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Der Einfluss der Betablocker Nebivolol und Metoprolol auf das ischämische akute Nierenversagen
(2019)
Es ist bekannt, dass es im akuten Nierenversagen zu einer renalen Überaktivierung des Sympathikus, des RAAS (vermittelt über β1-Rezeptoren) sowie zu einem funktionellen NO-Mangel und zur Dysbalance zwischen eNOS und iNOS kommt. Diese Sachverhalte tragen zu einer Vasokonstriktion und somit verminderten Durchblutung der Nieren bei. Um hierzu weitere Erkenntnisse zu erlangen, wurde in vorliegender Arbeit der Einfluss der Betablocker Nebivolol und Metoprolol auf das akute Nierenversagen untersucht.
Zur Induktion eines ischämischen akuten Nierenversagens wurde an weiblichen Sprague Dawley® Ratten ein bilaterales Abklemmen („Clamping“) der Nierenarterien über 45 Minuten durchgeführt. Im Anschluss an die Reperfusion der Nieren wurde den Tieren dann einmalig entweder 5mg Nebivolol, 50mg Metoprolol oder Kochsalzlösung verabreicht. Zum Vergleich dienten scheinoperierte („Sham“) Tiere mit analogen Gruppen der eingesetzten Pharmaka. 24 Stunden später wurden die GFR und der RPF anhand gesammelter Blut- und Urinproben photometrisch bestimmt. Die Genexpression von iNOS/eNOS, MCP 1 und Il-1β sowie OAT1/3 im Nierenkortex wurde auf mRNA-Ebene mittels RT-qPCR untersucht.
Die Gabe von Nebivolol oder Metoprolol konnte den nach einer Ischämie beobachteten Abfall der GFR und des RPF signifikant abmildern. Zudem wurde die Generierung der Entzündungsmediatoren MCP 1 und Il-1β unterdrückt und die Expression der Transporter OAT1/3 gesteigert. In Bezug auf iNOS und eNOS konnten durch die Applikation je eines der Medikamente keine wesentlichen Veränderungen beobachtet werden. Die gemessenen Effekte waren für Nebivolol und Metoprolol nahezu identisch, so dass diese auf die β-blockierenden Eigenschaften der beiden Pharmaka zurückzuführen sind, ohne dass die NO-Freisetzung durch Nebivolol einen zusätzlichen Effekt zu haben scheint.
Background. Nitric oxide (NO)-signal transduction plays an important role in renal ischemia/reperfusion (I/R) injury. NO produced by endothelial NO-synthase (eNOS) has protective functions whereas NO from inducible NO-synthase (iNOS) induces impairment. Rosiglitazone (RGZ), a peroxisome proliferator-activated receptor (PPAR)-gamma agonist exerted beneficial effects after renal I/R injury, so we investigated whether this might be causally linked with NOS imbalance. Methods. RGZ (5 mg/kg) was administered i.p. to SD-rats (f) subjected to bilateral renal ischemia (60 min). Following 24 h of reperfusion, inulin-and PAH-clearance as well as PAH-net secretion were determined. Morphological alterations were graded by histopathological scoring. Plasma NOx-production was measured. eNOS and iNOS expression was analyzed by qPCR. Cleaved caspase 3 (CC3) was determined as an apoptosis indicator and ED1 as a marker of macrophage infiltration in renal tissue. Results. RGZ improves renal function after renal I/R injury (PAH-/inulin-clearance, PAH-net secretion) and reduces histomorphological injury. Additionally, RGZ reduces NOx plasma levels, ED-1 positive cell infiltration and CC3 expression. iNOS-mRNA is reduced whereas eNOS-mRNA is increased by RGZ. Conclusion. RGZ has protective properties after severe renal I/R injury. Alterations of the NO pathway regarding eNOS and iNOS could be an explanation of the underlying mechanism of RGZ protection in renal I/R injury.