gesteigerte Thrombingenerierung ein Merkmal von Patienten mit einer Faktor V Leiden-Mutation. Allerdings zeigen bei weitem nicht alle dieser Patienten eine Hyperkoagulabilität und nur ein Bruchteil davon wird jemals durch Thrombosen auffällig. Entsprechend den Vorstellungen einer multifaktoriellen Thrombogenese war es daher unsere Vermutung, dass erhöhte Faktor XI-Spiegel bei bereits bestehender thrombophiler Gerinnungsstörung die Thrombinbildung zusätzlich triggern könnten und so das Risiko der Thromboseentstehung bei diesen Patienten weiter steigern. Zwei Patientengruppen nach venöser Thrombose wurden untersucht: 76 Faktor V Leiden-Träger und 116 nicht-thrombophile Thrombosepatienten, alters- und geschlechtsgematchte Blutspender dienten als Kontrollen. Faktor XI, TAFIa/ai und F1+2-Spiegel wurden mittels ELISA, die Faktor V Leiden-Mutation, der Prothrombin-Polymorphismus, Faktor VIII, AT, PC und PS, sowie Antiphospholipid-Antikörper mittels Routine-Assays bestimmt. Mit unseren Ergebnissen konnten wir zeigen, dass ein erhöhter Faktor XI-Spiegel keinen eigenständigen Risikofaktor für die venöse Thromboembolie darstellt, sondern seine thrombogene Wirkung erst im Zusammenwirken mit einer zugrunde liegenden Faktor V Leiden-Mutation erhält. Bei diesen Patienten scheint das mit hohen Faktor XI-Spiegeln assoziierte Thromboserisiko in einer beschleunigten Thrombinbildung und weniger in einer Faktor XI-abhängigen Fibrinpolysehemmung begründet zu sein. Wir konnten daher Faktor XI als einen von der Faktor V Leiden-Mutation abhängigen, in seiner Ausprägung moderaten Risikofaktor der Thrombose identifizieren. Dies steht in Einklang mit unseren Ergebnissen: Faktor XI nimmt bei diesen Patienten Einfluss auf die Thrombingenerierung, darüber hinaus jedoch nicht auf das fibrinolytische System.show moreshow less
  • High factor XI (FXI)-levels evolved as a new risk factor for venous thromboembolism. FXI can be activated by thrombin whose generation is sustained via a feedback mechanism. Higher than normal FXI levels could be speculated to provide for hypercoagulability in-vivo. Sometimes hypercoagulability is a phenomenon in symptomatic patients with thrombophilia. Enhenced thrombin generation may be induced by additionally high FXI-levels. Therefore, we focused on the interaction of high FXI-levels and the frequent factor V Leiden-mutation. Two groups ofHigh factor XI (FXI)-levels evolved as a new risk factor for venous thromboembolism. FXI can be activated by thrombin whose generation is sustained via a feedback mechanism. Higher than normal FXI levels could be speculated to provide for hypercoagulability in-vivo. Sometimes hypercoagulability is a phenomenon in symptomatic patients with thrombophilia. Enhenced thrombin generation may be induced by additionally high FXI-levels. Therefore, we focused on the interaction of high FXI-levels and the frequent factor V Leiden-mutation. Two groups of patients after deep venous thrombosis were investigated: 76 patients with factor V Leiden only and 116 patients without any thrombophilic defects. Patients have previously been excluded if known causes for changes of FXI- or prothrombin fragments 1+2 (F1+2)-levels could be found (e.g. diabetes mellitus, pregnancy, neoplasia, liver- or renal disease, surgery, acute phase reaction). Age- and sex-matched blood donors served as controls. Additionally, asymptomatic factor V Leiden carriers were studied. FXI, TAFIa/ai and F1+2 (as a measure of thrombin formation) were measured by ELISA. Factor V Leiden, prothrombin G20210A polymorphism, inhibitors, factor VIII and antiphospholipid antibodies were determined by routine assays. To summarize our results, both patient groups were comparable (mean age at first thrombotic event: 34 years both; non-idiopatic events in 53(70%) and 77(66%) patients, resp.). The odds ratio (OR) for high FXI-levels (< vs.> 90th percentile of blood donors´ levels) was 3.3 (95% CI: 1.3-8.1) in thrombosis patients with factor V Leiden. In these patients the OR showed a strong correlation to FXI-levels. High FXI-levels as thrombotic risk could not be confirmed in patients without thrombophilia (OR 1.3, 95% CI: 0.6-3.0). OR did not increase with increasing FXI-levels in these patients. F1+2-levels showed a slight correlation with FXI in mutation carriers, but not in non-thrombophilic patients or blood donors. Differences in TAFIa/ai-levels between factor V Leiden-carriers and blood donors were statistically significant, although a correlation between FXI and TAFIa/ai was not found. In conclusion, high FXI-levels are not an independent risk factor for venous thromboembolism. In view of the multigentic origin of thrombosis, they act synergistically with factor V Leiden thus facilitating the manifestation of thrombosis. In contrast to in vitro-situation, high FXI levels do not contribute to an enhenced thrombin generation and do not act in a dose-resonse-relation with TAFIa/ai in-vivo.show moreshow less

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Metadaten
Author: Konrad Joachim Reibetanz
URN:urn:nbn:de:bvb:20-opus-18634
Document Type:Doctoral Thesis
Granting Institution:Universität Würzburg, Medizinische Fakultät
Faculties:Medizinische Fakultät / Institut für Klinische Biochemie und Pathobiochemie
Date of final exam:2006/07/18
Language:German
Year of Completion:2006
Dewey Decimal Classification:6 Technik, Medizin, angewandte Wissenschaften / 61 Medizin und Gesundheit / 610 Medizin und Gesundheit
Tag:Faktor V Leiden; Hoher Faktor XI; Thrombingenerierung; Thrombose
factor V Leiden; high factor XI; thrombin generation; thrombosis
Release Date:2006/07/25
Advisor:Priv.-Doz. Dr. Christian M. Schambeck