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Angstverhalten bei der Panikstörung mit Agoraphobie wird hauptsächlich unter dem Aspekt des „safety seekings“ betrachtet. Kontrovers diskutiert wird, ob diese Verhaltensweisen für eine erfolgreiche Behandlung abgebaut werden sollen. Es wurde bisher kaum nach der ethologischen Bedeutung bestimmter Verhaltensweisen unter Angst gefragt. Dies ist erstaunlich, weil die Panikstörung mit Agoraphobie häufig als gesteigerte Form extraterritorialer Angst gesehen wird. Extraterritoriale Angst tritt typischerweise bei Tieren auf, wenn sie ihr vertrautes Gebiet verlassen. Im Tiermodell liegen zahlreiche ethoexperimentelle Paradigmen vor, mit denen man das natürliche Angstverhalten von Tieren untersucht. Letztlich klärt man am Tiermodell aber Fragestellungen, die am Menschen nicht umsetzbar sind. Die experimentelle Untersuchung menschlichen Angstverhaltens unter ethologischer Perspektive erfordert eine Situation, die solches Verhalten ethisch unbedenklich auslöst und geeignete messbare Parameter liefert. Der Open-Field Test als bekanntes Paradigma aus der Tierforschung erfüllt diese Voraussetzungen. Es war Ziel des Promotionsvorhabens, in einem realen Open-Field Test bei Agoraphobiepatien-ten und hochängstlichen Probanden Thigmotaxis als ethologisches Angstverhalten nachzuweisen und mit dem Verhalten einer Kontrollgruppe bzw. niedrigängstlichen Personen zu vergleichen (Studie I). Thigmotaxis ist eine Bewegungstendenz entlang des Randes und wird im Tiermodell als Index für Angst benutzt. Es sollte die Frage geklärt werden, ob agoraphobes Verhalten evolutionär verankert werden kann. Ziel von Studie II war die Untersuchung der Wege in einer typischen Alltagstopographie. Dazu wurden Unterschiede im Raum-Zeit-Verhalten von Agora-phobiepatienten vs. Kontrollgruppe, sowie hoch- vs. niedrigängstlichen Probanden beim Gehen durch die Stadt verglichen. Die Aufzeichnung des Raum-Zeit-Verhaltens erfolgte in beiden Studien per GPS-Tracking. Studie I zeigte an insgesamt 69 Studienteilnehmern, dass Angstverhalten mit ethologischer Bedeutung bei Menschen im Open-Field Test eindeutig messbar ist. Agoraphobiepatienten zeigten während der Exploration eines ungefährlichen freien Fußballfeldes deutlich mehr Thigmotaxis und Vermeidung der Mitte als die Kontrollgruppe. Hochängstliche im Vergleich zu niedrigängstlichen gesunden Probanden zeigten dies ebenfalls. So konnte die Vermutung unterstützt werden, dass die Agoraphobie möglicherweise eine evolutionäre Entsprechung in der tierischen Extraterritorialangst hat. Die Befunde sprechen auch für eine gemeinsame Prädisposition zu Sicherheitsverhalten bei pathologischer Angst und hoher Ängstlichkeit. Die Bedeutung gemeinsamer Verhaltensdispositionen bei klinischen und nicht-klinischen Gruppen kann im Hinblick auf gemeinsame Endophänotypen für die neuronale Angstverarbeitung diskutiert werden. Zuletzt konnte mit dem Open-Field Test ein aus der Tierforschung bekanntes ethoexperimentelles Paradigma auf den Menschen übertragen werden, was die Gültigkeit des Tiermodells unterstützt. Studie II lieferte Unterschiede in den Wegen der Agoraphobiepatienten vs. Kontrollpersonen bei der Passage des Marktplatzes. Die Patienten überquerten den Marktplatz seltener als die Kon-trollgruppe, und tangierten ihn häufiger am Rand. Die Daten konnten in korrelativen Zusammenhang mit der Vermeidung der Mitte im Open-Field Test gebracht werden. Dies deutet auf eine starke Auswirkung der agoraphoben Symptomatik auf das Raum-Zeit-Verhalten in unterschiedlichen Situationen hin. Im Weiteren zeigte Studie II, dass sich GPS Tracking als Assessment-Methode in der klinischen Psychologie eignet. Bei den hoch-und niedrigängstlichen Probanden fand sich bei der Passage des Marktplatzes kein Unterschied, aber der weitere Streckenverlauf lieferte Hinweise darauf, dass bei hoher Ängstlichkeit die Navigation entlang häufig zurückgelegter Strecken bevorzugt werden könnte. Schlussfolgerung des explorativen Vorgehens bei Studie II ist, dass es sich lohnt, den Zusammenhang zwischen Emotion und Navigation in komplexer Umgebung weiter zu untersuchen
Zusammenfassung Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Rolle von Sicherheitsverhalten in der Expositionstherapie von Panikstörung mit Agoraphobie. Neu an dieser Arbeit ist, dass die Ausgangslage des Patienten bezüglich des zu Therapiebeginn gezeigten Vermeidungsverhaltens, welches wiederum das in den Expositionen gezeigte Sicherheitsverhalten moderieren sollte, einbezogen wurde. Neben der Klärung dieser spezifischen Variablen sollten weitere Moderatoren, Mediatoren und Prädiktoren für Sicherheitsverhalten bzw. Therapieergebnis identifiziert werden. Hierfür wurde in dieser Studie erstmals die Wirkung von Faktoren wie Therapeutenbegleitung, Angst vor Körpersymptomen und Veränderungen kognitiver Prozesse auf Sicherheitsverhalten und Therapieergebnis mit Hilfe von Pfadanalysemodellen untersucht. Erwartungsangst und das Ausmaß der Depression zu Therapiebeginn wurden als Kovariate einbezogen. In die Berechnungen wurden nach Ausschluss der Drop-Outs N = 242 Patienten eingeschlossen. Nach den in dieser Arbeit durchgeführten Analysen sind weder das Ausmaß der Vermeidung zu Therapiebeginn noch die Therapeutenbegleitung während der Expositionen Prädiktoren für Sicherheitsverhalten. Es konnte zudem in den berechneten Pfadanalysemodellen kein signifikanter Zusammenhang zwischen Sicherheitsverhalten und Therapieergebnis gezeigt werden. Stattdessen weisen die hier gefundenen Ergebnisse darauf hin, dass sowohl die Reduktion der Angst vor Körpersymptomen als auch die Veränderung kognitiver Prozesse signifikant mit dem Therapieergebnis korrelieren. Hinsichtlich der einbezogenen Kovariaten zeigte sich, dass ein positiver Zusammenhang zwischen Erwartungsangst und Sicherheitsverhalten besteht und das Ausmaß der Depression zu Therapiebeginn wie erwartet keinen Einfluss auf Sicherheitsverhalten und Therapieergebnis hatte. Insgesamt bestätigen die hier gefundenen Ergebnisse, dass insbesondere die Reduktion der Angst vor Körpersymptomen und die Veränderung kognitiver Prozesse wichtige Elemente der Expositionstherapie sind und diese somit grundsätzlich einen wirkungsvollen Zugang zur Behandlung von Panikstörung mit Agoraphobie darstellt. Die Analysen weisen darauf hin, dass Sicherheitsverhalten entgegen den Erwartungen dabei eine eher untergeordnete Rolle zu spielen scheint. Dies sollte in weiterführenden Studien geklärt werden, wobei Sicherheitsverhalten insbesondere unter dem in dieser Arbeit aufgezeigten definitions- bzw. störungs-spezifischen Blickwinkel untersucht werden sollte.
Stathmin als Kandidatengen für Cluster C Persönlichkeitsstörungen, Panikstörung und Agoraphobie
(2013)
Es wurde bereits mehrfach vermutet, dass das auf dem Chromosomabschnitt 1p36.11 lokalisierte Stathmin-Gen, welches durch seine Funktion als Regulator der Mikrotubulidynamik für die neuronale Plastizität bei Vertebraten eine entscheidende Rolle spielt, für die Angstentstehung von essentieller Bedeutung sein könnte. Zum einen wurde von Shumyatsky und Kollegen der Befund erbracht, dass Stathmin-defiziente Mäuse weder angeborene noch erlernte Furcht zeigten. Zum anderen konnten Brocke und Mitarbeiter für gesunde Probanden nachweisen, dass zwei Promotor-SNPs rs182455 und rs213641 mit der Induktion von Angst und psychosozialem Stress assoziiert sind. Aus diesen Gründen, die Stathmin zu einem ausgezeichneten Kandidatengen für angstrelevante Erkrankungen machen, wurde in der vorliegenden Arbeit eine Fall-Kontroll-Studie durchgeführt, die den oben genannten rs182455 und einen neu identifizierten Promotor-Polymorphismus in Form eines STR-Bereichs analysierte. Das untersuchte Patientenkollektiv bestand aus 642 Patienten mit Persönlichkeitsstörungen, von denen 115 eine „ängstliche“ Cluster C Persönlichkeitsstörung aufwiesen. Des Weiteren wurden 239 Patienten mit einer Panikstörung und komorbider Agoraphobie und eine Kontrollgruppe aus 239 gesunden Blutspendern analysiert. Methodisch wurde hierbei zunächst eine Sequenzierung des Stathmin-Gens zur genaueren Analyse des STR-Bereichs durchgeführt. Die Genotypisierung des STR-Bereichs erfolgte anschließend mit Hilfe drei verschiedener PCR-Ansätze und einer Kapillar-Gelelektrophorese. Die Genotypisierung des rs182455 wurde mittels PCR, einem nachfolgenden Restriktionsverdau und einer Gelelektrophorese durchgeführt. Abschließend wurden die Allelfrequenzen des rs182455 und des STR-Bereichs auf eine mögliche Assoziation mit Persönlichkeitseigenschaften, Persönlichkeitsstörungen und Panikstörung und Agoraphobie statistisch untersucht. Die in dieser Arbeit durchgeführten Assoziationsanalysen von rs182455 zeigen zum einen eine signifikante Assoziation mit der TPQ Dimension „reward dependence“ (p=0,009), insbesondere mit der Subskala „Bindung“, mit der NEO-PI-R Dimension Extraversion (p=0,035), insbesondere mit den Facetten „Wärme“ und „Geselligkeit/Zusammenleben“. Bezüglich der NEO-PI-R Dimension Neurotizismus ergab sich bei geschlechtsgetrennten Analysen eine signifikante Assoziation für die Facette „Ängstlichkeit“ bei Frauen (p=0,026). Zum anderen wurde bei geschlechtsgetrennten Analysen eine signifikante Assoziation mit Cluster C Persönlichkeitsstörungen bei weiblichen Patienten (p=0,025) nachgewiesen. Darüber hinaus zeigte sich eine signifikante Assoziation des rs182455 mit der Panikstörung, wobei diese Assoziation insbesondere auf die Patienten mit Agoraphobie zurückzuführen ist (p=0,041). Die Assoziationsanalysen des STR-Bereichs, der aus einem ATC-Insertionspolymorphismus und einer TAA-Trinukleotidwiederholung besteht, ergaben bezüglich der NEO-PI-R Dimension Neurotizismus im Hinblick auf die Facette „Ängstlichkeit“ ebenfalls eine signifikante Assoziation (p=0,011) mit dem ATC-Insertionspolymorphismus. Im Hinblick auf Cluster C Persönlichkeitsstörungen zeigte sich bei geschlechtsgetrennten Analysen eine signifikante Assoziation des ATC-Insertionspolymorphismus (p=0,019) bei weiblichen Patienten und eine signifikante Assoziation mit der Trinukleotid-Wiederholung TAA (p=0,031). Bezüglich des ATC-Insertionspolymorphismus wurde darüber hinaus eine signifikante Assoziation des STR-Bereichs mit der Panikstörung (p=0,020) und komorbider Agoraphobie (p=0,024) nachgewiesen. Diese Resultate bestätigen die Annahme, dass dem Stathmin-Gen für die Angstentstehung und für die Genese angstrelevanter Erkrankungen möglicherweise eine Bedeutung zukommt. Die Assoziation mit den Persönlichkeitseigenschaften „Ängstlichkeit“, „Bindung“, „Wärme“ und „Geselligkeit/Zusammenleben“, die eventuell als maternale Eigenschaften gewertet werden können, entspricht ebenfalls dem Modell der Stathmin-defizienten Maus, da außer dem Nichtvorhandensein angeborener oder erlernter Furcht weibliche Stathmin-defiziente Mäuse die Aufzucht der Jungtiere vernachlässigen. Dies könnte auch eine mögliche Erklärung für den Geschlechtereffekt im Sinne einer Frauenwendigkeit darstellen, der sich insbesondere für die genannten Persönlichkeitseigenschaften und für die Cluster C Persönlichkeitsstörungen, aber auch für die Panikstörung und Agoraphobie detektieren ließ. Zusammenfassend sprechen diese Daten für die Hypothese, dass es sich bei Stathmin um ein geschlechtsspezifisches Suszeptibiltätsgen für Cluster C Persönlichkeitsstörungen und die Panikstörung und Agoraphobie handelt.