Refine
Has Fulltext
- yes (2)
Is part of the Bibliography
- yes (2) (remove)
Document Type
- Journal article (1)
- Doctoral Thesis (1)
Keywords
- IL-17A-inhibition (1)
- Interleukin 17 (1)
- Interleukin 17-Inhibitor (1)
- JIA (1)
- Juvenile chronische Arthritis (1)
- Regulatorischer T-Lymphozyt (1)
- T cell plasticity (1)
- T-Lymphozyt (1)
- T-Zell-Plastizität (1)
- Th17 (1)
Institute
Background
The plasticity of T helper-17 (Th17) and regulatory T (Treg) cells may be a clue to pathogenesis of Juvenile Idiopathic Arthritis (JIA). It is still unclear, whether targeted suppression of Interleukin (IL)-17 is able to influence regulatory function of Treg to control pro-inflammatory effectors in JIA. This study aimed to assess the effect of a Th17-stimulating cytokine environment and of IL-17A-inhibition on phenotype plasticity and suppressive function of Treg derived from JIA patients.
Methods
Th17 and Treg characteristics of CD4\(^{+}\) helper T cells were investigated in blood samples of JIA patients with oligo- and polyarticular pattern and healthy controls (HC). Isolated CD4\(^{+}\)CD25\(^{+}\)CD127\(^{-}\) cells defined as Treg were cultivated with Th17-inducing cytokine environment as well as with IL-17A-inhibitors and analyzed for plasticity of phenotype by flow cytometry. Furthermore, inhibitory function of Treg on autologous effectors after cultivation with these stimuli was determined by suppression assays.
Results
Our findings demonstrated significantly elevated proportions of Th17 and Th17-like Treg in JIA compared to HC. After incubation with Th17-inducing stimuli, increased FoxP3 expression in separated Treg in JIA and an impaired suppressive capacity in JIA and HC were found. Blockade of IL-17A resulted in adjustment of FoxP3-expression in JIA to proportions found in controls and in regular suppressive function.
Conclusions
Our results demonstrate an induction of FoxP3 expressing Treg by Th17-inducing cytokines with concomitant mitigated suppressive function. In contrast, specific IL-17A blockade maintains suppressive Treg function and adjusted FoxP3-expression in JIA to levels found in controls. These findings may help to provide experimental evidence for the successful clinical use of IL-17A inhibition in JIA patients.
In der nicht vollständig geklärten Pathogenese der juvenilen idiopathischen Arthritis (JIA) spielen insbesondere Effektor-T-Zellen und regulatorische T-Zellen (Tregs), sowie das Kontinuum ihrer plastischen Zelltypen eine wichtige Rolle. Im arthritischen Milieu, das auch Interleukin-17 (IL-17) beinhaltet, verschiebt sich das Gleichgewicht dieser Zellen hin zur Inflammation. Ziel dieser Arbeit war es, die T-Zellbalance im peripheren Blut von JIA-Patienten mit gesunden Kontrollen (HC) zu vergleichen, sowie den Einfluss von IL-17, anti-IL-17 und eines Th17-stimulierenden, proinflammatorischen Zytokinmilieus auf Phänotyp und Funktion der Tregs zu untersuchen.
Es erfolgte die durchflusszytometrische Analyse des Lymphozytenpools von 16 JIA- und 10 HC-Probanden. Isolierte CD25+CD127-CD4+ Tregs wurden mit den genannten Stimuli kultiviert und danach durchflusszytometrisch phänotypisch sowie in Co-Kultur mit peripheren mononukleären Zellen (PBMCs) auf ihre Suppressionsfunktion untersucht.
Wir stellten erhöhte Proportionen von Th17-Zellen, Tregs und effector-like Tregs in JIA-Patienten fest. Bei Stimulation mit dem Th17-Cocktail zeigte sich eine verminderte Suppression der Effektor-Zellen durch Tregs bei zeitgleich vermehrter FoxP3-Expression insbesondere in JIA-Tregs. Secukinumab bewirkte eine Anpassung der FoxP3-Expression der Tregs in der Patientengruppe auf etwa das Niveau der gesunden Kontrollen.
Insgesamt bestätigt diese Arbeit eine proinflammatorische Dysbalance bei JIA-Patienten mit Shift zu Th17-like Tregs als möglicherweise pathologischen Phänotyp. Ursache für die verminderte Suppression ist vermutlich eine gesteigerte Resistenz der Effektor-Zellen durch das Inflammationsmilieu. Die vermehrte FoxP3-Expression der JIA-Tregs ist am ehesten durch eine gesteigerte Zellaktivierung zu erklären. Diese erhöhte Sensitivität der Tregs für inflammatorische Stimuli mit vermehrter Aktivierung ist ein möglicher Ansatzpunkt für zukünftige Therapien. Die Adjustierung der FoxP3-Expression unter Secukinumab in der JIA-Gruppe auf Niveau der Kontrollen bildet daher einen denkbaren zusätzlichen therapeutischen Effekt der IL-17A Blockade durch potenzielle intrinsische Stabilisierung des Phänotyps der Tregs bei der JIA ab.