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Die Aufmerksamkeitslenkung ist ein wichtiges und häufig eingesetztes Mittel zur Emotionsregulation im Alltag. Indem man den Blick vom emotionalen Fokus einer Situation ablenkt, lassen sich Emotionen effektiv reduzieren. Zum einen war das Ziel der vorliegenden Arbeit, bereits vorhandene Ergebnisse zum Einfluss emotionaler Bildstimuli auf die Early Posterior Negativity (EPN) und das Late Positive Potential (LPP) zu replizieren und weitere Beweise für den Einfluss der Aufmerksamkeitslenkung auf diese beiden Potentiale zu finden. Der Hauptfokus lag zudem darauf, zu untersuchen, ob in Abhängigkeit von subklinischer ADHS-Symptomatik die Emotionsregulation durch Aufmerksamkeitslenkung beeinträchtigt ist.
Als Stichprobe wurden 53 Erwachsene zwischen 18 und 40 Jahren herangezogen. Ihnen wurden 80 positive, 80 negative und 40 neutrale Bilder aus dem International Affective Picture System (Lang et al., 1999) und einer Studie von Schienle und Kollegen (2001) präsentiert - entweder mit der Anweisung, einen emotionalen Punkt oder einen neutralen Bildteil zu betrachten. Während der Präsentation erfolgte die Aufzeichnung der EEG Daten.
Wir konnten weitere Belege erbringen, dass sowohl die EPN wie auch das LPP sensitive Marker für die frühe selektive Aufmerksamkeit und gesteigerte Verarbeitung emotionaler Bildreize sind. Auch für den Einfluss der Aufmerksamkeitslenkung auf das LPP konnte ein weiterer Beleg erbracht werden. Außerdem fanden sich Hinweise auf eine verschlechterte Fähigkeit zur Emotionsregulation bei negativen Bildreizen in Abhängigkeit von steigender AHDS Symptomatik .
Theories of attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) aetiology have placed a focus on impaired behavioural inhibition presumably leading to executive function (EF) deficits. Neuroimaging studies report neurophysiological findings consistent with these hypothesised impairments, and investigations of functional brain activation from a network perspective report hypoactivation in the frontoparietal network as well as hyperactivation in the dorsal attention network. Studies investigating the acute effects of stimulant medication on EF show an improvement on behavioural EF measures including working memory. In addition, methylphenidate (MPH) was shown to up-regulate the task-positive/ frontoparietal network in children and adolescents with ADHD. So far, there are only few studies investigating the impact of ADHD on behavioural and neurophysiological EF measures as well as the effect of several weeks of stimulant medication in adult patients.
The importance of the catechol-O-methyltransferase (COMT) enzyme for subcortical and cortical dopaminergic and noradrenergic functioning furthermore led to studies investigating a potential interactive impact of COMT genotype and ADHD on neuropsychological functioning, with a particular focus on working memory. The results of these studies were very heterogeneous. In addition, as none of the studies compared the results of ADHD patients to those of a healthy control group, possible differential effects of COMT in patients and healthy controls could not be examined.
The aim of this dissertation was to investigate selective attention properties of the central executive component during a working memory task and to transfer this task to fMRI. A third study then aimed to investigate the effects of adult ADHD (aADHD), MPH, and COMT genotype on working memory with a particular focus on activation of the task-positive network during the analysis of the fMRI data.
The first study (EEG) could replicate and extend the results from previous research. This study could furthermore connect the overall activation in frontal areas to suppression efficiency in posterior visual areas as well as establish the impact of hyperactive/ impulsive ADHD symptoms on task performance. The second study (fMRI) allowed the successful transfer of the paradigm to fMRI, and the further replication and extension of previous findings. In addition, this study showed the sensitivity of the task to the effects of the COMT genotype. The third study (fMRI) was one of the first studies that exploratorily investigated the effects COMT in a sample of aADHD patients and a comparable healthy control group. This study showed an interactive effect of these two factors on neuropsychological measures as well as on fMRI activation during a classic n-back working memory task. In addition, this task led to more activation in the task-positive network of the aADHD group compared to a healthy control group in the absence of performance differences, pointing towards compensatory activation in the aADHD group. Furthermore, activation in the frontal cortex was increased in patients taking MPH compared to a placebo. The fMRI data from the selective attention task moreover showed decreased activation in the right DLPFC of the patient group, which was associated with reduced suppression efficiency across all participants. The clinical effect of MPH in the third study was visible but did not reach significance, which is probably attributable to a lack of experimental power.
The studies in this dissertation could successfully replicate and extend previous findings. A goal for future studies should be the further investigation of the interactive effects of COMT genotype and aADHD on neuropsychological test results and fMRI activation, but also on medication response and adverse effects. In this context, the adaptation of a network perspective during the analysis of fMRI data seems to be the best way to detect existing between-group differences.
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a highly prevalent childhood-onset neurodevelopmental disorder that involves a substantial risk of persisting into adolescence and adulthood. A number of genome-wide screening studies in ADHD have been conducted in recent years, giving rise to the discovery of several variants at distinct chromosomal loci, thus emphasising the genetically complex and polygenic nature of this disorder. Accordingly, promising novel candidate genes have emerged, such as the gene encoding the glucose transporter isoform 3 (SLC2A3) and the gene encoding the latrophilin isoform 3 (LPHN3).
In this thesis, both genes were investigated in form of two separated projects. The first focused on SLC2A3 polymorphisms associated with ADHD and their potential physiological impact. For this purpose, gene expression analyses in peripheral cell models were performed as well as functional EEG measurements in humans. The second project concerned the murine gene Lphn3 including the goal of developing a mouse line containing a genetically modified Lphn3 with conditional knockout potential. In this respect, a specific DNA vector was applied to target the Lphn3 gene locus in murine embryonic stem (ES) cells as a prerequisite for the generation of appropriate chimeric mice.
The results of the first project showed that SLC2A3 duplication carriers displayed increased SLC2A3 mRNA expression in peripheral blood cells and significantly altered event-related potentials (ERPs) during tests of cognitive response control and working memory, possibly involving changes in prefrontal brain activity and memory processing. Interestingly, ADHD patients with the rs12842 T-allele, located within and tagging the SLC2A3 gene, also exhibited remarkable effects during these EEG measurements. However, such effects reflected a reversed pattern to the aforementioned SLC2A3 duplication carriers with ADHD, thus indicative of an opposed molecular mechanism. Besides, it emerged that the impact of the aforementioned SLC2A3 variants on different EEG parameters was generally much more pronounced in the group of ADHD patients than the healthy control group, implying a considerable interaction effect. Concerning the second project, preliminary results were gathered including the successful targeting of Lphn3 in murine ES cells as well as the production of highly chimeric, phenotypically unremarkable and
mostly fertile mouse chimeras. While germline transmission of the modified Lphn3 allele has not yet occurred, there are still several newborn chimeric mice that will be tested in the near future.
In conclusion, the findings suggest that SLC2A3 variants associated with ADHD are accompanied by transcriptional and functional changes in humans. Future research will help to elucidate the molecular network and neurobiological basis involved in these effects and apparently contributing to the complex clinical picture of ADHD. Moreover, given the increasing number of publications concerning latrophilins in recent years and the multitude of research opportunities provided by a conditional knockout of Lphn3 in mice, the establishment of a respective mouse line, which currently is in progress, constitutes a promising approach for the investigation of this gene and its role in ADHD.
Attention-Deficit/Hyperactivity Disorder (ADHD) endophenotypes as a link between phenotype and genotype were the focus of the present work. Candidate endophenotypes were investigated via neuropsychological tasks during the simultaneous recording of a 21-channel electroencephalogram. Since endophenotypes are assumed to more closely reflect genetic variation, the influence of ADHD-associated genes Catechol-O-methyl transferase (COMT), the dopamine transporter (DAT, SLC6A3) and Latrophilin-3 (LPHN3) was analysed. Response inhibition was assessed with a cued Continuous Performance Test, for working memory we used an n-back task, sensory gating was measured via the paired clicks paradigm and response time variability (RTV) was quantified by the standard deviation of reaction times. The sample comprised medicated (N=36) and unmedicated (N=42) ADHD patients and matched control children and adolescents (N=41). The electrophysiological correlate of response inhibition was the centroid location during response execution and inhibition, and the degree of anteriorization (NGA). Sensory gating reflects the attenuation of the P50 response to the second of two auditory stimuli presented in short succession. Working memory was examined during target and non-target trials, reflecting specific information processing stages: early sensory processing (P100 and N100), selection of material (P150), memory retrieval (N300), event categorization (P300) and updating of working memory content (P450). Performance was quantified in terms of omission errors reflecting inattention and false alarms reflecting impulsivity, as well as speed and variability of reactions. Unmedicated ADHD patients had more omission errors and more variable reaction times, pointing to difficulties with attention and state regulation. NGA did not prove an optimal endophenotype candidate, since it was not yet developed in approximately half of the examined children and adolescents. It was independent of diagnosis; however ADHD risk alleles for DAT conferred lower NGA as well as more variable reaction times across groups. DAT genotype interacted with diagnosis on the level of centroid location, however, it did not manifest in performance deficits. In the case of sensory gating, homozygosity for the DAT allele associated with ADHD (10R) conferred impairment. ADHD was only relevant in participants without genetic risk, where patients without medication struggled most with suppression. In the working memory task, DAT modulated the timing of material selection in interaction with cognitive load and diagnosis: under high load unmedicated patients showed delayed responses, while under low load risk carriers on medication had faster responses than controls. Early processing and event-categorization were stronger in unmedicated ADHD with risk genotype, but dampened without risk. An interesting trend emerged for LPHN3, where carrying all risk variants was associated with higher NGA in ADHD patients irrespective of medication. This warrants further study, as the haplotype also exerts a positive influence on sensory gating specifically in patients. At the same time within the genetic risk group, unmedicated patients had the weakest NGA. However, the LPHN3 risk haplotype effected more posterior Go centroids, putatively facilitating response execution, which is supported by a higher number of false alarms. When inhibition was required, the risk variants led to more posterior centroids in unmedicated compared to medicated patients as well as controls, speaking to differences in inhibition-related brain activation. While as expected the risk haplotype led to compromised gating in unmedicated ADHD, this was reversed in healthy controls where the haplotype was acting in a protective manner with enhanced filtering. During working memory operations, the risk haplotype showed stronger N300 responses suggesting investment of more resources. While COMT did not exert an influence on NGA directly, carriers of the risk allele (met) had more posterior centroids both during response execution and inhibition, and displayed more variable responses in addition to being more prone to false alarms. Unmedicated patients produced smaller P300 during successful execution of responses than controls in absence of the risk allele, while with risk they had shorter latencies and presumably tend towards premature reactions. Additionally, it brought out impairments in sensory gating, thus making unmedicated patients less able to filter out irrelevant information, while they were able to compensate with the protective genotype. The influence of COMT on sensory gating seems to be specific for ADHD, as this gene was of no consequence in healthy controls. In the working memory task, met was beneficial for updating as reflected by P450 amplitude. In ADHD irrespective of medication COMT did not change P450 strength, but for controls this effect was observed.
Ziel der vorliegenden, experimentellen Arbeit war die Untersuchung der Persönlichkeitseigenschaft der Impulsivität bei adulten Patienten mit ADHS und vergleichbaren Versuchspersonen. Da die Ätiopathogenese erhöhter Impulsivität bei Patienten mit ADHS bislang ungeklärt ist, eine Beeinflussung des dopaminergen Systems durch vorausgehende Studien allerdings nahe liegt, wurden die verwendeten Impulsivitätsmessungen zusätzlich bezüglich einer möglichen Beeinflussung durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus analysiert. Die Untersuchung beinhaltet mit 71 adulten Patienten mit ADHS und 54 gesunden Kontrollpersonen, die nach Alter, Geschlecht, IQ, Kopfumfang und Händigkeit vergleichbar waren, eine der aktuell größten Stichproben adulter Patienten mit ADHS. Während einer Stoppsignal-Aufgabe zur Erfassung der Antworthemmungsfähigkeit als Korrelat der Impulsivität wurden die Verhaltensdaten der Stichproben sowie die hirnphysiologischen Veränderungen mittels funktioneller Nahinfrarotspektroskopie aufgezeichnet und ausgewertet. Die erhobenen experimentellen Daten wurden anschließend mit selbstbewerteter Impulsivität des I7-Impulsivitätsfragebogens nach Eysenck verglichen und auf mögliche Zusammenhänge überprüft. Zudem wurden die beobachteten Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf einen möglichen Einfluss durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus untersucht. Auf der Verhaltensebene zeigten Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen sowohl für die SSRZ als auch für die Go-RZ signifikant langsamere Reaktionszeiten. Im Vergleich der funktionellen Daten konnten für Patienten mit ADHS während der erfolgreichen Stopp-Trials signifikant bzw. tendenziell verminderte Aktivierungen im Bereich des IFC und DLPFC in beiden Hemisphären festgestellt werden. Die Untersuchung der selbstbewerteten Impulsivität anhand des I7-Fragebogens ergab ebenfalls einen signifikanten Unterschied zwischen den beiden Stichproben. Bezüglich der Zusammenhänge zwischen den einzelnen Impulsivitätsmessungen konnten für Patienten mit ADHS signifikant bzw. tendenziell negative Zusammenhänge zwischen SSRZ und Oxygenierung im rechten IFC sowie zwischen SSRZ bzw. Go-RZ und I7-Impulsivitätswerten festgestellt werden. In der Untersuchung des Einflusses durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus ergab sich ein sehr heterogenes Bild, in dem sich keine eindeutig systematischen Genotyp- oder Interaktionseffekte zeigten. Während die beobachteten Befunde auf Verhaltensebene auf eine generelle Verlangsamung adulter Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollpersonen hindeuten, könnte das verminderte Aktivierungsmuster im Bereich des IFC und DLPFC während der erfolgreichen Stopp-Trials bei Patienten mit ADHS möglicherweise das zugrundeliegende funktionelle Korrelat zu den beobachteten Reaktionsunterschieden zwischen den beiden Stichproben darstellen. Obwohl Patienten mit ADHS im Vergleich zu gesunden Kontrollen aufgrund ihrer erhöhten Impulsivität defizitär erscheinen, deuten die Befunde bezüglich des Zusammenhangs zwischen selbstbewerteter und experimentell erhobener Impulsivität innerhalb der Patientengruppe einen möglichen Vorteil erhöhter I7-Impulsivitätswerte für die Reaktionsfähigkeit in der Stoppsignal-Aufgabe an. Bezüglich der Beeinflussung der erhobenen Daten durch den Val158Met-COMT-Polymorphismus lassen sich anhand der Befunde dieser Arbeit keine klaren Schlussfolgerungen ziehen.
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is the most frequent psychiatric disorder in children and adolescents and is often treated with methylphenidate (MPH), resulting in MPH exposure in more than 1% of all children in many countries. A 2005 report on cytogenetic effects in peripheral lymphocytes from 12 ADHD children treated for 3 months with MPH raised questions about its genetic toxicity and potential carcinogenicity. A healthy control group (23 individuals), a chronically MPH-treated (>12 months) group (21 patients), and a drug naïve group of ADHD-affected children (26 patients), which was analyzed again after 3 months (17 patients) and 6 months (11 patients), provided samples for analysis of micronucleated lymphocytes. No significant alteration in genomic damage as seen as micronucleus frequency in peripheral lypmphocytes was detected after MPH treatment. No indication for genomic damage induced by MPH was obtained in this study. Ongoing studies in the USA, as well as continuation of recently published epidemiological cancer incidence analysis should provide additional reassurance for MPH-treated ADHD patients.
Eine wesentliche Rolle hinsichtlich der Pathophysiologie der ADHS scheint der komplexe Prozess der Signaltransduktion an der neuronalen Synapse innezuhaben. Dieser wird bewerkstelligt durch ein komplexes Zusammenspiel sogenannter SNARE-Proteine, unter anderem dem synaptosomal-assoziiertem Protein SNAP-25. Gegenstand der vorliegenden Arbeit ist die Untersuchung potentiell-funktioneller Varianten des Kandidatengens SNAP-25 auf eine Assoziation mit der ADHS in einer deutschen Stichprobe. Bei den untersuchten Single-Nukleotid-Polymorphsimen handelt es sich dabei um SNP rs6077690 im Promotorbereich und SNP rs363006 in Intron 8 des Kandidatengens SNAP-25, deren Assoziation mit der ADHS in der Fachliteratur beschrieben ist. Desweiteren wurde ein bis lang nicht untersuchter SNP,rs6039769 in diese Studie miteinbezogen.
In der vorliegenden Arbeit sollte ein Interview auf die Gütekriterien Objektivität, Validität und Reliabilität überprüft werden. Es sollte untersucht werden, ob das Interview geeignet ist, aktuell vorhandene Symptome der ADHS und der ODD dimensional zu erfassen. Dabei wurden 61 Patienten der Klinik und Poliklinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie und Psychotherapie der Universität Würzburg mit ihren Müttern befragt. Die Objektivität wurde überprüft, indem das Interview auf Video aufgezeichnet und nochmals von einem zweiten Beurteiler ausgewertet wurde. Die Summenwerte der beiden Interviewer wurden miteinander korreliert. Die Korrelation war signifikant und ergab einen Wert von rk= ,98. Die Objektivität im Sinne der Beurteilerübereinstimmung kann somit als hoch angesehen werden. Es konnte gezeigt werden, dass die zusammenfassende Beurteilung des Interviewers höher mit der Einschätzung aufgrund der Angaben der Mütter korreliert als mit der Einschätzung aufgrund der Angaben der Kinder. Die Korrelation zwischen der zusammenfassenden Beurteilung und der Einschätzung aufgrund der Angaben der Müttern ergab einen Wert von r= ,98, die Korrelation zwischen der zusammenfassenden Beurteilung und der Einschätzung aufgrund der Angaben der Kindern einen Wert von r= ,57. Die zusammenfassende Beurteilung des Interviewers gründet demnach im Wesentlichen auf den Angaben der Mütter. Die Konstruktvalidität wurde ermittelt, indem das Interview mit anderen diagnostischen Verfahren verglichen wurde. Die Korrelation des Interviews mit ADHS-nahen Konstrukten war signifikant und ergab Werte zwischen rtc= ,48 und rtc= ,70. Die diskriminante Validität wurde durch Korrelation mit ADHS-fernen Konstrukten ermittelt. Der Korrelationskoeffizient betrug rtc= ,27. Die Validität liegt somit im mittleren bis oberen Bereich. Ebenfalls wurde belegt, dass Kinder mit zusätzlicher Störung des Sozialverhaltens einen höheren Gesamtscore im Interview erreichen. Das Interview diskriminiert demnach erwartungsgemäß zwischen ADHS-Patienten mit zusätzlicher Störung des Sozialverhaltens und ADHS-Patienten ohne zusätzliche Störung. Die Überprüfung der Gütekriterien erzielte gute Ergebnisse für Objektivität und Validität. Demnach werden Symptome der ADHS und der oppositionellen Störung des Sozialverhaltens mit dem untersuchten Verfahren in hinreichender Güte erfasst.
Dysfunktionen des serotonergen Neurotransmittersystems, innerhalb dessen die allelischen Variationen des 5-HTTLPR-Polymorphismus wiederum einen zentrale Rolle einnehmen, werden für die Genese verschiedener psychischer Erkrankungen diskutiert. Untersucht wurde die Interaktion zwischen der allelischen Variationen des 5-HTTLPR-Polymorphismus und Lebensereignissen, die mit Hilfe des Life History Calendar von Caspi bei 123 aADHS-Patienten erfasst wurden. Die Teilnehmer wurden über Lebenserfahrungen bis zu ihrem 21. Lebensjahr genau befragt, die so in additiver Wertung in den Life-Event-Effekt einflossen. Zudem wurden mit Hilfe der Persönlichkeitstests TPQ und NEO-PI-R Punktescores erhoben. Eine Marker*Life Event-Interaktion wurde nachgewiesen. Bei aAHDS-Patienten, die die homozygot lange Variante des 5-HTTLPR-Polymorphismus tragen, ist eine höhere Zahl an erlebten Life Events mit einem größerem Risiko assoziiert, eine Cluster-B-Persönlichkeitsstörung zu entwickeln. Eine geringere Anzahl an Life Events ist assoziiert mit einem geringerem Risiko für Persönlichkeitsstörungen.
Attention-deficit/hyperactivity disorder (ADHD) is a genetically complex childhood onset neurodevelopmental disorder which is highly persistent into adulthood. Several chromo-somal regions associated with this disorder were identified previously in genome-wide linkage scans, association (GWA) and copy number variation (CNV) studies. In this work the results of case-control and family-based association studies using a can-didate gene approach are presented. For this purpose, possible candidate genes for ADHD have been finemapped using mass array-based SNP genotyping. The genes KCNIP4, CDH13 and DIRAS2 have been found to be associated with ADHD and, in addition, with cluster B and cluster C personality disorders (PD) which are known to be related to ADHD. Most of the associations found in this work would not withstand correction for multiple testing. However, a replication in several independent populations has been achieved and in conjunction with previous evidence from linkage, GWA and CNV studies, it is assumed that there are true associations between those genes and ADHD. Further investigation of DIRAS2 by quantitative real-time PCR (qPCR) revealed expression in the hippocampus, cerebral cortex and cerebellum of the human brain and a significant increase in Diras2 expression in the mouse brain during early development. In situ hybrid-izations on murine brain slices confirmed the results gained by qPCR in the human brain. Moreover, Diras2 is expressed in the basolateral amygdala, structures of the olfactory system and several other brain regions which have been implicated in the psychopatholo-gy of ADHD. In conclusion, the results of this work provide further support to the existence of a strong genetic component in the pathophysiology of ADHD and related disorders. KCNIP4, CDH13 and DIRAS2 are promising candidates and need to be further examined to get more knowledge about the neurobiological basis of this common disease. This knowledge is essential for understanding the molecular mechanisms underlying the emergence of this disorder and for the development of new treatment strategies.