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Magnetresonanzspektroskopie (MRS) erlaubt die nicht- invasive Untersuchung der Konzentrationen von Stoffwechselprodukten und Ionen im Herzen. Der Gesamtnatrium (Na)-Gehalt könnte für die Untersuchung der Vitalität von Myokardgewebe verwendet werden jedoch gibt es keine Berichte über die Entwicklung des Na-Gehalts während der Narbenentwicklung nach einem Myokardinfarkt (MI) am Modell der Koronarligatur in der Ratte. Ratten wurden einer Ligatur des Ramus interventricularis anterior unterzogen. Myokardgewebe von Kontrolltieren sowie infarziertes Gewebe wurde 1, 3, 7, 28 und 56 Tage postoperativ entnommen und der Na-Gehalt mittels 23Na-MRS und Ionenchromatographie bestimmt. Der Na-Gehalt nach MI war zu allen Zeitpunkten bei beiden Bestimmungsmethoden auf Werte zwischen 306 und 160% des Kontrollwertes erhöht (n= 6-8) je Gruppe, p<0.01 vs. Kontrolle). Der Na-Gehalt ist im chronisch infarzierten Myokardgewebe zu allen Zeitpunkten erhöht. Damit kann überlebendes Myokard von Infarktnarbe anhand des Na-Gehalts unterschieden werden. Diese Information könnte in der 23Na-Magnetresonanzbildgebung (MRI) zur Bestimmung der Infarktnarbe eine klinische Anwendung finden.
Hintergrund
Kardiale Magnetresonanztomographie (CMR) kann für den Nachweis und die Bestimmung von Late Gadolinium Enhancement (LGE), mikrovaskulärer Obstruktion (MO) und intramyokardialer Einblutung (IMH) genutzt werden. Die Studie hat zum Ziel, den prognostischen Nutzen dieser drei MRT-Parameter bei der Entwicklung linksventrikulären Remodelings nach Myokardinfarkt (MI) zu evaluieren.
Methoden
Das Studienkollektiv umfasste 55 Patienten (Alter: 56±11 Jahre; Geschlecht: 53 m/2 w), welche nach dem Erstereignis eines Myokardinfarkts durch primäre Koronarintervention therapiert wurden. CMR mit Late Gadolinium Enhancement (LGE), First Pass Perfusion (FPP) und T2 gewichteter (T2w) Turbospinecho-Sequenz wurde 72 Stunden und ein Jahr nach MI durchgeführt. Linksventrikuläres Remodeling wird dabei als Anstieg des enddiastolischen Volumens um ≥ 20% und/oder einem Abfall der Ejektionsfraktion um > 10% definiert.
Ergebnisse
Late Gadolinium Enhancement ist eine effektive Methode, um die Infarktgröße zu bestimmen. Dabei zeigten 77,70 % der Patienten mit linksventrikulärem Remodeling eine Infarktgröße die 20 % der linksventrikulären Masse überschritt. Als ein Teilaspekt der vorliegenden Studie wurden die Patienten in drei Gruppen anhand der Ergebnisse ihrer Koronarintervention unterteilt (RIVA: n= 26; RCA: n= 20; RCX: n = 8). In der Jahresuntersuchung wiesen Patienten mit Vorderwandinfarkt eine niedrigere Ejektionsfraktion, einen signifikanten Anstieg des enddiastolischen Volumens und eine größere Infarktgröße als Probanden mit anderen Infarktlokalisationen auf. Ungefähr die Hälfte aller Remodelingpatienten erlitt einen Verschluss der RIVA.
Mikrovaskuläre Obstruktion kann sowohl in der LGE Sequenz, als auch in der First Pass Perfusion nachgewiesen werden. In dieser Studie zeigt sich, dass die Größe der MO in der LGE Sequenz 80 % kleiner als in der FPP ausfiel. Dennoch besitzt die Anwesenheit der MO in der LGE Sequenz den größeren prognostischen Wert, da hier vor allem die ausgeprägten Areale der mikrovaskulären Obstruktion zur Darstellung kommen und Patienten mit diesen gefährdeter sind, ventrikuläres Remodeling zu entwickeln. Patienten mit MO (= MO (+)) (FPP: n= 42; LGE: n=27) besaßen eine kleinere Ejektionsfraktion (20 %), ein größeres enddiastolisches Volumen (24 %) und größere Infarktareale (170 %) in der Jahreskontrolle als Patienten ohne MO (= MO (-))
Intramyokardiale Einblutung wurde bei 29 Patienten (= IMH (+)) beobachtet, welche eine niedrige Ejektionsfraktion (17 %), ein höheres enddiastolisches Volumen (19 %) und eine größere Infarktgröße (180 %) als Patienten ohne IMH (= IMH (-)) nach einem Jahr aufwiesen. IMH fand sich in 72,15% der Patienten mit linksventrikulärem Remodeling.
Zusammenfassung
Late Gadolinium Enhancement, mikrovaskuläre Obstruktion und intramyokardiale Einblutung können zur Vorhersage linksventrikulären Remodelings bei Patienten nach Myokardinfarkt verwendet werden. In der vorliegenden Studie waren der Nachweis von MO in der LGE Sequenz und die Anwesenheit von IMH in der T2-Bildgebung die aussagekräftigsten prognostischen Faktoren.
Die ETiCS-Studie (Etiology, Titre-Course, and effect on Survival) ist die bisher größte prospektive europäische Studie, die Ursachen und Entstehungsmechanismen kardialer Autoimmunphänomene untersucht. Ziel dieser Dissertation war die umfassende Charakterisierung der beiden prospektiven ETiCS-Kollektive sowie der Vergleich ihrer demographischen, klinischen, laborchemischen und apparativen Charakteristika zum Zeitpunkt des Studieneinschlusses. Die prospektive ETiCS-Studie umfasste im FAMI-Kollektiv (erster akuter Myokardinfarkt) insgesamt n=180 Patienten und im AMitis-Kollektiv (erste akute Myokarditis) n=96 Patienten. Die demographischen Daten, das kardiovaskuläre Risikoprofil sowie die klinische Symptomatik unserer Patienten entsprachen im Wesentlichen den in der Literatur bereits beschriebenen ähnlichen Vergleichskollektiven, mit dem interessanten Unterschied, dass unsere Infarkt-Patienten deutlich jünger waren (57 ± 8 Jahre), als der Durchschnittspatient mit erstmaligem Myokardinfarkt. Als Schlussfolgerung dieser Arbeit für die klinische Praxis lässt sich durch akribische Erhebung der Anamnese und des kardiovaskulären Risikoprofils eines Patienten mit unklaren kardialen Beschwerden mit einer gewissen Wahrscheinlichkeit ein akuter Myokardinfarkt oder eine akute Myokarditis vorhersagen. Das führende klinische Symptom ist mit Thoraxschmerz und Dyspnoe bei beiden Krankheitsbildern recht ähnlich, jedoch sollte bei führender Belastungsdyspnoe und zeitgleich typischen Nebenkriterien (Fieber, Palpitationen, Infektanamnese) primär an eine Myokarditis gedacht werden. Anhand der Ischämiemarker ist der Ausschluss einer akuten Myokardischämie oder einer akuten Herzmuskelentzündung zwar mit großer Sicherheit möglich, bei erhöhten Werten muss jedoch für eine weitere Differenzierung auch die Klinik, die EKG-Diagnostik und die Echokardiographie mit betrachtet werden. Auch bei nicht eindeutigem EKG-Befund sollte die Indikation zur Koronarangiographie nur in Zusammenschau der genannten Befunde gestellt werden. Sobald sich jedoch der Verdacht auf ein akutes Infarktgeschehen erhärtet, sollte ohne Zeitverzögerung eine invasive Diagnostik erfolgen.
Die Rolle des Immunsystems nach MI hat innerhalb der letzten Jahrzehnte immer mehr Aufmerksamkeit erfahren, trotzdem herrschen weiterhin einige Unklarheiten. Daher war es Ziel dieser Arbeit, das Verhalten der T-Zellen nach MI im Mausmodell näher zu betrachten und zu analysieren. Dafür wurde einerseits mittels Durchflusszytometrie die T-Zell-Immunantwort im Herzen und in verschiedenen lymphatischen Organen mit Fokus auf pro- und antiinflammatorische Zytokine und deren Transkriptionsfaktoren genauer analysiert und andererseits ein Protokoll etabliert, um die T-Zellen im Herzen und in den Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie sichtbar zu machen.
Dabei konnte festgestellt werden, dass die Expression von LAP, welches nicht-kovalent an das antiinflammatorische Zytokin TGF-ß1 gebunden ist und das wichtig für eine ausgeglichene Immunantwort ist, indem es überschießende Entzündungsreaktionen verhindert, in T-Zellen im Herzen nach MI im Vergleich zu naiven und scheinoperierten Mäusen signifikant hochreguliert war. Dieses Ergebnis konnte nur im Herzen und in keinem anderen der untersuchten Organe erzielt werden, weshalb es sich somit um eine lokale Immunreaktion handeln muss, die nur im Herzen nach MI stattfindet. Eine weitere Besonderheit war, dass die Häufigkeit des Vorkommens an Foxp3+ Treg im Herzen im Vergleich zu den anderen untersuchten Organen durchgehend am höchsten war, sowohl bei den Mäusen nach MI als auch bei naiven und scheinoperierten Mäusen. Dies unterstreicht, dass Foxp3+ Treg im Herzen eine wichtige Rolle spielen.
Dank der Verbesserung des Protokolls zur bildlichen Darstellung von T-Zellen im Herzen konnte gezeigt werden, dass sich diese nach MI insbesondere im Infarktgewebe befinden und dort relativ gleichmäßig verteilt sind. Außerdem konnten die mediastinalen Lymphknoten im Ganzen dargestellt und die einzelnen T-Zellen sichtbar gemacht werden.
Insgesamt lässt sich sagen, dass durch die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse zur Charakterisierung der T-Zell-Immunantwort nach MI im Mausmodell hinzugewonnen werden konnten. Die LAP+ T-Zellen scheinen nach MI im Herzen eine wichtige Rolle zu spielen, weshalb die Funktion dieser Zellen im Reparaturprozess nach MI in zukünftigen Versuchen genauer betrachtet werden sollte. Außerdem wurde der Grundstein zur Anfärbung und Darstellung von T-Zellen in Herzen und in Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie gelegt, weshalb daran weitergearbeitet werden sollte, um auch andere Immunzellen neben den T-Zellen zeigen zu können. Dadurch können weitere Hinweise auf das Zusammenspiel der Immunzellen nach MI erhalten werden, um die immunologischen Vorgänge immer besser verstehen zu können.
Zur Behandlung akuter koronarer Syndrome sind eine Fülle von Therapiekonzepten verfügbar. Ziel dieser prospektiven Studie war es Vor- und Nachteile einzelner Optionen herauszufinden und sie mit Daten der anerkannten Literatur zu vergleichen. Hierzu wurden im Zeitraum eines Jahres 412 Patienten, die mit dem Verdacht auf ein akutes Koronarsyndrom in die Universitätsklinik Würzburg kamen in die Studie eingeschlossen. 165 Patienten hatten einen Myokardinfarkt, 44 eine instabile Angina pectoris. Die Patienten erhielten als primäre Therapie entweder eine Thrombolyse (22 rt-PA, 7 Streptokinase), oder eine Akut-PTCA (54) oder wurden medikamnetös konservativ behandelt. 6 Monate nach Lyse bzw. Akut-PTCA fand eine Verlaufsbeobachtung statt. Es wurden die Verlaufsendpunkte Tod, nicht-tödlicher Reinfarkt, Reintervention oder keine erneute Intervention unterschieden. Die mediane präklinische Verzögerungszeit vom Symptombeginn bis zur Ankunft in der Klinik betrug bei den Infarktpatienten 3h 18min. Die mediane door-to-needle Zeit lag bei 20min, die mediane door-to-balloon Zeit bei 90min. Ein halbes Jahr nach der Lyse waren 5 Patienten (17%) verstorben, 2 (7%) erhielten eine Bypass-OP, 10 (34%) eine PTCA und 12 (42%) waren ohne Reintervention. Im Vergleich dazu ergiebt der Verlauf nach Akut-PTCA, dass 1 Patient (2%) verstarb (p=0,014), 2 (4%) einen Reinfarkt erlitten, 2 (4%) eine Bypass-OP, 7 (14%) eine erneute PTCA hatten und 38 (76%) ohne Reintervention (p=0,002) blieben. Die Verweildauer auf der medizinischen Intensivstation betrug nach Akut-PTCA 40h, nach Lyse 92h (p<0,001) und bei konservativer Therapie 60h. Die Gesamtverweildauer lag nach Akut-PTCA bei 9d, nach Lyse bei 15d (p=0,024) und bei konservativer Therapie bei 11d. Trotz der geringen Fallzahl stellte sich die Akut-PTCA der Thrombolyse als signifikant überlegene Myokardinfarkttherapie in puncto Krankenhausverweildauer, Reinterventionshäufigkeit und Letalität dar.
Die Na+ /K+ -ATPase (NKA) ist maßgeblich an der Regulation der kardialen Na+ -Homöostase beteilligt. Im Myokard werden hauptsächlich zwei Isoformen exprimiert: die α1 (NKA-α1) und die α2-Isoform (NKA-α2). Diese beiden Isoformen unterscheiden sich sowohl in ihrer Lokalisation als auch in ihrer zellulären Funktion. So ist die NKA-α1 recht homogen entlang des Sarkolemms zu finden und ist verantwortlich für die Regulation der globalen intrazellulären Na+ -Konzentration ([Na+ ]i). Die NKA-α2 hingegen konzentriert sich hauptsächlich in den T-Tubuli und beeinflusst über Veränderung der lokalen [Na+ ]i die Ca2+ -Transienten und die Kontraktilität. Im Rahmen einer Herzinsuffizienz wurde eine verminderte Expression und Aktivität der NKA beobachtet. Gleichzeitig werden Inhibitoren der NKA, sogenannte Digitalisglykoside, in fortgeschrittenen Herzinsuffizienz-Stadien eingesetzt. Die Studienlage über den Einsatz dieser Therapeutika ist recht uneinheitlich und reicht von einer verringerten Hospitalisierung bis hin zu einer erhöhten Mortalität. Ziel dieser Arbeit war es die Folgen einer NKA-α2 Aktivierung während einer Herzinsuffizienz mit Hilfe eines murinen Überexpressionsmodells zu analysieren. 11-Wochen alte Mäuse mit einer kardialen NKA-α2 Überexpression (NKA-α2) und Wildtyp (WT) Versuchstiere wurden einem 8-wöchigen Myokardinfarkt (MI) unterzogen. NKA-α2 Versuchstiere waren vor einem pathologischem Remodeling und einer kardialen Dysfunktion geschützt. NKA-α2 Kardiomyozyten zeigten eine erhöhte Na+ /Ca2+ -Austauscher (NCX) Aktivität, die zu niedrigeren diastolischen und systolischen Ca2+ -Spiegeln führte und einer Ca2+ -Desensitisierung der Myofibrillen entgegenwirkte. WT Versuchstiere zeigten nach chronischem MI eine sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation, die in NKA-α2 Kardiomyozyten ausblieb. Gleichzeitig konnte in der NKA-α2 MI Kohorte im Vergleich zu den WT MI Versuchstieren eine erhöhte Expression von β1-adrenergen Rezeptoren (β1AR) beobachtet werden, die eine verbesserte Ansprechbarkeit gegenüber β-adrenergen Stimuli bewirkte. Zudem konnte in unbehandelten Versuchstieren eine Interaktion zwischen NKA-α2 und dem β1AR nachgewiesen werden, welche in der WT Kohorte größer ausfiel als in der NKA-α2 Versuchsgruppe. Gleichzeitig zeigten unbehandelte NKA-α2 Kardiomyozyten eine erhöhte Sensitivität gegenüber β-adrenerger Stimulation auf, welche nicht mit einer erhöhten Arrhythmie-Neigung oder vermehrten Bildung reaktiver Sauerstoffspezies einherging. Diese Untersuchungen zeigen, dass eine NKA-α2 Überexpression vor pathologischem Remodeling und einer kardialen Funktionbeeinträchtigung schützt, indem eine systolische, diastolische und sarkoplasmatische Ca2+ -Akkumulation verhindert wird. Gleichzeitig wird die β1AR Expression stabilisert, wodurch es zu einer verminderten neurohumoralen Aktivierung und einer Durchbrechung des Circulus vitiosus kommen könnte. Insgesamt scheint eine Aktivierung der NKA-α2 durchaus ein vielversprechendes Target in der Herzinsuffizienz Therapie darzustellen.
Therapie darzustellen.
Herzinfarkt und seine Folgen, insbesondere die Herzhypertrophie und die daraus resultierende Herzinsuffizienz stellen trotz großer Fortschritte in der Therapie immer noch die Haupttodesursache in den Industrieländern dar. Man hat in den letzten Jahren viele Pathomechanismen der Entstehung der Hypertrophie entdeckt. Seitdem es möglich ist, die molekularen Vorgänge einzelner Zellen zu erforschen, hat sich ein Augenmerk der Zellforschung auf enzymatische Signalwege in Zellen gelegt. Man konnte feststellen, dass das Wachstum einer Zelle auf der Induktion verschiedenster Enzymkaskaden unter Beteiligung mannigfaltiger Kinasen und Proteine beruht. Die einzelnen Schritte sind weitestgehend ungeklärt und vor allem die Kooperation und das Zusammenwirken einzelner Auslöser und Schlüsselenzyme sind bisher nur in groben Zügen bekannt. Eines der Schlüsselproteine im Zellwachstum und in der Übermittlung von Informationen von Zelle zu Zelle und Zellumgebung in das Zellinnere und umgekehrt stellt die Gruppe der Integrine dar. Die Beteiligung dieser bei verschiedensten physiologischen Prozessen wie Organwachstum, Angiogenese und Adaption an neue Anforderungen an den Körper wurde nachgewiesen. Sie stehen in enger Kooperation mit anderen intrazellulären und extrazellulären Proteinen und leiten Signale über Kinasen wie beispielsweise die Tyrosinkinasen FAK und Src weiter und stellen somit eine Schaltzentrale zellulärer Adaption dar. Dies trifft auch auf zahlreiche pathologische Prozesse zu,so zum Beispiel Neoplasien und eben Herzhypertrophie. Man hat in zahlreichen Forschungsprojekten den Zusammenhang von Integrinen und ihren Subtypen mit der Entstehung von Herzhypertrophie festgestellt. Dies betraf bisher vor allem die Integrine β1 und β3. In dieser Arbeit nun konnte ein enger Zusammenhang von Herzhypertrophie im Rahmen von Herzinfarkt am Mausmodel und dem Integrin αv festgestellt werden. Dies konnte durch direkte Untersuchungen in vivo mittels Herzecho als auch in vitro mittels Histologie am Gewebe gezeigt werden, da eine Hypertrophie nur bei den Tieren vorkam, die keinen Integrin-αv-Antagonisten verabreicht bekommen hatten. Die Gruppe ohne funktionsfähiges Integrin αv dagegen entwickelte keine Adaption an die veränderten pathologischen Verhältnisse und hypertrophierte nicht. Weiterhin konnte man die molekularen Veränderungen und die intrazelluläre Signalverarbeitung im Western Blot und an Gefrierschnitten darstellen und zeigen, dass die Aktivierung von Src, FAK und ERK-1/2-Kinase bei integrin-αvβ5-inhibierten Tieren ausbleibt. Da gleichzeitig bei den Tieren mit funktionstüchtigem Integrin β5 eine Zunahme phosphorylierter Kinasen nachgewiesen werden konnte, muss man von einer entscheidenden Rolle dieses Integrins an der Weiterleitung von Signalen im hypertrophierenden Herz ausgehen. Integrin αv hat nach diesen Ergebnissen einen mitentscheidenden Einfluss auf die Entstehung von Herzhypertrophie nach Myokardinfarkt. Dies bietet neue Chancen und Alternativen in der Therapie von Folgeschäden nach Myokardinfarkt. Das Ausschalten von αv führte zu einer erhöhten Mortalität der Tiere mit Infarkt. Allerdings war das zu erwarten, da jedwede Kompensierung im kranken Herzen ausblieb. Eine gewisse konsekutive Herzwandverdickung jedoch ist erwünscht (LaPlace) und für das Überleben notwendig. Ebenso konnte man erkennen, dass die Substanz bei gesunden Mäusen keinen Schaden anrichtet. Sie scheint sogar einen positiven Effekt auf die Pumpleistung des Herzens zu haben. Als neue Untersuchung wäre es daher empfehlenswert, den Tieren die Substanz erst zu verabreichen, wenn die Akutphase des Myokardinfarktes überstanden ist und ein gewisser Hypertrophieprozess eingetreten ist. Es ist durchaus plausibel, davon auszugehen, dass die zu einem späteren Zeitpunkt verabreichte Substanz in der Lage sein könnte, eine übermäßige Hypertrophie zu vermeiden. Dies würde bedeuten, dass man eine neuartige Medikation entwickeln könnte, die einen wichtigen Basispfeiler zur Vermeidung von chronischem Herzversagen nach Herzinfarkt darstellen könnte. Mit gezielter Hemmung einzelner Wachstumsstimulatoren von Zellen wäre man in der Lage, Zellwachstum gezielt zu regulieren, und somit eine physiologische Adaption an pathologische Prozesse zu erreichen
Die Wirkung einer hochdosierten Langzeittherapie mit Cerivastatin auf Letalität, Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling nach Myokardinfarkt bei weiblichen Ratten Um die Wirkung einer hochdosierten Statintherapie auf das linksventrikuläre Remodeling und Überleben nach Myokardinfarkt zu studieren, behandelten wir weibliche Ratten nach Koronarligatur mit dem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor Cerivastatin (0.6 mg/kg Körpergewicht). Zusätzlich wurde einigen Tieren der NO-Synthase Inhibitor N-Nitro-L-Argininmethylesther (L-NAME, 76 mg/100 ml) in Kombination mit Hydralazin (8 mg/100 ml) um den durch L-NAME induzierten Blutdruckanstieg zu verhindern im Trinkwasser gegeben, um die Rolle von NO bewerten zu können. Nach 12 Wochen wurden die linksventrikuläre Hämodynamik, die maximale Pumpfunktion unter akuter intravenöser Volumenbelastung, die maximale isovolumetrische Druckentwicklung, die passiven Druck-Volumen-Beziehungen und die Herzmorphologie untersucht. Durch die experimentelle Koronarligatur wurden Infarktgrößen von 0% bis 62% erreicht. Das pathophysiologische Spektrum reichte von Herzen mit normaler Hämodynamik bis hin zu extrem dilatierten Ventrikeln mit allen hämodynamischen Zeichen einer schweren linksventrikulären Dysfunktion. Die Cerivastatintheraphie führte zu einer erhöhten Letalität, verschlechterten Herzfunktion und gesteigertem Remodeling. In dieser Studie konnten wir sowohl bei den mit Cerivastatin behandelten Tieren als auch bei den mit Cerivastatin in Kombination mit L-NAME und Hydralazin behandelten Tieren eine immens gesteigerte Letalität beobachten, die ihr Maximum um den 20. Tag post Myokardinfarkt aufzeigte. Die toten Tiere dieser beiden Behandlungsgruppen zeigten histologisch variable Infarktgrößen, während bei toten Placebotieren nur große Infarkte nachgewiesen wurden. Dies lässt auf toxische Effekte von Cerivastatin in dieser Dosierung schließen. Darauf weisen auch die geringeren Körpergewichte der behandelten Tiere hin. Ebenfalls scheint das weibliche Geschlecht eine große Rolle zu spielen. Es wird angenommen, dass weibliche Ratten empfänglicher für toxische Effekte von Cerivastatin sind.
Thiazolidindione, die zunehmend als gut wirkende Insulinsensitizer in der Diabetestherapie im Einsatz sind, besitzen als indikationslimitierende Nebenwirkung eine starke Flüssigkeitsretention mit Kontraindikation bei Herzinsuffizienz. Andererseits wird ihnen in der derzeitigen experimentellen Studienlage auf Zellebene ein positiver Effekt auf kardiale und vaskulär bedingte Erkrankungen zugesprochen. In der vorliegenden Arbeit wird die Hypothese untersucht, inwieweit Pioglitazon einen positiven oder negativen Einfluss auf das Remodeling nach Myokardinfarkt hat und ob sich Folgen für die Entwicklung einer Herzinsuffizienz ergeben. Dazu wird eine Untersuchung an Mäusen nach Myokardinfarktoperation unter Pioglitazonbehandlung, (ab dem siebten Tag nach OP) und einer entsprechenden Sham- Kontrollgruppe durchgeführt. Die Verabreichung von Pioglitazon versus Placebo erfolgt täglich körpergewichtsbezogen per Schlundsonde. Im Verlauf der Studie werden die Tiere am siebten, 21. und 42. Tag in apikaler Ebene und in Höhe des Papillarmuskels echokardiographiert und die Daten als M- und B-Mode aufgezeichnet und ausgewertet. Weiterhin wird das Gewicht der Tiere am Operationstag und nachfolgend wöchentlich erfasst. Nach Studienende werden die entfernten Herzen der Tiere gewogen sowie der Glucose- und GOT-Wert des Blutes erfasst. Weiterhin erfolgt die Messung der Aortenrelaxation, die Infarktgrößenbestimmung und Kollagenmessung sowie die Bestimmung von TNFα, NF-κB, IL-1β und Endothelin-1. Wie erwartet, kann infarktbedingt eine Dilatation des Ventrikels und eine Zunahme des Kollagengehaltes echokardiographisch und polarisationsmikroskopisch dokumentiert werden. Vergleichend lassen sich weder bezüglich des Gewichtes der Herzen und der Tiere, der Myokardinfarktgröße, des Kollagengehalts im gesunden und infarzierten Myokardgewebe, des Remodeling, der proinflammatorischen Enzyme und Endothelin-1, noch in der Gefäßreaktion signifikante Unterschiede feststellen. Während der Serumglukosewert bei den verwendeten nicht an Diabetes mellitus erkrankten Tieren keinen Unterschied zwischen den beiden Behandlungsgruppen zeigt, lässt sich in der pioglitazon©behandelten Gruppe eine deutliche Senkung der Triglyceridspiegel feststellen. Auf Basis der vorliegenden Messungen zeigt die Pioglitazonbehandlung keinen positiven oder negativen Effekt auf das Remodeling von infarzierten Mäusen.
Die Aktivierung der löslichen Guanylatzyklase (sGC) durch Stickstoffmonoxid (NO) ist ein zentraler Mechanismus im NO/sGC/cGMP-Signalweg. Beim Syndrom der chronischen Herzinsuffizienz ist die Signalübertragung durch NO jedoch gestört. Daher untersuchten wir die Effekte des NO-unabhängigen sGC-Aktivators Ataciguat-Natrium (vormals HMR1766) auf Hämodynamik und linksventrikuläres Remodeling in der Postinfarktphase bei Ratten, alleine und in Kombination mit dem ACE-Hemmer Ramipril. 10 Tage nach experimentellem Myokardinfarkt wurden die Tiere für 9 Wochen über eine Sonde entweder mit Placebo, Ataciguat (10 mg/kg, zweimal täglich), Ramipril (1 mg/kg/Tag) oder einer Kombination aus beidem gefüttert. Die Infarktgröße war in allen Gruppen vergleichbar. Die Monotherapie mit Ataciguat bzw. Ramipril verbesserte die linksventrikuläre Funktion und führte zu einem geringeren Anstieg des linksventrikulären Füllungsdruckes (LVEDP) und –volumens (LVEDV) im Vergleich zu Placebo. Die Kombinationstherapie war den Monotherapien überlegen. Weiterhin konnten sowohl die Ventrikelkontraktilität (LV dP/dtmax/IP), als auch -relaxationsfähigkeit (LV dP/dtmin) verbessert werden und die Lungenflüssigkeit sowie die rechtsventrikuläre Hypertrophie signifikant durch die Monotherapien, bzw. noch weiter durch die Kombination gesenkt werden. Die in der Placebo-Gruppe erhöhten Werte für Myozytenquerschnitt und interstitielle Fibrose waren in der Ramipril- und Ataciguat-Gruppe signifikant und in der Kombination noch weiter vermindert. Zusätzlich konnte auch der Superoxidanionenspiegel im kardialen Gewebe am besten durch die Kombinationstherapie gesenkt werden. Dabei zeigte sich eine Beeinflussung der NADPH-Oxidase-Untereinheit gp91phox und des mitochondrialen Enzyms UCP3. Eine Langzeitbehandlung mit Ataciguat verbesserte also die linksventrikuläre Dysfunktion und das kardiale Remodeling bei Ratten nach Myokardinfarkt in vergleichbarem Ausmaß wie die Therapie mit Ramipril. Die Kombination aus Ataciguat und ACE-Hemmer war jedoch wesentlich effektiver. Folglich stellt die sGC-Aktivierung einen vielversprechenden Therapieansatz zur Prävention von kardialem Remodeling und Herzinsuffizienz nach Herzinfarkt dar.