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After myocardial infarction, an inflammatory response is induced characterized by a sterile inflammation, followed by a reparative phase in order to induce cardiac healing. Neutrophils are the first immune cells that enter the ischemic tissue. Neutrophils have various functions in the ischemic heart, such as phagocytosis, production of reactive oxygen species or release of granule components. These functions can not only directly damage cardiac tissue, but are also necessary for initiating reparative effects in post-ischemic healing, indicating a dual role of neutrophils in cardiac healing after infarction.
In recent years, evidence has been growing that neutrophils show phenotypic and functional differences in distinct homeostatic and pathogenic settings.
Preliminary data of my working group using single-cell RNA-sequencing revealed the time- dependent heterogeneity of neutrophils, with different populations showing distinct gene expression profiles in ischemic hearts of mice, including the time-dependent appearance of a SiglecFhigh neutrophil population. To better understand the dynamics of neutrophil heterogeneity in the ischemic heart, my work aimed to validate previous findings at the protein level, as well as to investigate whether the distinct neutrophil populations show functional differences. Furthermore, in vivo depletion experiments were performed in order to modulate circulating neutrophil levels.
Hearts, blood, bone marrow and spleens were processed and analyzed from mice after 1 day and 3 days after the onset of cardiac ischemia and analyzed using flow cytometry.
Results showed that the majority of cardiac neutrophils isolated at day 3 after myocardial infarction were SiglecFhigh, whereas nearly no SiglecFhigh neutrophils could be isolated from ischemic hearts at day 1 after myocardial infarction.
No SiglecFhigh neutrophils could be found in the blood, spleen and bone marrow either after 1 day or 3 days after myocardial infarction, indicating that the SiglecFhigh state of neutrophils is unique to the ischemic cardiac tissue.
When I compared SiglecFhigh and SiglecFlow neutrophils regarding their phagocytosis activity and ROS production, SiglecFhigh neutrophils showed a higher phagocytosis ability than their SiglecFlow counterparts, as well as higher ROS production capacity.
In vivo depletion experiments could not achieve successful and efficient depletion of cardiac neutrophils either 1 day or 3 days after myocardial infarction, but led to a shift of a higher percentage of SiglecFhigh expressing neutrophils in the depletion group. Bone marrow neutrophil levels only showed partial depletion at day 3 after MI. Regarding blood neutrophils, depletion efficiently reduced circulating neutrophils at both time points, 1 and 3 days after MI. To summarize, this work showed the time-dependent presence of different neutrophil states in the ischemic heart. The main population of neutrophils isolated 3 days after MI showed a high expression of SiglecF, a unique state that could not be detected at different time points or other organs. These SiglecFhigh neutrophils showed functional differences regarding their phagocytosis ability and ROS production. Further investigation is needed to reveal what role these SiglecFhigh neutrophils could play within the ischemic heart.
To better target neutrophil depletion in vivo, more efficient or different anti-neutrophil strategies are needed.
Die Na+ /K+ -ATPase (NKA) ist maßgeblich an der Regulation der kardialen Na+ -Homöostase beteilligt. Im Myokard werden hauptsächlich zwei Isoformen exprimiert: die α1 (NKA-α1) und die α2-Isoform (NKA-α2). Diese beiden Isoformen unterscheiden sich sowohl in ihrer Lokalisation als auch in ihrer zellulären Funktion. So ist die NKA-α1 recht homogen entlang des Sarkolemms zu finden und ist verantwortlich für die Regulation der globalen intrazellulären Na+ -Konzentration ([Na+ ]i). Die NKA-α2 hingegen konzentriert sich hauptsächlich in den T-Tubuli und beeinflusst über Veränderung der lokalen [Na+ ]i die Ca2+ -Transienten und die Kontraktilität. Im Rahmen einer Herzinsuffizienz wurde eine verminderte Expression und Aktivität der NKA beobachtet. Gleichzeitig werden Inhibitoren der NKA, sogenannte Digitalisglykoside, in fortgeschrittenen Herzinsuffizienz-Stadien eingesetzt. Die Studienlage über den Einsatz dieser Therapeutika ist recht uneinheitlich und reicht von einer verringerten Hospitalisierung bis hin zu einer erhöhten Mortalität. Ziel dieser Arbeit war es die Folgen einer NKA-α2 Aktivierung während einer Herzinsuffizienz mit Hilfe eines murinen Überexpressionsmodells zu analysieren. 11-Wochen alte Mäuse mit einer kardialen NKA-α2 Überexpression (NKA-α2) und Wildtyp (WT) Versuchstiere wurden einem 8-wöchigen Myokardinfarkt (MI) unterzogen. NKA-α2 Versuchstiere waren vor einem pathologischem Remodeling und einer kardialen Dysfunktion geschützt. NKA-α2 Kardiomyozyten zeigten eine erhöhte Na+ /Ca2+ -Austauscher (NCX) Aktivität, die zu niedrigeren diastolischen und systolischen Ca2+ -Spiegeln führte und einer Ca2+ -Desensitisierung der Myofibrillen entgegenwirkte. WT Versuchstiere zeigten nach chronischem MI eine sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation, die in NKA-α2 Kardiomyozyten ausblieb. Gleichzeitig konnte in der NKA-α2 MI Kohorte im Vergleich zu den WT MI Versuchstieren eine erhöhte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren (β1AR) beobachtet werden, die eine verbesserte Ansprechbarkeit gegenüber β-adrenergen Stimuli bewirkte. Zudem konnte in unbehandelten Versuchstieren eine Interaktion zwischen NKA-α2 und dem β1AR nachgewiesen werden, welche in der WT Kohorte größer ausfiel als in der NKA-α2 Versuchsgruppe. Gleichzeitig zeigten unbehandelte NKA-α2 Kardiomyozyten eine erhöhte Sensitivität gegenüber β-adrenerger Stimulation auf, welche nicht mit einer erhöhten Arrhythmie-Neigung oder vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies einherging. Diese Untersuchungen zeigen, dass eine NKA-α2 Überexpression vor pathologischem Remodeling und einer kardialen Funktionbeeinträchtigung schützt, indem eine systolische, diastolische und sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation verhindert wird. Gleichzeitig wird die β1AR Expression stabilisert, wodurch es zu einer verminderten neurohumoralen Aktivierung und einer Durchbrechung des Circulus vitiosus kommen könnte. Insgesamt scheint eine Aktivierung der NKA-α2 durchaus ein vielversprechendes Target in der Herzinsuffizienz Therapie darzustellen.
Therapie darzustellen.
Die Rolle des Immunsystems nach MI hat innerhalb der letzten Jahrzehnte immer mehr Aufmerksamkeit erfahren, trotzdem herrschen weiterhin einige Unklarheiten. Daher war es Ziel dieser Arbeit, das Verhalten der T-Zellen nach MI im Mausmodell näher zu betrachten und zu analysieren. Dafür wurde einerseits mittels Durchflusszytometrie die T-Zell-Immunantwort im Herzen und in verschiedenen lymphatischen Organen mit Fokus auf pro- und antiinflammatorische Zytokine und deren Transkriptionsfaktoren genauer analysiert und andererseits ein Protokoll etabliert, um die T-Zellen im Herzen und in den Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie sichtbar zu machen.
Dabei konnte festgestellt werden, dass die Expression von LAP, welches nicht-kovalent an das antiinflammatorische Zytokin TGF-ß1 gebunden ist und das wichtig für eine ausgeglichene Immunantwort ist, indem es überschießende Entzündungsreaktionen verhindert, in T-Zellen im Herzen nach MI im Vergleich zu naiven und scheinoperierten Mäusen signifikant hochreguliert war. Dieses Ergebnis konnte nur im Herzen und in keinem anderen der untersuchten Organe erzielt werden, weshalb es sich somit um eine lokale Immunreaktion handeln muss, die nur im Herzen nach MI stattfindet. Eine weitere Besonderheit war, dass die Häufigkeit des Vorkommens an Foxp3+ Treg im Herzen im Vergleich zu den anderen untersuchten Organen durchgehend am höchsten war, sowohl bei den Mäusen nach MI als auch bei naiven und scheinoperierten Mäusen. Dies unterstreicht, dass Foxp3+ Treg im Herzen eine wichtige Rolle spielen.
Dank der Verbesserung des Protokolls zur bildlichen Darstellung von T-Zellen im Herzen konnte gezeigt werden, dass sich diese nach MI insbesondere im Infarktgewebe befinden und dort relativ gleichmäßig verteilt sind. Außerdem konnten die mediastinalen Lymphknoten im Ganzen dargestellt und die einzelnen T-Zellen sichtbar gemacht werden.
Insgesamt lässt sich sagen, dass durch die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse zur Charakterisierung der T-Zell-Immunantwort nach MI im Mausmodell hinzugewonnen werden konnten. Die LAP+ T-Zellen scheinen nach MI im Herzen eine wichtige Rolle zu spielen, weshalb die Funktion dieser Zellen im Reparaturprozess nach MI in zukünftigen Versuchen genauer betrachtet werden sollte. Außerdem wurde der Grundstein zur Anfärbung und Darstellung von T-Zellen in Herzen und in Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie gelegt, weshalb daran weitergearbeitet werden sollte, um auch andere Immunzellen neben den T-Zellen zeigen zu können. Dadurch können weitere Hinweise auf das Zusammenspiel der Immunzellen nach MI erhalten werden, um die immunologischen Vorgänge immer besser verstehen zu können.
Our current data demonstrate that besides the known risk factors, including apical aneurysm, reduced left ventricular longitudinal systolic function (MAPSE) and advanced diastolic dysfunction, Right ventricular dysfunction as determined by reduced tricuspid annular plane systolic excursion (TAPSE) or right ventricular fractional area change (RV_FAC) is independently associated with left ventricular thrombus formation in acute anterior myocardial infarction patients, especially in the setting of anterior myocardial infarction without the formation of an apical aneurysm. This study suggests that besides left ventricular abnormalities, right ventricular dysfunction likewise contributes LVT formation in patients with acute anterior myocardial infarction.
Die ETiCS-Studie (Etiology, Titre-Course, and effect on Survival) ist die bisher größte prospektive europäische Studie, die Ursachen und Entstehungsmechanismen kardialer Autoimmunphänomene untersucht. Ziel dieser Dissertation war die umfassende Charakterisierung der beiden prospektiven ETiCS-Kollektive sowie der Vergleich ihrer demographischen, klinischen, laborchemischen und apparativen Charakteristika zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die prospektive ETiCS-Studie umfasste im FAMI-Kollektiv (erster akuter Myokardinfarkt) insgesamt n=180 Patienten und im AMitis-Kollektiv (erste akute Myokarditis) n=96 Patienten. Die demographischen Daten, das kardiovaskuläre Risikoprofil sowie die klinische Symptomatik unserer Patienten entsprachen im Wesentlichen den in der Literatur bereits beschriebenen ähnlichen Vergleichskollektiven, mit dem interessanten Unterschied, dass unsere Infarkt-Patienten deutlich jünger waren (57 ± 8 Jahre), als der Durchschnittspatient mit erstmaligem Myokardinfarkt. Als Schlussfolgerung dieser Arbeit für die klinische Praxis lässt sich durch akribische Erhebung der Anamnese und des kardiovaskulären Risikoprofils eines Patienten mit unklaren kardialen Beschwerden mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit ein akuter Myokardinfarkt oder eine akute Myokarditis vorhersagen. Das führende klinische Symptom ist mit Thoraxschmerz und Dyspnoe bei beiden Krankheitsbildern recht ähnlich, jedoch sollte bei führender Belastungsdyspnoe und zeitgleich typischen Nebenkriterien (Fieber, Palpitationen, Infektanamnese) primär an eine Myokarditis gedacht werden. Anhand der Ischämiemarker ist der Ausschluss einer akuten Myokardischämie oder einer akuten Herzmuskelentzündung zwar mit großer Sicherheit möglich, bei erhöhten Werten muss jedoch für eine weitere Differenzierung auch die Klinik, die EKG-Diagnostik und die Echokardiographie mit betrachtet werden. Auch bei nicht eindeutigem EKG-Befund sollte die Indikation zur Koronarangiographie nur in Zusammenschau der genannten Befunde gestellt werden. Sobald sich jedoch der Verdacht auf ein akutes Infarktgeschehen erhärtet, sollte ohne Zeitverzögerung eine invasive Diagnostik erfolgen.
Zur Untersuchung des Einflusses des klassischen Komplementaktivierungsweges auf das Remodelling nach Myokardinfarkt wurden C1qKO-Tiere mit Wildtyp-Tieren (WT) vor und nach Myokardinfarkt echokardiographisch und hämodynamisch untersucht. Nach Myokardinfarkt erfolgten außerdem eine Infarktgrößenbestimmung sowie eine fluoreszenzmikroskopische Messung des Kollagengehaltes. Die Anzahl neutrophiler Granulozyten, Makrophagen sowie apoptotischer Zellen wurde drei Tage nach Myokardinfarkt bestimmt. In der C1qKO-Gruppe zeigten sich vor Myokardinfarkt signifikant höhere Ejektionsfraktionen im Vergleich zur WT-Gruppe. Dies ließ sich nach Myokardinfarkt nicht mehr beobachten. Hier zeigten sich keine signifikanten Unterschiede zwischen C1qKO-Gruppe und WT-Gruppe. Ebenso zeigten sich keine Unterschiede in den Parametern Mortalität, Infarktgrößen, Organgewichte, Kollagengehalt des Gewebes, Makrophagenanzahl und Neutrophilenanzahl. Allerdings zeigte sich drei Tage nach Myokardinfarkt eine deutlich geringere Anzahl apoptotischer Zellen in der C1qKO- Gruppe im Vergleich zur WT-Gruppe. Insgesamt lassen sich die beobachteten Effekte aus einer vorherigen Studie bei C3-Defizienz nicht in den C1qKO- Tieren reproduzieren. Die Komplementaktivierung nach Myokardinfarkt ist somit nicht ausschließlich auf eine Aktivität des klassischen Komplementaktivierungsweges zurückzuführen. Vielmehr scheint ein Zusammenspiel aller drei Komplementaktivierungswege sowie zusätzlich eine Komplementaktivierung durch komplementunabhängige Proteasen zum linksventrikulären Remodelling nach Myokardinfarkt beizutragen.
Myocardial infarction (MI) is a leading cause of death worldwide. Timely restoration of coronary blood flow to ischemic myocardium significantly reduces acute infarct mortality and attenuates ventricular remodeling. However, surviving MI patients frequently develop heart failure, which is associated with reduced quality of life, high mortality rate (10% annually), as well as high healthcare expenditures. The main processes involved in the evolution of heart failure post-MI are the great loss of contractile cardiomyocytes during ischemia-reperfusion and the subsequent complex structural and functional alterations, which are rooted in modifications at molecular and cellular levels in both the infarcted and non-infarcted myocardium. However, we still lack efficient treatments to prevent the development and progression of left ventricular remodeling. The improved survival rate of acute MI patients combined with the lack of effective therapy for post-MI remodeling contributes to the high prevalence of heart failure. Cardiac Magnetic Resonance Imaging (MRI) is an important tool for diagnosis and assessment of MI. With the advancement of this technology, the frontier of MRI has been extended to probing molecular and cellular events in vivo and non-invasively. In combination with assessment of morphology and function, the visualization of essential molecular and cellular markers in vivo could provide comprehensive, multifaceted views of the healing process in infarcted hearts, which might give new insight for the treatment of acute MI. In this thesis, molecular and cellular cardiac MRI methods were established to visualize and investigate inflammation and calcium flux in the healing process of acute MI in vivo, in a clinically relevant rat model.
Cardiac healing after myocardial infarction (MI) represents the cardinal prerequisite for proper replacement of the irreversibly injured myocardium. In contrast to innate immunity, the functional role of adaptive immunity in postinfarction healing has not been systematically addressed. The present study focused on the influence of CD4+ T lymphocytes on wound healing and cardiac remodeling after experimental myocardial infarction in mice. Both conventional and Foxp3+ regulatory CD4+ T cells (Treg cells) became activated in heart draining lymph nodes after MI and accumulated in the infarcted myocardium. T cell activation was strictly antigen-dependant as T cell receptor-transgenic OT-II mice in which CD4+ T cells exhibit a highly limited T cell
receptor repertoire did not expand in heart-draining lymph nodes post-MI. Both OT-II and major histocompatibility complex class II-deficient mice lacking a CD4+ T cell compartment showed a fatal clinical postinfarction outcome characterized by disturbed scar tissue construction that resulted in impaired survival due to a prevalence of left-ventricular ruptures. To assess the contribution of anti-inflammatory Treg cells on wound healing after MI, the Treg cell compartment was depleted using DEREG mice that specifically express the human diphtheria toxin receptor in Foxp3-positive cells, resulting in Treg cell ablation after diphtheria toxin administration. In a parallel line of experiments, a second model of anti-CD25 antibody-mediated Treg cell immuno-depletion was used. Treg cell ablation prior to MI resulted in adverse postinfarction left-ventricular dilatation associated with cardiac deterioration. Mechanistically, Treg cell depletion resulted in an increased recruitment of pro-inflammatory neutrophils and Ly-6Chigh monocytes into the healing myocardium. Furthermore, Treg cell-ablated mice exhibited an adverse activation of conventional non-regulatory CD4+ and CD8+ T cells that
showed a reinforced infiltration into the infarct zone. Increased synthesis of TNFα and IFNγ by conventional CD4+ and CD8+ T cells in hearts of Treg cell-depleted mice provoked an M1-like macrophage polarization characterized by heightened expression of healing-compromising induced NO synthase, in line with a reduced synthesis of healing-promoting transglutaminase factor XIII (FXIII), osteopontin (OPN) and transforming growth factor beta 1 (TGFβ1).
Therapeutic Treg cell activation by a superagonistic anti-CD28 monoclonal antibody stimulated Treg cell accumulation in the infarct zone and led to an increased expression of mediators inducing an M2-like macrophage polarization state, i.e. interleukin-10, interleukin-13 and TGFβ1. M2-like macrophage differentiation in the healing infarct was associated with heightened expression of scar-forming procollagens as well as scar-stabilizing FXIII and OPN, resulting in improved survival due to a reduced incidence of left-ventricular ruptures. Therapeutic Treg cell activation and the induction of a beneficial M2-like macrophage polarization was further achieved by employing a treatment modality of high clinical potential, i.e. by therapeutic administration of IL-2/ anti-IL-2 monoclonal antibody complexes. The findings of the present study suggest that therapeutic Treg cell activation and the resulting improvement of healing may represent a suitable strategy to attenuate adverse infarct expansion, left-ventricular remodeling, or infarct ruptures in patients with MI.
Ziele: Evaluierung der Versorgungslage von Patienten mit akutem ST-Hebungsinfarkt im 2007 neu gegründeten Herzinfarktnetz Mainfranken und Vergleich von Ist-Zustand und Leitlinienempfehlungen. Analyse der Behandlungszeiten und Identifizierung von Verbesserungsmöglichkeiten im Netzwerk. Darüber hinaus sollte untersucht werden, ob Feedbackveranstaltungen als Qualitätsmanagement-Intervention die Behandlungszeiten im Laufe des Untersuchungszeitraumes verbessern. Methoden: Von Oktober 2007 bis Dezember 2008 wurden verschiedene Basisdaten sowie die Daten der Rettungs- und Therapiekette von Patienten mit akutem ST-Hebungsinfarkt (Symptomdauer <12h), die in der Medizinischen Klinik und Poliklinik I des Universitätsklinikums Würzburg mit dem Ziel einer PCI akut-koronarangiographiert wurden, im Rahmen der multizentrischen FiTT-STEMI-Studie prospektiv erfasst. Im Untersuchungszeitraum wurden die analysierten Daten alle drei Monate im Rahmen einer Feedbackveranstaltung allen Beteiligten der Rettungs- und Therapiekette demonstriert. Ergebnisse: Im genannten Zeitraum konnten 188 Patienten in die Studie eingeschlossen werden (19% weiblich, 81% männlich), wovon 85% eine PCI im Anschluss an die Koronarangiographie erhielten. Das mittlere Alter betrug 62±12 Jahre, 15% der Patienten waren über 75 Jahre. Der mittlere TIMI-Risk-Score lag bei 3,7 Punkten. Die intrahospitale Letalität lag bei 6,9%. Die Prähospitalzeit betrug im Median 120min; es ergab sich keine signifikante Veränderung über die Quartale. Ein Sekundärtransport bzw. ein prähospitaler Kontakt zum Hausarzt verlängerten die Prähospitalzeit im Median um 173 bzw. 57min. Die Door-to-balloon(D2B)-Zeit betrug im Gesamtuntersuchungszeitraum im Median 76min, nur 33% der Patienten erreichten eine leitliniengerechte D2B-Zeit von <60min. Die meiste Zeit innerhalb der D2B-Zeit entfiel auf die Zeit vom Erreichen der PCI-Klinik bis zum Herzkatheterlabor (Door-to-cath-Zeit). Die Verkürzung der D2B-Zeit von 80min im ersten auf 70min im fünften Quartal war statistisch nicht signifikant. Die Contact-to-balloon(C2B)-Zeit betrug im Gesamtuntersuchungszeitraum im Median 139min und konnte innerhalb des Untersuchungszeitraums statistisch signifikant von 164min im ersten auf 112min im fünften Quartal gesenkt werden. Dadurch konnte die Anzahl der leitliniengerecht behandelten Patienten (C2B-Zeit<120min) von 15 auf 58% im Gesamtkollektiv bzw. 24 auf 63% bei Patienten mit Primärtransport erhöht werden. Schlussfolgerung: Das Patientenkollektiv des Herzinfarktnetzes Mainfranken entsprach bezüglich der Basischarakteristika dem anderer nationaler und internationaler Register. Da eine PCI innerhalb von 120min nach medizinischem Erstkontakt als bestmögliche Therapie beim ST-Hebungsinfarkt angesehen wird und trotz der Verbesserung im Untersuchungszeitraum im fünften Quartal nur 58% der Patienten eine PCI in diesem Zeitintervall erhielten, sollten alle Anstrengungen unternommen werden die D2B- und C2B-Zeiten im Herzinfarktnetz weiter zu verkürzen. Hierfür sollte eine Direktübergabe im Herzkatheterlabor ermöglicht werden, da die Door-to-cath-Zeit in Würzburg im Median 36 bis 48min in Anspruch nahm. Darüber hinaus sollte durch Aufklärungs- und Informationsarbeit sowie Schulungen für Rettungspersonal und Patienten versucht werden einen Sekundärtransport oder Hausarztkontakt sowie ein verzögertes Alarmieren des Rettungsdienstes zu vermeiden, da sich hierdurch die Prähospitalzeit massiv verlängerte. Inwieweit die im Untersuchungszeitraum gezeigte Verkürzung der Zeiten mit den durchgeführten Feedbackveranstaltungen zusammenhängt bleibt ungewiss, da die Veränderung auch durch die Etablierung des neu gegründeten Netzwerks an sich bedingt sein kann.
Die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signalübertragung durch NO jedoch gestört. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabhängigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere für 9 Wochen über eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal täglich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gefüttert. Die Infarktgröße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikuläre Funktion und führte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikulären Füllungsdruckes (LVEDP) und –volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien überlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilität (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsfähigkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenflüssigkeit sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erhöhten Werte für Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zusätzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikuläre Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Prävention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar.