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Es existiert bereits eine Vielzahl von tierexperimentellen Studien bezüglich Einflussfaktoren auf die adulte Neurogenese. Nachdem die Teilungsfähigkeit von neuralen Stammzellen Ende der 1990er Jahre auch im adulten humanen Gehirn nachgewiesen wurde, war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, adulte Neurogenese bei psychischen Erkrankungen zu quantifizieren bzw. den Ein-fluss medikamentöser Therapien auf die adulte Neurogenese zu untersuchen. Diese Studie stellt dabei die bislang einzige Arbeit dar, die sich mit der humanen adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen beschäftigt. Mittels Doppelfärbungen von Ki67 und BrdU an Mausgewebe wurde zunächst nachgewiesen, dass das Ki67-Antigen ein zuverlässiger Marker für sich teilende Zellen ist, woraufhin die Färbeprozedur problemlos auf Humangewebe übertragen werden konnte. Die Quantifizierung von Ki67 positiven Zellen erfolgte entlang der Körnerzellschicht in einem definierten Abstand in der Einheit Zellen pro Millimeter. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Studie widersprechen in mehrfacher Hinsicht den Hypothesen, die sich aus tierexperimentellen Studien ergeben. Während die neurale Stammzellproli-feration bei schizophrenen Psychosen signifikant vermindert ist, findet sich kein Unterschied bei affektiven Erkrankungen im Vergleich zu Kontrollen. Weder wird die „Neurogenese-Hypothese“ der Depression bestätigt, noch zeigte sich ein Effekt antidepressiv oder antipsychotisch wirksamer Pharmaka auf die Rate adulter Neurogenese, da eine pharmakologische Therapie jedweder Art keinen Einfluss auf die Zahl Ki67 positiver Zellen hatte. Deshalb scheint eine Steigerung der adulten Neurogenese kein Wirkmechanismus dieser Medikamente zu sein. Ein überraschendes Ergebnis jedoch ist die signifikant reduzierte Rate adulter Neurogenese bei an Schizophrenie erkrankten Patienten. Aufgrund der sehr begrenzten Anzahl untersuchter Patienten ist die vorliegende Studie in ihrer Aussagekraft jedoch eingeschränkt und muss daher an einem größeren Patientenkollektiv wiederholt werden. Eine Vielzahl von Fragen bzgl. des Stellenwerts der adulten Neurogenese bei psychischen Erkrankungen bleibt darüber hinaus weiter ungeklärt, was die Durchführung weiterer Studien am adulten humanen Gehirn verlangt.
Im ICD-10 wird unter der Diagnose „Schizophrenie“ ein breites Spektrum von Erkrankungen zusammengefasst, die sich hinsichtlich ihrer Symptomatik, dem Verlauf und der Prognose unterscheiden und deren Ursachen noch weitgehend ungeklärt sind. Karl Leonhard unterteilte die Gruppe der endogenen Psychosen und grenzte die zykloiden Psychosen (ZP) von den systematischen und unsystematischen Schizophrenien ab. Diese Klassifikation konnte sich aber nicht international durchsetzen. Ein klinisch auffälliges Symptom schizophrener Patienten ist ein Defizit bei Konzentrationsleistungen und aufmerksamkeitsabhängigen Aufgaben. Dies lässt sich im Elektroenzephalogramm (EEG) mit Hilfe von Ereigniskorrelierten Potentialen (EKP) nachweisen, wobei schizophrene Patienten konstante Abweichungen der frühen EKP-Komponenten aufweisen. Für Patienten mit ZP liegen bislang noch keine Untersuchungen zu gerichteten und ungerichteten Aufmerksamkeitsprozessen vor, obwohl Aufmerksamkeitsstörungen auch für diese Patienten klinisch kennzeichnend sind. Ziel der vorliegenden Doktorarbeit war daher die Untersuchung der Aufmerksamkeitsprozesse bei Patienten mit ZP im Vergleich zu gesunden, alters- und geschlechtsgematchten Kontrollpersonen. Bei den 11 Patienten (18-55 Jahre) war die Diagnose „zykloide Psychose“ im Sinne der Leonhard-Klassifikation gestellt worden, nach dem ICD-10 lag in allen Fällen eine akut polymorphe psychotische Störung (F23) vor. Für die Generierung der ereigniskorrelierten Potentiale und die Berechnung der Differenzpotentiale „Mismatch Negativity“ (MMN) und „Negative Difference“ (Nd) wurde ein akustisches 3-Ton-Oddball-Paradigma durchgeführt. In einer passiven Bedingung hatten die Probanden die Aufgabe, sich auf einen visuellen Reiz zu konzentrieren und die binaural präsentierten Töne nicht zu beachten (MMN). Bei der aktiven Bedingung musste der Zielton erkannt werden und die visuelle Darbietung sollte ignoriert werden (Nd). Während dessen wurde ein kontinuierliches 21-Kanal-EEG aufgezeichnet, die Elektroden wurden nach dem internationalen 10-20-System aufgebracht. Außerdem wurden neuropsychologische Tests (HAWIE, FAS, TMT, WMS-R) durchgeführt und Verhaltensdaten erfasst. Ziel war die Erhebung von repräsentativen kognitiven Parametern zur genauen Charakterisierung der untersuchten Stichprobe und deren Korrelation mit den elektrophysiologischen Daten. Die während des EKP-Paradigmas ermittelten Verhaltensdaten sind kongruent zu den Ergebnissen der neuropsychologischen Tests: die Patienten zeichnen sich durch weniger richtige und mehr falsche Antwortreaktionen sowie signifikant langsamere Reaktionszeiten aus. Für die EEG-Daten wurden in einem Zeitfenster bis 500 ms post stimulus die Komponenten der EKPs der aktiven und passiven Versuchsbedingung bestimmt und vergleichend für ZP und Normprobanden analysiert. Hierbei wurden besonders die MMN, frontozentrales, negatives Potential um 200 ms post stimulus, als Hinweis für ungerichtete und die Nd als ein Marker für die selektive Aufmerksamkeitslenkung auf einen speziellen Reiz untersucht. Hauptbefund der Studie bildet die Übereinstimmung der Amplituden der MMN und Nd der ZP mit denen der Normprobanden. Es konnte weder die bei Schizophrenen typische Reduktion der MMN noch der Nd nachgewiesen werden. Wir nehmen daher an, dass die durch diese Komponenten reflektierten Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit ZP nicht beeinträchtigt sind. Dieser Befund unterstützt die Abgrenzung der Zykloiden Psychosen von den schizophrenen Psychosen im Sinne Leonhards, wie er auch schon von anderen Studien nahe gelegt wurde. Auch die zugrunde liegenden EKP-Komponenten wurden untersucht. Dabei fanden sich nur für die N1 und P3 der aktiven Bedingung signifikante Gruppenunterschiede mit kleineren Amplituden (N1 und P3) und längeren Latenzen (P3) bei den ZP. Dies widerspricht den Ergebnissen von Strik, der für ZP eine vergrößerte P3-Amplitude fand und stimmt eher mit Befunden für schizophrene Patienten überein. In dieser Arbeit konnte erstmals nachgewiesen werden, dass die Prozesse ungerichteter und gerichteter Aufmerksamkeit bei Patienten mit zykloider Psychose im Gegensatz zu Patienten mit schizophrener Psychose nicht gestört sind. Allerdings weisen die Potentiale der MMN und Nd eine verlängerte Latenz auf, die auf Schwierigkeiten bei der Reizdiskrimination hinweisen könnten.
PAX 7 ist ein Gen mit, neben anderen Funktionen, ausgeprägter neuroentwicklungsgeschichtlicher Bedeutung. Schizophrenie wird heute als primär genetisch bedingte Neuroentwicklungstörung aufgefaßt (I.1.2, Abbildung 2). Im Rahmen dieser Dissertation wurde die Assoziation zwischen den drei repetitiven Trinukleotidpolymorphismen vom (CCT)n Typ und ihren fünf korrespondierenden Genotypen in der regulatorischen Sequenz der PAX 7 Promotorregion, die bekannterweise die Expressionshöhe des PAX 7 Genproduktes beeinflussen und einer Prädisposition zur Entwicklung einer Schizophrenie oder einer Ihrer Subkategorien nach DSM-IV3 (paranoid, nicht-paranoid, schizoaffektiv) mittels eines Polymerasekettenreaktions-basierten Assays in Proben von 280 an Schizophrenie erkrankten Patienten und 229 Kontrollproben gesunder Blutspender untersucht. Weder auf der genotypischen noch auf der allelischen Ebene konnte eine statistisch signifikante Korrelation nachgewiesen werden. Die PAX 7 Promotor Polymorphismen stellen also keine nützlichen Biomarker einer schizophren Polymorphismen Prädisposition dar. Die Rolle dieser Polymorphismen in anderen PAX 7 abhängigen Mechanismen bedarf weiterer Aufklärung, während polygen orientierte „Komplettgenom“ Techniken (z.B. genexpression profiling) besser geeignet sein könnten um das multifaktorielle Netz der Schizophrenie-Entwicklung aufzuklären.
Bestimmung von genetischen Veränderungen auf PANX 1-3 anhand von Einzelnukleotid Polymorphismen (SNP). Test auf Assoziation von Allelen und Haplotypen mit den schizophrenen Psychosen nach ICD-10 und der Klassifikation von Karl Leonhard in Form einer Fall-Kontroll-Studie mit 1163 Patienten und 479 Kontrollen.
Veränderungen der Neuroentwicklung und synaptischen Funktion scheinen einen ätiologischen Beitrag an schizophrenen Psychosen zu leisten. SHANK3 ist ein Gerüstprotein der postsynaptischen Dichte (PSD) exzitatorischer Synapsen und spielt bei der glutamatergen Signaltransduktion, der Hirnentwicklung und Neuroplastizität eine funktionelle Rolle. Ferner stellen genetische Mutationen von SHANK3 einen kausalen Faktor für das seltene 22q13.3 Deletionssyndrom (Phelan-McDermid-Syndrome) dar und werden darüber hinaus mit kognitiven Beeinträchtigungen, Autismus Spektrum Störungen (ASD) und schizophrenen Psychosen in Verbindung gebracht. Das Ziel der vorliegenden Arbeit lag darin, die Rolle von SHANK3 als einen möglichen genetischen Risikofaktor für schizophrene Psychosen zu evaluieren.
Hierfür untersuchten wir sechs die SHANK3-Region umspannenden SNPs innerhalb unserer deutschen Fall-Kontrollstudie (Fälle: n=1172; Kontrollen: n=384) in einem polydiagnostischen Ansatz (ICD-10; Leonhard Klassifikation). Die Fälle erfüllten die Kriterien für Schizophrenie nach ICD-10 und wurden ferner zur besseren Phänotyp Charakterisierung nach der differenzierten prognoseorientierten Klassifikation von Leonhard eingeteilt und separat ausgewertet.
In Überstimmung mit dem Mutationsbefund von SHANK3 bei Schizophrenie kann unsere Studie ebenfalls eine positive Assoziation für zwei der sechs ausgewählten Polymorphismen bestätigen. Der nicht codierende Marker 756638, mit seiner intergenischen Lage am 3'-UTR von SHANK3, erwies sich positiv im Gesamtkollektiv (p=0,005; n=1172) wie auch in allen Gruppen nach Leonhard (systematische Schizophrenien, unsystematische Schizophrenien, zykloide Psychosen) assoziiert. Der signifikanteste Wert dieser Studie ergab sich für die Untergruppe der Hebephrenien (p=0,0004; n=117). Ein weiterer Marker rs6010063, der im Bereich des Introns 20-21 liegt, zeigte bei den zykloiden Psychosen, im Gegensatz zum Gesamtkollektiv, positive Befunde (p=0,005; n=309). Konkordant zu den Ergebnissen der Einzelmarkeranalyse ergab sich bei den zykloiden Psychosen ein Risikohaplotyp rs6010063A-rs756638G (p=0,002). In der LD-Analyse ergab sich lediglich eine Region verstärkter Kopplung zwischen den Markern rs9616915 und rs739365 (D’=0,88).
Zusammenfassend liefern die nominell positiven Assoziationsbefunde der vorliegenden Arbeit weitere Bestätigung dafür, dass der PSD-Komplex in der Ätiologie von Schizophrenie eine wichtige Rolle zu spielen scheint und bilden die Grundlage für weitere intensive Forschungen, insbesondere am Suszeptibilitätslokus SHANK3 bei schizophrenen Psychosen.
Assoziationsuntersuchungen des Kandidatengens SMARCA2 bei Patienten mit schizophrenen Psychosen
(2019)
SMARCA2 ist ein Gen mit postuliertem Einfluss auf Hirnentwicklung und Neurotransmission. Es kodiert für das Brahmaprotein, welches eine wichtige Untereinheit im Chromatinremodellierungskomplex SWI/SNF darstellt.
Zielsetzung dieser Studie war es zu untersuchen, ob einzelne SNPs oder Haplotypen im Gen SMARCA2 mit schizophrenen Psychosen assoziiert werden können und weiteren Aufschluss über die Beteiligung epigenetischer Mechanismen zur Krankheitsentstehung liefern. Dieser Hypothese sollte mittels Assoziationsanalysen auf den Grund gegangen werden. Des Weiteren sollte überprüft werden ob die für ein japanisches Patientenkollektiv bereits beschriebenen assoziierten SNPs rs2296212, rs2066111, rs3763627 und rs3793490 sowie die entsprechenden Haplotypen für unser deutsches Patientenkollektiv repliziert werden und anhand zusätzlicher Marker gegebenenfalls näher eingegrenzt werden können. Geno-Phänotyp-Untersuchungen auf Basis der Leonhard Klassifikation spezifizierten außerdem den Einfluss epigenetischer Faktoren auf das klinische Erscheinungsbild.
In unserem Fall-Kontroll-Kollektiv (Fälle: n=1182; Kontrollen: n=480) wurden Zusammenhänge zwischen acht SNPs und schizophrenen Psychosen untersucht.
In Bezugnahme auf das Gesamtkollektiv nach ICD-10 fanden wir lediglich eine signifikante Assoziation des im Promotorbereich am 5´UTR gelegenen Polymorphismus rs10757112 (p=0,04; n=1182) mit Schizophrenie. Keiner der im japanischen Sample assoziierten Marker konnte in unserem deutschen Gesamtkollektiv das Signifikanzniveau erreichen. Der nominell signifikanteste Befund unserer Studie zeigte sich für den Marker rs10757112 in der Gruppe der Verwirrtheitspsychose (p=0,001; n=98). Außerdem präsentierte sich im Kollektiv der Motilitätspsychose der intronisch gelegene SNP rs2066111 als stärkster und einziger Marker signifikant assoziiert (p=0,04; n=99). Bei der Verwirrtheitspsychose konnte ein Risikohaplotyp rs10738556C-rs10757112T (OR: 1,43; 95% CI 1,04-1,96) identifiziert werden.
In der LD-Analyse ergab sich für die sechs analysierten Marker ein Haploblock mit 92% zwischen den Markern rs10738556 und rs10757112.
Unsere moderaten Ergebnisse konnten zwar keinen großen Beitrag von SMARCA2 zur Krankheitsentstehung von schizophrenen Psychosen belegen, jedoch könnten Varianten innerhalb dieses Gens durchaus eine limitierte Rolle als Risikofaktor für Schizophrenie darstellen.
Assoziationsuntersuchungen zu schizophrenen und affektiven Psychosen im Bereich des EphA4 Gens
(2018)
Die Schizophrenie ist eine schwerwiegende Erkrankung, deren Gesamtlebenzeitprävalenz ca. 1% beträgt. Da bei schizophrenen Erkrankungen die genetische Komponente eine erhebliche Rolle spielt und es außerdem in bisherigen Studien Hinweise für einen Zusammenhang von EphA4 mit diversen neuronalen Krankheitsformen gibt, ist dieser mögliche Zusammenhang Gegenstand der durchgeführten Untersuchungen. In der vorliegenden Arbeit sollte die Rolle des Eph receptor A4 bei der Ätiopathogenese von schizophrenen und affektiven Psychosen untersucht werden, da besonders zur Rolle der Eph- und Ephrin A-Familie bei schizophrenen Erkrankungen derzeit noch grundlegendes Wissen fehlt. Dabei wurde ein Patientenkollektiv von mehr als 1000 Probanden sowohl nach der ICD-10-Klassifikation als auch der Klassifikation von Leonhard in Unterformen eingeteilt und diese getrennt untersucht und mit einer gesunden Kontrollgruppe verglichen. Es wurden sowohl SNP-Analysen als auch Haplotypanalysen durchgeführt. Das Kandidatengen EphA4 liegt beim Menschen auf dem Chromosom 2 (Basenpaar 221.418.027 bis 221.574.202), besteht aus insgesamt 156.176 Basenpaaren und dient vor allem der Steuerung der Zellform und -bewegung durch Veränderungen am Aktinoskelett. Insgesamt wurden 9 SNPs auf Assoziation mit schizophrenen Psychosen und zykloiden Psychosen untersucht, um einen möglichen Einfluss von EphA4 bei der Ätiopathogenese oder im Krankheitsverlauf zu diagnostizieren. Zum einen wurden 4 Single SNP-Analysen durchgeführt, um einzelne SNPs auf Assoziation mit dem erkrankten Phänotyp zu untersuchen. Weiterhin wurden Haplotypanalysen für 9 SNPs durchgeführt, um die Vererbung von gemeinsamen Polymorphismen miteinander auf benachbarten Bereichen der DNA zu untersuchen. Hierbei stellte sich als Hauptbefund der durchgeführten Studie ein Haplotyp rs2052940T – rs3087584T als möglicher Risikofaktor für die Entstehung schizophrener Erkrankungsformen heraus, welcher wahrscheinlich über einen Zufallsbefund hinausgeht und nach der Leonhard-Klassifikation vor allem Patienten mit dem Phänotyp affektvolle Paraphrenie betrifft. Für die Single-SNP-Analysen ergaben sich einige nominell positive Befunde, die jedoch einer Korrektur auf multiples Testen nach Bonferroni nicht standhalten konnten, womit folglich nicht klar ist, ob es sich hierbei möglicherweise um Zufallsbefunde handelt.
Es ist nach Auswertung der vorliegenden Ergebnisse davon auszugehen, dass EphA4 zwar keinen gemeinsamen Risikofaktor für endogene Psychosen darstellt, jedoch einen Beitrag als spezifischer Risikofaktor für spezielle Unterformen schizophrener Psychosen leisten könnte. Dies konnte vor allem für die Unterform der affektvollen Paraphrenie nach Leonhard aufgezeigt werden. Um die Resultate dieser Studie zu verifizieren, wären weitere Untersuchungen wünschenswert, welche auf ein erweitertes Kollektiv mit einer höheren Anzahl von Fällen und Kontrollen zurückgreifen.
In dieser Studie sollte die Bedeutung von genetischer Varianz im Gen des Dopaminrezeptors D2 (DRD2) insbesondere für Fehlermonitoring- und Arbeitsgedächtnisprozesse untersucht werden. Vorstudien implizieren die Relevanz der dopaminergen Neurotransmission für diese Systeme und geben Hinweise, dass Defizite in entsprechenden kognitiven Prozessen für psychiatrische Erkrankungen prädisponieren. Daher wurden die Verhaltensdaten in zwei verschiedenen kognitiven Leistungstests, als auch parallel dazu erhobene Messergebnisse von zwei unterschiedlichen bildgebenden Verfahren für drei ausgewählte, vermutlich funktionale Polymorphismen im DRD2-Gen bei 210 gesunden Kontrollprobanden und 39 schizophrenen Patienten untersucht. Auf der Basis der vorhandenen Literatur hypothetisierten wir Risikoallele für die jeweiligen Polymorphismen: Das A-Allel von DRD2 TAQ1A scheint mit einer verminderten striatalen Rezeptordichte verknüpft zu sein. Das Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del wird mit Schizophrenie in Verbindung gebracht, wogegen allerdings das Deletionsallel wiederholt mit niedrigerer striataler Rezeptordichte assoziiert wurde. Bei DRD2 rs1076560 scheint das T-Allel für defizitäre Performance bei Arbeitsgedächtnis-Tests verantwortlich zu sein. Zudem wurde hier eine geringere Expression der kurzen Splicevariante D2S des Rezeptors nachgewiesen und dies mit verminderter präfrontaler Aktivität assoziiert. Gemeinsam ist allen Risikoallelen eine Prädisposition für Suchterkrankungen. Unser Ziel war es, diese Risikokonstellationen in unseren Untersuchungen zu replizieren. Das Fehlermonitoring und seine Korrelate Error-related negativity (ERN) und Error-related positivity (PE) wurden in einer EEG-Studie untersucht, in der sich 170 Probanden einem sog. Eriksen-Flanker-Task unterzogen. Eine Stichprobe von 39 Patienten mit schizophrenen Psychosen und eine gesunde Kontrollgruppe (n=40) unterzogen sich dem N-Back-Task zur Testung des Arbeitsgedächtnisses. Zusätzlich wurden dabei in einer funktionellen NIRS-Untersuchung Messwerte für oxygeniertes und deoxygeniertes Hämoglobin zur Erfassung der cerebralen Aktivität ermittelt. Wir gingen von der Hypothese aus, dass die Träger der Risikoallele Defizite bei den kognitiven Aufgaben zeigen und sich zusätzlich Veränderungen der Gehirnaktivität nachweisen lassen, die auf Basis der Theorie der neurovaskulären Kopplung als reduzierte Aktivierung interpretiert werden können. Leider konnten die meisten der Hypothesen nicht bestätigt werden. Für DRD2 TAQ1A konnte in der NIRS-Messung lediglich für die Deoxygenierung eine geringere cerebrale Aktivität bei Vorliegen des Risikoallels festgestellt werden, dies allerdings nur rechtsseitig und in der Patientengruppe. Für das Fehlermonitoring konnten keine signifikanten Ergebnisse ermittelt werden. Beim Insertionsallel des DRD2 -141C Ins/Del (rs1799732) fanden wir eine Verringerung der ERN spezifisch bei fehlerhaften Antworten, sowie zusätzlich stärkere Ausprägungen der Persönlichkeitseigenschaft Neurotizismus bei den Risikoallelträgern. Wir werteten vor allem Erstes als möglicherweise prädisponierend für schizophrene Psychosen bzw. Alkoholabhängigkeit und konnten hier also teilweise unsere Hypothesen bestätigen. Die Auswertung der Daten der NIRS-Messung für den rs1799732 erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Bei DRD2 rs1076560 erreichte die Risikogruppe im N-Back-Test entgegen unserer Erwartung sogar ein besseres Leistungsniveau. Mittels bildgebenden Verfahren zeigten sich keine Gruppenunterschiede. Auch die EEG-Studie erbrachte keine signifikanten Ergebnisse. Die Ergebnisse werden auch unter dem Aspekt der Prädisposition zu Abhängigkeitserkrankungen diskutiert, die für alle drei Polymorphismen zu bestehen scheint. Die von uns gewählte Zuordnung der Risikoallele wurde kritisch bewertet. Für die Inkonsistenz der Befunde wurde eine direkte regulatorische Verknüpfung von TAQ1A mit der striatalen Rezeptordichte diskutiert. Zusätzlich wurde mit dem Hinweis auf eine Assoziation mit ANKK1 und ihrem regulatorischem Einfluss auf den NF-κB-Signalweg ein mögliches zukünftiges Erklärungsmodell aufgezeigt. Auch ein durch rs1076560 vermittelter Zusammenhang einer gesteigerten Expression der kurzen Splicevariante D2S mit höherer striataler Aktivität wurde in Frage gestellt. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Bedeutung des dopaminergen Systems und insbesondere des Dopaminrezeptors D2 für die kognitive Leistungsfähigkeit des menschlichen Gehirns und damit auch die Pathophysiologie psychiatrischer Erkrankungen unzweifelhaft bleibt. Jedoch implizieren einige der Ergebnisse komplexere Zusammenhänge zwischen Genotyp und Phänotyp. Anscheinend sind die untersuchten Polymorphismen im DRD2-Gen nicht ausreichend, um Defizite im Fehlermonitoring und Arbeitsgedächtnis zu erklären. Die kombinierte Untersuchung mit anderen Risikogenvarianten im dopaminergen System scheint daher vielversprechender zu sein als eine isolierte Betrachtung von DRD2.
Hintergrund: Schizophrenie-Spektrumerkrankungen sind häufige, schwerwiegende psychische Erkrankungen, die ein hohes Leid bei Betroffenen und ihren Angehörigen verursachen. Trotz intensiver Bemühungen ist die Ätiopathogenese dieser Erkrankungen bislang nur unzureichend verstanden, die Behandlung bislang nur symptomatisch möglich, wenngleich eine Wechselwirkung zwischen genetischen und umweltbezogenen Faktoren als ursächlich erscheint. Vorherige Arbeiten an frisch gefrorenem Hippokampusgewebe konnten zeigen, dass die adulte Neurogenese in der Subgranularzellschicht des Hippokampus bei an Schizophrenie Erkrankten vermindert ist. Weiterhin gibt es Hinweise für eine Beteiligung des cholinergen Systems und von M1-Acetylcholinrezeptoren bei der Entstehung der psychotischen Symptomatik. Ebenfalls konnte bereits in der Vergangenheit ein Mausmodell generiert werden, das schizophrenieartiges Verhalten zeigt und bei dem der M1-Acetylcholinrezeptor ausgeschaltet ist. Material und Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurde zunächst eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen als Marker für proliferative Aktivität in lange Zeit gelagertem Formalin-fixiertem und paraffiniertem Hirngewebe etabliert. Anschließend wurde eine postmortale Fall-Kontroll-Studie in lange Zeit gelagertem, in Formalin fixiertem und paraffiniertem Hippokampusgewebe durchgeführt, bei der die Zahl proliferativ aktiver Zellen, die gegen Ki-67 anfärbbar waren, untersucht wurde. Hierbei wurden sowohl gegen Ki-67 anfärbbare Zellen in der Subgranularzellschicht, als auch im Hilus ausgewertet. Es standen Hippokampi von 18 schizophren Erkrankten sowie 37 Hippokampi gesunder Kontrollen, die aus zwei verschiedenen Hirnbanken rekrutiert werden mussten, zur Verfügung. Die statistische Analyse erfolgte mithilfe eines Kruskal-Wallis Tests sowie bei signifikanten Ergebnissen in diesem mit einem Mann-Whitney U Test. Des Weiteren wurde eine Färbung gegen das Ki-67 Antigen in frisch gefrorenen Gehirnen von männlichen Mäusen durchgeführt; hierbei wurden zwölf wildtypische Mäuse mit zwölf Mäusen mit einer Ausschaltung des M1-Acetylcholinrezeptors vergleichen, wobei letztere schizophrenieartiges Verhalten zeigen. Die Auswertung erfolgte mittels eines zweiseitigen t-Tests. Ergebnisse: Eine Färbung gegen Ki-67 in lange Zeit gelagertem, Formalin-fixiertem und in Paraffin eingebettetem Gewebe konnte etabliert werden. Bei Analyse der humanen Fall-Kontroll-Studie konnte ein Trend zu einer verminderten adulten Neurogenese in der hippokampalen Subgranularzone bei schizophrenen Pateinten gefunden werden. Ein signifikanter Unterschied konnte im Vergleich der Fälle und einer Subgruppe von Kontrollen gefunden werden, die jedoch aus einer anderen Hirnbank als die Fälle stammten. Keine Signifikanz konnte bei Vergleich der Fälle mit den Kontrollen aus der gleichen Hirnbank oder bei Vergleich der Ki-67 positiven Zellen in der Hilusregion gefunden werden. Im Mausmodell konnte im Sinne der Hypothese einer verminderten adulten Neurogenese in den M1-Rezeptor knockout-Tieren eine signifikante Reduktion Ki-67 positiver Zellen im Vergleich zu wildtypischen Tieren gezeigt werden, wenn Zellnester anstatt einzelner Zellen gezählt wurden. Diskussion: Es konnte ein Trend hin zu einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese in der Subgranularzellschicht bei an Schizophrenie Erkrankten aufgezeigt werden. Aufgrund der Heterogenität der Proben sind die Ergebnisse jedoch vorsichtig zu bewerten, da Unterschiede in der Vorbehandlung der Proben unter Umständen auch die Ergebnisse erklären könnten, sodass die Ausgangshypothese einer verminderten hippokampalen adulten Neurogenese nicht sicher widerlegt, aber auch nicht gestützt werden kann; weitere Forschung scheint hier notwendig zu sein. Im Mausmodell konnte eine verminderte hippokampale Neurogenese bei M1-Rezeptor knockout-Mäusen nachgewiesen werden. Dieser Effekt ließ sich nachweisen, wenn große Zellnester betrachtet wurden, was für eine Modulation der Aktivität der neurogenen Niche bei den M1-defizienten Tieren spricht.
Aufgrund der starken genetischen Komponente wird derzeit intensiv nach potentiellen Kandidatengenen für Schizophrenien und bipolare Psychosen gesucht. Das DAAO-Gen befindet sich auf dem Chromosom 12q24 und somit auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. In einer Fall-Kontroll- Studie wurden in der vorliegenden Arbeit neun DAAO-SNPs bei 246 Patienten, die an einer Schizophrenie erkrankt sind und 90 Patienten, die unter einer bipolaren Störung leiden, sowie bei 362 Kontrollpersonen untersucht. Ziel war es, eine Assoziation mit den genannten Phänotypen zu überprüfen. In der vorliegenden Studie konnte jedoch, im Gegensatz zu vorangegangenen Studien, mit keinem der untersuchten SNPs oder deren Haplotypen eine positive Assoziation gefunden werden.
Es wird ein Krankheitsbild negativistischer Katatonie nach Leonhard mit nachweislichem Beginn in der frühen Kindheit beschrieben. Dieses zeichnet sich durch Negativismus, negativistische Erregungen mit (Auto)aggressivität und triebhaften Durchbrüchen aus. Die expressive Sprachentwicklung fehlt oder sie bleibt auf dem erreichten Entwicklungsstand stehen. Die körperliche Gesamtreifung ist retardiert. Zumeist nicht als frühkindliche Katatonien erkannt, werden diese Krankheiten fälschlich als "Schwachsinn bei frühkindlichem Hirnschaden" oder unspezifisch als "tiefgreifende Entwicklungsstörung" (DSM III-R, ICD 10) diagnostiziert.
Die Bedeutung des oxidativen Stresses als ätiologischer Faktor in der Pathogenese der schizophrenen Psychosen und affektiven Störungen wird mehrfach diskutiert. In der vorliegenden Studie wurden die Konzentrationen zweier Isoenzyme der Superoxiddismutase (SOD), Cu/Zn-SOD und Mn-SOD, mittels ELISA in verschiedenen kortikalen und subkortikalen Regionen in post mortem Gehirngewebe von Patienten mit einer Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis, mit einer depressiven Verstimmung und bei neuropsychiatrisch unauffälligen Individuen bestimmt. Die Ergebnisse dieser Arbeit stützen die Befunde anderer Studien, die auf eine Erhöhung des oxidativen Stresses hinweisen und eine Beteiligung freier Radikale in der Pathogenese der Schizophrenie und unipolaren Depression vermuten
In der Vergangenheit wurden zahlreiche Untersuchungen durchgeführt, um die Bedeutung Neurotropher Faktoren (NTF) in der Pathogenese der Alzheimer Demenz bzw. schizophrener Psychosen besser zu verstehen, um daraus therapeutische Schlüsse zu ziehen (Hefti und Weiner, 1986; Koliatsos et al., 1991; Narisawa-Saito et al., 1996; Thome et al., 1996). Es stand zur Diskussion, ob es zu Veränderungen der BDNF- und NT 3-Konzentrationen in verschiedenen Gehirnregionen von Patienten mit DAT bzw. schizophrener Psychosen verglichen mit neuro-psychiatrisch unauffälligen Personen kommt, und darüber hinaus, ob diese ursächlich an der Entstehung dieser Erkrankungen beteiligt sein könnten. Wir fanden Veränderungen der NTF-Konzentrationen u.a. im zerebralen Cortex bei Patienten mit DAT. Die Hypothese, daß ein Mangel an NTF zu einer fortschreitenden Atrophie cholinerger Strukturen des basalen Vorderhirns und einer Degeneration hippocampaler Neuronen führt, wird somit durch unsere Ergebnisse bezüglich des zerebralen Cortex teilweise gestützt (Conner et al., 1997). Darüber hinaus zeigen sich Hinweise für eine kompensatorische Produktion bestimmter NTF, wie BDNF, in den Prädilektionsstellen der degenerativen Veränderungen, wie dem Hippocampus und der Substantia innominata. Dies wird durch Befunde anderer Arbeitsgruppen gestützt, die nach chronischer Degeneration und Apoptose cholinerger Vorderhirnzellen reaktives Dendritenwachstum erkennen konnten. Weitere Untersuchungen zeigen, daß Neuronen, die auf degenerative Veränderungen in der DAT empfindlich reagierten, ein hohes Maß an struktureller Plastizität zeigten, was als Teil einer kompensatorischen Reaktion bei der DAT interpretiert wird (Arendt et al., 1995c-d). Diese Vorgänge werden durch BDNF und NT 3 induziert und beeinflußt (Lindholm et al., 1994; Kang und Schumann, 1996; Bartrup et al., 1997; Canossa et al., 1997). Therapeutisch bewirkt beispielsweise die Infusion von NT 3 und NGF, nicht aber BDNF, eine Verbesserung der Gedächtnisleistung von gealterten Ratten (Fischer et al., 1994). Nach zerebralen hypoglykämischen, traumatischen und ischämischen Geschehnissen im Gehirn findet sich eine kompensatorisch erhöhte Produktion der NTF (Lindvall et al., 1992). In der Zusammenschau ist zu erkennen, daß die BDNF-Konzentration im zerebralen Kortex von Patienten mit schizophrener Psychose, verglichen mit neuro-psychiatrisch unauffälligen Kontrollpersonen, signifikant erhöht und die NT 3–Konzentration erniedrigt ist. Das spricht für eine unterschiedliche Verteilung und Funktionsweise beider Neurotrophine im ZNS, v.a. im zerebralen Cortex. Dies wird durch weitere Befunde der Literatur gestützt (Narisawa-Saito et al., 1996) sowie durch unsere Befunde bei der DAT und während des natürlichen Alterungsprozesses bestätigt. In unserer Arbeit zeigen sich Veränderungen der NTF-Konzentrationen bei Patienten mit schizophrenen Psychosen in Kortex und im limbischen System (Hippocampus: signifikante Erniedrigung der BDNF-Konzentration, Thalamus: signifikante Erhöhung der NT 3-Konzentration), für das in der Literatur makroskopische, mikroskopische und funktionelle Alterationen im Rahmen schizophrener Psychosen beschrieben sind (Benes et al., 1991; Shenton et al., 1992). In bildgebenden Verfahren sind strukturelle und funktionelle Veränderungen, die mit den Symptomen einer Schizophrenie korrelieren, festgestellt worden. Die meisten dieser Studien wurden an unmedizierten Patienten durchgeführt. Veränderungen im Gehirn dieser Patienten können damit direkt mit der Psychose und mit Vulnerabilitätsfaktoren, wie einer embryonalen Entwicklungsstörung, in Verbindung gebracht werden und sind eher nicht als Folge einer medikamentösen Therapie zu sehen (Gur, 1998). In einer anderen Studie wird gezeigt, daß sich keine Veränderungen der NTF-Konzentration von schizophrenen Patienten mit und ohne neuroleptische Therapie zeigen (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Darüber hinaus gibt es im Tiermodell keinen Anhaltspunkt für eine Veränderung der NTF-Konzentration in den von uns gemessenen Gehirnarealen durch chronische Neuroleptikagabe (Schramm et al., 1998; Takahashi et al., 2000). Dies spricht dafür, daß die in unserer Arbeit gefundenen Veränderungen der NTF-Konzentration bei Patienten mit Erkrankung aus dem schizophrenen Formenkreis in Zusammenhang mit der Psychose selbst bzw. deren Ätiopathogenese stehen und kein Epiphänomen oder psychopharmakologisches Artefakt darstellen, somit findet sich weiter Evidenz für die Neurotrophinhypothese schizophrener Psychosen. Unsere Ergebnisse zeigen unterschiedliche Veränderungen der NTF im Rahmen beider Erkrankungen v.a. in den entsprechenden pathognomonischen Gehirnregionen (SCH und DAT). Dies deutet auf die unterschiedlichen Rollen der NTF im Krankheitsprozeß dieser Erkrankungen hin. Es läßt sich der Schluß daraus ableiten, daß DAT und schizophrene Psychosen vermutlich auf unterschiedliche Pathomechanismen zurück-zuführen sind.
Hintergrund: Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis sind im Laufe ihrer Erkrankung nicht selten von funktionellen Beeinträchtigungen frontaler Hirnregionen betroffen, die unter dem Begriff der Hypofrontalität subsummiert werden. Eine Struktur, die in diesem Zusammenhang eine entscheidende Rolle spielt, ist der für Handlungssteuerung und –überwachung bedeutsame anteriore cinguläre Cortex (ACC). Den beiden Klassen antipsychotisch wirksamer Medikamente – Typika und Atypika – werden unterschiedliche Effekte auf die Frontalhirnfunktion nachgesagt. Atypische Antipsychotika sollen einen günstigeren Einfluss auf die Entwicklung frontaler Defizite haben. Außerdem wird den atypischen Antipsychotika ein größeres Potenzial bei der Behandlung negativer Symptome und der Verbesserung der subjektiv empfundenen Lebensqualität nachgesagt. Trotz starker Hinweise ist die Befundlage noch rar, Befunde über den Zusammenhang zwischen Wirkprofil und Medikamentenspiegel kaum vorhanden. Ziel: Primäres Studienziel war die Untersuchung der ACC-Aktivität als Marker der Frontalhirnfunktion in einer Gruppe schizophrener Patienten unter der Behandlung mit dem atypischen Antipsychotikum Quetiapin im Vergleich zu dem typischen Antipsychotikum Flupentixol. Als neurophysiologische Marker der ACC-Aktivität wurden die Error-related negativity (ERN) und die Error Positivity (Pe) untersucht, fehlerassoziierte ereigniskorrelierte Potenziale, die im Anterioren Cingulum generiert werden. Des Weiteren wurde die Frontalhirnfunktion mittels dreier neuropsychologischer Tests (VFT, TMT, Stroop-Test) untersucht. Neben der Frontalhirnfunktion wurde auch die klinische Entwicklung der Patienten anhand psychopathologischer Skalen quantifiziert und die von den Patienten subjektiv empfundene Lebensqualität evaluiert. Schließlich wurde noch angestrebt, weitere Erkenntnisse über den Zusammenhang zwischen Medikamentenblutspiegel und Wirkprofil der beiden Substanzen zu gewinnen. Methoden: Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden 20 Patienten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychopathologisch untersucht. Der Untersuchungszeitraum erstreckte sich über 30 Tage. Die neurophysiologischen und neuropsychologischen Untersuchungen wurden insgesamt zweimal (t1 und t4) - zu Beginn und zum Ende der Behandlung – durchgeführt. Die klinische Beurteilung der Patienten erfolgte jeweils im Abstand von zehn Tagen an insgesamt vier Terminen (t1, t2, t3, t4). Die Zuteilung der Patienten zu den beiden Medikationsgruppen (Quetiapin: n=11; Flupentixol: n=9) erfolgte randomisiert, die Durchführung einfachblind, sodass nur der behandelnde Arzt und der Patient, nicht jedoch der Untersucher über die verwendete Medikation informiert waren. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchungen führten die Patienten einen Erkisen-Flanker-Test durch, wobei anhand der begangenen Fehler die ERN und die Pe untersucht wurden. Ergebnisse: Beide Patientengruppen zeigten im Laufe des Behandlungszeitraums eine signifikante Verbesserung der Positiv-, Negativ-, und Globalsymptomatik. Dabei zeigte sich in keiner der Subskalen ein Vorteil für eines der beiden Medikamente. Allerdings wurde eine stärkere zeitpunktunabhängige Ausprägung der Negativ- und Globalsymptomatik bei den Flupentixolpatienten sichtbar. Bei der Betrachtung der Lebensqualität zeigte sich sowohl für den Gesamtquotienten als auch für das Einzelitem Zufriedenheit mit der seelischen Gesundheit ein Vorteil für Quetiapin. Die Medikamentenblutspiegel waren in beiden Gruppen nur an einem von drei Untersuchungstagen mit der verabreichten Dosis korreliert, Korrelationen mit der Symptomstärke waren außer für die Extrapyramidalmotorik nicht zu finden. Neuropsychologisch war ein vorteilhafter Effekt von Quetiapin nur im TMT andeutungsweise zu finden. Neurophysiologisch waren Effekte der ERN ebenfalls nur andeutungsweise in Form eines statistischen Trends zu finden: der Amplitudenanstieg war in der Quetiapingruppe ausgeprägter als in der Flupentixolgruppe. Deutlich unterschieden sich die beiden Gruppen hingegen im Anstieg der Pe-Amplitude, der in der Quetiapingruppe signifikant ausgepägter zu finden war. Schlussfolgerung: Quetiapin und Flupentixol scheinen in Bezug auf die Linderung der Negativsymptomatik nicht unterschiedlich potent zu sein. Unterschiede in Bezug auf die Entwicklung der subjektiven Lebensqualität ließen sich jedoch bestätigen. Der Pe-Amplitudenanstieg in der Quetiapingruppe lässt sich mit einer Verbesserung der Handlungsüberwachung in Form einer unspezifischen Steigerung des Handlungsbewusstseins in Einklang bringen und gibt einen Hinweis auf eine verbesserte ACC- und damit Frontalhirnaktivität.
Sowohl die zu den Schizophrenien zählende periodische Katatonie als auch die bipolare Erkrankung werden gegenwärtig als multifaktoriell polygen bedingte Erkrankungen mit komplexem Vererbungsmodus verstanden. Für die periodische Katatonie wurden im Rahmen vorangegangener Kopplungsanalysen zwei chromosomale Loci auf Chromosom 15 und 22 bestätigt. Im ersten Teil dieser Arbeit wurde die Kandidatengenregion auf Chromosom 15q13 -15 mittels Feinkartierung einer Mehrgenerationsfamilie mit familiärer katatoner Schizophrenie (SCZD10, OMIM %605419) durch Genotypisierung zusätzlicher polymorpher Marker auf 7,7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 verkleinert. Hierdurch konnten viele interessante Kandidatengene für die periodische Katatonie wie zum Beispiel RYR3, CX36 und auch SLC12A6 als krankheitsverursachend ausgeschlossen werden. Trotz Ausschluss in der untersuchten Familie stellt das für den Kalium-Chlorid-Kotransporter 3 codierende Gen SLC12A6 aufgrund seiner funktionellen Eigenschaften und vermuteten Bedeutung in der Pathogenese einiger neuro-psychiatrischer Erkrankungen wie zum Beispiel dem Andermann Syndrom (ACCPN, OMIM 218000) ein interessantes Kandidatengen für die periodische Katatonie und die bipolare Störung dar. Im zweiten Teil der vorliegenden Arbeit wurden zwei seltene SLC12A6-Varianten, die im Promotor bzw. der 5’-UTR-Region gelegenen SNPs 32418760 (G/A) und 32416574 (G/A), im Rahmen einer Fall-Kontroll-Studie auf Assoziation mit Erkrankungen des schizophrenen Formenkreises und der bipolaren Störung hin untersucht. Der Nachweis einer signifikanten Assoziation der G-Variante des proximal gelegenen SNP 32418760 mit der bipolaren Erkrankung und auch dem Gesamtkollektiv einerseits und einem Trend zur Assoziation für die G-Variante des zweiten SNP 32416574 andererseits, unterstützt die Hypothese, dass SLC12A6 eines von mehreren Risikogenen insbesondere für die bipolare Störung darstellt. In anschließenden funktionellen Untersuchungen als Teil einer naturwissenschaftlichen Doktorarbeit konnte eine mutmaßliche regulatorische Funktion der G-Variante des SNP 32418760 nachgewiesen werden. Zukünftig ist die weitere Untersuchung der verbleibenden Kandidatengene und deren funktioneller Bedeutung nötig, des weiteren unterstützen die hier erhobenen Ergebnisse die Forderung nach der Weiterentwicklung des gängigen pathophysiologischen Krankheitsverständnisses der endogenen Psychosen und deren aktuell verwendeter Klassifikation.
Durch eine Kopplungsanalyse im Jahr 2000 wurden für die periodische Katatonie zwei Genloci auf Chromosom 15 und Chromosom 22 identifiziert. Durch Genotypisierung einer weiteren Zahl an polymorphen Markern konnte der Bereich auf Chromosom 15 von ca. 40 cM auf knapp 20 cM eingeengt werden. Zahlreiche Gene, die von Forschergruppen bis dato in Zusammenhang mit Schizophrenie gebracht wurden, insbesondere das von Freedmann und seiner Gruppe favorisierte im chromosmalen Bereich 15q13.2 gelegene Gen für die α7-Untereinheit des neuronalen, nikotinischen Acetylcholinrezeptors, konnten durch die Feinkartierung als Kandidatengen für periodisch katatone Schizophrenie definitiv ausgeschlossen werden. Nach der Durchschau der Gene - in der zwischen den Markern D15S144 und D15S132 verbleibenden Region - unter Berücksichtigung ihrer Funktion erschien SLC12A6 als vielversprechendes Kandidatengen. Es codiert für den Kalium-Chlorid Kotransporter 3 und ist in der Region 15q13-14 gelegen (Mount et al., 1999, Hiki et al., 1999). Aufgrund eines alternativen Spleißens sind zwei Isoformen des Gens, KCC3a und KCC3b, bekannt (Mount et al.,1999). KCC3a wird weitverbreitet im Gehirn exprimiert, KCC3b hingegen fast ausschließlich in der Niere (Pearson et al., 2001). Delpire und Mount sahen das Gen als möglichen Kandidaten für das rezessiv vererbte Andermann-Syndrom sowie für die periodische Katatonie an. Howard gelang 2002 der Beweis, dass eine rezessive Mutation von SLC12A6 tatsächlich das Andermann-Syndrom, welches mit oder ohne Agenesie des Corpus callosum auftreten kann, verursacht. Neuere Erkenntnisse aus elektrophysiologischen, morphologischen und neuropsychologischen Studien haben gezeigt, dass bei schizophrenen Patienten auch Veränderungen im Bereich des Corpus callosum vorliegen. SLC12A6 wurde in der mutmaßlichen Promotorregion, im 5’-UTR Bereich, dem Exonbereich und den Exon/Intron Übergängen auf Mutationen untersucht. DNA-Proben von zwei erkrankten Mitgliedern der Familie 11 sowie von drei Kontrollpersonen wurden sequenziert und die erhaltenen Sequenzen mittels eines Online-Programms analysiert. Wir fanden verschiedene Polymorphismen, insbesondere zwei seltene SNP (G/A, G/A) im Promotor und der 5’-UTR Region sowie eine Thymidin-Insertion im Intron 4. Erkrankte Familienmitglieder der anderen 10 Familien mit periodischer Katatonie weisen diese Polymorphismen jedoch nicht auf. Durch Feinkartierung einer weiteren Familie mit periodischer Katatonie wurde in der Zwischenzeit die chromosomale Region auf 7.7 cM zwischen den Markern D15S1042 und D15S182 eingeengt (Meyer et al. 2003). SLC12A6 liegt außerhalb dieses Bereiches, so dass die Wahrscheinlichkeit für einen ätiologischen Zusammenhang der gefundenen Varianten mit familärer periodischer Katatonie sehr gering erscheint. Die gefundenen Polymorphismen von SLC12A6 wurden in einer Assoziationsstudie im Rahmen einer weiteren medizinischen Doktorarbeit näher untersucht, wobei eine Assoziation mit bipolaren Erkrankungen nachgewiesen werden konnte.
Die Suche nach potentiellen Kandidatengenen für die Schizophrenie und die Bipolare Störung ist ein stark umforschtes Feld der modernen Psychiatrie. Das Fzd3-Gen findet sich auf dem Chromosom 8p21 und liegt auf einem Hotspot für Schizophrenien und bipolare Psychosen. Nach positiven, aber auch negativen Assoziationsanalysen für Einzelmarker und deren Haplotyp in asiatischen Populationen, untersuchten wir in einer Fall-Kontroll-Studie drei SNPs und deren Haplotyp bei 192 Patienten mit einer chronischen Schizophrenie, sowie bei 56 Patienten die an einer Bipolaren Störung litten. Als Vergleichsgruppe dienten 284 gesunde Blutspender. In vorliegender Studie ließen sich die Befunde der asiatischen Untersuchungen weder auf der Ebene der Einzelmarker, noch auf der Ebene der Haplotypen replizieren.
Kognitive Defizite in Aufgaben, welche die präfrontale Hirnfunktion, wie das Arbeitsgedächtnis und die Wortflüssigkeit, involvieren, gelten als Schlüssel-komponent der Schizophrenie. Dies führte zur „Hypofrontalitätsthese der Schizophrenie“, die allgemein anerkannt ist, obwohl sie sich bislang definitiver molekularer Grundlagen entbehrt. Störungen der glutamatergen Neuro-transmission mögen eine Rolle spielen, jedoch wurden andere Komponenten bisher kaum untersucht. Kürzlich wurde die Promotorregion von NOS-I, die Einfluss auf glutamaterge Neurotransmission nimmt, wiederholt mit Schizophrenie assoziiert. Daher untersuchten wir zwei funktionale Promoter-Polymorphismen des NOS1-Gens hinsichtlich ihres Einflusses auf die präfrontale Hirnfunktion schizophrener Patienten. Einer der beiden Promoter-Polymorphismen (rs41279104), dessen selteneres Allel zu reduzierter Expression des NS1-Transkriptes führt, wurde bereits als Risikovariante für schizophrene Psychosen beschrieben. Es wurden 43 an chronischer Schizophrenie leidende Patienten sowie 44 gesunde Kontrollpersonen für rs41279104 und NOS1 Exon 1f-VNTR genotypisiert und mittel funktioneller Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS untersucht, während sie eine Arbeitsgedächtnis- (N-Back-Test) und eine Wortflüssigkeitsaufgabe (VFT) bearbeiteten, die als Indikator für präfrontale Hirnfunktionen etabliert sind. Nach dem Matching hinsichtlich des Genotypes verblieben Verhaltens- und Hirnaktivierungsdaten von 26 Patienten und 28 Kontrollen, die zu rs41279104 und NOS1 ex1f-VNTR in Beziehung gesetzt wurden. Gesunde Kontrollen zeigten eine signifikante Aktivierung großer Areale des lateralen präfrontalen Cortex während beider Aufgaben, wohingegen Aufgaben-assoziierte Veränderungen der cerebralen Oxygenierung bei Patienten signifikant reduziert waren. Schizophrene Patienten bearbeiteten außerdem beide Aufgaben schlechter. Das rs41279104 Risikoallel (Genotyp AA/AG) konnte mit langsamerer Reaktionszeit im 2-Back-Test sowie bei Patienten mit reduzierter rechtshemisphärischer Aktivierung des frontalen Cortex während des VFT in Verbindung gebracht werden. Unsere fNIRS-Daten erweitern vorangegangene Studien, welche eine gestörte präfrontale Hirnfunktion bei Schizophrenie andeuten und lassen darauf schließen, dass eine genetische Variation von NOS1 eine Rolle in dieser kognitiven Dysfunktion spielt, womöglich durch Beeinflussung glutamaterger Neurotransmission.
In der vorliegenden Arbeit sollte anhand der error-related negativity (ERN) eine eingeschränkte Fehlerwahrnehmung und im weiteren Sinne eine eingeschränkte Handlungskontrolle bei Patienten mit Erkrankungn aus dem schizophrenen Formenkreis im Vergleich zu gesunden Probanden dargestellt werden. Für diesen Vergleich wurde zusätzlich die error- positivity (Pe) herangezogen. Anhand dieser Parameter erfolgte zusätzlich ein Vergleich der Patienten mit einer klassischen Schizophrenie und solchen mit einer Zykloiden Psychose mit Blick auf die bereits existierende klinische Differenzierung gemäß Leonhard. Als Ergebnis ließen sich im Vergleich zu den Kontrollprobanden eine eingeschränkte ERN und eine eingeschränkte Pe bei beiden Patientengruppen feststellen. Die Hypothese, dass Patienten mit einer Zykloiden Psychose sich nicht nur klinisch, sondern auch elektrophysiologisch von den Patienten mit einer klassischen Schizophrenie unterscheiden, ließ sich anhand der ERN und der Pe nicht untermauern. Anders als angenommen wiesen die Patienten mit einer Zykloiden Psychose keine weniger starke Einschränkung der beiden elektrophysiologischen Parameter auf.
Zusammenfassung: Hintergrund: Mit einer Lebenszeitprävalenz von 1 % und einem Ersterkrankungsalter in der frühen Adoleszenzperiode verursachen Schizophrenien (SCZ) und bipolare Störungen (BPD) großes individuelles Leid. Die genetische Komponente beider Erkrankungen liegt mit einer Heritabilität von bis zu 80 % im Vergleich zum Anteil von Umweltfaktoren sehr hoch. Aufgrund seiner Lage auf dem Locus 12q22-24, einem Hot spot für SCZ und BPD, stellt DYNLL1 ein interessantes positionales Kandidatengen dar. Das Protein, eine 8 kD schwere leichte Dyneinkette ist ein multifunktionales Protein. Durch seine Funktion als Inhibitor von NOS-I, seiner Beteiligung am postsynaptischen NMDA-Proteinkomplex, einer möglichen Interaktion mit NUDEL/DISC1, seiner Ähnlichkeit zu KIF2 und nicht zuletzt wegen der Interaktion mit KIBRA stellt DYNLL1 auch aufgrund seiner Funktion ein relevantes funktionelles Kandidatengen für beide Erkrankungen dar. Methoden: In einer Fall-Kontrollstudie wurden daher sechs Single nucleotid polymorphismen (SNPs) und deren entsprechenden Haplotypen bei 284 Kontrollen, 246 Patienten, die an einer SCZ und 90 Patienten, die an einer BPD litten analysiert, um eine Assoziation dieses Gens mit den entsprechenden Phänotypen zu untersuchen. Ergebnisse: Es zeigte sich eine Assoziation des Markers rs787828 mit SCZ, darüber hinaus eine signifikante Assoziation eines Haplotyps (TTATAG), letztere allerdings nur mit einer Frequenz von 1%. Bei der bipolaren Störung waren dagegen sowohl zwei Polymorphismen (rs1167705 und rs580016), als auch ein Haplotyp (TTGTAG) signifikant mit der Erkrankung assoziiert. Aufgrund der kleineren Stichprobengröße ist es jedoch wichtig, diesen Befund nochmals zu replizieren, um falsch positive Befunde auszuschließen. Zusammenfassung: Sowohl SNPs als auch Haplotypen im DYNLL1 Gen zeigten Assoziationen mit Schizophrenie und der bipolaren Störung, was die These unterstützt, dass DYNLL1 ein relevantes Kandidatengen für beide Erkrankungen ist. Um die Bedeutung von DYNLL1 in der Pathophysiologie der SCZ und der bipolaren Störung weiter aufzuklären, müssen die assoziierten Varianten bezüglich möglicher Auswirkungen auf Genexpression, Proteinfunktion und physiologische Parametern hin weiter untersucht werden.
Hintergrund und Ziel der Untersuchung: Patienten mit schizophrenen Erkrankungen zeigen in einer Vielzahl von Untersuchungssituationen eine verminderte Funktion frontaler Hirnregionen (Hypofrontalität), die insbesondere auch den anterioren cingulären Cortex (ACC) betrifft. Verschiedene Arten antipsychotischer Medikation unterscheiden sich hinsichtlich ihrer Wirkung auf Metabolismus und Funktion des Frontalcortex, wobei es Hinweise darauf gibt, dass atypische Antipsychotika diesen Bereich des Gehirns positiv beeinflussen, während konventionelle Antipsychotika (Typika) hier nur geringe oder sogar negative Effekte zeigen. Hinsichtlich der Auswahl eines Antipsychotikums zu Beginn einer medikamentösen Behandlung gibt es bislang keine etablierten neurophysiologischen/biologischen Marker, die eine Vorhersage der Therapie-Response unter verschiedenen Arten antipsychotischer Medikation erlauben. Ziel der Studie war es daher, die Eignung der NoGo-Anteriorisierung (NGA) als Prädiktor der Therapie-Response schizophrener Patienten unter typischer bzw. atypischer Medikation zu untersuchen. Die NGA ist ein neurophysiologischer Marker, der die Funktion präfrontaler Areale einschließlich des ACC widerspiegeln soll. Unter Zuhilfenahme dieses Parameters wurde an einer Gruppe schizophrener Patienten überprüft, ob das Ausmaß der initialen Hypofrontalität eine Vorhersage der individuellen Therapie-Response erlaubt. Methoden: Es wurden 76 Patienten mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis zu jeweils drei Messzeitpunkten neurophysiologisch, neuropsychologisch und psychometrisch getestet. Die Baseline-Messung (t1) fand innerhalb der ersten drei Tage eines stationär-psychiatrischen Aufenthalts, die beiden Folgemessungen (t2, t3) drei bzw. sechs Wochen nach Beginn einer Therapie mit typischen (n=36) oder atypischen Antipsychotika (n=40) statt. Im Rahmen der neurophysiologischen Untersuchung führten die Patienten eine Go-NoGo-Aufgabe durch, wobei anhand der durch Go- und NoGo-Stimuli evozierten ereigniskorrelierten Potentiale individuell die NGA ermittelt wurde. Beide Behandlungsgruppen wurden aufgrund der NGA-Werte zu t1 in Patienten mit initial starker vs. schwacher Frontalhirnfunktion unterteilt (Mediansplit). Ergebnisse: Alle Patientengruppen zeigten eine signifikante Besserung der psychotischen Symptomatik im Verlauf des 6-wöchigen Untersuchungszeitraums. Außerdem hatten Atypika hypothesengemäß einen signifikant positiven Einfluss auf die Entwicklung der neuropsychologischen Testleistungen, während Typika oftmals mit einer Verschlechterung entsprechender Maße einhergingen. Atypika hatten zudem eine günstigere Wirkung auf die subjektiv erlebte Lebensqualität der Patienten. Darüber hinaus war die zu t1 erhobene NGA ein signifikanter Prädiktor der Therapie-Response. Niedrige Werte der NGA zu Beginn der Behandlung sagten dabei ein besonders gutes Ansprechen auf atypische Antipsychotika voraus, während hohe Werte der NGA zu t1 mit einer besonders deutlichen klinischen Besserung unter typischer Medikation einhergingen. Die NGA korrelierte zudem signifikant mit den neuropsychologischen Testleistungen, unterlag selbst aber keinen systematischen Veränderungen unter typischer vs. atypischer Medikation. Schlussfolgerung: Der auf der Basis früherer Untersuchungen vermutete Zusammenhang zwischen der NGA und präfrontalen Hirnfunktionen konnte anhand der vorliegenden Befunde bestätigt werden. Außerdem war aufgrund der zu Beginn einer stationär-psychiatrischen Behandlung gemessenen NGA eine signifikante Vorhersage der Therapie-Response unter typischen und atypischen Antipsychotika möglich. Die NGA könnte somit im klinischen Alltag zu einer individualisierten Entscheidungsfindung bei der Auswahl eines antipsychotischen Präparats, unter Berücksichtigung pathophysiologischer Aspekte der Erkrankung, beitragen.
In der vorliegenden Studie wurde eine modifizierte Version des Eriksen Flanker Task verwendet, um ereigniskorrelierte Potentiale (ERPs) aufzuzeichnen und zu beurteilen, ob diese nach Richtigantworten, Falschantworten sowie Richtigantworten mit negativem Feedback ("PC-Fehlern") auftreten. Die bisher beschriebenen Fehlerpotentiale, d.h. die error-related negativity (negativer Peak nach Falschantworten) sowie die error positivity (positiver Peak nach Falschantworten), waren grundsätzlich nach Falschantworten zu beobachten, aber traten nur teilweise nach Richtigantworten mit negativem Feedback auf. Zudem trat eine späte Positivierung ausschließlich im letzteren Fall auf, welche eine bewußte Verarbeitung der unerwarteten Ereignisse widerspiegeln könnte. Diese Ergebnisse widersprechen der Vorstellung, dass die ERN/Ne die Aktivität eines generellen Fehlererkennungssystems des menschlichen Gehirns repräsentiert.
In dieser Studie wurden 25 erwachsene Patienten mit den langjährigen Vordiagnosen einer intellektuellen Behinderung, kindlichen Psychosen oder tiefgreifenden Entwicklungsstörungen eingeschlossen. Ziel der Studie war einerseits die Frage ob sich im Spektrum dieser Erkrankungen, die in Karl Leonhards Nosologie beschriebenen (früh)kindlichen Katatonien als eigenständiges Krankheitsbild identifizieren und definieren sowie von den o. b. Krankheitsbildern differentialdiagnostisch abgrenzen lassen. Die Katatonieformen wurden hinsichtlich ihres Beginns und Verlaufs ausgewertet. Ein weiteres Ziel war die diagnostische Definierung des Kranheitsbildes im Sinne einer Herausarbeitung der genauen Symptomatik. Um Betroffene besser fördern und behandeln zu können wurden darüber hinaus familiäre und soziale Einflussfaktoren analysiert. Die Probanden wurden zwischen 2013 und 2015 nachuntersucht, sie stammen sämtlich aus Klinikbeobachtungen vorangegangen stationärer psychiatrischer Aufenthalte.
Die Periodische Katatonie ist eine diagnostisch gut abgrenzbare Untergruppe der Schizophrenie mit besonders großer familiärer Belastung. Durch Kopplungsuntersuchungen konnte eine Kopplung der Erkrankung mit Chromosom 22q13 gezeigt werden. In der Zielregion befindet sich auch das MLC1-Gen (alternative Bezeichnungen WKL1 oder KIAA0027), für welches bereits eine Assoziation mit einer anderen erblichen Hirnerkrankung, der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten (MLC), bekannt ist. Im Rahmen dieser Arbeit erfolgte nun eine Mutationsanalyse von MLC1 als Kandidatengen für die Periodische Katatonie am Material einer mehrfach betroffenen Großfamilie. Durch Verlängerung der bekannten partiellen cDNA-Sequenz von MLC1 mittels 5'-RACE ergab sich unter Annahme des von Nomura et al. (1994) beschriebenen offenen Leserasters ein 377 Aminosäuren großes Protein. Die Strukturanalyse des vorhergesagten MLC1-Proteins zeigt die größte Übereinstimmung für den humanen spannungsgesteuerten Kaliumkanal KCNA1. In der Vergangenheit konnte bereits bei anderen neurologischen Erkrankungen ein Zusammenhang mit veränderten Kaliumkanalproteinen nachgewiesen werden. In der bekannten genomischen DNA-Sequenz konnten 12 Exons annotiert werden. Bei der Sequenzierungsanalyse der codierenden Genabschnitte von MLC1 fand sich bei allen erkrankten Mitgliedern der untersuchten Multiplexfamilie ein heterozygoter Austausch von Cytosin zu Adenin an mRNA-Position 1121 (Gen-Bank Accession-Nummer AF319633). Diese Punktmutation führt zu einem Aminosäureaustausch von Leucin zu Methionin im MLC1-Protein. Bei einigen nicht erkrankten Familienmitgliedern ließ sich die veränderte DNA-Sequenz ebenfalls nachweisen, was jedoch durch eine unvollständige Krankheitspenetranz oder einen späteren Erkrankungszeitpunkt begründet sein könnte. In einem Kontrollkollektiv von 327 Probanden aus der Normalbevölkerung sowie bei je einem erkrankten Mitglied von drei anderen mehrfach von periodischer Katatonie betroffenen Familien konnte die Missense-Mutation nicht gefunden werden. In dieser Arbeit wurde die Assoziation einer sinnverändernden Mutation im MLC1-Gen mit dem Auftreten von periodischer Katatonie in einer mehrfach betroffenen Familie gezeigt. Die Aufklärung der Funktion von MLC1 verspricht somit wichtige Erkenntnisse zur Ätiopathogenese sowohl der Megalenzephalen Leukoenzephalopathie mit subkortikalen Zysten als auch der Periodischen Katatonie.
In dieser Arbeit wurde die systematische Suche nach krankheitsassoziierten Genen bei periodischer Katatonie fortgeführt. Für diese Erkrankung war die klinische Abgrenzbarkeit und die familiäre Häufung signifikant und ließ aufgrund der vertikalen Transmission und dem Auftreten über mehrere Generationen und hinweg auf einen Hauptgeneffekt schließen. Nach der Durchführung von Kopplungs-Analysen kristallisierten sich zwei koppelnde Regionen auf den Chromosomen 15 und 22 heraus. Mittels Haplotypanalyse konnte der Genort auf Chromosom 22q13 auf einen knapp 5 Mbp großen Bereich eingeschränkt werden. Im kodierenden Bereich des MLC1-Genes segregierte im mit periodischer Katatonie assoziierten Haplotyp eine Variante (p.Leu309Met). Da Mutationen im MLC1-Gen bereits im Zusammenhang mit Megalenzephaler Leukoenzephalopathie beschrieben worden waren, wurden in dieser Arbeit zunächst fünf Patienten mit dieser Erkrankung auf Mutationen in kodierenden Bereichen von MLC1 systematisch untersucht. Daran schloss sich eine Analyse dieses Gens bei 140 Patienten mit periodischer Katatonie an. Ein Zusammenhang zwischen Mutationen in MLC1 und dem Auftreten von Megalenzephaler Leukoenzephalopathie wurde untermauert, wohingegen die Ergebnisse eindeutig gegen eine Assoziation mit periodischer Katatonie sprachen. Ein weiteres im Gehirn exprimiertes Kandidatengen (KIAA0767/DIP) wurde in dieser Arbeit untersucht. Dabei wurden sechs SNPs im exonnahen intronischen Bereich entdeckt sowie eine Variante im Exonbereich (p.Glu156Asn). Dies ist eine seltene Normvariante, eine Assoziation zur periodischen Katatonie wurde in einer Fall-Kontroll-Studie ausgeschlossen. Insgesamt wurde durch die systematische Mutationsanalyse die Kandidatenregion auf Chromosom 22q13.3 weiter eingeengt. Gegen einen Zusammenhang zwischen MLC1 und periodischer Katatonie sprechen die vorgestellten validen Ergebnisse.
Mutationsanalyse des Gens für das Zelladhäsionsmolekül CELSR1bei familiärer katatoner Schizophrenie
(2003)
In einer kürzlich durchgeführten Kopplungsanalyse der periodischen Katatonie wurden zwei Genloci auf Chromosom 15 und auf Chromosom 22 identifiziert. Für den Genlocus auf Chromosom 22p13.3 wurde ein LOD-Score von 1,85 (p=0,0018) ermittelt. Bei einer Durchsicht der in der fraglichen Region auf Chromosom 22 lokalisierten Gene unter Berücksichtigung ihrer Funktion, erschien CELSR1 als eines der vielversprechendsten Gene, nicht zuletzt, da es relativ selektiv im Nervensystem exprimiert wird. CELSR1 ist ein zur Gruppe der Cadherine gehörendes Zelladhäsionsmolekül. Cadherine spielen eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Gehirns, da sie eine Art Zellsortiermechanismus darstellen, der die Bildung spezifischer Hirnnuclei durch Zellagreggation ermöglicht. Darüber hinaus sind sie an der synaptischen Plastizität, wie sie bei neuronalen Lernvorgängen vorkommt, beteiligt [Huntley, (2002); Skaper, (2001)]. CELSR1 bildet innerhalb der Cadherine eine eigene Subgruppe. Seine Funktion scheint zum einen in der frühen Embryonalentwicklung zu liegen, zum anderen ist das Drosophila-Ortholog Flamingo einer der wichtigsten Modulatoren des Dendritenwachstums. Dementsprechend erscheint CELSR1 als interessanter Kandidat für Schizophrenien, bei denen sowohl Störungen in der Embryogenese des Gehirns, als auch eine Dysregulation der synaptischen Plastizität diskutiert wird. CELSR1 wurde in einer mutmaßlichen Promotorregion, dem Exonbereich, Exon/Intron-Übergängen und einem polymorphen Intron auf Mutationen untersucht. DNA-Proben von zwei der erkrankten Familienmitgliedern und drei Kontrollen wurden sequenziert und die so erhaltene Sequenz mittels eines Online-Analyseprogramms verifiziert. Dabei wurden 18 Allelvarianten, 12 stumme Transitionen, fünf missense-Mutationen und eine Insertion entdeckt, die aber in keiner der Patientenproben exklusiv auftrat. Mit grosser Wahrscheinlichkeit enthält CELSR1 keine krankheitsverursachende Mutation Die gefundenen Polymorphismen stellen eine interessante Ausgangsbasis für Assoziationsstudien dar.
Die NADPHd-Färbung stellt bekanntermaßen Neurone dar, die die neuronale NOS exprimieren. Die Anfärbung der Neurone ist in ihrer Qualität dabei mit Golgi-basierten Versilberungstechniken vergleichbar. Aufgrund dieser Eigenschaften ermöglicht diese Methode morphologische und funktionelle Untersuchungen. Somit ist sie geradezu zur Bearbeitung neuropathologischer Fragestellungen prädestiniert. Im Putamen werden durch diese Technik vorwiegend Interneurone angefärbt. Anhand morphologischer Kriterien wurden die nitrinergen Neurone klassifiziert. Im menschlichen Putamen konnten dabei 12 Neuronentypen (NADPHd I bis XII) unterschieden werden, die nur zum Teil in bereits bestehende Klassifikationssysteme eingeordnet werden konnten. Ausgehend von dieser Klassifikation ist es möglich, in vergleichenden Studien Veränderungen NADPHd-positiver Neurone im Rahmen neurodegenerativer Erkrankungen festzustellen. Im Falle der vorliegenden Arbeit wurde dabei das Putamen schizophrener Patienten untersucht. Aufgrund der geringen Anzahl von drei untersuchten schizophrenen Gehirnen ließen sich nur vorläufige Aussagen in Bezug auf Unterschiede NADPHd-positiver Neurone im Putamen Gesunder und Schizophrener treffen. Solche Unterschiede wurden in der Morphologie dieser Neurone gefunden, aber auch in deren Dichte: Im Putamen Schizophrener lag die Dichte NADPHd-positiver Neurone signifikant unter der bei der gesunden Kontrollgruppe ermittelten Dichte. Neben diesem numerischen Unterschied konnten auch morphologisch auffällige Neurone gefunden werden, die in der gesunden Kontrollgruppe nicht vorhanden waren. Sowohl im Claustrum als auch in der das Claustrum umgebenden weißen Substanz der Capsulae externa et extrema konnten NADPHd-positive Neurone nachgewiesen werden. Die NADPHd-positiven Neurone des Claustrums ließen sich zum Teil nach bereits bestehenden Einteilungen klassifizieren. In den äußeren Kapseln lagen sie zumeist parallel zur Richtung der Fasermassen angeordnet und zählten zu den interstitiellen Zellen der weißen Substanz.
Ausgangspunkt für diese Arbeit war die Diskrepanz zwischen der vielfach belegten Schwierigkeit schizophrener Patienten bei der Dekodierung emotionaler Gesichtsausdrücke und dem mangelhaften Wissen über die hierfür verantwortlichen Prozesse. In der Literatur der letzten Jahre gab es einige viel versprechende Ergebnisse, die nahe legten, dass mit dem Elektroenzephalogramm (EEG) sowohl die Verarbeitung von Gesichtern, als auch der Mimik messbar ist. Somit wäre das EEG eine geeignete Methode den Prozess der Emotionsdekodierung bei schizophrenen Patienten zu untersuchen. Diese Arbeit untersucht folgende zwei Hauptfragestellungen. Erstens, wie lassen sich die für die Verarbeitung von Gesichtern und das Erkennen von emotionalen Gesichtsausdrücken verantwortlichen kognitiven Prozesse mit Hilfe ereigniskorrelierter Potentiale des EEGs reliabel messen? Zweitens, sind diese Prozesse bei schizophrenen Patienten im Vergleich zu gesunden Probanden beeinträchtigt? Zur Klärung der ersten Fragestellung wurden drei Stichproben gesunder Personen untersucht. Es zeigte sich in allen drei Untersuchungen, dass sich die Verarbeitung von Gesichtern im Vergleich zu Kontrollreizen in einer negativen Komponente um 170 ms über temporalen Elektrodenpositionen widerspiegelt (Gesichterpeak, N170). Die N170 konnte mit dem Quellenlokalisationsprogramm LORETA unter anderem im Gyrus Fusiformis, der entsprechenden Hirnregion für die Gesichtsverarbeitung, lokalisiert werden. Für die Dekodierung emotionaler Gesichtsausdrücke konnten keine wiederholbaren Effekte nachgewiesen werden. Im Weiteren wurde die Gesichtsverarbeitung bei schizophrenen Patienten untersucht. 22 als schizophren diagnostizierte Patienten wurden mit einer nach dem Alter, dem Geschlecht und dem Bildungsstatus angepassten Kontrollgruppe verglichen. In dieser Auswertung deutete sich bei schizophrenen Patienten ein Defizit in den frühen Verarbeitungsschritten von Gesichtern an. Dieses Ergebnis wurde in dieser Art noch nicht gezeigt und reiht sich ein in Studien, die sowohl strukturelle Veränderungen in den für die Gesichtsverarbeitung wesentlichen Hirnregionen bei schizophrenen Patienten zeigen konnten als auch ein allgemeines Defizit früher visueller Verarbeitung nahe legen.
Schizophrenie und die bipolar-affektive Erkrankung sind mit einer Lebenszeitprävalenz von ca. 1% häufige psychiatrische Krankheitsbilder. Die genaue Ätiologie beider Krankheiten ist bisher noch nicht eindeutig geklärt, allerdings nimmt man jeweils eine multifaktorielle Genese an, bei der eine genetische Anfälligkeit im Zusammenspiel mit Umweltfaktoren zur Krankheitsentstehung führt. Es bestehen für beide Krankheiten diverse pathophysiologische Modelle, besonders interessant ist dabei eine Dysregulation der Neurotransmitter. Neben Dopamin und GABA steht auch Glutamat, ein häufiger exzitatorischer Neurotransmitter im ZNS, im Verdacht, eine entscheidende Rolle bei der Entstehung der Schizophrenie zu spielen. Bei der bipolar-affektiven Erkrankung stehen besonders Veränderungen der monoaminergen Neurotransmission im Vordergrund. Eine Beteiligung des Glutamatsystems wird ebenfalls diskutiert. NOS1AP liegt auf Chromosom 1q22, einem aus Kopplungsstudien bekannten Suszeptibilitätslokus für Schizophrenie. Bereits in diversen anderen Studien wurde Assoziation auf Einzelmarker- und Haplotypebene festgestellt. NOS1AP interagiert mit der NOS-I und führt zu einer Translokation dieses Enzyms ins Zytosol, wodurch es dem Calciumeinstrom durch den glutamatergen NMDA-Rezeptor entzogen wird. Auf diese Weise ist es zu einem geringeren Grad aktiv und produziert weniger NO. Aufgrund der funktionellen Verbindung mit dem NMDA-Rezeptor und der NOS-I, die beide im Verdacht stehen, an der Pathogenese der Schizophrenie beteiligt zu sein, ist NOS1AP ein interessantes Kandidatengen. 14 SNPs im Bereich des NOS1AP-Gens und daraus resultierende Haplotypen wurden mittels Primerextension und MALDI-ToF Massenspektrometrie bei 245 Patienten mit Schizophrenie, 90 Patienten mit bipolar-affektiver Erkrankung und 360 Kontrollpersonen analysiert. Dabei konnte für drei SNPs (rs1538018, rs945713 und rs4306106) jeweils eine nominelle Assoziation mit Schizophrenie festgestellt werden. Auch nach Durchführung eines Permutationstests blieb für rs1538018 und rs945713 ein statistischer Trend bestehen. Bei Betrachtung der Haplotypen ließ sich lediglich nominelle Assoziation eines Haplotyps mit Schizophrenie nachweisen. Die geschlechtsspezifische Analyse ergab für die männlichen Patienten im Permutationstest eine grenzwertig signifikante Assoziation von rs1538018 und rs945713, während zwei Haplotypen nur eine nominelle Assoziation zeigten. Bei den weiblichen Patienten ließ sich weder eine allelische noch eine haplotypische Assoziation nachweisen. Für die bipolar-affektive Erkrankung wurden keine Assoziationen, weder auf Einzelmarker- noch auf Haplotyp-Ebene festgestellt. Die grenzwertige Assoziation der SNPs mit Schizophrenie macht eine pathogenetische Beteiligung von NOS1AP an Schizophrenie denkbar. Es sind jedoch noch weitere Replikationsstudien, auch in anderen Kollektiven, notwendig, um besser einschätzen zu können, welchen Einfluss NOS1AP tatsächlich für die Krankheitsentstehung hat.
QTc-Zeit Verlängerungen sind aufgrund potentieller Übergänge in lebensbedrohliche Tachyarrhythmien Gegenstand vieler Arbeiten. Einer der Häufigsten Risikofaktoren ist die Einnahme von typischen bzw. atypischen Antipsychotika.
Mehrere Studien belegen darüber hinaus genetische Einflüsse und zeigen, dass das homozygote Vorhandensein von rs12143842(T) und rs10494366(G) in NOS1AP einen verlängernden Einfluss auf die QTc-Zeit hat.
Zudem scheinen oben genannte Polymorphismen von NOS1AP bei der Entwicklung schizophrener Psychosen eine Rolle zu spielen.
In bisherigen Studien wurde immer nur getrennte Analysen hinsichtlich der genannten Risikofaktoren vorgenommen. In dieser Arbeit soll erstmals der gemeinsame Einfluss von Psychopharmaka und den zwei beschriebenen Polymorphismen von NOS1AP bei Patienten mit Schizophrenie untersucht werden.
In einer retrospektiven Untersuchung erinnerten 16 von 80 Müttern von chronisch Schizophrenen eine schwere Infektionserkrankung in der Schwangerschaft. Im zweiten Trimenon waren gehäuft Infektionen aufgetreten. Zehn von 80 Müttern von Kontrollpersonen erinnerten ebenfalls eine Infektion. Im Vergleich zu den Kontrollen halfen Mütter Schizophrener im 5. Schwangerschaftsmonat häufiger Infektionen als in den anderen Gestationsmonaten (p < 0,05). Bei "familiären" und "sporadischen" Schizophrenen gemäß DSM III-R kamen im Vergleich zu Kontrollen Infektionen in gleicher Häufigkeit vor. Wurden hingegen in der Diagnostik schizophrener Psychosen die Definitionen von Leonhard zugrunde gelegt, ergaben sich signifikante Unterschiede! Bei den systematischen Schizophrenen (denen nach Leonhard keine erbliche Disposition zugrunde liegt) waren Infektionen gehäuft im 2. Schwangerschaftsdrittel aufgetreten, sowohl im Vergleich zu Kontrollen (p < 0,01) als auch im Vergleich zu den unsystematischen Schizophrenen, die hauptsächlich genetisch bedingt zu sein scheinen (p < 0,001). Infektionserkrankungen im 5. Schwangerschaftsmonat waren ausschließlich bei den Müttern von systematischen Schizophrenen vorgekommen. Bei diesen Krankheitsformen scheinen Infektionen im 2. Schwangerschaftstrimenon und insbesondere im 5. Schwangerschaftsmonat wichtige ätiologische Faktoren zu sein und könnten mitursächlich sein für die beschriebenen zytoarchitektonischen Aberrationen im Zentralnervensystem von chronisch Schizophrenen.
Das Ziel der Studie war es, den vorbeschriebenen Befund des P50-Gating-Defizits bei Schizophrenie, insbesondere die Unterschiede zwischen den verschiedenen Subgruppen nach Leonhard zu replizieren und darüber hinaus diejenigen kortikalen Areale zu detektieren, die während Bedingungen gesteigerten sensorischen Gatings mit signifikanter Aktivierung reagieren. Ferner sollten mögliche Differenzen im Muster kortikaler Aktivierung zwischen gesunden Kontrollen und Patienten aufgedeckt werden, um das kortikale Substrat defizitären sensorischen Gatings zu ermitteln.
Das Ziel dieser Arbeit war die Klärung der phänotypischen Konsequenzen struktureller Variationen in den regulatorischen Regionen einiger für psychische Erkrankungen potentiell relevanter Entwicklungsgene. Die Pax-Gene sind Mitglieder einer Familie der Transkriptionsfaktoren, die sowohl mehrere Schritte in der Embryogenese als auch Aufrechterhaltung des Differenzierungszustandes der Zellen einiger adulten Gewebe kontrollieren. Im Rahmen dieser Fragestellung wurden die Promotorregionen der menschlichen PAX3-, PAX6- und PAX7-Gene charakterisiert. Weiterhin wurden funktionelle Folgen der mit diesen Promotoren assoziierten Repeat-Polymorphismen auf die Expression dieser Gene untersucht. Schliesslich wurde die Relevanz für die psychischen Erkrankungen wie die Schizophrenie getestet.
Das humane MLC1 (auch als KIAA0027 oder WKL1 benannt) ist ein 377 AS umfassendes Protein, welches vornehmlich in neuralen Geweben exprimiert wird. Aufgrund von Strukturanalysen und Homologievergleichen wurde eine Funktion als Ionenkanal mit acht Transmembrandomänen postuliert. Loss-of-function-Mutationen des MLC1-Gens lassen sich mit dem Auftreten der Megalenzephale Leukenzephalopathie mit subkortikalen Zysten korrelieren. Ferner konnte anhand einer Stammbaumanalyse gezeigt werden, dass die C1121A-Mutation in einer größeren Familie mit dem Auftreten der Periodischen Katatonie nach Leonhardt (PK) kosegregierte, wobei Folgeuntersuchungen zur Assoziation von MLC1-Mutationen und dem Auftreten der PK widersprüchliche Ergebnisse erbrachten.
Zur weiteren Aufklärung der biologischen Funktion von MLC1 war es das Ziel der vorliegenden Arbeit, in zwei experimentellen Ansätzen nähere Kenntnisse zum transkriptionellen Expressionsmuster von MLC1 in vivo zu gewinnen, und anschließend durch Herstellung eines polyklonalen Antikörpers gegen das humane MLC1 den Grundstein für weitergehende Untersuchungen zur funktionellen Bedeutung von MLC1 zu legen.
Mittels In Situ-Hybridisierung humaner und muriner Gewebeschnitte aus Hippocampus und Cerebellum konnte gezeigt werden, dass die MLC1/Mlc1-Transkription in diesen Geweben vornehmlich in den Bergmann-Gliazellen der Purkinjezellschicht des Cerebellums sowie – in schwächerem Umfang – in verstreut liegenden und in der subgranulären Zone des Gyrus dentatus gehäuften Astrozyten des murinen Hippocampus nachweisbar war. Im zweiten Schritt der Analyse wurden humane post-mortem cDNA-Proben aus verschiedenen Gehirnregionen und zusätzlich einigen nicht-neuralen Geweben von zwei Menschen gewonnen, mittels quantitativer Real-time-PCR die Genexpression von MLC1 bestimmt und mithilfe des Expressionsniveaus von ausgewählten Housekeeping-Genen (GAPDH, L13a, β-Aktin, ARP und Cyclophilin) normalisiert. Es zeigte sich, dass in allen getesteten Hirnregionen eine deutliche MLC1-Expression festzustellen war, deren Maxima im Cerebellum und Frontalhirn und deren Minima im Putamen bzw. im nicht-neuralen Plexus chorioideus lagen. Zudem konnte eine nicht-neurale Expression auf sehr geringem Niveau für Lunge und Milz nachgewiesen werden.
Zur Gewinnung eines polyklonalen Antikörpers gegen humanes MLC1 wurden mittels computergestützter Verfahren ein 117 AS langes Vakzinierungsprotein entworfen, welches immunogene Abschnitte des N-Terminus (61 AS) und C-Terminus (54 AS) enthielt. Die kodierende Sequenz wurde unter Verwendung des Impact-CN®-Expressionssystems in einen pTYB-Vektor kloniert, in ER2566-Zellen exprimiert, das Protein affinitätschromatographisch über Chitin-Säulen isoliert und aufgereinigt und mittels Bradford-Assay und SDS-Gelelektrophorese nachgewiesen.
Leider konnte trotz vielfältiger Variation der Versuchsparameter kein eindeutiger Nachweis einer ausreichenden Expression des MLC1-Proteins in den ER2566-Zellen erbracht werden, die für die anschließende Vakzinierung von Kaninchen zur Gewinnung des polyklonalen Antiserums erforderlich gewesen wäre. Die Gründe hierfür sind unklar, denkbar sind beispielsweise eine suboptimale Codon-Frequenz, eine schlechte Proteinlöslichkeit, intrazelluläre mRNA-Degradation, proteolytische Abbauvorgänge oder eine Hemmung der Proteinbiosynthese durch die biologische Funktion des Proteins.
Zusammenfassend konnten die im Rahmen dieser Arbeit erzielten Ergebnisse einen Beitrag zur Erweiterung des Wissens zur MLC1-Expression leisten. Dabei entsprachen die Befunde zur humanen MLC1-Expression weitgehend den diesbezüglichen Beobachtungen zur regionalen und zellulären Expressionsstärkenverteilung aus dem Mausmodell, welche eine funktionelle Bedeutung von MLC1 im Rahmen von neuralen Schrankenstrukturen nahelegten (vgl. Schmitt et al. 2003). Mittels der zwischenzeitlich von anderen Arbeitsgruppen (über andere experimentelle Verfahren) erzeugten Antikörper gegen MLC1 konnte gezeigt werden, dass funktionelles MLC1 vermutlich als zellmembranständiges Dimer vorliegt und seine biologische Funktion u.a. durch Interaktion mit dem DGC (=Dystrophin-assoziierten Glykoprotein-Komplex) in den Caveolae ausübt. Es bleibt eine Aufgabe für die Zukunft, die genauen molekularen Mechanismen dieser Prozesse und ihre mögliche therapeutische Beeinflussbarkeit zur Behandlung der MLC zu erforschen. Auch die Frage der potenziellen extraneuralen MLC1-Expression, für die in dieser Arbeit Hinweise gefunden wurden, mag ein interessanter Ansatzpunkt für zukünftige Forschungsarbeiten sein.
Hintergrund: Bei erwachsenen Patient*innen mit Erkrankungen aus dem Schizophrenie-Spektrum konnte im transkraniellen Ultraschall im Vergleich zu gesunden Proband*innen eine signifikant erhöhte Echogenität der Substantia Nigra (SN) nachgewiesen werden. Zudem bestand ein Zusammenhang zwischen der SN-Fläche und stärker ausgeprägten extrapyramidalmotorischen Bewegungsstörungen unter Antipsychotikatherapie. In der vorliegenden Arbeit wurde überprüft, inwiefern die Echogenität der SN auch bei Jugendlichen und jungen Erwachsenen als Biomarker für Erkrankungen aus dem psychotischen Formenkreis und als Korrelat psychopharmakologischer Nebenwirkungen herangezogen werden kann. Des Weiteren wurde der Einfluss von Alter, Krankheitsdauer sowie Antipsychotika-Lebenszeitdosis auf die SN-Echogenität untersucht sowie Zusammenhänge mit peripheren Eisenparametern.
Methoden: Hierfür wurden insgesamt 16 stationär behandelte Patient*innen zwischen 14 – 22 Jahren mit Erkrankungen aus dem schizophrenen Formenkreis sowie nach Alter und Geschlecht gematchte gesunde Kontrollen mittels TCS untersucht. Aus peripher entnommenem Blut wurden Parameter des Eisenhaushalts bestimmt.
Ergebnisse: Es konnten entgegen der Hypothese keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf die Echogenität der SN im Vergleich zur gesunden Kontrollgruppe festgestellt werden. Bezüglich der Schwere der beobachteten EPMS ergab sich entgegen der Hypothese und im Kontrast zu Befunden bei Erwachsenen kein Zusammenhang mit der SN-Echogenität. Das Alter der Proband*innen, die Krankheitsdauer sowie die Dosis der eingenommenen Antipsychotika zeigten keine Zusammenhänge mit der SN-Echogenität. Interessanterweise zeigte sich eine signifikant negative Korrelation zwischen der echogenen Fläche der SN und Eisen sowie Transferrin.
Schlussfolgerung: Im Jugend- und jungen Erwachsenenalter eignet sich die SN-Echogenität vermutlich nicht als Biomarker für Erkrankungen aus dem Schizophrenie-Spektrum oder für die Prädiktion von Nebenwirkungen antipsychotischer Medikation. Möglicherweise manifestiert sich eine erhöhte Echogenität der SN, welche als Zeichen für eine Schädigung der dopaminergen Neurone gesehen wird, bei schizophrenen Psychosen erst im Verlauf der Krankheit. Da wir die Studienteilnehmer*innen nur zu einem einzigen Zeitpunkt im Laufe ihrer Krankheitsgeschichte untersuchten, kann keine Aussage über den weiteren Verlauf der SN-Echogenität getroffen werden. Hierfür wären longitudinale Untersuchungen zielführend, da nur so mögliche entwicklungsbedingte Veränderungen festgestellt werden können.
Ziel:
Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist zum einen die Untersuchung der Zusammenhänge von Dosierung und Serumkonzentration, Serumkonzentration und Therapieeffekt sowie von Serumkonzentration und unerwünschten Arzneimittel-Wirkungen (UAW) bei an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Risperidon-Therapie. Zum anderen soll die Anwendbarkeit des therapeutischen Serumkonzentrations-Referenzbereichs von Erwachsenen für Kinder und Jugendliche untersucht werden.
Methode:
Die von mehreren Kliniken in den Jahren 2005 – 2009 erhobenen Daten von 40 Kindern und Jugendlichen, die mittels des Therapeutischen Drug Monitorings überwacht wurden, wurden retrospektiv ausgewertet. Die gemessenen Serumkonzentrationen erfolgten im Steady State und beziehen sich auf die Summe von Risperidon und 9-hydroxy-Risperidon (aktive Menge). Die Beurteilung der Therapieeffekte erfolgte mittels der CGI-C-Unterskala (Clinical Global Impression of Change), die der UAW mithilfe der UKU-Skala (Udvalg for Kliniske Undersøgelser).
Ergebnis und Fazit:
Es zeigt sich eine signifikante, positive Korrelation zwischen der Tagesdosierung und der Serumkonzentration und keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt bzw. den UAW. Die Ergebnisse dieser Arbeit liefern erste Hinweise für einen möglicherweise niedrigeren therapeutischen Referenzbereich für an Schizophrenie erkrankten Kindern und Jugendlichen unter Risperidon-Behandlung. Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns ist der vorgeschlagene Referenzbereich eine richtungsweisende Empfehlung. Weitere Studien mit größeren Stichprobenzahlen sind nötig um diese Ergebnisse zu validieren.
Derzeit gibt es nur wenige Informationen zu konzentrationsabhängigen klinischen Effekten von Clozapin und Olanzapin in der Behandlung von Kindern und Jugendlichen mit schizophrenen Störungen. Es existieren keine altersspezifisch-definierte therapeutische Zielbereiche für die Höhe der Serumkonzentration in dieser Altersklasse.
Das Ziel dieser retrospektiven, naturalistischen Studie ist die Untersuchung der Zusammenhänge zwischen Dosis, Serumkonzentration und klinischen Effekten (Therapieeffekt und unerwünschte Arzneimittelwirkungen) sowie die Untersuchung möglicher Einflussfaktoren darauf. Des Weiteren sollen Erkenntnisse zu therapeutischen Konzentrationsbereichen von Clozapin und Olanzapin bei Kindern und Jugendlichen gewonnen werden.
Ausgewertet wurden multizentrische Daten von 32 (Clozapin) bzw. 17 (Olanzapin) Patienten, bei denen routinemäßig Therapeutisches Drug Monitoring im Zeitraum von Februar 2004 bis Dezember 2007 durchgeführt wurde. Die psychopathologische Befundeinschätzung erfolgte mittels der Clinical Global Impression Scale und der Brief Psychiatric Rating Scale, die der unerwünschten Arzneimittelwirkungen mithilfe der Dose Record and Treatment Emergent Symptom Scale bzw. der Udvalg for Kliniske Undersøgelser Side Effect Rating Scale.
Bei beiden untersuchten Wirkstoffen zeigte sich eine signifikant positive Korrelation zwischen der (gewichtskorrigierten) Tagesdosis und der Serumkonzentration sowie eine hohe interindividuelle Variabilität der Serumkonzentrationen bei gleicher Dosierung. Als weiterer möglicher Einflussfaktor auf die Höhe der Serumkonzentration konnte in der Olanzapin-Stichprobe eine signifikante Assoziation zwischen dem Geschlecht und der Serumkonzentration nachgewiesen werden: Mädchen scheinen unter gleicher klinischer Dosierung höhere Serumkonzentrationen aufzubauen als Jungen. In beiden Stichproben gab es eine hohe Rate dokumentierter unerwünschter Arzneimittelwirkungen. Ein Zusammenhang zwischen der Höhe der Serumkonzentration und dem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen ließ sich nicht nachweisen. In der Clozapin-Stichprobe zeigte sich ein signifikanter Zusammenhang zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt: Im untersuchten Sample war der Therapieeffekt besser bei niedrigeren (< 350 ng/ml) Serumkonzentrationen. Zudem zeigte sich eine Tendenz zu einem niedrigeren unteren Schwellenwert für einen empfohlenen therapeutischen Bereich der Serumkonzentration verglichen mit dem Bereich der für Erwachsene definiert wurde. In der Olanzapin-Stichprobe ließ sich mit dem gewählten Studiendesign keine signifikante Korrelation zwischen der Serumkonzentration und dem Therapieeffekt nachweisen. Die Mehrheit der pädiatrischen Patienten hatte eine Serumkonzentration innerhalb des empfohlenen Zielbereichs für Erwachsene. Dieses Ergebnis könnte auf eine Übereinstimmung des zu empfehlenden Zielbereichs der Serumkonzentration von Olanzapin in beiden Altersklassen hinweisen.
Aufgrund der Limitationen des naturalistischen Studiendesigns sind weitere Studien mit kontrolliertem Design und größerer Stichprobe notwendig, um die Ergebnisse zu replizieren.
Viele Patienten, die an Schizophrenie erkrankt sind, zeigen dauerhafte Einschränkungen in sozial-kommunikativen und sozial-kognitiven Kompetenzen. Dies führt oft zu sozialem Rückzug, erschwert alltägliche zwischenmenschliche Interaktion und mindert die Lebensqualität der Patienten deutlich. Jene Einschränkungen sind bei Patienten mit Negativsymptomatik oder chronischen Zuständen besonders ausgeprägt und könnten einer Minderaktivierung im Spiegelneuronensystem unterliegen. Ziel dieser Studie war es, Korrelate von Defiziten in der sozialen Interaktion bei schizophrenen Patienten mit überwiegender Negativsymptomatik im Gegensatz zu gesunden Kontrollpersonen auf verschiedenen Ebenen darzustellen. Hierfür wurde die Fähigkeit zur sozialen Kognition anhand zweier verschiedener psychologischer Testverfahren erhoben und zudem die Gehirnaktivierung während alltagsähnlicher sozialer Interaktion mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie gemessen.
Es konnte gezeigt werden, dass schizophrene Patienten mit vorherrschender Negativsymptomatik unter größeren Beeinträchtigungen zumindest in Teilaspekten von sozialer Kognition leiden als gesunde Kontrollpersonen. Hierbei steht Negativsymptomatik in Zusammenhang mit einer schlechteren Leistung im „Reading Mind in the Eyes Test“, was als „Undermentalizing“ angesehen werden kann. In Bezug auf die neurophysiologischen Messungen von Gehirnaktivität während alltagsähnlicher sozialer Interaktion konnte in der gesunden Kontrollgruppe eine fronto-temporo-parietale Aktivierung festgestellt werden. Hierbei steht insbesondere die Aktivität im Bereich des linken inferioren Parietallappens in Übereinstimmung mit den Ergebnissen zweier vorangegangener Studien (Egetemeir et al. 2011; Herrmann et al. 2015). In der Gruppe der schizophrenen Patienten dieser Studie jedoch zeigte sich keine während „Joint action“ spezifische Aktivität in temporo-parietalen Gehirnregionen. Ebenso war die Gehirnaktivität in den klassischen Spiegelneuronenarealen bei den Patienten im Vergleich zur Kontrollgruppe vermindert. Stattdessen kam es in der Patientengruppe zu einer erhöhten präfrontalen Gehirnaktivierung. Diese verschiedenartige Aktivierungsstrategie bei „Joint action“ kann als kompensatorische Gehirnaktivität interpretiert werden, die es den Patienten ermöglicht, soziale Interaktion erfolgreich zu bewältigen. Falls etwa die entscheidende Rolle während der Bewältigung der vorliegenden „Joint action“-Aufgabe in der Vermittlung visuell-räumlicher Aufmerksamkeitsprozesse durch den inferioren Parietallappen liegt (Herrmann et al. 2015), ist denkbar, dass diese Fähigkeit durch kompensatorische Vorgänge im präfrontalen Kortex übernommen werden kann. Da die Patienten dieser Studie zumeist seit längerer Zeit oder in chronisch residualem Zustand an Schizophrenie mit Negativsymptomatik litten, liegt es nahe, dass sich die kompensatorischen Strategien im Laufe der Zeit durch das alltägliche Leben ausreichend etablieren konnten. Die verminderte Aktivität in Spiegelneuronenarealen innerhalb der Patientengruppe untermauert das Konzept zur Krankheitsentstehung der Schizophrenie von Mehta und Kollegen, welches besagt, dass Gene und Umweltfaktoren ein möglicherweise angeboren defektes Spiegelneuronensystem beeinflussen, wobei erniedrigte Spiegelneuronenaktivität mit Defiziten in sozial kognitiven Einschränkungen und Negativsymptomatik einhergehe (Mehta et al. 2014a). Diese Zusammenhänge können jedoch im Rahmen dieser Studie lediglich vermutet und nicht objektiviert werden.
Durch die vorliegende Untersuchung konnte festgestellt werden, dass schizophrene Patienten mit Negativsymptomatik andere neuronale Strategien während alltagsähnlicher sozialer Interaktion nutzen als gesunde Personen, was einen weiteren Einblick in die neurobiologischen Grundlagen der Erkrankung erlaubt.
Circa 1% der Weltbevölkerung ist an schizophrenen Psychosen erkrankt. Durch Störung kognitiver und exekutiver Funktionen bedürfen diese Patienten regelmäßiger Untersuchung und Betreuung, was nicht nur für den einzelnen Betroffenen, sondern auch sozioökonomisch bedeutsam ist. Die Einteilung der endogenen Psychosen nach Karl Leonhard stellt eine hoch differenzierte, nosologisch orientierte Krankheitsklassifikation dar, die sich durch eine exakte Darstellung der diagnostischen Kriterien und durch eine Vielzahl von präzise voneinander abgegrenzten Krankheitsbildern mit spezifischer Verlaufscharakteristik auszeichnet. Der in dieser Arbeit vertretene Ansatz geht davon aus, dass es sich bei den schizophrenen Psychosen nicht um eine einzelne Erkrankung, sondern um verschiedene Krankheitsentitäten handelt, die wiederum unterschiedlichen pathogenentischen Prinzipien unterliegen. Ziel war es darzustellen, dass sich die zykloiden Psychosen mit immer wiederkehrenden Manifestationen im Vergleich zu den unsystematischen Schizophrenien mit überwiegend hereditärer Genese und im Vergleich zu den monomorph und monophasisch ablaufenden systematischen Schizophrenien hinsichtlich der Immunparameter deutlich unterschieden. Methode: Um eine mögliche Immunpathogenese bestimmter Formen endogener Psychosen belegen zu können, wurden in einer retrospektiven Untersuchung 61 Patienten aus dem schizophrenen Formenkreis nach Karl Leonhard (32 zykloide Psychosen, 21 unsystematische und 12 systematische Schizophrenien) gegenübergestellt und hinsichtlich ausgewählter Immunparameter aus Serum und Liquor, klinischer Verlaufsparameter und soziodemographischer Variablen untersucht. Ergebnisse: Die Analyse immunologischer Parameter aus Serum und Liquor erbrachte keine signifikanten Unterschiede zwischen den einzelnen Erkrankungsgruppen. Ebenso wurden bei der Verteilung auf beide Geschlechter, bei der Anzahl von Allergikern und bei der Anzahl der Patienten mit Gefäßrisikofaktoren keine signifikanten Unterschiede zwischen den Erkrankungsgruppen nach der Leonhard-Klassifikation ermittelt. Auch die Untersuchung peripherer Parameter und Serum- Liquorparametern bei Patienten mit Erstdiagnose ergab keine signifikanten Unterschiede. Im Rahmen einzelner klinischer Verlaufsparameter unterschieden sich jedoch die zykloiden Psychosen signifikant von den schizophrenen Psychosen. Konklusion: In einer Folgestudie könnte die Analyse speziellerer Immunparameter, wie beispielsweise Zytokine, wichtige Hinweise erbringen, um die zykloiden Psychosen auch auf paraklinischem Wege von chronisch schizophrenen Psychosen zu differenzieren und um neue, auf mögliche immunologische Prozesse abgestimmte Behandlungsalternativen prüfen zu können.