Refine
Is part of the Bibliography
- yes (669) (remove)
Year of publication
Document Type
- Journal article (350)
- Doctoral Thesis (316)
- Conference Proceeding (3)
Keywords
- Herzinsuffizienz (32)
- heart failure (24)
- Fabry disease (22)
- chronic kidney disease (21)
- myocardial infarction (21)
- Diabetes mellitus (19)
- Herzinfarkt (19)
- adrenocortical carcinoma (18)
- mortality (16)
- inflammation (15)
- hemodialysis (14)
- echocardiography (12)
- enzyme replacement therapy (12)
- Chronische Herzinsuffizienz (10)
- Morbus Fabry (10)
- Myokardinfarkt (10)
- Nebenniere (10)
- prognosis (10)
- Arteriosklerose (9)
- Fabry-Krankheit (9)
- Hämodialyse (9)
- MRI (9)
- Transthorakale Echokardiographie (9)
- atherosclerosis (9)
- depression (9)
- Atherosklerose (8)
- CXCR4 (8)
- Nebennierenrindenkarzinom (8)
- Nebennierenrindenkrebs (8)
- PET (8)
- biomarker (8)
- cortisol (8)
- diabetes (8)
- heart (8)
- therapy (8)
- Depression (7)
- Heart failure (7)
- Sterblichkeit (7)
- Stickstoffmonoxid (7)
- cardiomyopathy (7)
- diabetes mellitus (7)
- oxidative stress (7)
- Aortenklappenstenose (6)
- Aortenstenose (6)
- Chronische Niereninsuffizienz (6)
- Dialyse (6)
- TAVI (6)
- coronary artery disease (6)
- dialysis (6)
- eNOS (6)
- fibrosis (6)
- hypertension (6)
- obesity (6)
- Aldosteron (5)
- Biomarker (5)
- Echokardiographie (5)
- Endothel (5)
- Fettsucht (5)
- Hypertonie (5)
- Kardiologie (5)
- Kernspintomografie (5)
- Koronare Herzkrankheit (5)
- Lebensqualität (5)
- Mausmodell (5)
- NMR-Tomographie (5)
- Nebennierenkarzinom (5)
- Nebennierentumor (5)
- Niereninsuffizienz (5)
- Nierentransplantation (5)
- Remodeling (5)
- Reperfusion (5)
- Simulation (5)
- Strahlentherapie (5)
- Ultraschallkardiographie (5)
- anxiety (5)
- biomarkers (5)
- blood pressure (5)
- cardiovascular disease (5)
- cardiovascular diseases (5)
- chronic heart failure (5)
- coronary heart disease (5)
- kidney (5)
- metabolomics (5)
- mice (5)
- mouse (5)
- paraganglioma (5)
- pheochromocytoma (5)
- prevalence (5)
- risk factors (5)
- type 2 diabetes (5)
- 18F-FDG (4)
- ACC (4)
- Adipositas (4)
- Aortenklappenersatz (4)
- Apoptosis (4)
- Chemotherapie (4)
- Cushing’s syndrome (4)
- DHEA (4)
- Dehydroepiandrosteron (4)
- EKG (4)
- Elektrokardiogramm (4)
- FGFR (4)
- Herzhypertrophie (4)
- Herzkatheter (4)
- Herzmuskel (4)
- Hyperaldosteronismus (4)
- Inflammation (4)
- Lungenfibrose (4)
- Maus (4)
- Myokarditis (4)
- Nebenniereninsuffizienz (4)
- Nebennierenrindeninsuffizienz (4)
- Nierenfunktion (4)
- Positronen-Emissions-Tomografie (4)
- Prognose (4)
- Ratte (4)
- Sepsis (4)
- Training (4)
- Urämietoxine (4)
- Zellkultur (4)
- acute heart failure (4)
- adrenal (4)
- akute Herzinsuffizienz (4)
- cardiac hypertrophy (4)
- cardiovascular events (4)
- cognitive decline (4)
- cytokines (4)
- diagnosis (4)
- end-stage renal disease (4)
- epidemiology (4)
- follow-up (4)
- genetics (4)
- hypercortisolism (4)
- immune response (4)
- ischemia (4)
- ischemic stroke (4)
- miRNA (4)
- positron emission tomography (4)
- quality of life (4)
- radial (4)
- reperfusion (4)
- survival (4)
- systematic literature review (4)
- theranostics (4)
- treatment (4)
- vitamin D (4)
- ACTH (3)
- Akutes Nierenversagen (3)
- Anämie (3)
- CMR (3)
- COVID-19 (3)
- CYP11B2 (3)
- Chemokine (3)
- DHEAS (3)
- Diabetes (3)
- Doppler-Echokardiographie (3)
- ECG (3)
- Endotheldysfunktion (3)
- Entzündung (3)
- Enzymersatztherapie (3)
- Erythropoietin (3)
- Fabry (3)
- Fibrose (3)
- Gewebedoppler (3)
- Guanylatcyclase (3)
- HFmrEF (3)
- Herzfrequenz (3)
- Herzfrequenzvariabilität (3)
- Immunreaktion (3)
- Ischämie (3)
- Kardiomyopathie (3)
- Knockout <Molekulargenetik> (3)
- Low-density-Lipoproteine (3)
- Lysosomale Speicherkrankheit (3)
- Magnetresonanztomographie (3)
- Mitotane (3)
- Myocardial infarction (3)
- NMR (3)
- NT-proBNP (3)
- Nebennierenkrise (3)
- Nebennierenrinde (3)
- Oxidativer Stress (3)
- Phäochromozytom (3)
- Prevalence (3)
- Prädiktoren (3)
- Risikofaktor (3)
- SOAT1 (3)
- Sarkoidose (3)
- Thrombozyt (3)
- USP8 (3)
- Urämie (3)
- Vegetatives Nervensystem (3)
- adrenal crisis (3)
- adrenal insufficiency (3)
- adrenocortical cancer (3)
- agalsidase alfa (3)
- agalsidase beta (3)
- age (3)
- aldosterone (3)
- amyloidosis (3)
- biocompatibility (3)
- blood (3)
- body mass index (3)
- bone (3)
- cancer (3)
- cardiac magnetic resonance imaging (3)
- cardiology (3)
- cardiovascular risk factors (3)
- cognitive impairment (3)
- desmin (3)
- diet (3)
- endoradiotherapy (3)
- guideline adherence (3)
- guidelines (3)
- haemodialysis (3)
- heart rate (3)
- hypertrophic cardiomyopathy (3)
- immunohistochemistry (3)
- impact (3)
- infarction (3)
- left ventricular ejection fraction (3)
- left ventricular hypertrophy (3)
- liraglutide (3)
- lymphocytes (3)
- machine learning (3)
- magnetic resonance imaging (3)
- management (3)
- medicine (3)
- melanoma (3)
- mitotane (3)
- multicenter (3)
- nitric oxide (3)
- osteoporosis (3)
- outcomes (3)
- platelets (3)
- primärer Hyperaldosteronismus (3)
- prognostic factors (3)
- receptor (3)
- recurrence (3)
- renal function (3)
- safety (3)
- sepsis (3)
- sleeve gastrectomy (3)
- sudden cardiac death (3)
- uremic toxin (3)
- uremic toxins (3)
- vandetanib (3)
- wall shear stress (3)
- 4D flow (2)
- ADMA (2)
- Adiponektin (2)
- Adrenocortical Carcinoma (2)
- Aging (2)
- Aldosteronismus (2)
- Aldosteronsynthaseinhibitor (2)
- Alter (2)
- Anaplastisches Schilddrüsenkarzinom (2)
- Aorta (2)
- Aortic valve stenosis (2)
- Apoptose (2)
- Arterielle Gefäßsteifigkeit (2)
- Atherosclerosis (2)
- Atorvastatin (2)
- Autoantikörper (2)
- B-scan-Ultraschallkardiographie (2)
- Beschleunigungssensor (2)
- Beta-1-Rezeptor (2)
- Biokompatibilität (2)
- Bluthochdruck (2)
- C-X-C motif chemokine receptor 4 (2)
- CCR7 (2)
- CKD (2)
- CVD (2)
- CXCR7 (2)
- CYP11B1 (2)
- CYP2W1 (2)
- Calcium (2)
- Catecholamine (2)
- Chemokinrezeptor (2)
- Chronic kidney disease (2)
- Chronotrope Inkompetenz (2)
- Cushing-Syndrom (2)
- Cushing’s disease (2)
- DNS-Topoisomerasen (2)
- Diagnostik (2)
- Dilatation (2)
- ETiCS (2)
- Eisenmangel (2)
- Elektrophysiologische Untersuchung (2)
- Endokrinologie (2)
- Endothelial dysfunction (2)
- Endotheliale Dysfunktion (2)
- Endothelzellen (2)
- Enzyme replacement therapy (2)
- Eplerenone (2)
- Ezetimib (2)
- FGF-pathway (2)
- Fabry genotype (2)
- Fabry nephropathy (2)
- Fabry phenotype (2)
- Fibroblast (2)
- GFAP (2)
- Germany (2)
- HFpEF (2)
- HFrEF (2)
- HGF (2)
- Hepatozyten-Wachstumsfaktor (2)
- Herzdekompensation (2)
- Herzmuskelkrankheit (2)
- Herzschrittmacher (2)
- Hypertension (2)
- Hyponatriämie (2)
- Hämodiafiltration (2)
- IMAZA (2)
- Immunantwort (2)
- Immunosuppression (2)
- Immunsuppression (2)
- Immuntherapie (2)
- Implantierbarer Kardioverter-Defibrillator (2)
- Incidentaloma (2)
- Infarktheilung (2)
- Insulinresistenz (2)
- Inzidentalom (2)
- Ionenstärke (2)
- KDIGO (2)
- KHK (2)
- Kardiovaskuläre Risikofaktoren (2)
- Kidney function (2)
- Kidney transplantation (2)
- Kognition (2)
- Kollagen (2)
- Komplement <Immunologie> (2)
- Kontrastmittel (2)
- Koronarangiographie (2)
- Koronarintervention (2)
- Krankheitsverlauf (2)
- LDL cholesterol (2)
- Lyso-Gb3 (2)
- MOLLI (2)
- MRT (2)
- MTUS1 (2)
- Magenbypass (2)
- Magnetische Kernresonanz (2)
- Makrophagen (2)
- Medicine (2)
- Medizin (2)
- Medullärer Schilddrüsenkrebs (2)
- Mitralinsuffizienz (2)
- Molekulargenetik (2)
- Mortality (2)
- Myokardischämie (2)
- Mäuse (2)
- NAFLD (2)
- NMR-Bildgebung (2)
- NO (2)
- Natriumkanal (2)
- Nebennierenrindencarcinom (2)
- Nebivolol (2)
- Nephrologie (2)
- Neurons (2)
- Nicotinamid-N-Methyltransferase (2)
- Nierenversagen (2)
- PD-L1 (2)
- PET-Tracer (2)
- PHQ-9 (2)
- PPGL (2)
- Pathogenese (2)
- Pharmakotherapie (2)
- Prognostische Bedeutung (2)
- Prävention (2)
- Pulswellengeschwindigkeit (2)
- Punktion (2)
- QT-Zeit (2)
- Quality of life (2)
- ROS (2)
- RYGB (2)
- Rezeptor (2)
- RhoA (2)
- Rimonabant (2)
- Roux-en-Y gastric bypass (2)
- Roux-en-Y gastric bypass surgery (2)
- SDMA (2)
- SF-36 (2)
- Schilddrüsenkrebs (2)
- Sensitivity (2)
- Sensitivität (2)
- Septal bulge (2)
- Septischer Schock (2)
- Signaltransduktion (2)
- Simulationstraining (2)
- Spironolacton (2)
- Steroide (2)
- Stickstoffmonoxid-Synthase (2)
- Strainrate (2)
- Streptozocin (2)
- Streptozotocin (2)
- T cells (2)
- T-Lymphozyt (2)
- T-Lymphozyten (2)
- T1rho (2)
- T1ρ (2)
- TKI (2)
- TNF-alpha (2)
- TRIB3 (2)
- Tandem-Massenspektrometrie (2)
- Targeted Metabolomics (2)
- Testosteron (2)
- Therapie (2)
- Thrombozytenaktivierung (2)
- Tiermodell (2)
- Transforming Growth Factor beta (2)
- Transkatheter-Aortenklappenimplantation (2)
- Troponin (2)
- Tumor (2)
- Tumor-Nekrose-Faktor (2)
- Tyrosinkinaseinhibitor (2)
- United States (2)
- Verlauf (2)
- Vitamin D (2)
- Vorhofflimmern (2)
- WSS (2)
- Zelllinie (2)
- [68Ga]PentixaFor (2)
- ablation (2)
- accelerometer-sensor (2)
- acute kidney injury (2)
- adenomas (2)
- adrenal cancer (2)
- adrenal gland (2)
- adrenal tumours (2)
- adrenocortical adenoma (2)
- adrenocortical tumors (2)
- aging (2)
- anemia (2)
- aneurysm (2)
- antibodies (2)
- antimicrobial resistance (2)
- aortic arch (2)
- arrhythmia (2)
- arteriosclerosis (2)
- association (2)
- blood flow (2)
- body weight (2)
- calcification (2)
- calcium (2)
- cancer treatment (2)
- carbohydrates (2)
- carcinomas (2)
- cardiac (2)
- cardiac MRI (2)
- cardiac device (2)
- cardiac surgery (2)
- cardiovascular genetics (2)
- cardiovascular implantable electronic device (2)
- cardiovascular magnetic resonance (2)
- cardiovascular morbidity (2)
- catecholamines (2)
- chemokine receptor (2)
- chemotherapy (2)
- chronic cerebrovascular disease (2)
- chronic kidney-disease (2)
- chronotropic incompetence (2)
- clinical trial (2)
- comorbidity (2)
- complement system (2)
- complication (2)
- congestive heart failure (2)
- contractility (2)
- convection volume (2)
- copeptin (2)
- coronary angiography (2)
- costs (2)
- deep learning (2)
- deformation (2)
- dementia (2)
- desmosomes (2)
- dexamethasone suppression test (2)
- diabetic cardiomyopathy (2)
- diabetic kidney disease (2)
- dialysis adequacy (2)
- diastolic dysfunction (2)
- efficacy (2)
- ejection fraction (2)
- empagliflozin (2)
- endothelial dysfunction (2)
- endothelial nitric oxide synthase (2)
- endothelial progenitor cells (2)
- endotheliale Vorläuferzellen (2)
- erythropoietin (2)
- fabry disease (2)
- failure (2)
- gastric bypass (2)
- genome-wide association (2)
- glomerular filtration rate (2)
- glycemic control (2)
- hemodiafiltration (2)
- hospitalization (2)
- hydrocortisone (2)
- hypercholesterolemia (2)
- hyperexpression techniques (2)
- identification (2)
- immune cells (2)
- immunotherapy (2)
- infections (2)
- insulin resistance (2)
- internal medicine (2)
- kardiovaskuläre Risikofaktoren (2)
- kidneys (2)
- left ventricular mass (2)
- lysosomal storage disease (2)
- malnutrition (2)
- mapping (2)
- marrow (2)
- medullary thyroid carcinoma (2)
- metaanalysis (2)
- metabolism (2)
- mineral metabolism (2)
- morbidity (2)
- mouse models (2)
- multiple myeloma (2)
- myocardial work (2)
- nNOS (2)
- natriuretic peptide (2)
- neuroendocrine tumor (2)
- neurofilament light chain (2)
- nitric oxide synthase (2)
- oncology (2)
- oxLDL (2)
- parathyroid hormone (2)
- pediatric adrenocortical cancer (2)
- pediatric adrenocortical tumor (2)
- pembrolizumab (2)
- peptide tyrosine tyrosine (PYY) (2)
- physical activity (2)
- placebo-controlled trial (2)
- population (2)
- postmenopausal women (2)
- precision medicine (2)
- primary aldosteronism (2)
- primary prevention (2)
- prognostic biomarker (2)
- prognostic marker (2)
- protein binding (2)
- proteinuria (2)
- pulse wave velocity (2)
- quantification (2)
- radiotherapy (RT) (2)
- randomized controlled trial (2)
- rats (2)
- regulatory T cells (2)
- remodeling (2)
- remodelling (2)
- replacement (2)
- restrictive cardiomyopathy (2)
- retrospective (2)
- rimonabant (2)
- sizing (2)
- small interfering RNAs (2)
- spironolactone (2)
- stage renal-disease (2)
- statins (2)
- stem cell transplantation (2)
- stroke (2)
- surgery (2)
- symptoms (2)
- telemetry (2)
- therapeutic drug monitoring (2)
- troponin (2)
- type 2 diabetes mellitus (2)
- tyrosine kinase inhibitor (2)
- urine (2)
- validation (2)
- zebrafish (2)
- Überlebenszeit (2)
- 1-Methylnicotinamid (1)
- 11-beta-Hydroxylase (1)
- 2- deoxy-2-(18F)fluoro-D-glucose (1)
- 2-deoxy-2-(18F)fluoro-D-glucose (1)
- 2-dimensional speckle tracking (1)
- 2-dimensional strain (1)
- 3 T (1)
- 4D flow MRI (1)
- 4D-Studie (1)
- 7 T (1)
- 7T (1)
- 8p22 (1)
- <sup>18</sup>F-FDG (1)
- <sup>68</sup>Ga-Pentixafor (1)
- A-delta fibers (1)
- A20 (1)
- ACC/AHA classification (1)
- ACE-Hemmer (1)
- ACM (1)
- ACO-Schema (1)
- ACO-scheme (1)
- ADMA/ADMA (1)
- AHF-Register Würzburg (1)
- AKI (1)
- ALT (1)
- AMitis (1)
- APACHE <Klassifikation> (1)
- APCE (1)
- ARDS (acute respiratory distress syndrome) (1)
- ARVC (1)
- ASE formula (1)
- ATP generation (1)
- ATR 101 (1)
- ATRX (1)
- AZD 3988 (1)
- AZD6140 (1)
- Acarbose (1)
- Actin (1)
- Acute kidney injury (1)
- Addison's disease (1)
- Addisons disease (1)
- Adhärenz (1)
- Adipokine (1)
- Adipositaschirurgie (1)
- Adrenocortial carcinomas (1)
- Adrenocortical Cancer (1)
- Adrenocortical carcinoma (1)
- Adulte Stammzelle (1)
- Advanced Adrenocortical Carcinoma (1)
- African-americans (1)
- Agalsidase (1)
- Agalsidase beta (1)
- Aktionspotenzial (1)
- Akutes ischämisches Nierenversagen (1)
- Akzeptanz (1)
- Albumin (1)
- Aldosteron Antagonisten (1)
- Aldosteronantagonist (1)
- Aldosterone (1)
- Aldosterone Antagonists (1)
- Aldosteronism (1)
- Aldosteronsynthase-Inhibitor (1)
- Allelische Verlustanalyse (1)
- Alpha-Galactosidase (1)
- Alpha-galactosidase (1)
- Altern (1)
- Alternans (1)
- Alveolarmakrophagen (1)
- Alzheimer’s dementia (1)
- Amino acids (1)
- Amyloidose (1)
- Anaplastic Thyroid Carcinoma (1)
- Anderson-Fabry Disease (1)
- Angiogenese (1)
- Angiotensin (1)
- Angst (1)
- Angststörung (1)
- Antibiotikum (1)
- Antigen (1)
- Antigen 4 (1)
- Antigen CD23 (1)
- Antikörper (1)
- Aortenklappe (1)
- Aortic arch (1)
- Aortic valve replacement (1)
- Aortokoronarer Bypass (1)
- Apherese (1)
- Aplastic anemia (1)
- ApoE-Knock-Out-Maus (1)
- ApoE-knock-out mice (1)
- ApoE/eNOS dko-Mäuse (1)
- Arginin (1)
- Arrhythmie (1)
- Arterial Stiffness (1)
- Arteriosclerosis (1)
- Artificial Nuclear Pores (1)
- AsP (1)
- Ataciguat (1)
- Atemvariabilität (1)
- Atorvastatins (1)
- Atrioventrikuläre Verzögerung (1)
- Aufmerksamkeit (1)
- Augenoberfläche (1)
- Ausdehnung (1)
- Autoimmun polyglanduläres Syndrom Typ 2 (1)
- Autoimmune-Diseases (1)
- Autophagie (1)
- Azetidinylamid (1)
- B (1)
- B cells (1)
- B-Zelle (1)
- BALF (1)
- BET Inhibitor (1)
- BIRC7 (1)
- BNP (1)
- BRAF mutation (1)
- BRAF(V600E) mutation (1)
- BRD4 (1)
- Basischarakteristika (1)
- Bayern (1)
- Befund (1)
- Behandlungswechsel von Agalsidase beta zu Agalsidase alfa (1)
- Belastungselektrokardiogramm (1)
- Berliner Blau (1)
- Beru (1)
- Bestimmung der hochgradigen Mitralklappeninsuffizienz (1)
- Bestrahlung (1)
- Betablocker (1)
- Betriebsmedizin (1)
- Bildgebung (1)
- Biochemical-Diagnosis (1)
- Bioimpedanz (1)
- Bioluminescence (1)
- Bisphosphonate (1)
- Blind Pericardiocentesis (1)
- Blinde Perikardiozentese (1)
- Blocking Peptide (1)
- Blockpeptid (1)
- Blut (1)
- Blutdruckmessung (1)
- Blutflussrate (1)
- Blutstammzelle (1)
- Blutzelle (1)
- Blutzuckerverlauf (1)
- Body-Mass-Index (1)
- Bodyplethysmographie (1)
- Bowditcheffekt (1)
- Brain atrophy (1)
- Brain natriuretic Peptide (1)
- Braune Fettzelle (1)
- Brownian ratchet (1)
- Brustaorta (1)
- C-C Chemokinrezeptor 7 (1)
- C-reactive protein (1)
- C-reaktives Protein (1)
- C-terminal HSP90 inhibitors (1)
- C3 (1)
- C57/Bl6 (1)
- CAR-T cell (1)
- CAR-T-Zell-Therapie (1)
- CASP (1)
- CCR2 (1)
- CD16 (1)
- CD23 (1)
- CD32 (1)
- CD4+ T-cells (1)
- CD68 (1)
- CD9 (1)
- CD95 (1)
- CHOP (1)
- CIED malfunction; pacemaker (PM) (1)
- CK-knockout Maus (1)
- CML (1)
- COH29 (1)
- COMT (1)
- COPD (1)
- COPD diagnosis (1)
- COVID‐19 vaccination (1)
- CRH stimulation test (1)
- CRISPR/Cas-Methode (1)
- CRP (1)
- CRP/crp (1)
- CRT (1)
- CT-scan (1)
- CTNNB1 (1)
- CX3CR1 (1)
- CYP11A1 (1)
- CYP2B6 (1)
- Ca cycling (1)
- Ca2+i handling (1)
- Calcineurin (1)
- Calcineurin-NFATsignaling (1)
- Calcium Citrate (1)
- Calcium-Aufnahme (1)
- Calibration (1)
- Cancer (1)
- Cancer genetics (1)
- Cannabionoid-1-Rezeptorantagonist (1)
- Carbonsäureamid (1)
- Carcinom (1)
- Cardiac Antigens (1)
- Cardiac magnetic resonance imaging (1)
- Cardiac resynchronization therapy defibrillator (1)
- CardioMEMS™ HF-System (1)
- Cardiomyopathy (1)
- Cardiovascular Riskfactors (1)
- Cardiovascular diseases (1)
- Cardiovascular hospitalizations (1)
- Cardiovascular risk factors (1)
- Cardiovascular risk prediction (1)
- Carotid intima-media thickness (CIMT) (1)
- Carotid segment (1)
- Carotid ultrasound (1)
- Caspase-3 (1)
- Caspase-8 (1)
- Catheter Lock Solution (1)
- Catheter-related Bloodstream Infections (CRBSI) (1)
- Cell (1)
- Cell lung canger (1)
- Chagas-Kardiomyopathie (1)
- Chagas-Krankheit (1)
- Chemokinrezeptoren (1)
- Chemokinrezpetor (1)
- Chirodiagnostik (1)
- Cholesterin (1)
- Cholesterin-Umtake (1)
- Cholesterinstoffwechsel (1)
- Cholesterol metabolism (1)
- Chromosom 8 (1)
- Chromosomenanalyse (1)
- Chronic Kidney-disease (1)
- Chronic heart failure (1)
- Chronic heart-failure (1)
- Chronic kidney-disease (1)
- Chronische Nierenerkrankung (1)
- Ciclosporin (1)
- Cine (1)
- Clinical prediction rule (1)
- Clinical proteomics (1)
- Clinical trial (1)
- Clinical-trials (1)
- Clodronsäure (1)
- Clopidogrel (1)
- Cognitive decline (1)
- Cohort study (1)
- Colonkrebs (1)
- Comorbidities (1)
- Complement (1)
- Computer-aided therapy (1)
- Computergestützte Medizin (1)
- Computertomografie (1)
- Congestiv Heart Failure (1)
- Contact-to-balloon (1)
- Contemplative Meditation and Breathing Techniques (CMBT) (1)
- Contrast agent (1)
- Contrast-enhanced CT (1)
- Copeptin (1)
- Coronavirus Disease 2019 (1)
- Cortisol (1)
- Cranial sutures (1)
- Cumulative incidence function (1)
- Cushing (1)
- Cushing syndrome (1)
- Cushing's (1)
- Cushing's disease (1)
- Cushings syndrome (1)
- Cyclo-GMP (1)
- Cystatin C (1)
- Cytokine (1)
- Cytoskeleton (1)
- D313Y genotype (1)
- DCAF17 (1)
- DCM (1)
- DF-Testung (1)
- DFT (1)
- DHEA-S (1)
- DHEA-Sulfotransferase (1)
- DIA-MS (1)
- DISC (1)
- DNA damage (1)
- DNS-Gyrase (1)
- DOTATOC (1)
- DSC2 (1)
- DSG2 (1)
- Deceased Donor Score (1)
- Demenz (1)
- Dendritic Cells (1)
- Dephasing (1)
- Depression treatment (1)
- Depressive symptomatology (1)
- Derivate (1)
- Desmoplakin (1)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz Würzburg (1)
- Deutschland (1)
- Deutschland / Bundeswehr (1)
- Diabetes mellitus Typ 1 (1)
- Diabetes mellitus Typ 2 (1)
- Diabetes mellitusTyp 1 (1)
- Diabetes melltius (1)
- Diabetic nephropathies (1)
- Diabetic-nephropathy (1)
- Diabetische Nephropathie (1)
- Diagnosis (1)
- Diagnostik / Bildgebendes Verfahren (1)
- Dialysatorleistung (1)
- Dialysemembran (1)
- Diastocic Dysfunction (1)
- Dickdarmkrebs (1)
- Dickenmessung (1)
- Differenzierung (1)
- Dihydroethidium (1)
- Dilated Cardiomyopathy (1)
- Dimension 3 (1)
- Dimethylarginin <N (1)
- Dipeptidyl-peptidase IV inhibitors (1)
- Diphosphonate (1)
- Discovery (1)
- Disease prevalence (1)
- Diversity (1)
- Dobutamin-Stress-Echokardiographie (1)
- Dokumentationsqualität (1)
- Donor-Score (1)
- Doppelfiltrationsplasmapherese (1)
- Dosierungen von Herzinsuffizienzmedikamenten (1)
- Draisine <Zweirad> (1)
- Dravet Syndrom (1)
- Drogen (1)
- Drotrecogin alpha (1)
- Drug-eluting Stent (1)
- Drugs (1)
- Dumping Syndrom (1)
- Dumping-Syndrome (1)
- E/e’ (1)
- E193 (1)
- ECG-gated (1)
- ECV (1)
- EMT (1)
- EP Procedures (1)
- EPC (1)
- EPU (1)
- EQUAL-Pilotstudie (1)
- ERCC1 (1)
- ERCC1 Chemotherapie Nebennierenrindenkarzinom (1)
- ERI (1)
- ESC (1)
- ESC Score (1)
- ETB-Rezeptor (1)
- ETB-receptor (1)
- EUROASPIRE (1)
- EUROASPIRE survey (1)
- Echtes WRF (1)
- Einflussfaktoren (1)
- Elastin (1)
- Elastizität (1)
- Elektrokardiografie (1)
- Elektrophysiologie (1)
- Elektrostimulation (1)
- Embolie (1)
- Embryos (1)
- Empathie (1)
- End-of-Life Care (1)
- End-of-Life Decision (1)
- Enddiastolisches Volumen (1)
- Endocannabinoide (1)
- Endocrinology (1)
- Endogenes Erythropoietin und Mortalität (1)
- Endogenous erythropoietin and all-cause mortality (1)
- Endokrine Onkologie (1)
- Endokrinopathie (1)
- Endothelaktivierung (1)
- Endotheldysfunction (1)
- Endothelin (1)
- Endothelzelle (1)
- Enhancer elements (1)
- Entscheidungsunterstützungssystem (1)
- Enzym-Ersatz-Therapie (1)
- Enzyme-linked immunosorbent assay (1)
- Enzymersatztherapie bei Morbus Fabry (1)
- Enzyminhibitor (1)
- Enzyminhibitoren (1)
- Epidemiology (1)
- Eplerenon (1)
- Epoetin beta (1)
- Erblichkeit (1)
- Ereignisdatenanalyse (1)
- Ergospirometrie (1)
- Erlotinib (1)
- Ernährungs- und Bewegungstherapie (1)
- Ersatzstoff (1)
- Erwartungshaltung (1)
- Etiology (1)
- Etomidat (1)
- European Society (1)
- Euroscore (1)
- Evaluation (1)
- Exchange Stabilization Fund (1)
- Expression (1)
- Extracellular volume (1)
- Extracorporeal membrane oxygenation (1)
- Extrakorporale Dialyse (1)
- Eya4 (1)
- Ezetimibe (1)
- F-18-FDG PET/CT (1)
- FACS (1)
- FACS-Flow-Analysen (1)
- FAMI (1)
- FAP alpha (1)
- FGF21 (1)
- FGFR-inhibitors (1)
- Fabry Disease (FD) (1)
- Fabry Kardiomyopathie (1)
- Fabry Stabilization Index (1)
- Fabry cardiomyopathy (1)
- Fabry pain (1)
- Fabry patient (1)
- Fabry's disease (1)
- Fabry-Kardiomyopathie (1)
- Fabry-Nephropathie (1)
- Fabry-associated pain (1)
- False positive reactions (1)
- Family Investigation of Nephropathy and Diabetes (1)
- Fas-Ligand (1)
- Fehlerverhütung (1)
- Felddetektion (1)
- Female patients (1)
- Femoralarterienplaque (1)
- Femoralplaque (1)
- Fettgewebe (1)
- Fettmassenanteil (1)
- Fettzelle (1)
- Fetuin-A (1)
- FiTT-STEMI (1)
- Fibroblast Growth Factor-21 (1)
- Fibroblast-Growth-Factor-23 (1)
- Fibroblastenwachstumsfaktor (1)
- Fibronectin (1)
- Fibrozyt (1)
- Fliegendes Personal (1)
- Fliegerarzt (1)
- Fluorescence in situ hybridization (1)
- Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (1)
- Fontan’s Operation (1)
- Force-frequency relation (1)
- FoxP3 Expression (1)
- Foxp3 (1)
- Foxp3+CD4+ regulatorische T-Zelle (1)
- Fractalkine (1)
- Fraktionierungsmembran (1)
- Framingham (1)
- Freie Fettsäuren (1)
- Frequenzbereich (1)
- Frequenzüberstimulation (1)
- Friedreich-Ataxie (1)
- G protein coupled receptors (1)
- GFR (1)
- GH response (1)
- GLA (1)
- GLA protein UCMGP (1)
- GLP-1 (1)
- GMPcGMP-dependent protein kinase I (1)
- GOLD (1)
- GP IIb/IIIa Rezeptor-Antagonist (1)
- GP IIb/IIIa inhibitor (1)
- GRAPPA (1)
- Galactosidase-A gene (1)
- Game (1)
- Gastric-banding (1)
- Gb3 and lyso-Gb3 biomarkers (1)
- Gefäßsteifigkeit (1)
- Gefäßwiderstand (1)
- Gemcitabin (1)
- General-population (1)
- Genexpression (1)
- Genome-wide association studies (1)
- Genregulation (1)
- Geriatrie (1)
- Gering differenziertes Schilddrüsenkarzinom (1)
- Geschlechtsunterschied (1)
- Glial fibrillary acidic protein (1)
- Globotriaosylceramide (1)
- Glomerular-filtration-rate (1)
- Glucocorticosteroide (1)
- Gluconeogenese (1)
- Gluconeogenesis (1)
- Glucosephosphatdehydrogenase (1)
- Glucosestoffwechsel (1)
- Glukoseaufnahme (1)
- Glukoseeffektivität (1)
- Glukosestoffwechsel (1)
- Glut4 (1)
- Glutathion (1)
- Glycaemic control (1)
- Graves disease (1)
- Großtiermodell (1)
- Grundlagenforschung (1)
- Guanylyl cyclase (1)
- HAT (1)
- HCM (1)
- HD (1)
- HDF (1)
- HEK cells (1)
- HIV (1)
- HIV diagnosis and management (1)
- HLA (1)
- HMR1766 (1)
- HMW-Adiponektin (1)
- HPLC (1)
- HPLC-MS (1)
- HSD3B2 (1)
- HUVEC (1)
- HUVEC Zellen (1)
- Haemodialysis (1)
- Hausarzt (1)
- Haut (1)
- Hazards (1)
- Healthcare research (1)
- Heart (1)
- Heart attack (1)
- Heart failure with preserved ejection fraction (1)
- Heart failure with reduced ejection fraction (1)
- Heeresfliegertruppe (1)
- Hematopoietic cell transplant (1)
- Hemodialysis-patients (1)
- Hemoglobin A1C (1)
- Hepcidin (1)
- Herz (1)
- Herzbeutel (1)
- Herzerkrankung (1)
- Herzerweiterung (1)
- Herzfunktion (1)
- Herzklappenfehler (1)
- Herzmuskelzelle (1)
- Herzrhythmusstörung (1)
- Herzrhythmusstörungen (1)
- HiGHmed (1)
- High risk prostate cancer (1)
- Hindbrain (1)
- Hippocampus (1)
- Hochrisiko Prostatakarzinom (1)
- Home monitoring (1)
- Homoarginin/homoarginine (1)
- Homoarginine (1)
- Hormon (1)
- Hubschrauber (1)
- Hubschrauberpilot (1)
- Humangenetik (1)
- Hydroxysteroid-Sulfotransferase (1)
- Hyperandrogenämie (1)
- Hypercholesterinämie (1)
- Hypercortisolism (1)
- Hyperglykämie (1)
- Hyperkalemia (1)
- Hyperosmotic Stress (1)
- Hyperoxidion (1)
- Hyperoxidion Dihydroethidine (1)
- Hypertrophische Herzmuskelkrankheit (1)
- Hypoadrenalismus (1)
- Hypoglycemia (1)
- Hypoglykämie (1)
- Hypoparathyreoidismus (1)
- Hämodynamik (1)
- ICD-coding of CKD (1)
- IDH1/2 (1)
- IGF-1 (1)
- IGF-I (1)
- IP3 (1)
- IP3-Signaling (1)
- IP3-sponge (1)
- Idiopathische pulmonale Fibrose (1)
- Immun-Checkpoint (1)
- Immunassay (1)
- Immuncheckpointinhibitor (1)
- Immuncytochemie (1)
- Immune-System (1)
- Immuninfiltration (1)
- Immunoassay (1)
- Immunohistochemistry (1)
- Immunological Self-Tolerance (1)
- Immunseneszenz (1)
- Immunsystem (1)
- Impella (1)
- Implantierbare Kardioverter Defibrillatoren (1)
- Index-Hospitalisierung (1)
- Indoxylsulfat (1)
- Infarkt (1)
- Infarktausdehnung (1)
- Infarktdicke (1)
- Infarktvolumen (1)
- Infection control (1)
- Inflammationsmarker (1)
- Inhibition (1)
- Inositoltrisphosphat (1)
- Instant (1)
- Insulin therapy (1)
- Insulin-like Growth Factor I (1)
- Intensive Care (1)
- Intensivmedizin (1)
- Intensivtransport (1)
- Interhospitaltransfer (1)
- Interkonversion (1)
- Interleukin-6 (1)
- Internet of Things devices (1)
- Interviews (1)
- Iodmetomidat (1)
- Ionenkanal (1)
- Ionenkanalopathie (1)
- Ionic strength (1)
- Ionisierende Strahlung (1)
- Ischämie-Reperfusion (1)
- JQ1 (1)
- Jugendliche (1)
- Juvenile biventricular cardiomyopathy (1)
- KWIC (1)
- Kalzifikation (1)
- Kammerflimmern (1)
- Kaposi sarcoma (1)
- Kardiale Dekompensation (1)
- Kardiale Phasenkontrast-MRT (1)
- Kardiale Resynchronisationstherapie (1)
- Kardinale Antigene (1)
- Kardio-CT (1)
- Kardio-MRT (1)
- Kardiogener Schock (1)
- Kardiomyozyt (1)
- Kardiomyozyten (1)
- Kardiovaskuläre Krankheit (1)
- Kardiovaskuläres System / Krankheit (1)
- Karotisarterienplaque (1)
- Karotisplaque (1)
- Kathetersepsis (1)
- Katheterthrombose (1)
- Kernspinrelaxation (1)
- Kernspinresonanz (1)
- Kinder (1)
- Kinetik der Sauerstoffaufnahme (1)
- Kleinzelliges Bronchialkarzinom (1)
- Klinische Symptomatik (1)
- Klinisches Experiment (1)
- Klotho-related molecules (1)
- Knochenmarkzelle (1)
- Knochenmetastasen (1)
- Knock-Out <Druckschrift> (1)
- Knockdown (1)
- Kochsalzbelastungstest (1)
- Kohortenstudie (1)
- Kollagendefekt (1)
- Kolon (1)
- Kolonkarzinogenese (1)
- Kombination EKG-Kriterien (1)
- Komorbiditäten (1)
- Komorbiditäten bei Nebenniereninsuffizienz (1)
- Komplement (1)
- Komplikationen (1)
- Kondensation (1)
- Kontraktilität (1)
- Kontrollierte klinische Studie (1)
- Koronararterie (1)
- Koronarographie (1)
- Kosten (1)
- Kraniopharyngiom (1)
- Krankheit (1)
- Kreatinin (1)
- Kreatinkinase (1)
- Krebs (1)
- Kreuzschmerz (1)
- Körperliche Leistungsfähigkeit (1)
- L-Arginin Paradox (1)
- L-arginine (1)
- LC-MS/MS (1)
- LC/MS (1)
- LCA (1)
- LCNEC (1)
- LDL (1)
- LMNA (1)
- LND (1)
- LNE (1)
- LOH (1)
- LV dilatation (1)
- LV mass (1)
- LVNC (1)
- Lag time (1)
- Langfristige Prognose (1)
- Langzeit-Elektrokardiogramm (1)
- Langzeit-Follow-up (1)
- Langzeitbeatmung (1)
- Langzeitprognose (1)
- Langzeitüberleben (1)
- Late Enhancement (1)
- Lebensqualitaet (1)
- Lebensqualitätsfragebögen (1)
- Lebensstilintervention (1)
- Leber (1)
- Left ventricular function (1)
- Left ventricular hypertrophy (1)
- Lehre (1)
- Leitliniengerechte Therapie (1)
- Leptine (1)
- Leukozyt (1)
- Leukozyten-Endothelzell-Interaktionen (1)
- Linagliptin (1)
- Line of Perpendicularity (1)
- Linke Herzkammer (1)
- Linksherzstimulation (1)
- Linksschenkelblock (1)
- Linksventrikuläre Funktion (1)
- Linksventrikuläre Hypertrophie (1)
- Linksventrikuläre Masse (1)
- Linksventrikuläre systolische Funktion (1)
- Lipolyse (1)
- Lipoprotein (1)
- Lipoprotein Lp (a) (1)
- Lipoproteinapherese (1)
- Lipoxygenase <5-> (1)
- Long COVID (1)
- Loop recorder (1)
- Loss of heterozygosity (1)
- Low-Gradient Aortenklappenstenose (1)
- Lungenfibroblasten (1)
- Lungenfunktionsdiagnostik (1)
- Lungenfunktionsprüfung (1)
- Lycopin (1)
- Lymphoceles (1)
- Lymphozelen (1)
- Lyso Gb3 (1)
- Lyso-GB3 (1)
- MAPSE (1)
- MASS (1)
- MCP-1 (1)
- MEN1 (1)
- MMP (1)
- MMP-9 (1)
- MR (1)
- MR guidance (1)
- MRP-1 (1)
- MTC (1)
- MTL30 (1)
- MTUS1-Gen (1)
- MUST-Score (1)
- MUTYH1 (1)
- Macrophages (1)
- Magnetic Resonance Imaging (1)
- Magnetic resonance imaging (1)
- Magnetische Resonanz (1)
- Makroalbuminuriker (1)
- Makrophage (1)
- Mangelernährung (1)
- Markumar (1)
- Mass-spectrometry (1)
- Matrix-Gla-Protein (1)
- Maus <Gattung> (1)
- Maus-Lungen-Fibroblasten (1)
- Measurement (1)
- Medulläres Schilddrüsenkarzinom (1)
- Membranöse Glomerulonephritis (1)
- Memory dysfunction (1)
- Men (1)
- Mensch (1)
- Metabolisches Syndrom (1)
- Metabolismus (1)
- Metabolom (1)
- Metabolome (1)
- Metabolomics (1)
- Metabolomik (1)
- Metanephrin (1)
- Metanephrine (1)
- Methicillin-resistant staphylococcus aureus (1)
- Methodological quality (1)
- Metomidat (1)
- Metoprolol (1)
- Metoprolol Tartrat (1)
- Mfn2 KO mice (1)
- Mice (1)
- Mikroarray (1)
- Mikrozirkulation (1)
- Mineralkortikoidrezeptor-Blockade (1)
- Mitochondrien (1)
- Mitochondrium (1)
- Mitofusin2 (1)
- Mitose (1)
- Mitotane Nebennierenkarzinom (1)
- Mitraclip (1)
- Mitral regurgitation (1)
- Mitralklappe (1)
- Mitralklappenfehler (1)
- Mitralklappeninsuffizienz (1)
- Mitralklappenringbewegung (1)
- Mitralklappenvitium (1)
- Mittelgradige Aortenklappenstenose (1)
- Mobilitet (1)
- Mobility (1)
- Model (1)
- Molecular Channel Transport (1)
- Molekül (1)
- Monocytes (1)
- Monozyt (1)
- Monozyten (1)
- Monozyten-Makrophagen-System (1)
- Morbidity (1)
- Morbidität (1)
- Morbus Cushing (1)
- Mortalität (1)
- Motorisches Gleichgewicht (1)
- Mouse (1)
- Mouse models (1)
- Multidrug Resistance Protein-1 (1)
- Multiparameter predictor (1)
- Multiple-Sclerosis (1)
- Multiples Myelom (1)
- Muscle (1)
- Muskel (1)
- Muskelfasertypen (1)
- Mutation (1)
- Mycardiale Heilung (1)
- Mycophenolate mofetil (1)
- Mycophenolatmofetil (1)
- Myeloma (1)
- Myocardial Healing (1)
- Myocardial Hypertrophy (1)
- Myocardial Infarction (1)
- Myocardial ischemia (1)
- Myocardial-Infarction (1)
- Myocardium (1)
- Myokard (1)
- Myokardiale T1ρ-Quantifizierung (1)
- Myokardiales Remodeling (1)
- Myokardifarktmodell (1)
- Myosin (1)
- Myosin-Schwerkette (1)
- N-> (1)
- N-terminal HSP90 inhibitors (1)
- NASH (1)
- NCI-H295 Zellen (1)
- NCI-H295R (1)
- NEC (1)
- NET (1)
- NMR-Tomography (1)
- NMR-tomography (1)
- NO-Bioverfügbarkeit (1)
- NO-Synthase (1)
- NO/cGMP pathway (1)
- NO/cGMP-Signalkaskade (1)
- NOP10 (1)
- NOX (1)
- NR3C1 (1)
- NSG animals (1)
- Nahrung (1)
- Natrium-23 (1)
- Natriumkonsum (1)
- Natriuretisches Hormon (1)
- Natural-history data (1)
- Nav1.1 Kanal (1)
- Navigation (1)
- Nebenenniereninsuffizienz (1)
- Nebennierenerkrankung (1)
- Nebennierengewebe (1)
- Nebenniereninzidentalom (1)
- Nebennierenkrankheit (1)
- Nebennierenkrisen Addison Krise (1)
- Nebennierenvenenkatheter (1)
- Nebenwirkungen (1)
- Neoplasma (1)
- Nephropathie (1)
- Nephrotisches Syndrom (1)
- Neprilysin inhibition (1)
- Network (1)
- Netzwerk (1)
- Neurohormone (1)
- Neurokognitive Funktion (1)
- New mexico (1)
- NfL (1)
- Nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom (1)
- Niedergelassene Kardiologen (1)
- Nitric oxide (1)
- Nitric oxide synthase (1)
- Non-Compaction Kardiomyopathie (1)
- Non‐ischaemic cardiogenic shock (1)
- Normetanephrin (1)
- Normetanephrine (1)
- Normierung (1)
- Notfall (1)
- Nrf2 (1)
- OAT1 (1)
- OAT3 (1)
- OK cells (1)
- ORO (1)
- OSI (1)
- OXPHOS (1)
- Obesity (1)
- Observational study (1)
- Obstruktive Ventilationsstörung (1)
- Oil-Red-O (1)
- Onkologie (1)
- Onset hypertrophic cardiomyopathy (1)
- Oral antidiabetic drugs (1)
- Organversagen (1)
- Orthostasetest (1)
- Oscillation of QT interval (1)
- Osteogenesis imperfecta (1)
- Oszillationen der QT-Zeit (1)
- Outcome survey (1)
- Outcomes (1)
- OxLDL (1)
- P-cresyl sulfate (1)
- P2Y12-Rezeptor (1)
- P2Y12-receptor (1)
- P450scc (1)
- PAPSS2 (1)
- PBMC (1)
- PCI (1)
- PCR (1)
- PF-05231023 (1)
- PHQ-2 (1)
- PLC (1)
- PRO (1)
- PTA (1)
- PWV (1)
- PYY3-36 (1)
- Pain (1)
- Pain-related evoked potentials (1)
- Palmitinsäure (1)
- Palmoplantar keratoderma (1)
- Pankreatisches Polypeptid (1)
- Paragangliom (1)
- Paraganglioma (1)
- Parathormon (1)
- Paricalcitol (1)
- Pathogener Mikroorganismus (1)
- Patientencharakteristika (1)
- Patientenperspektiven (1)
- Patientenschulung (1)
- Patientenschulungen (1)
- Patientenzufriedenheit (1)
- Pax-5 (1)
- Pedometer (1)
- Pentaerythrityltetranitrat (1)
- Performance (1)
- Pericardium (1)
- Perikard (1)
- Perikarderguss (1)
- Perikardiozentese (1)
- Perikardpunktion (1)
- Perikardtamponade (1)
- Perkutane transluminale koronare Angioplastie (1)
- Perspektivenübernahme (1)
- Perspektivwechsel (1)
- Phosphoadenosinphosphosulfat (1)
- Phosphoantigene (1)
- Phosphodiesterasehemmer (1)
- Physical impairment (1)
- Physiologie (1)
- Plaque (1)
- Plasma (1)
- Plasmametanephrine (1)
- Plasmapherese (1)
- Platin (1)
- Plötzlicher Herztod (1)
- Polymerase-Kettenreaktion (1)
- Popdc (1)
- Positron-emission-tomography (1)
- Postischämiesyndrom (1)
- Postmarketing Experience (1)
- Postoperative Hypoglykämie (1)
- Predictive value of tests (1)
- Predictors (1)
- Preserved Ejection Fraction (1)
- Primary care (1)
- Primärer Hyperaldosteronismus (1)
- Probabilities (1)
- Prognose Nebennierenrindenkarzinom (1)
- Prognosefaktoren (1)
- Prognostic Factors ACC (1)
- Prognostic impact (1)
- Progression (1)
- Progressionsverzögerung (1)
- Prokollagen (1)
- Proliferation (1)
- Promotor <Genetik> (1)
- Promotor Regulation (1)
- Pronosefaktoren Nebennierentumor (1)
- Prostaglandin E2 (1)
- Prostaglandin E2-Ausscheidung (1)
- Protein (1)
- Protein C (1)
- Protein p8 (1)
- Protein-Tyrosin-Kinasen (1)
- Proteinbindung (1)
- Proteinmangel (1)
- Proteinurie (1)
- Prussian Blue (1)
- Prädilutions-Hämodiafiltration (1)
- Prävalenz (1)
- Pseudo-WRF (1)
- Psychopharmakologie (1)
- Psychotherapie (1)
- Pulmonologie (1)
- Pulswelle (1)
- QT intervall dispersion (1)
- QT-Dispersion (1)
- QT-Zeit Verlängerung (1)
- Qualitative Content Analysis (1)
- Qualitative Inhaltsanalyse (1)
- RAKI (1)
- RANTES (1)
- RCA (1)
- RNA Expression (1)
- RNAScope (1)
- RNR (1)
- ROCK-1 (1)
- ROR2 (1)
- RRM1 (1)
- RRM2 (1)
- Racial differences (1)
- Radiation (1)
- Radiochemotherapie (1)
- Radiochirurgie (1)
- Radioiodtherapie (1)
- Raman micro-spectroscopy (1)
- Ramipril (1)
- Rat (1)
- Reactive Oxygen Species (1)
- Reaktive Sauerstoffspezies (1)
- Rebreathing (1)
- Rechtsventrikuläre Thrombusbildung (1)
- Recognition of depression (1)
- Recovery (1)
- Redox-Stoffwechsel (1)
- Reduktion der Mortalität (1)
- Referenzperzentile (1)
- Referenzwert (1)
- Register (1)
- Registry (1)
- Regression (1)
- Regulatorische T-Lymphozyt (1)
- Regulatorischer T-Lymphozyt (1)
- Rekrutierung (1)
- Rekrutierungsstrategien (1)
- Remote device monitoring (1)
- Renin-Angiotensin-Aldosteron System (1)
- Renin-Angiotensin-System (1)
- Renin-angiotensin System (1)
- Reoperation (1)
- Research design (1)
- Resistance (1)
- Rezeptorblocker (1)
- Rezidiv (1)
- Rheumatischer Formenkreis (1)
- Rheumatismus (1)
- Rho-kinase (1)
- Right ventricular dysfunction (1)
- Ringmotion (1)
- Risikoprädiktion (1)
- Risikostratifizierung (1)
- Risk (1)
- Risk-factors (1)
- Rosiglitazon (1)
- Rosuvastatin (1)
- Rotary EXcitation (REX) (1)
- Rotary Excitation (1)
- Roux-en-Y Gastric Bypass (1)
- Rückatmungsmethode (1)
- Rückenschmerz (1)
- SARS‐CoV‐2 infection (1)
- SASHA (1)
- SB 239063 (1)
- SBRT (1)
- SCD-Risko nach PTSMA (1)
- SCORE (1)
- SDMA/SDMA (1)
- SF-36 Health survey (1)
- SF-36 questionnaire (1)
- SG (1)
- SGLT2 inhibitor (1)
- SGLT2 inhibitors (1)
- SMEI (1)
- SNP (1)
- SOAT (1)
- SOAT Inhibitoren (1)
- SR Ca leak (1)
- SR/Mitochondriales Feedback (1)
- SR/mitochondria metabolic feedback (1)
- SREBP-2 (1)
- SSTR (1)
- ST-elevation myocardial infarction (1)
- STEMI (1)
- STIM2 (1)
- SUDEP (1)
- SULT2A1 (1)
- SUMO2 (1)
- Salz (1)
- Sample-sizes (1)
- Sarcoidosis (1)
- Sarkomer (1)
- Sars-CoV-2 (1)
- Sauerstoffaufnahme (1)
- Schaf (1)
- Schenkelblock (1)
- Schilddrüse (1)
- Schlaganfall (1)
- Schlauchmagen (1)
- Schock (1)
- Schockeffektivität (1)
- Schocktestung (1)
- Schold-Score (1)
- Schrittzähler (1)
- Schulungsprogramm (1)
- Schwanmessmethode (1)
- Sechs-Minuten-Gehstrecke (1)
- Sekundenherztod (1)
- Sekundäre Hypertonie (1)
- Sekundärkrankheit (1)
- Sekundärneoplasie (1)
- Sekundärtumor (1)
- Selbsterfahrung (1)
- Selektivität (1)
- Self-navigation (1)
- Seltene Krankheit (1)
- Septumwulst (1)
- Serinproteinasen (1)
- Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (1)
- Sex-Hormones (1)
- ShMOLLI (1)
- Sham (1)
- Short-term-Variabilität (1)
- Sildenafil (1)
- Simulator (1)
- Simvastatin (1)
- Skeletal-related events (1)
- Skin (1)
- Skull (1)
- Slow Component der Sauerstoffaufnahme (1)
- Small fiber neuropathy (1)
- Society (1)
- Sodiumchannel (1)
- Somatische Mutation (1)
- Somites (1)
- Speckle Tracking (1)
- Speckle tracking (1)
- Spin echo (1)
- Spin-Lock (1)
- Spirituell-ganzheitliche Behandlung (1)
- Spiroergometrie (1)
- Sport (1)
- Sportart (1)
- Sportliche Bewegung (1)
- Stage renal-disease (1)
- Statine (1)
- Stein-Leventhal-Syndrom (1)
- Stemi (1)
- Stent (1)
- Stereotaktische Strahlentherapie (1)
- Steroidhormon (1)
- Steroidogenese (1)
- Steroidstoffwechsel (1)
- Sterol O-Acyltransferasen (1)
- Sterol-O-Acyl transferases (1)
- Sterol-O-Acyl-Transferase (1)
- Stickstoffmonoxid Synthase (1)
- Stickstoffoxidsynthase (1)
- Stiffness (1)
- Strahlenbelastung (1)
- Strahlenfibrose (1)
- Strain (1)
- Strain Rate Imaging (1)
- Strain-Rate (1)
- Subdistribution (1)
- Subjektive Krankheitswahrnehmung (1)
- Sudden cardiac death (1)
- Sudden death (1)
- Sudden death Risk after PTSMA (1)
- Sunitinib (1)
- Superoxidanion (1)
- Superoxidanionen (1)
- Superparamagnetische Eisenoxid Kontrastmittel (1)
- Suppressive Function (1)
- Surrogat (1)
- Survival (1)
- Survival Study (1)
- Survival analysis (1)
- Symptom (1)
- Symptome (1)
- Systemic-Lupus-Erythematosus (1)
- Systole (1)
- Systolische Ejektionszeit (1)
- T lymphocytes (1)
- T-Cell Specificity (1)
- T-Lymphocytes (1)
- T-Zell Spezifität (1)
- T-Zellen (1)
- T-cell (1)
- T-cells (1)
- T1 mapping (1)
- T1-mapping (1)
- TERT (1)
- TGF beta (1)
- TGF-beta antibody (1)
- THP-1- cells (1)
- THP-1-Zellen (1)
- TIMP (1)
- TIMP-1 (1)
- TIP39 (1)
- TRAIL (1)
- TRB3 (1)
- TTE (1)
- TT\(_{1rho}\) mapping (1)
- TVI (1)
- T\(_{1P}\) dispersion (1)
- T\(_{1P}\) mapping (1)
- Tanzania (1)
- Taurolidine (1)
- Teichholz formula (1)
- Teicholz-Formel (1)
- Telemetrie (1)
- Test accuracy (1)
- Testosteronreductase <Testosteron-5-alpha-Reductase> (1)
- Testosteronstoffwechsel (1)
- Tests (1)
- Thalidomid (1)
- The L-arginine Paradox (1)
- Therapieadhärenz (1)
- Therapiebegrenzung (1)
- Therapiezieländerung (1)
- Thermodynamics (1)
- Thermodynamik (1)
- Thrombi (1)
- Thrombozyten (1)
- Thrombozyten-Aktivierung (1)
- Thrombus (1)
- Thymus (1)
- Time measurement (1)
- Time-motion-Ultraschallkardiographie (1)
- Tirofiban (1)
- Titre-Course (1)
- Topoisomerase I (1)
- Topoisomerase II (1)
- Topoisomerase II alpha (1)
- Topoisomerases I (1)
- Toxin (1)
- Transforming Growth Factor beta 1 (1)
- Transkription <Genetik> (1)
- Transplantatfunktion (1)
- Transport (1)
- Transporthubschrauberregiment 30 (1)
- Treatment outcome (1)
- Treatment switch in fabry disease (1)
- Treg (1)
- Tregs (regulatory T cells) (1)
- Treppenphänomen (1)
- Tumorsuppressor-Gen (1)
- Tumorsuppressorgen (1)
- Tumosuppresorgen (1)
- Typ 2-Diabetes (1)
- Typ-1-Diabetes (1)
- Typ-2-Diabetes-mellitus (1)
- Tyrosinkinase (1)
- USP28 (1)
- USP48 (1)
- Ultrahochfeldmagnetresonanztomographie (1)
- Ultraschall (1)
- Ultraschallgeführte Biopsie (1)
- Ultraschallgesteuert (1)
- Ultraschallkar (1)
- Ultraschallkardiografie (1)
- Utility (1)
- VAS (1)
- VCAM (1)
- VEMP (1)
- VYOO VYOO-PCR (1)
- Valvular heart-desease (1)
- Vapreda (1)
- Variants (1)
- Vaskuläre Funktion (1)
- Vasokonstriktion (1)
- Vasoreaktivitäsmessung (1)
- Ventricular Remodeling (1)
- Ventricular septal rupture (1)
- Ventrikelruptur (1)
- Ventrikuläres Remodeling (1)
- Verdachtsüberprüfung (1)
- Verhalten (1)
- Verlaufsbeobachtung (1)
- Verringerung (1)
- Verträglichkeit der Enzymersatztherapie (1)
- Virtual-Reality (1)
- Virtual-reality (1)
- Virtuelle Realitaet (1)
- Virtuelle Realität (1)
- Vitamin-D-Mangel (1)
- Volumenmessung (1)
- Vorderwandinfarkt (1)
- Vordilatation (1)
- Vorhofkatheter (1)
- Wachstumshormonbehandlung (1)
- Wandschubspannung (1)
- Weaning (1)
- Weiße Fettzelle (1)
- Western Blot (1)
- Wistar-Ratte (1)
- Wistar-Ratten (1)
- Woodhouse-Sakati Syndrom (1)
- Woodhouse-Sakati sydrome (1)
- Workshop Neue Aspekte zur Linksventrikulären Dysfunktion (1992 : Erbach, Rheingau) (1)
- Wound Healing (1)
- Wundheilung (1)
- Wärmebildkamera (1)
- X-chromosomal inactivation (1)
- XA (1)
- Young-patients (1)
- ZDF rats (1)
- Zebrabärbling (1)
- Zebrafisch (1)
- Zebrafish (1)
- Zeitbereich (1)
- Zentrale Toleranz (1)
- Zetrales Cushing Syndrom (1)
- Zucker fatty fa/fa rats (1)
- Zwei-Hefen-Hybrid-System (1)
- Zweitlinientherapie (1)
- [11C]-Choline PET/CT (1)
- [11C]-Methionine (1)
- [177Lu]/[90Y]PentixaTher (1)
- [177Lu]PentixaTher (1)
- [18F]FDG-PET-CT (1)
- [90Y]PentixaTher (1)
- [99mTc]-Sestamibi scan (1)
- [\(^{68}\)Ga] pentixafor (1)
- \(^{18}\)F-FDG (1)
- \(^{18}\)F-fluorodeoxyglucose (1)
- abdominal lymph node metastases (1)
- absorption (1)
- accelerated atherosclerosis (1)
- activated protein C (1)
- activated-receptor gamma (1)
- activation (1)
- acute (1)
- acute respiratory distress syndrome (1)
- adaptive immune response (1)
- add-on (1)
- adenovirus (1)
- adenoviruses (1)
- adenylyl cyclase signaling cascade (1)
- adherence (1)
- adiponectin (1)
- adjuvant platinum-based chemotherapy (1)
- adjuvant therapy (1)
- adjuvant treatment (1)
- adrenal cortex hormones (1)
- adrenal cortex neoplasms (1)
- adrenal cortical carcinoma (1)
- adrenal glands (1)
- adrenal imaging (1)
- adrenal incidentaloma (1)
- adrenal surgery (1)
- adrenal tumor (1)
- adrenal tumors (1)
- adrenale Steroidogenese (1)
- adrenalectomia (1)
- adrenocortical (1)
- adrenocortical adenocarcinoma (1)
- adrenocortical carcinoma (ACC) (1)
- adrenocortical cell line (1)
- adrenocortical development (1)
- adrenocortical tissues (1)
- adrenocortical tumor (1)
- adrenokortikale Zellen (1)
- adrenokortikales Karzinom (1)
- adult female patients (1)
- adult male patients (1)
- adult patients (1)
- adverse effects (1)
- afatinib (1)
- agalsidase-beta (1)
- agnoists (1)
- aircrew (1)
- akute Niereninsuffizienz (1)
- akutes Koronarsyndrom (1)
- akutes Nierenversagen (1)
- albumin (1)
- albumin excretion rate (1)
- albuminuria (1)
- alcohol (1)
- aldostoreone synthase inhibitor (1)
- alkaline phosphatase (1)
- allocation (1)
- allogeneic hematopoietic stem cell transplantation (1)
- alpha -Galaktosidase (1)
- alpha galactosidase (1)
- alpha- Galactosidase (1)
- alpha-galactosidase-A (1)
- alpha/delta agonist GFT505 (1)
- amphiphilic block copolymer (1)
- anaemia (1)
- anatomy (1)
- androgens (1)
- animal model (1)
- animal models of human disease (1)
- antagonist (1)
- anti-drug antibodies (1)
- anti-myocardial (1)
- antibiotic prescription (1)
- anticoagulation (1)
- antidiabetic agents (1)
- antimicrobial stewardship (1)
- antiphospholipid syndrome (1)
- antiretroviral therapy (1)
- antiretrovirals (1)
- anti‐SARS‐CoV‐2‐spike IgG (1)
- aorta (1)
- aortic stenosis (1)
- aortic valve (1)
- aortic valve disease (1)
- aortic valve disease percutaneous intervention (AVDP) (1)
- aortic valve stenosis (1)
- aortic valve stenosis (AS) (1)
- apoE-Knockout Maus (1)
- apoE-knockout mouse (1)
- apolipoprotein E (1)
- apolipoprotein-E (1)
- apoptosis (1)
- arial fibrillation (1)
- arrhythmogenic cardiomyopathy (1)
- arterial elasticity (1)
- arterial stiffening (1)
- arterielle Hypertonie (1)
- assay systems (1)
- astrocytoma (1)
- asymmetric dimethylarginine (1)
- asymmetrisches Dimethylarginin (1)
- at-home sampling (1)
- atheriosclerosis (1)
- atherogenic dyslipidaemia (1)
- atherosclerosis risk (1)
- atrial fibrillation (1)
- atrioventricular delay (1)
- atypical (1)
- autoantibodies (1)
- autoantibody (1)
- autoimmune cardiomyopathy (1)
- autoimmune polyglandular syndrome type 2 (1)
- autonome Imbalance (1)
- autonomes Nervensystem (1)
- autonomous cortisol secretion (1)
- autosomal recessive (1)
- avascular necrosis (1)
- awareness (1)
- back pain (1)
- balance (1)
- bardoxolone methyl (1)
- bariatrische (1)
- bariatrische Eingriffe (1)
- battery depletion (1)
- behavior (1)
- behavioral changes (1)
- benefit (1)
- beta blockers (1)
- beta-Carotin (1)
- beta-carotene (1)
- beta1-adrenerge Autoantikörper (1)
- beta1-adrenerger Rezeptor (1)
- beta1-adrenergic receptor (1)
- betriebliche Gesundheitsförderung (1)
- bioinformatic clustering (1)
- biological models (1)
- biomarker prediction (1)
- biopsy (1)
- biopsy findings (1)
- bis-sulfate (1)
- bisphosphonates (1)
- blood coagulation factor XIII (1)
- blood plasma (1)
- blood pressure monitoring (1)
- blood-glucose control (1)
- bloodflow (1)
- blood–brain barrier (1)
- bone formation (1)
- bone metabolism (1)
- bone mineral density (1)
- brain natriuretic peptide (1)
- brain pathology (1)
- branched-chain amino acids (1)
- bull’s eye plot (1)
- buparlisib (1)
- c-MYC (1)
- cAMP (1)
- calcineurin signaling cascade (1)
- calcium imaging (1)
- canagliflozin (1)
- cancer detection (1)
- cancer diagnosis (1)
- cancer risk (1)
- cancer risk factors (1)
- cancer therapy (1)
- cancer types (1)
- cancer-testis antigens (1)
- candidate genes (1)
- cannabinoid receptor-1 antagonist (1)
- capecitabine (1)
- carcinogenesis (1)
- carcinoma (1)
- carcinoma metastases to pancreas (1)
- cardiac amyloidosis (1)
- cardiac arrest (1)
- cardiac dysfunction (1)
- cardiac energy metabolism (1)
- cardiac function (1)
- cardiac glycosides (1)
- cardiac implantable electronic devices (CIED) (1)
- cardiac implants (1)
- cardiac magnetic resonance (1)
- cardiac metabolism (1)
- cardiac myocytes (1)
- cardiac pacing (1)
- cardiac remodeling (1)
- cardiac resynchronization therapy (CRT) (1)
- cardiac tamponade (1)
- cardiac thrombi (1)
- cardiac training group (1)
- cardiac transplantation (1)
- cardiac troponin T (1)
- cardiac variant (1)
- cardiac ventricles (1)
- cardiogenetics (1)
- cardiomyopathies (1)
- cardioprotection (1)
- cardiopulmonary bypass (1)
- cardiopulmonary exercise capacity (1)
- cardiovascular MRI (1)
- cardiovascular care (1)
- cardiovascular death (1)
- cardiovascular drugs (1)
- cardiovascular magnetic-resonance (1)
- cardiovascular mortality (1)
- cardiovascular munster procam (1)
- cardiovascular outcomes (1)
- cardiovascularm disease (1)
- carotid artery disease (1)
- case report (1)
- caspase-3 (1)
- catenin (1)
- catheter tip (1)
- cathetersepsis (1)
- catheterthrombosis (1)
- cell biology (1)
- cell cultures (1)
- cell fusion (1)
- cell lines (1)
- cell staining (1)
- cell therapy (1)
- cells (1)
- cellular physiology (1)
- central nervous system (1)
- centrosomal protein (1)
- cerebrovascular diseases (1)
- channel transport (1)
- channelopathie (1)
- checkpoint inhibitors (1)
- chemokines (1)
- child (1)
- chirotherapy (1)
- cholesterol (1)
- cholesterol metabolism (1)
- cholesterol- uptake (1)
- chromosomale Verlustanalyse (1)
- chromosomes (1)
- chronic distress (1)
- chronic heart failure (CHF) (1)
- chronic kidney disease (CKD) (1)
- chronic myeloid leukemia (1)
- chronic thromboembolic pulmonary hypertension (1)
- chronische Hyponatriämie (1)
- chronotype (1)
- cigarette smoking (1)
- circadian rhythms (1)
- circadian therapy (1)
- circulating microRNA (1)
- classical activation pathway (1)
- classification (1)
- clearance (1)
- clinical (1)
- clinical data warehouse (1)
- clinical genetics (1)
- clinical manifestations (1)
- clinical routine data (1)
- clinical study (1)
- clinical systems (1)
- clodronat-liposome (1)
- clonal hematopoiesis of indeterminate potential (1)
- cloning of putative human promoter sequence (1)
- closure AV fistula/AVM (CLAV) (1)
- co-morbid depression (1)
- coa reductase inhibitors (1)
- coagulation (1)
- coaptation line (1)
- cognition (1)
- coherent anti-Stokes Raman scattering (CARS) microscopy (1)
- cohort study (1)
- colestilan (1)
- colloids (1)
- colon carcinogenesis (1)
- color-coded (1)
- colorectal carcinoma (1)
- combination (1)
- company health care programme (1)
- comparability (1)
- comparative genomic hybridization (1)
- complex (1)
- complex‐valued machine learning (1)
- compliance (1)
- comprehensive psychosomatic assessment (1)
- computed tomography (1)
- condensation (1)
- confounders (1)
- congenital adrenal hyperplasia (1)
- consensus conference (1)
- contact force (1)
- converting enzyme-inhibition (1)
- cornea verticillata (1)
- coronary calcification (1)
- coronary stent (1)
- coronary-artery calcification (1)
- coronary-heart-disease (1)
- correction (1)
- cortical OAT1 (1)
- corticosteroid withdrawal (1)
- corticosteroid-free immunosuppression after renal transplantation (1)
- cortisol-producing adenoma (1)
- creatine kinase (1)
- creatine synthesis (1)
- creatinine (1)
- cryptogenic stroke (1)
- cushing's syndrome (1)
- cyclic (1)
- cyclic nucleotides such as cyclic adenosine monophosphate (1)
- cyclosporine (1)
- cystatin c (1)
- cytochrome P450 3A4 (CYP3A4) (1)
- cytoplasmic staining (1)
- cytosol (1)
- dabrafenib (1)
- data augmentation (1)
- data warehouse (1)
- death rates (1)
- deep-vein thrombosis (1)
- deficient mice (1)
- demography (1)
- desmin-related myopathy (1)
- desminopathy (1)
- desmocollin-2 (1)
- desmoglein-2 (1)
- deubiquitinases (1)
- diabetes complications (1)
- diabetes insipidus (1)
- diabetes melitus (1)
- diabetes mellitus type 2 (1)
- diabetes typ 1 (1)
- diabetic mouse (1)
- diabetic nephropathy (1)
- diabetische Kardiomyopathie (1)
- diagnosis in Fabry disease (1)
- diagnostic (1)
- diagnostic medicine (1)
- dialysate (1)
- dialysis membrane (1)
- dialyzer membrane (1)
- diastolic function (1)
- dietary approaches to stop hypertension (1)
- dietary sodium (1)
- dietary sodium restriction (1)
- digital Health (1)
- digital phenotyping (1)
- digital subtraction angiography (1)
- digitalis (1)
- digitoxin (1)
- dilated cardiomyopathy (1)
- dilated cardiomyopathy with ataxia (1)
- dimensions (1)
- disease (1)
- disease score (1)
- disease severity (1)
- dissection (1)
- distant metastases (1)
- dobutamine stress echocardiography (1)
- documentation quality (1)
- dogs (1)
- double knockout mice (1)
- double-blind (1)
- doule blind (1)
- down regulation (1)
- drug interaction (1)
- drug intoxication (1)
- drug monitoring (1)
- drug therapy (1)
- drug toxicity (1)
- drug transporter (1)
- drug treatment (1)
- drug–drug interactions (DDIs) (1)
- duration of survival (1)
- dynamic (1)
- dysfunction (1)
- eGFR (1)
- eNOS-knockout (1)
- early prognosis (1)
- early-stage osteonecrosis (1)
- ecg (1)
- ecological momentary assessment (1)
- ectopic (1)
- eculizumab (1)
- elective PCI (1)
- electrocardiogram (1)
- electrocardiography (1)
- electromagnetic tracking system (1)
- electronic data capture (1)
- electronic health records (1)
- electrophysiology (1)
- electrophysiology study (1)
- electroporation (1)
- elektive perkutane Koronarintervention (1)
- elektromagnetisches Trackingsystem (1)
- end stage renal disease (1)
- end-stage kidney disease (1)
- endocrine cancer (1)
- endocrinology (1)
- endogenous hypercortisolism (1)
- endothelial (1)
- endothelial activation (1)
- endothelial adhesion molecules (1)
- endothelial cell interactions (1)
- endothelial cells (1)
- endotheliale Adhäsionsmoleküle (1)
- endotheliale Funktion (1)
- endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase (1)
- endothelin-1 (1)
- endovascular (1)
- energy homeostasis (1)
- enoxaparin (1)
- entresto (1)
- entropy production (1)
- environmental health (1)
- environmental impact (1)
- eosinophils (1)
- epithelial markers (1)
- epithelial to mesenchymal transition (1)
- erythropoietin resistance (1)
- estrogen (1)
- estrogen receptor (1)
- estrogens (1)
- euroaspire (1)
- evidence-based practice (1)
- exercise (1)
- expectations (1)
- expression (1)
- extended matching questions (1)
- extracellular matrix (1)
- extracellular matrix remodeling (1)
- ezetimibe (1)
- factor XI (1)
- factor XII (1)
- failing heart (1)
- fall (1)
- fatal cardiovascular disease (1)
- fatty acids (1)
- fatty liver (1)
- feature selection (1)
- feedback (1)
- female Fabry patients (1)
- ferritin (1)
- fetuin A (1)
- fibroblast (1)
- fibroblast growth factor-23 (1)
- fibroblast growth factors (1)
- fibrocyt (1)
- fibronectin (1)
- filamin-C (1)
- flow (1)
- flow dynamics (1)
- flow patterns (1)
- fluorescence resonance energy transfer (1)
- focal semental glomerulosclerosis (1)
- focused surgical approach (1)
- food consumption (1)
- fortgeschrittenes Nebennierenkarzinom (1)
- fourth (1)
- fractionation membranev (1)
- fracture (1)
- fragmin (1)
- free energy (1)
- free fatty acids (1)
- free light chains (1)
- functional magnetic resonance imaging (1)
- functional regurgitation (1)
- funktionelle MRT (1)
- gamma delta (1)
- gastric cancer (1)
- gefitinib (1)
- gender (1)
- gene (1)
- gene expression (1)
- gene variant (1)
- gene-environment interaction (1)
- gene-therapy (1)
- genetic analysis (1)
- genetic cardiomyopathy (1)
- genetic loci (1)
- genetic renal disease (1)
- genetically modified animals (1)
- genome-wide association study (1)
- genotype/phenotype correlation (1)
- genotyping (1)
- geriatrische Nephrologie (1)
- giant cell arteritis (1)
- glial damage (1)
- glial fibrillary acidic protein (1)
- glioblastoma (1)
- global longitudinal strain (1)
- global outcomes (1)
- glomerular-filtration-rate (1)
- glomerulonephritis (1)
- glucocorticoid excess (1)
- glucocorticoid replacement (1)
- glucocorticoid replacement regimens (1)
- glucocorticoid replacement therapy (1)
- glucose effectiveness (1)
- glucose homeostasis (1)
- glucose tolerance test (1)
- gp91phox (1)
- graft (1)
- graft versus host disease (1)
- green fluorescent protein (1)
- growth differentiation factor 15 (1)
- growth hormone deficiency (1)
- guanylyl cyclase (1)
- guideline implementation (1)
- guideline-directed medical therapy (1)
- gut microbiome (1)
- hENT1 (1)
- haemodiafiltration (1)
- haplotype (1)
- hashimotos-thyroiditis (1)
- healing and remodelling processes (1)
- health care (1)
- health care research (1)
- health economics (1)
- health policy (1)
- health questionnaire (1)
- health related quality of life (1)
- health risk assessment (1)
- healthcare workers (1)
- hearing loss (1)
- hearrate (1)
- heart disease (1)
- heart failure training group (1)
- heart failure with mid-range ejection fraction (1)
- heart failure with reduced ejection fraction (1)
- helicopter (1)
- heme oxygenase-1 (1)
- hemodynamic (1)
- hemoglobin (1)
- heodialysis patients (1)
- high denisty lipoprotein (1)
- high dose dexamethasone suppression test (1)
- high molecular weight adiponectin (1)
- high-dose atorvastatin (1)
- high-resolution analysis (1)
- hip fracture (1)
- histopathology (1)
- home telemonitoring (1)
- homeostasis (1)
- homeostasisIon channels (1)
- hormones (1)
- hs-CRP (1)
- human behaviour (1)
- human serum albumin (1)
- hydroxy-dabrafenib (1)
- hyperandrogenemia (1)
- hypercholesterinämie (1)
- hyperosmolality (1)
- hyperparathyroidism (1)
- hyperphosphataemia (1)
- hypersensitivity (1)
- hypertensive cardiomyopathy (1)
- hypertensive crises (1)
- hypertensiver Krise (1)
- hyponatremia (1)
- hypopituitary patients (1)
- hypothalamic gene expression (1)
- hypothalamische Adipositas (1)
- iNOS (1)
- iPSC-CMs (1)
- identical twins (1)
- idiopathic osteonecrosis (1)
- idiopathic pulmonary fibrosis (1)
- imaging (1)
- imaging TTE/TEE (ITTE) (1)
- immune check inhibitor (1)
- immune checkpoint inhibitor (ICI) (1)
- immune system (1)
- immune-related adverse events (1)
- immunity (1)
- immuno-modulation (1)
- immunoassays (1)
- immunofluorescence (1)
- immunohistochemistry techniques (1)
- immunosenescence (1)
- immunotherapy-induced hypophysitis (1)
- immunspressive Therapie (1)
- implantable cardioverter defibrillator (ICD) (1)
- implantation (1)
- in silico analysis (1)
- in vivo (1)
- inappropriate prescription (1)
- incidence (1)
- incremental cost-effectiveness ratio (ICER) (1)
- indoxyl sulfate (1)
- induced insulin-release (1)
- inebilizumab (1)
- infarct thickness (1)
- infarct volume (1)
- infarction size (1)
- infection (1)
- inflammaging (1)
- information extraction (1)
- inherited metabolic disorders (1)
- inhibitor of tyrosinkinase (1)
- inos (1)
- insufficiency (1)
- insulin tolerance test (1)
- intake (1)
- intensive care medicine (1)
- intensive care transport (1)
- intensive glucose control (1)
- interconversion (1)
- interhospital transfer (1)
- interleukin-6 (1)
- interleukin-8 (1)
- intermediate filaments (1)
- interparticle interaction (1)
- intra-individueller Vergleich (1)
- intragastric balloon (1)
- intrazellulärer Stress (1)
- ionic strength (1)
- ipilimumab (1)
- iron (1)
- iron oxide contrast agent (1)
- irradiated fibroblasts (1)
- ischaemic cardiomyopathy (1)
- ischemia-reperfusion (1)
- ischemia-reperfusion injury (1)
- ischemic (1)
- ischemic acute kidney injury model (1)
- ischemic heart failure (1)
- ischämische Herzinsuffizienz (1)
- isoproterenol (1)
- isturisa (1)
- italian population (1)
- kardiale Amyloidose (1)
- kardiales Remodeling (1)
- kardioprotektiv (1)
- kardiopulmonale Leistungsfähigkeit (1)
- kardiovaskuläre Ereignisse (1)
- kardiovaskuläre Risikoevaluation (1)
- kardiovaskulärer Surrogat (1)
- kidney disease (1)
- kidney disease; (1)
- kidney function (1)
- kidney ischemia/reperfusion injury (1)
- kidney-disease CKD (1)
- kinase (1)
- kinase inhibitors (1)
- kinases (1)
- kinetics of oxygen uptake (1)
- klassischer Aktivierungsweg (1)
- knockout mice (1)
- knockout-Mäuse (1)
- kognitive Beeinträchtigung (1)
- kollagen deficiency (1)
- komorbide Depression (1)
- kontemplative Meditation und Atemtechniken (CMBT) (1)
- koronare Herzkrankheit (1)
- lactase persistence (1)
- lactic acidosis (1)
- lactose (1)
- large animal models (1)
- late gadolinium enhancement (1)
- laxative (1)
- leaflet (1)
- left lateral wall (1)
- left ventricular geometric abnormality (1)
- left ventricular geometry (1)
- left ventricular mass index (1)
- left ventricular non-compaction (1)
- left ventricular performance (1)
- left ventricular remodeling (1)
- left ventricular thrombus (1)
- left ventricular thrombusv (1)
- left-ventricular hypertrophy (1)
- leicht reduzierte Herzinsuffizienz (1)
- leitliniengerechte Pharmakotherapie (1)
- leitliniengerechte Therapie (1)
- leptin system (1)
- lesion formation (1)
- lesion size (1)
- lesions (1)
- leukocyte adhesion (1)
- leukocyte-endothelial-interactions (1)
- leukocytes (1)
- lifestyle (1)
- lifestyle modification (1)
- linkage (1)
- linksventrikulärer Thrombus (1)
- lipid droplets (1)
- lipid rafts (1)
- lipid-lowering therapy (1)
- lipoprotein apheresis (1)
- lipoprotein(a) (1)
- lipoxygenase (1)
- lipoxygenase knockout (1)
- liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS (1)
- liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) (1)
- liquid chromatography–tandem mass spectrometry (LC–MS/MS) (1)
- livin (1)
- lncRNA (1)
- long-term follow-up (1)
- long-term ventilation (1)
- longitudinal function (1)
- longitudinal studies (1)
- longitudinale Funktion (1)
- loss (1)
- low molecular weight (1)
- low-gradient AS (1)
- lower limit of normal (1)
- lung cancer (1)
- lung fibroblasts (1)
- lycopene (1)
- lymph node dissection (1)
- lymph nodes (1)
- lymphadenectomy (1)
- lysophosphatidylcholine (1)
- lysosomal storage disorder (1)
- lyso‐Gb3 (1)
- m exercise training (1)
- mCRP (1)
- mHealth (1)
- macrophage (1)
- macrophages (1)
- macrovascular (1)
- magnetic resonance (1)
- magnetic resonance spectroscopy (1)
- magnetic resonsance imaging (1)
- malignant tumors (1)
- manuelle Diagnostik (1)
- mass spectrometry (1)
- mass spectronomy (1)
- meat (1)
- medical data integration center (1)
- medical dialysis (1)
- medical informatics initiative (1)
- medical students (1)
- medical therapy (1)
- medication extraction (1)
- medium cut-off dialyzer (1)
- medullary thyroid cancer (1)
- membranous nephropathy (1)
- men born (1)
- menopause (1)
- mental impairment (1)
- mesenchymal markers (1)
- meta-analysis (1)
- metabolic syndrome (1)
- metabolically unhealthy obesity (1)
- metachronous (1)
- metanephrine (1)
- metastasis (1)
- metastatic (1)
- metformin (1)
- methoxytyramine (1)
- metyrapone (1)
- miR-182-5p (1)
- miR-183 cluster (1)
- miR-483-5p (1)
- miRNA infarcted heart (1)
- miRNS (1)
- mices (1)
- microcirculation (1)
- microscopy (1)
- microvascular (1)
- mild (1)
- mild to moderate CKD (1)
- military (1)
- mineral bone density (1)
- mineralocorticoid antagonist (1)
- minerals (1)
- minimal regional loss (1)
- minimale Verlustregion (1)
- mitochondria (1)
- mitochondria function and morphology (1)
- mitochondrial DNA copy number (1)
- mitochondrial mRyR1 (1)
- mitofusin 2 (1)
- mitogenic signal transduction (1)
- mitosis (1)
- mitral ring displacement (1)
- mitral ring motion (1)
- mitral valve (1)
- mittlerer transvalvulärer Druckgradient (1)
- mobile crowdsensing (1)
- mobile health (1)
- model (1)
- modified-release hydrocortisone (1)
- molecular biology (1)
- molecular diagnostics (1)
- molecular medicine (1)
- monocytes (1)
- mortality reduction (1)
- motion detector (1)
- mouse model (1)
- multi-tyrosine kinase inhibitor (1)
- multicenter study (1)
- multidetector computed-tomography (1)
- multiple choice questions (1)
- multiple sclerosis (1)
- multivariate data analysis (1)
- multizentrische Studie (1)
- muscle fiber types (1)
- mutation (1)
- mutation databases (1)
- mutation triggers (1)
- mutations (1)
- myocardial (1)
- myocardial aging (1)
- myocardial ischemia (1)
- myocardial lipid content (1)
- myocardial work efficiency (1)
- myocardial fibrosis (1)
- myocardial-infarction (1)
- myocarditis (1)
- myocardium (1)
- myokardial infarction (1)
- myokardiale Hypertrophie (1)
- myosin heavy chain (1)
- nCRP (1)
- natural history (1)
- natural-history data (1)
- neck circumference (1)
- neonatal (1)
- neoplasm (1)
- nephrotic syndrome (1)
- nerve fibers (1)
- neural networks (1)
- neuroblastoma – diagnosis (1)
- neurofibromatosis type 1 (1)
- neuroinflammation (1)
- neurological (1)
- neurological complications (1)
- neurology (1)
- neuromyelitis optica spectrum disorders (1)
- neuronal nitric oxide synthase (1)
- neurons (1)
- neuropathy (1)
- neuroscience (1)
- neutral loss (1)
- neutrophils (1)
- nictric-oxide (1)
- nitric oxide bioavailability (1)
- nivolumab (1)
- non small cell lung cancer (1)
- non-Disjunktion (1)
- non-disjunction (1)
- non-equilibrium thermodynamics (1)
- non-triggered (1)
- noncontact monitoring (1)
- nontraumatic osteonecrosis of the femoral head (1)
- normal adrenal glands (1)
- normal values (1)
- normetanephrine (1)
- normotensiv (1)
- normotensive (1)
- notch signaling (1)
- nuclear staining (1)
- nutritional components (1)
- nutritional counseling (1)
- nutritional medical needs (1)
- nutritional risk screening (1)
- obesity surgery (1)
- observational study (1)
- occupational-status (1)
- oligonucleotides (1)
- on-site examination (1)
- oncology outpatients (1)
- openEHR (1)
- operation (1)
- opossum kidney cells (1)
- optimale Herzkatheterprojektionen (1)
- optional angiographic views (1)
- oral chemotherapy (1)
- oral glucose (1)
- orale Chemotherapie (1)
- organoid (1)
- oscillating biomagnetic fields (1)
- osilodrostat (1)
- osimertinib (1)
- osmotic stimulation (1)
- osteocalcin (1)
- osteogenesis imperfecta (1)
- ostial segments (1)
- outcome (1)
- overload (1)
- overweight simulation (1)
- oxidativer Stress (1)
- oxidized LDL (1)
- oxidized low-density-lipoprotein (1)
- p-cresyl sulfate (1)
- p.Asn215Ser (1)
- p.N215S (1)
- p38 MAPK (1)
- paediatric patients (1)
- paired (1)
- pancreatic beta cell (1)
- pandemia (1)
- panel (1)
- pankreatische beta-Zelle (1)
- papillary (1)
- papillary thyroid carcinoma (PTC) (1)
- para-Cresyl-Sulfat (1)
- parallel imaging (1)
- parathyroid adenoma (1)
- parathyroid carcinoma (1)
- paravalvular regurgitation (1)
- pathogenesis (1)
- pathophysiology (1)
- patient survival (1)
- patientenorientierte Versorgung (1)
- patients’ awareness (1)
- pediatric (1)
- pediatric adrenocortical adenoma (1)
- pediatric adrenocortical carcinoma (1)
- peptide tyrosine tyrosine 3-36 (PYY3-36) (1)
- peptide tyrosine tyrosine 3-36 (PYY\(_{3-36}\)) (1)
- percutaneous valve therapy (PVT) (1)
- performance (1)
- pericardiocentesis (1)
- perioperative chemotherapy (1)
- peripartum cardiomyopathy (1)
- peripheral blood mononuclear cells (1)
- peritoneal carcinomatosis (1)
- perkutane transluminale koronare Angioplastie (1)
- personalised medicine (1)
- personalized antimicrobial therapy (1)
- personalized medicine (1)
- personalized treatment (1)
- pharmacoepidemiology (1)
- pharmacokinetics (1)
- pharmacotherapy (1)
- phase IV (1)
- phase-contrast CMR (1)
- phase-contrast MRI (1)
- phenotype (1)
- pheochromocytoma/paraganglioma (1)
- pheochromozytom (1)
- phosphate homeostasis (1)
- phosphatidylcholines (1)
- phosphoantigens (1)
- phosphodiesterase inhibitor (1)
- phospholipid fatty acids (1)
- phosphorylated tau protein (1)
- phosphorylation (1)
- physicians’ awareness (1)
- physiologically based pharmacokinetic (PBPK) modeling (1)
- physische Aktivität (1)
- pig (1)
- pioglitazone (1)
- piperacillin/tazobactam (1)
- pituitary (1)
- pituitary adenomas (1)
- pituitary gland (1)
- placebo (1)
- plant-derived metabolites (1)
- plaque (1)
- plaque characteristics (1)
- plasma (1)
- plasma NMR (1)
- plasma proteins (1)
- plasmid construction (1)
- platelet (1)
- platelet activation (1)
- platelet adhesion (1)
- platinum (1)
- pleural mesothelioma (1)
- podocyte (1)
- polarization (1)
- poly(2-oxazoline) (1)
- polycystic ovary syndrome (1)
- polyglandular autoimmune syndrome (1)
- polymorphism (1)
- polymyalgia rheumatica (1)
- population pharmacokinetics (1)
- population-based (1)
- population-based study (1)
- posaconazole (1)
- post-processing (1)
- post-traumatic stress disorder (1)
- postoperativ (1)
- postprandial hyperglycemia (1)
- postprandiale Hyperglykämie (1)
- posttraumatische Belastungsstörung (1)
- poultry (1)
- preanalytical conditions (1)
- preclinical research (1)
- prediction model (1)
- predictive biomarker (1)
- predictive marker (1)
- predictors (1)
- premature mortality (1)
- preserved ejection fraction (1)
- preventive medicine (1)
- primary care (1)
- primary healthcare (1)
- primary hyperparathyroidism (1)
- primary hypophysitis (1)
- primary polydipsia (1)
- procollagen (1)
- prognostic (1)
- prognostic markers (1)
- prognostischer Marker (1)
- progression (1)
- proliferationsassoziierte Signaltransduktion (1)
- promoter regulation (1)
- propionic acid (1)
- prospective (1)
- prospektive Studie (1)
- prostaglandin e2 (1)
- prostate cancer (1)
- protein expression (1)
- protein kinase a (1)
- protein p8 (1)
- protein-bound solutes (1)
- protein-bound uremic toxins (1)
- proteomic (1)
- prädiktiver Marker (1)
- pseudo-severe AS (1)
- pseudo-severe aortic stenosis (1)
- psychiatric disorders (1)
- psychopharmacology (1)
- psychotherapy (1)
- public health (1)
- pulmonary artery pressure (1)
- pulmonary cancer (1)
- pulmonary fibrosis (1)
- pulse-wave velocity (1)
- qualitative Forschung (1)
- quantitative MRI (1)
- quantitativer sudomotorischer Axonreflextest (1)
- radiation fibrosis (1)
- radiation pneumonitis (1)
- radiation therapy (1)
- radical resection (1)
- radii (1)
- radiochemotherapy (1)
- radiofrequency ablation (1)
- radiogene Lungenfibrose (1)
- radiogenic lung fibrosis (1)
- radioiodine (1)
- radioiodine therapy (1)
- radiotherapy (1)
- randomized controlled-trial (1)
- randomized trial (1)
- randomized trials (1)
- rare diseases (1)
- rat kidney (1)
- ravulizumab (1)
- reaktive Sauerstoffspezies (1)
- real-world (1)
- rearranged during transfection (1)
- recombination hotspot (1)
- recommendations (1)
- recovery (1)
- recurrence free survival (1)
- recurrence survival (1)
- recurrence-free survival (1)
- recurrent Tako-Tsubo cardiomyopathy (1)
- reduzierte Herzinsuffizienz (1)
- reference data (1)
- reference intervals (1)
- refugee healthcare (1)
- regression analysis (1)
- regulation of expression (1)
- regurgitation (1)
- remote monitoring (1)
- removal (1)
- renal (1)
- renal artery (1)
- renal disease (1)
- renal dysfunction (1)
- renal fibrosis (1)
- renal osteodystrophy (1)
- renal replacement therapy (1)
- renal system (1)
- renoprotection (1)
- reoperation (1)
- repeated (1)
- repeated surgery (1)
- replacement therapy (1)
- reporter gen assay (1)
- reproductive disorders (1)
- research infrastructure (1)
- residual cardiovascular risk (1)
- respiratory signs and symptoms (1)
- retrospektiv (1)
- review (1)
- re‐transplantation (1)
- rheumatic disease (1)
- rheumatoid arthritis (1)
- rhoA (1)
- right ventricular dysfunction (1)
- risk (1)
- risk factor control (1)
- risk prediction scores (1)
- risk stratification (1)
- rodent model (1)
- root (1)
- running wheel (1)
- ruxolitinib (1)
- rygb (1)
- sGC (1)
- sacubitril-valsartan (1)
- salt-dependend (1)
- salzinduziert (1)
- sarcoidosis (1)
- satralizumab (1)
- scale (1)
- sclerostin (1)
- secondary data usage (1)
- secondary prevention (1)
- segmentation (1)
- self-gating (1)
- self-navigation (1)
- selpercatinib (1)
- semantic interoperability (1)
- septal hypertrophy (1)
- septic shock (1)
- sequence databases (1)
- serielle Messungen (1)
- seroprevalence (1)
- serotonin (1)
- serotonin transporter deficient mice (1)
- serum (1)
- serum creatinine (1)
- sevelamer (1)
- severe renal insufficiency (1)
- severe sepsis (1)
- sex addiction (1)
- sex differences (1)
- sex hormones (1)
- shear stress (1)
- shimming (1)
- short Synacthen test (1)
- short term (1)
- short-chain fatty acids (1)
- signal voids (1)
- signalling (1)
- signs (1)
- signs and symptoms (1)
- simulation (1)
- single nucleotide polymorphisms (1)
- skin diseases (1)
- slow component of oxygen uptake (1)
- small animal (1)
- small cell lung cancer (SCLC) (1)
- smoking (1)
- sodium (1)
- sodium channel (1)
- sodium-23 (1)
- sodium-glucose co-transporter-2 inhibitors (1)
- solubility enhancement (1)
- somatic mutations (1)
- somatostatin receptor (1)
- spannungsabhängig (1)
- speckle tracking (1)
- speckle tracking imaging (1)
- speech recognition (1)
- sphingolipids (1)
- spin lock (1)
- spin-lock (1)
- spiritual-wholistic treatment (1)
- sports and exercise medicine (1)
- standard heparin (1)
- standardization (1)
- state space (1)
- statement (1)
- statistical mechanics (1)
- stenosis (1)
- stepcount (1)
- steroid disulfate (1)
- steroid measurement (1)
- steroids (1)
- strain (1)
- strain rate (1)
- stress induced Hypertension (1)
- stress instructions (1)
- stressinduzierte Hypertonie (1)
- subjective health-status (1)
- sudden death (1)
- sudden unexpected death in epilepsy (1)
- sulfation (1)
- sulfonation (1)
- sulfonylurea (1)
- sulfurylation (1)
- super-obesity (1)
- superparamagnetische Eisenoxid Kontrastmittel (1)
- surgical and invasive medical procedures (1)
- surgical oncology (1)
- surgical repair (1)
- surgical treatment (1)
- surveillance (1)
- susceptibility (1)
- systemic micro-inflammation oxidative stress (1)
- systems biology (1)
- t-lymphocytes (1)
- tail cuff method (1)
- target therapies (1)
- targeted gene panel (1)
- targeted metabolomics (1)
- targeted therapy (1)
- targeted treatment (1)
- task force (1)
- telemedicine (1)
- telomeres (1)
- temperature (1)
- tenting (1)
- term fenofibrate therapy (1)
- terminale Niereninsuffizienz (1)
- testosterone (1)
- therapeutic approach (1)
- therapeutic management (1)
- therapeutic options (1)
- thermodynamics (1)
- third (1)
- thoracic aorta (1)
- three-dimensional echocardiography (1)
- thrombocyte activation (1)
- thromboembolism (1)
- thromboinflammation (1)
- thrombopoiesis (1)
- thyroid carcinoma (TC) (1)
- tight junctions (1)
- timing (1)
- tissue (1)
- tissue doppler (1)
- tissue velocity imaging (1)
- tocilizumab (1)
- tomography (1)
- topoisomerase II alpha (1)
- toxic cardiomyopathy (1)
- training (1)
- trametinib (1)
- transcatheter valveimplantation (TVI) (1)
- transfection (1)
- transfer learning (1)
- transforming growth factor beta 1 (1)
- transgen (1)
- transgenic (1)
- transgenic mouse (1)
- transgenic rats (1)
- translation (1)
- translational research (1)
- transport experiments (1)
- transthoracic echocardiography (1)
- treatment outcome (1)
- trial design (1)
- tricuspid pressure gradient (1)
- triglyceride-rich lipoproteins (1)
- troponin T (1)
- true-severe aortic stenosis (1)
- tumor (1)
- tumor microenvironment (1)
- tumor necrosis factor-α (1)
- tumor suppressor gene (1)
- tumor-infiltrating (1)
- tumors (1)
- tumour (1)
- two-hybrid system (1)
- type 2 (1)
- type-1 diabetes mellitus (1)
- type-2 diabetes mellitus (1)
- tyrosine kinase inhibitor (TKI) (1)
- tyrosine kinase inhibitors (1)
- ublituximab (1)
- ultra highfield magnetic resonance imaging (1)
- ultrahigh field (1)
- ultrahigh-field (1)
- ultrahigh-field MRI (1)
- ultrasound guided (1)
- uneventful initial battery lifespan (1)
- unfractionated heparin (1)
- ungeschützter linker Hauptstamm (1)
- univentricular heart (1)
- unprotected left main (1)
- unsupervised clustering (1)
- urinary protein excretion (1)
- usability (1)
- use (1)
- user-centered design (1)
- validity (1)
- variant (1)
- vascular calcification (1)
- vascular cell adhesion molecules (1)
- vascular disease (1)
- vascular surgery (1)
- vaskuläre Adhäsionsmoleküle (1)
- vasoconstriction (1)
- vemurafenib (1)
- ventricular fibrillation (1)
- ventricular ruptur (1)
- ventricular tachycardia (1)
- ventrikuläre Tachykardie (1)
- verification of suspected diagnoses (1)
- vertigo (1)
- vibration (1)
- viral cardiomyopathy (1)
- viral infection (1)
- virtual-reality (1)
- vitamins (1)
- voltage (1)
- volume (1)
- volumetric absorptive micro-sampling (VAMS) (1)
- waist circumference (1)
- warfarin (1)
- weaning (1)
- whole exome sequencing (1)
- wires (1)
- yellow fluorescent protein (1)
- zentrosomales Protein (1)
- Übergewicht (1)
- Übergewichts-Simulation (1)
- Überleben (1)
- ältere Menschen (1)
- α- und β-Agalsidase (1)
- α-Agalsidase (1)
- α-galactosidase A (1)
- α‐GalA 3D‐structure (1)
- β-Agalsidase (1)
Institute
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (669) (remove)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Zentraleinheit Klinische Massenspektrometrie (4)
- Johns Hopkins School of Medicine (2)
- Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, U.S. (2)
- Apotheke, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Center for Interdisciplinary Clinical Research, Würzburg University, Würzburg, Germany (1)
- Datenintegrationszentrum Würzburg (DIZ) (1)
- Hospital Augsburg, Augsburg, Germany (1)
- Interdisziplinäre Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw) (1)
- Interdisziplinäres Amyloidosezentrum Nordbayern (1)
- Johns Hopkins University School of Medicine (1)
Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder associated with pain triggered by heat or febrile infections. We modelled this condition by measuring the cytokine expression of peripheral blood mononuclear cells (PBMC) from FD patients in vitro upon stimulation with heat and lipopolysaccharide (LPS). We enrolled 67 FD patients and 37 healthy controls. We isolated PBMC, assessed their gene expression of selected pro- and anti-inflammatory cytokines, incubated them with heat, LPS, globotriaosylceramide (Gb3), and tumor necrosis factor-α (TNF), and measured TNF secretion in the supernatant and intracellular Gb3 accumulation, respectively. We found increased TNF, interleukin (IL-)1β, and toll-like receptor 4 (TLR4) gene expression in FD men (p < .05 to p < .01). TNF and IL-10 were higher, and IL-4 was lower in the subgroup of FD men with pain compared to controls (p < .05 to p < .01). Hereby, TNF was only increased in FD men with pain and classical mutations (p < .05) compared to those without pain. PBMC from FD patients secreted more TNF upon stimulation with LPS (p < .01) than control PBMC. Incubation with Gb3 and an additional α-galactosidase A inhibitor did not further increase TNF secretion, but incubation with TNF greatly increased the Gb3 load in FD PBMC compared to controls (p < .01). Also, LPS incubation and heat challenge (40 °C) increased Gb3 accumulation in PBMC of patients compared to baseline (p < .05 each), while no alterations were observed in control PBMC. Our data show that TNF holds a crucial role in the pathophysiology of FD associated pain, which may open a novel perspective for analgesic treatment in FD pain.
Background
The X-chromosomally linked life-limiting Fabry disease (FD) is associated with deposits of the sphingolipid globotriaosylceramide 3 (Gb3) in various tissues. Skin is easily accessible and may be used as an additional diagnostic and follow-up medium. Our aims were to visualize skin Gb3 deposits in FD patients applying immunofluorescence and to determine if cutaneous Gb3 load correlates with disease severity.
Methods
At our Fabry Center for Interdisciplinary Therapy we enrolled 84 patients with FD and 27 healthy controls. All subjects underwent 5-mm skin punch biopsy at the lateral lower leg and the back. Skin samples were processed for immunohistochemistry using antibodies against CD77 (i.e. Gb3). Cutaneous Gb3 deposition was quantified in a blinded manner and correlated to clinical data.
Results
We found that Gb3 load was higher in distal skin of male FD patients compared to healthy controls (p<0.05). Men (p<0.01) and women (p<0.05) with a classic FD phenotype had higher distal skin Gb3 load than healthy controls. Men with advanced disease as reflected by impaired renal function, and men and women with small fiber neuropathy had more Gb3 deposits in distal skin samples than males with normal renal function (p<0.05) and without small fiber neuropathy. Gb3 deposits were not different between patients with and without enzyme replacement therapy.
Conclusions
Immunofluorescence on minimally invasive skin punch biopsies may be useful as a tool for assessment and follow-up in FD patients.
Background
Fabry disease is an inborn lysosomal storage disorder which is associated with small fiber neuropathy. We set out to investigate small fiber conduction in Fabry patients using pain-related evoked potentials (PREP).
Methods
In this case–control study we prospectively studied 76 consecutive Fabry patients for electrical small fiber conduction in correlation with small fiber function and morphology. Data were compared with healthy controls using non-parametric statistical tests. All patients underwent neurological examination and were investigated with pain and depression questionnaires. Small fiber function (quantitative sensory testing, QST), morphology (skin punch biopsy), and electrical conduction (PREP) were assessed and correlated. Patients were stratified for gender and disease severity as reflected by renal function.
Results
All Fabry patients (31 men, 45 women) had small fiber neuropathy. Men with Fabry disease showed impaired cold (p < 0.01) and warm perception (p < 0.05), while women did not differ from controls. Intraepidermal nerve fiber density (IENFD) was reduced at the lower leg (p < 0.001) and the back (p < 0.05) mainly of men with impaired renal function. When investigating A-delta fiber conduction with PREP, men but not women with Fabry disease had lower amplitudes upon stimulation at face (p < 0.01), hands (p < 0.05), and feet (p < 0.01) compared to controls. PREP amplitudes further decreased with advance in disease severity. PREP amplitudes and warm (p < 0.05) and cold detection thresholds (p < 0.01) at the feet correlated positively in male patients.
Conclusion
Small fiber conduction is impaired in men with Fabry disease and worsens with advanced disease severity. PREP are well-suited to measure A-delta fiber conduction.
Ziel dieser Studie ist die Darstellung des kurz- und mittelfristigen Outcomes von Hochrisiko-Patienten mit symptomatischer hochgradiger Aortenstenose nach TAVI sowie im Speziellen die Untersuchung des Outcomes von Patienten mit Low-Gradient-Aortenstenose nach TAVI.
Methoden: 50 Patienten (TAVI-Gruppe) wurde eine Aortenklappe über einen transapikalen (49 Patienten)- beziehungsweise transfemoralen (1 Patient) Zugangsweg implantiert. Es wurden perioperative- sowie unmittelbar postoperative und mittelfristige Daten nach 6 Monaten ermittelt. Dabei führten wir eine konventionelle- und spezielle echokardiographische Untersuchung-, den Lebensqualitätsfragebogen SF-36- sowie einen 6-Minuten-Gehtest durch und befragten die Patienten nach ihrem subjektiven Empfinden und Symptomatik. Eine Kontroll-Gruppe, die ebenfalls Hochrisiko-Patienten mit symptomatischer hochgradiger Aortenstenose beinhaltete, wurde konservativ-medikamentös therapiert und diente als Vergleichsgruppe. Zur näheren Untersuchung der Patienten mit Low-Gradient-Aortenstenose unterteilten wir die TAVI-Gruppe in LG-AS und HG-AS und bestimmten deren Outcome nach 6 Monaten.
Ergebnisse: Bei allen Patienten konnte die Aortenklappe erfolgreich implantiert werden. Die 30-Tages-Mortalität lag bei 4,0%, die Mortalität nach 6 Monaten bei 12%. Die echokardiographischen Untersuchungen ergaben im Follow-up eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Funktion (AVA: 0,69±0,15cm2 vs. 2,27±2,15cm2, mittlerer aortaler Druckgradient: 54,4±15,3mmHg vs. 13,3±5,5mmHg, maximale aortale Geschwindigkeit: 4,5±0,6m/s vs. 2,3±0,5m/s). Die Patienten zeigten 6 Monate nach TAVI eine signifikante Verbesserung der Lebensqualität, der Gehstrecke (189,4m vs. 362,9m) sowie eine subjektive Verbesserung ihrer Beschwerden. Die Patienten mit LG-AS hatten eine höhere Mortalität als Patienten ohne LG-AS (21.4% vs. 8,3%), die überlebenden Patienten zeigten jedoch ebenfalls eine signifikante Verbesserung der hämodynamischen Funktion, der Lebensqualität und der Gehstrecke.
Zusammenfassung: Diese Daten belegen gute kurz- und mittelfristige Ergebnisse bei Hochrisiko-Patienten nach TAVI und stellen eine Alternative zur konventionellen Therapie dar. Die Mortalität nach 6 Monaten war in der TAVI-Gruppe signifikant geringer als in der Kontroll-Gruppe, die myokardiale Funktion verbesserte sich und ein symptomatischer Benefit konnte gezeigt werden.
Es wurde bei Patienten mit LG-AS eine höhere Mortalität erfasst, die überlebenden Patienten zeigten jedoch eine signifikante Verbesserung der myokardialen Funktion, der Ausdauerfähigkeit sowie eine signifikant verbesserte Lebensqualität.
Context: Patients with primary adrenal insufficiency (PAI) or congenital adrenal hyperplasia (CAH) are at a high risk of adrenal crisis (AC). Glucocorticoid sensitivity is at least partially genetically determined by polymorphisms of the glucocorticoid receptor (GR).
Objectives: To determine if a number of intercurrent illnesses and AC are associated with the GR gene polymorphism \(Bcl\)I in patients with PAI and CAH.
Design and patients: This prospective, longitudinal study over 37.7 ± 10.1 months included 47 PAI and 25 CAH patients. During the study period, intercurrent illness episodes and AC were documented.
Results: The study period covered 223 patient years in which 21 AC occurred (9.4 AC/100 pat years). There were no significant differences between \(Bcl\)I polymorphisms (CC (n=29), CG (n=34) and GG (n=9)) regarding BMI, hydrocortisone equivalent daily dose and blood pressure. We did not find a difference in the number of intercurrent illnesses/patient year among \(Bcl\)I polymorphisms (CC (1.5±1.4/pat year), CG (1.2±1.2/pat year) and GG (1.6±2.2/pat year)). The occurrence of AC was not significantly different among the homozygous (GG) genotype (32.5 AC/100 pat years), the CC genotype (6.7 AC/100 pat years) and the CG genotype (4.9 AC/100 pat years). Concomitant hypothyroidism was the highest in the GG genotype group (5/9), compared to others (CC (11/29) and CG (11/34)).
Conclusions: Although sample sizes were relatively small and results should be interpreted with caution, this study suggests that the GR gene polymorphism \(Bcl\)I may not be associated with the frequencies of intercurrent illnesses and AC.
Background: Evidence concerning the importance of glucose lowering in the prevention of cardiovascular (CV) outcomes remains controversial. Given the multi-faceted pathogenesis of atherosclerosis in diabetes, it is likely that any intervention to mitigate this risk must address CV risk factors beyond glycemia alone. The SGLT-2 inhibitor empagliflozin improves glucose control, body weight and blood pressure when used as monotherapy or add-on to other antihyperglycemic agents in patients with type 2 diabetes. The aim of the ongoing EMPA-REG OUTCOME (TM) trial is to determine the long-term CV safety of empagliflozin, as well as investigating potential benefits on macro-/microvascular outcomes.
Methods: Patients who were drug naive (HbA(1c) >= 7.0% and <= 9.0%), or on background glucose-lowering therapy (HbA(1c) >= 7.0% and <= 10.0%), and were at high risk of CV events, were randomized (1:1:1) and treated with empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg, or placebo (double blind, double dummy) superimposed upon the standard of care. The primary outcome is time to first occurrence of CV death, non-fatal myocardial infarction, or non-fatal stroke. CV events will be prospectively adjudicated by an independent Clinical Events Committee. The trial will continue until >= 691 confirmed primary outcome events have occurred, providing a power of 90% to yield an upper limit of the adjusted 95% CI for a hazard ratio of <1.3 with a one-sided a of 0.025, assuming equal risks between placebo and empagliflozin (both doses pooled). Hierarchical testing for superiority will follow for the primary outcome and key secondary outcomes (time to first occurrence of CV death, non-fatal myocardial infarction, non-fatal stroke or hospitalization for unstable angina pectoris) where non-inferiority is achieved.
Results: Between Sept 2010 and April 2013, 592 clinical sites randomized and treated 7034 patients (41% from Europe, 20% from North America, and 19% from Asia). At baseline, the mean age was 63 +/- 9 years, BMI 30.6 +/- 5.3 kg/m(2), HbA1c 8.1 +/- 0.8%, and eGFR 74 +/- 21 ml/min/1.73 m(2). The study is expected to report in 2015.
Discussion: EMPA REG OUTCOME (TM) will determine the CV safety of empagliflozin in a cohort of patients with type 2 diabetes and high CV risk, with the potential to show cardioprotection.
Der Zusammenhang zwischen den Parametern der Mikrostruktur des Myokards und der Spindephasierung wird hergestellt. Zur Beschreibung der Mikrostruktur des Myokards wurde das Kroghsche Kapillarmodell genutzt. In diesem Modell wird das Myokard auf eine einzige Kapillare reduziert, die von einem konzentrischen Gewebszylinder umgeben ist. In dem Gewebszylinder findet die Dephasierung und Diffusion statt. Mathematisch wird die Dephasierung durch die Bloch-Torrey-Gleichung beschrieben. Experimentell wurde der Signal-Zeit-Verlauf mittels einer PRESS-Sequenz und einer Gradienten-Echo-Sequenz gemessen. Mit den in dieser Arbeit vorgestellten Methoden ist der Zusammenhang zwischen Kapillarradius und Freien Induktionszerfall bekannt.
Background: Nontraumatic osteonecrosis of the femoral head (NONFH) is a debilitating disease that represents a significant financial burden for both individuals and healthcare systems. Despite its significance, however, its prevalence in the Chinese general population remains unknown. This study aimed to investigate the prevalence of NONFH and its associated risk factors in the Chinese population.
Methods: A nationally representative survey of 30,030 respondents was undertaken from June 2012 to August 2013. All participants underwent a questionnaire investigation, physical examination of hip, and bilateral hip joint X-ray and/or magnetic resonance imaging examination. Blood samples were taken after overnight fasting to test serum total cholesterol, triglyceride, and high-density lipoprotein (HDL) and low-density lipoprotein (LDL) levels. We then used multivariate logistic regression analysis to investigate the associations between various metabolic, demographic, and lifestyle-related variables and NONFH.
Results: NONFH was diagnosed in 218 subjects (0.725%) and the estimated NONFH cases were 8.12 million among Chinese people aged 15 years and over. The prevalence of NONFH was significantly higher in males than in females (1.02% vs. 0.51%, \(\chi^2\) = 24.997, P < 0.001). Among NONFH patients, North residents were subjected to higher prevalence of NONFH than that of South residents (0.85% vs. 0.61%, \(\chi^2\) = 5.847, P = 0.016). Our multivariate regression analysis showed that high blood levels of triglycerides, total cholesterol, LDL-cholesterol, and non-HDL-cholesterol, male, urban residence, family history of osteonecrosis of the femoral head, heavy smoking, alcohol abuse and glucocorticoid intake, overweight, and obesity were all significantly associated with an increased risk of NONFH.
Conclusions: Our findings highlight that NONFH is a significant public health challenge in China and underscore the need for policy measures on the national level. Furthermore, NONFH shares a number of risk factors with atherosclerosis.
Die Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung, deren Prävalenz und Inzidenz weltweit ansteigen. Ihr Verlauf ist progredient und gleicht dem maligner Erkrankungen. Herzinsuffizienz ist eine Erkrankung des höheren Lebensalters und trotzdem sind ältere Patienten in den meisten randomisierten kontrollierten Therapiestudien unterrepräsentiert. Da herzinsuffiziente Frauen meist höheren Altersgruppen angehören, ist auch ihr Anteil in solchen Studien oft gering. Steigende Mortalität und Hospitalisierungsraten machen die Versorgung herzinsuffizienter Patienten zu einem medizinischen wie gesundheitsökonomischen Problem und weisen auf die Notwendigkeit einer Verbesserung der Versorgung hin. Außerdem liefert es Hinweise, dass evidenz-basierte Therapiemaßnahmen nur unzureichend bzw. nicht effektiv genug umgesetzt werden. Da in Deutschland Daten zur Epidemiologie und zur Versorgungslage der Herzinsuffizienz weitgehend fehlen, soll die Arbeit des Interdisziplinären Netzwerks Herzinsuffizienz (INH) Würzburg dahingehend einen Beitrag leisten. Vom 01.06.2002 bis zum 31.12.2003 wurden im INH-Register 1054 Patienten konsekutiv erfasst. Es handelte sich dabei um Patienten, die in der Medizinischen Klinik und der Medizinischen Poliklinik der Universität Würzburg mit der Diagnose chronische oder akut dekompensierte chronische Herzinsuffizienz ambulant oder stationär, notfallmäßig oder elektiv behandelt wurden. Die Aufnahme in das INH-Register erfolgte auf zwei verschiedene Arten. 367 Patienten (Gruppe A, 34,8%) stellten sich ambulant in der Herzinsuffizienz-Sprechstunde vor. 687 Patienten (Gruppe B, 65,2%) lehnten die ambulante Vorstellung entweder ab oder waren krankheitsbedingt, psychisch/mental oder aus logistischen Gründen dazu nicht in der Lage. Das INH-Register schloss Patienten jeden Alters, jeden Schweregrades und jeder Ätiologie ein und erfasste sowohl Patienten mit systolischer als auch mit nicht-systolischer Herzinsuffizienz. Die INH-Patienten wurden klinisch und technisch-apparativ hinsichtlich klinischem Profil und aktuellem Versorgungsstand untersucht. Wichtige Parameter dabei waren Alters- und Geschlechtsverteilung, Schweregrad und Ätiologie der Herzinsuffizienz, Komorbidität und aktuelle Pharmakotherapie. Folgende Ergebnisse konnten ermittelt werden:  Die Herzinsuffizienzpatienten im INH-Register waren älter und häufiger weiblich als in den meisten großen Herzinsuffizienztherapiestudien. Komorbiditäten, hervorzuheben Diabetes mellitus, Anämie, Niereninsuffizienz, Inflammation und Vorhofflimmern, waren ebenfalls häufig.  Ein Drittel der Patienten hatte eine erhaltene Pumpfunktion und davon waren über 50% Frauen. Patienten mit eingeschränkter Pumpfunktion waren häufiger männlich und häufiger infolge der Koronaren Herzkrankheit herzinsuffizient.  Die Umsetzung der leitliniengemäßen Pharmakotherapie betrug im Mittel 70%. Es zeichnete sich eine Behandlungsstrategie zu Ungunsten älterer und höhergradig herzinsuffizienter Patienten ab. Ebenfalls ließ sich eine Abhängigkeit der Qualität der Therapie vom Geschlecht nachweisen.  Im INH-Register konnte bestätigt werden, dass sich herzinsuffiziente Registerpatienten von herzinsuffizienten Studienpatienten bezüglich Alter, Geschlecht und Pumpfunktion unterscheiden. Hinweise für eine den Studien ähnelnde Bias konnten auch im INH-Register gefunden werden. Durch die Datensammlung des INH-Registers wurde deutlich, dass die herzinsuffizienten Patienten in der Allgemeinbevölkerung sich von denen großer Herzinsuffizienztherapiestudien unterscheiden. Es wurde aufgezeigt, dass die Umsetzung der leitlinienkonformen Therapie sich zwar im Laufe der letzten zehn Jahre verbessert hat, aber immer noch nicht ausreichend ist. Das INH-Register konnte eine Basis für die Ausarbeitung von Versorgungsstandards und Konzepten zur effektiven Umsetzung der leitliniengerechten Therapie schaffen.
Im Rahmen des metabolischen Syndroms bei morbider Adipositas kommt es unter anderem zu Imbalancen im autonomen Nervensystem (ANS): ein Missverhältnis von Sympathikus und Parasympathikus (PS) führt zu einer Dysregulation von orexigenen und anorexigenen Hormonen und konsekutiv zu einer weiteren Gewichtszunahme.
Diese Arbeit untersucht die Auswirkung von bariatrischen Operationen auf das abdominale ANS anhand des parasympathisch regulierten PPP drei Monate nach Intervention. Die Veränderungen der Imbalance wurden mit Hilfe eines modifizierten Sham Feedings (MSF) ermittelt, bei dem nur die kephale Phase der Nahrungsaufnahme durchlaufen und die Mahlzeiten nicht geschluckt wird. Die PPP-Spiegel im Verlauf des MSF sind daher ausschließlich eine Darstellung des PS. Zusätzlich wurden die Verläufe der Insulin- und Glukosewerte bestimmt.
Die PPP-Spiegel der normalgewichtigen Kontrollgruppe sind signifikant höher als die der adipösen Patienten prä- und postoperativ. Die Kurvenverläufe des PPP sind aber zwischen den Gruppen vergleichbar. Somit ist die akute Reaktion des PS auf die Nahrungsaufnahme bei morbider Adipositas zwar unverändert, es zeigt sich aber keine Verbesserung der ANS-Dysfunktion kurz nach Intervention. Die Aufteilung der Patienten in Jüngere und Ältere (verglichen mit dem Durchschnittsalter der Studie) ergibt postoperativ absolut und relativ eine Zunahme der PPP-Spiegel bei den Älteren, während es bei den Jüngeren zu einem Abfall kommt. Bei halbierter Gruppegröße ist die Aussagekraft der Signifikanz jedoch eingeschränkt.
Auch ohne diabetische Stoffwechsellage gleichen sich die Insulin- und Glukosewerte der Patienten post-OP denen der Kontrollen an. Eine mögliche Ursache hierfür ist aber nicht nur eine primäre ANS-Verbesserung, denn vor allem in der ersten postoperativen Phase scheint die starke Nahrungsmittelrestriktion mehr Auswirkungen zu haben. Eine spätere Besserung der ANS-Imbalance durch z.B. Gewichtsverlust ist jedoch nicht ausgeschlossen.
In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit Bronchialkarzinom durch eine Second-Line-Chemotherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib ein Nutzen erzielen lässt. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf Faktoren gelegt, die das progressionsfreie Überleben bei diesen Patienten möglicherweise beeinflussen können. Grundlage der Untersuchungen bildete ein Probanden- kollektiv von 42 Patienten, die sich mit der Diagnose nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom bis zum 31.12.2007 einer Second-Line-Chemotherapie mit Erlotinib unterzogen. Zu diesem Stichtag lagen für 23 Patienten Todesdaten vor. Das mediane progressionsfreie Überleben für alle untersuchten 42 Patienten betrug 3,88 Monate, wobei sich die Spanne von 0 bis 21 Monate erstreckte. Im Gesamten zeigten 59,52% der Patienten ein Ansprechen, das heißt, das progressionsfreie Überleben dauerte länger als einen Monat. Folgende allgemeine Patientenmerkmale wurden aus den Krankenblättern erhoben: Geschlecht, Alter, histologische Tumordiagnose, Tumorstadium nach Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation, Metastasensorte soweit Metastasen vorlagen, Zeitpunkt der Erstdiagnose, Rauchverhalten, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Vorerkrankungen, Begleitmedikation, ausgewählte Laborwerte sowie Zeitraum und Art der First-Line-Therapie. Was die Second-Line-Therapie unter Erlotinib betrifft, so wurden hier gezielt im Verlauf die aktuelle Dosis, Änderungen der Begleittherapie, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Toxizität (besonderes Augenmerk verdienten Nebenwirkungen an der Haut und im Gastrointestinaltrakt), Auffälligkeiten von einigen Laborwerten und das Tumorverhalten untersucht. Zum Abschluss wurden das Ende der Erlotinibtherapie, Grund des Absetzens, aktueller Stand, eventuell im Anschluss an die Erlotinibtherapie durchgeführte Therapien sowie im Falle des Todes der Todeszeitpunkt erfasst. Im Gesamtüberblick konnten somit das progressionsfreie Überleben unter Erlotinib, die Einnahmedauer des Tyrosinkinaseinhibitors und das absolute Überleben seit der Erstdiagnose festgestellt werden. Hauptziel der Untersuchung war es, herauszufinden, inwiefern unsere Patienten unter Erlotinib im Sinne einer Verlängerung ihres progressionsfreien Überlebens profitieren und welche Faktoren die Ansprechrate beeinflussen. Der Einfluss ausgewählter Merkmale wurde statistisch untersucht. Im Vergleich mit Angaben in der Literatur konnte für das untersuchte Probandenkollektiv eine repräsentative Verteilung der Patientenmerkmale ermittelt und somit eine gewisse Relevanz der Ergebnisse dieser Studie angenommen werden. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich für folgende Faktoren: Einnahmedauer, Krankheitsverhalten bei Therapiebeginn, Karnofsky-Index während der Behandlung, Nebenwirkungen an der Haut sowie Veränderungen in der Serumchemie. Nonresponder nahmen folglich Erlotinib wie erwartet statistisch signifikant kürzer ein, zeigten zu Beginn der Erlotinibtherapie statistisch signifikant häufiger ein fortschreitendes Krankheitsgeschehen, wiesen während der Therapie statistisch signifikant häufiger einen schlechteren Karnofsky-Index auf, erlitten statistisch signifikant weniger häufig schwere Nebenwirkungen an der Haut (Grad 3 und 4) und ihnen waren statistisch signifikant häufiger Serumwertveränderungen zuzuschreiben. Das prognostische Hauptmerkmal, das sowohl bei unserem Patientengut als auch in der Literatur signifikante Bedeutung hat, ist wohl, dass Responder statistisch signifikant häufiger schwere Nebenwirkungen an der Haut erleiden. Da Auftreten und Schweregrad von follikulären Ekzemen also mit einem positiven Ansprechen von Erlotinib korreliert sind, könnte es vielleicht nützlich sein, wenn man bereits vor Beginn der Erlotinibtherapie vorhersagen könnte, wie wahrscheinlich Patienten solche Nebenwirkungen entwickeln werden. Insgesamt kann man sagen, dass der Einsatz dieser molekular zielgerichteten Substanz zu einer Erweiterung der Therapiemöglichkeiten im palliativen Setting bei Bronchialkarzinompatienten geführt hat. Die Behandlung mit Erlotinib bedeutet ein Benefit für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom, die im Voraus eine Chemotherapie erhalten hatten. Dieses Benefit beschränkt sich nicht auf klinische Subgruppen wie weibliches Geschlecht, Adenokarzinom in der Histologie und Nichtraucher. Diese klinischen Parameter allein sind wohl folglich nicht ausreichend, um Patienten im Vornherein zu identifizieren, die wahrscheinlich von der Therapie profitieren. Vielmehr sind bessere Methoden notwendig, um möglicherweise voraussagen zu können, wer von dem Tyrosinkinaseinhibitor profitieren wird. Hoffnungen ruhen auf der Etablierung molekularer prognostischer und prädiktiver Marker in der klinischen Routine.
Die Nikotinamid N-Methyltransferase (NNMT) wurde als wichtiger Regulator des Energiemetabolismus in Fettzellen beschrieben. So bewahrt ein NNMT Knock-down Mäuse vor einer nahrungsinduzierten Adipositas und bei reduzierter NNMT-Expression in weißen 3T3-L1 Adipozyten zeigen diese einen erhöhten zellulären Sauerstoffverbrauch.
Für den Adipozytenstoffwechsel ist die insulinstimulierte Glukoseaufnahme wesentlich. Um den Einfluss eines NNMT-Knock-downs auf diese zu untersuchen wurde unter Nutzung der Substratspezifitäten des prokaryotischen und eukaryotischen Isoenzyms der Glukose-6-phosphat-Dehydrogenase ein enzymatisch-photometrischer Assay zur Messung der Glukoseaufnahmerate in adhärenten weißen 3T3-L1 und braunen Adipozytenkulturen entwickelt.
Mit lentiviraler Transduktion wurde in den Adipozytenkulturen ein persistenter NNMT-Knock-down induziert. Die NNMT-Aktivität wurde mit einem fluoreszenzbasierten Assay gemessen und die Glukoseaufnahmerate in deren Abhängigkeit bestimmt.
Die Reduktion der NNMT-Aktivität verminderte die Glukoseaufnahmerate der 3T3-L1 Adipozyten sowohl basal, wie auch unter Insulinstimulation. Braune Adipozyten hingegen zeigten bei verringerter NNMT-Aktivität eine erhöhte insulinstimulierte Glukoseaufnahmerate, aber keinen Unterschied der basalen Glukoseaufnahmerate.
Dieser differenzielle Einfluss auf die Glukoseaufnahme weißer und brauner Adipozyten stärkt die wichtige Rolle der NNMT, die ihr zur Regulation des Fettzellstoffwechsels zugeschrieben wird und enthüllt erstmals eine direkte Wirkung auf braune Adipozyten.
Functional versus morphological assessment of vascular age in patients with coronary heart disease
(2021)
Communicating cardiovascular risk based on individual vascular age (VA) is a well acknowledged concept in patient education and disease prevention. VA may be derived functionally, e.g. by measurement of pulse wave velocity (PWV), or morphologically, e.g. by assessment of carotid intima-media thickness (cIMT). The purpose of this study was to investigate whether both approaches produce similar results. Within the context of the German subset of the EUROASPIRE IV survey, 501 patients with coronary heart disease underwent (a) oscillometric PWV measurement at the aortic, carotid-femoral and brachial-ankle site (PWVao, PWVcf, PWVba) and derivation of the aortic augmentation index (AIao); (b) bilateral cIMT assessment by high-resolution ultrasound at three sites (common, bulb, internal). Respective VA was calculated using published equations. According to VA derived from PWV, most patients exhibited values below chronological age indicating a counterintuitive healthier-than-anticipated vascular status: for VA(PWVao) in 68% of patients; for VA\(_{AIao}\) in 52% of patients. By contrast, VA derived from cIMT delivered opposite results: e.g. according to VA\(_{total-cIMT}\) accelerated vascular aging in 75% of patients. To strengthen the concept of VA, further efforts are needed to better standardise the current approaches to estimate VA and, thereby, to improve comparability and clinical utility.
Der wesentliche Dosis limitierende Faktor einer Strahlentherapie thorakaler Malignome ist die Strahlenempfindlichkeit des Lungenparenchymes, da sich mit einer Häufigkeit von 25-75 % aller Patienten ein Strahlenschaden des Lungengewebes entwickeln kann. Die Inzidenz einer Lungenfibrose nach 6- 12 Monaten liegt bei 15-30%. Die Kombination zytostatischer Medikamente mit ionisierender Strahlung kann die Ansprechraten verbessern, kann andererseits die Inzidenz einer Pneumonitis erhöhen. Die konkreten Mechanismen, die zu einer Pneumonitis und einer strahleninduzierten Fibrose führen, sind bislang noch nicht vollständig bekannt. Es wird vermutet, daß die ortsständigen Zellen der Lunge eine aktivere Rolle in der Pathogenese als bisher angenommen, einnehmen. Tiermodelle der Strahlenschädiung der Lunge zeigten ein sehr frühe Expression von TGF-ß-mRNA and fibronectin-mRNA nach Bestrahlung. TGF-ß und Fibronectin sind in der BALF und Serum von an thorakalen Malignomen erkrankten, strahlentherapeutisch behandelten Patienten erhöht. Neben Makrophagen und Typ II Pneumocyten als zelluläre Quellen der genannten Cytokine, sind Fibroblasten in der Lage beide Agentien in erheblichem Umfang zu synthetisieren. Ziele Um die aktive Rolle von Fibroblasten in der Pathogenese der strahleninduzierten Lungenfibrose in Abwesenheit von Entzündungszellen zu untersuchen, bestrahlten wir Lungenfibroblasten in vitro und beobachteten folgende Parameter. 1. Zellwachstum 2. Synthese von Fibronectin 3. Synthese von Kollagen ( Procollagen-I-Peptid) 4. Synthese von TGF-ß1 Methoden Humane fetale Lungenfibroblasten (MRC-5 ,ICN Biochemicals Eschwege ,Deutschland) wurden in DME Medium kultiviert unter Zugabe von 10% FCS plus L-Glutamine, Penicillin G , Amphotericin B und Gentamycin; Luftfeuchtigkeit 100% , Temperatur 37°, CO2 5%, Medienwechsel erfolgten zweimal wöchentlich und 24 Stunden vor den Messungen. 24h nach der Aussaat der Zellen erfolgte die Strahlenapplikation (CO 60; 4.5, 7.5, 10.5 Gy ). Messungen erfolgten an den Tagen 3,6,9,12,15 nach Bestrahlung. Hierfür wurden folgende Materialien verwandt. Fibronectin (ELISA), Takara TGF beta (ELISA), DPC Biermann Procollagen-I-Peptide (ELISA), Takara LDH ( kinetischer Assay), Sigma Cell counts (Zählkammer) Alle Messungen wurden zweimal unternommen. Ergebnisse: 1. Das Zellwachstum wurde dosisabhängig gehemmt. 2. Beginnend am 3 Tag stieg die Syntheserate des Fibronectin dosisabhängig. 3. Ähnliche Beobachtungen wurde bzgl der Procollagen-I-Peptid Synthese beobachtet. 4. TGF-ß Spiegel fanden sich nach Bestrahlung ab Tag 6 bis zum 4-fachen über dem Ausgangswert erhöht und kehrten ziwschen den Tagen 9 und 15 auf das Ausgangsniveau zurück. 5. Eine Erhöhung des LDH wurde nicht beobachtet. Dies zeigte, dass eine Zytolyse kein wesentlichen Einfluß hatte. Disskusion: Bei Bestrahlung humaner fetaler Lungenfibroblasten wird das Zellwachstum dosisabhängig limitiert. Dies wurde nicht durch einen strahlenbedingt erhöhten Zelltod hervorgerufen , da das bestimmte LDH ( ein Marker der Zytolyse) in den Zellkulturüberständen nicht erhöht war. Wir vermuten, das durch Bestrahlung eine Differenzierung von Progenitor Fibroblasten zu postmitotischen Fibrocyten erfolgte, wie auch bereits von anderen Arbeitsgruppen berichtet. TGF-ß fand sich nach Bestrahlung in den Zellkulturüberständen deutlich erhöht. Es wird angenommen , daß TGF-ß eine Schlüsselrolle in der Pathogenese fibrosierender Erkrankungen der Lunge, der Leber, der Niere spielt und ebenso in die Enstehung der durch ionisierende Bestrahlung hervorgerufene Lungenfibrose eingebunden ist. Unsere Experimente haben gezeigt , daß Fibroblasten in der Lage sind große Mengen TGF-ß and Fibronectin - sogar in Abwesenheit von Entzündungszellen- zu erzeugen und sich vermutlich autokrin stimulieren können. Dieser Mechanismus wird als wichtiger Co-Faktor in der Pathobiologie verschiedener zur Fibrose führender Lungenerkrankungen angenommen. Schlussfolgerung Fibroblasten produzieren erhöhte Mengen TGF-ß und Fibronectin nach Applikation ionisierender Strahlung. Sie könnten in der Pathogenese der Strahlenschädigung der Lunge eine aktivere Rolle spielen als bisher angenommen.
Das Tuberoinfundibuläre Peptid von 39 Aminosäuren (TIP39), ein kurzes Oligopeptid mit einer N-terminalen und einer C-terminalen alpha-Helix, wurde ursprünglich bei der Suche nach einem Liganden für den neu beschriebenen PTH2-Rezeptor aus einem Hypothalamus-Hypophysen-Extrakt isoliert. Aus der bisherigen Charakterisierung von TIP39 ist am meisten bekannt bezüglich der Expressions-Muster und der Interaktion am PTH2-Rezeptor. TIP39 ist der stärkste bekannte Aktivator des PTH2-Rezeptors und wirkt am PTH1-Rezeptor als funktioneller Antagonist. Inzwischen wurde auch das TIP39 Gen des Menschen und der Maus charakterisiert. Die physiologische Rolle von TIP39 ist dennoch bisher weitgehend ungeklärt, diskutiert werden Einflüsse auf den Kalzium-Phosphat-Haushalt, die Hypothalamus-Hypophysen-Achse oder die Nozizeption. Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag auf der Untersuchung des TIP39 kodierenden Gens des Zebrafischs danio rerio. Die komplette cDNA konnte amplifiziert werden und wurde unter der Accession No. AF486190 in der GenBank veröffentlicht. Der Genlocus konnte mittels Radiation Hybrid Mapping auf Chromosom 17 lokalisiert werden. Die 3 charakterisierten Exons und 2 Introns umfassen zusammen ca. 3750 bp. Daneben wurde die Prozessierung des Genprodukts aufgeklärt: TIP39 wird beim Zebrafisch als Preprohormon translatiert, am N-terminalen Ende findet sich eine 25 Aminosäuren lange Signalsequenz, die für sezernierte Peptide typisch ist und welche für die Aufnahme in das Endoplasmatische Retikulum verantwortlich ist. In diesem Bereich finden sich eine weitgehende Übereinstimmungen zwischen den analysierten Spezies. Gefolgt wird die Zielsequenz von einem 93 Aminosäuren langen Zwischenpeptid, das sich als wenig konserviert zwischen den Spezies zeigt. Die eigentliche Sequenz von TIP39 beim Zebrafisch zeigte eine Sequenzhomologie von 59% zur humanen Sequenz und wurde mittels Blast Suche als hochkonserviert in allen 12 untersuchten Spezies wiedergefunden. Im genomischen Southern-Blot zeigte sich, dass TIP39 beim Zebrafisch im einfachen Chromosomensatz ein „single-copy“ Gen ist. Mittels RT-PCR konnte eine sehr frühe erste Expression von TIP39 bereits ab 16 Stunden nach Fertilisation gezeigt werden. Im Bereich des supraoptischen Trakts des Zebrafischhirn konnte eine scharf umschriebene Zellpopulation mit starker TIP39-Expression detektiert werden. Durch Knockdown-Experimente konnte beim Zebrafisch gezeigt werden, dass ein Fehlen von TIP39 Expression während der Embryogenese zu einer Fehlentwicklung des Frontalhirns führt und zudem mit einer Funktionsbeeinträchtigung der Schwanzmotorik einhergeht. Hierfür wurden gerade befruchteten Zebrafischeiern im Zwei-Zell-Stadium sogenannte „Morpholinos“ injiiziert, welche als Antisense-Nukleotide spezifisch die Translation von TIP39 hemmen. Ergänzend konnte im Mäusehirn die Expression von TIP39 mittels in-situ Hybridisierung bestimmt werden. Es zeigte sich eine Expression von TIP39 in einer Vielzahl von klar umschriebenen Neuronengruppen, so im Hypothalamus, dem limbischen System und in sensorischen Neuronen, ohne dass sich im Einzelfall jeweils sicher eine Funktion hieraus ableiten lässt. In der vorliegenden Arbeit konnte somit erstmals gezeigt werden, dass TIP39 zur korrekten Neurogenese bei der Entwicklung des Frontalhirns des Zebrafisches unabdingbar ist und auch die frühe Entwicklung der Motoneurone durch TIP39 beeinflusst wird. Die ermittelten Daten unterstützen die Vorstellung von TIP39 als ein sezerniertes Neuropeptid, das als Transmitter in der Sensorik, insbesondere der Nozizeption, wirkt. Auch eine Beeinflussung der zentralnervösen Steuerung der Motorik durch TIP39 wird angenommen. Die gute Lokalisations-Übereinstimmung der Expressionen von TIP39 mit seinem zugeordneten Rezeptor, dem PTH2-Rezeptor, lässt eine systemische endokrine Wirkung von TIP39 wenig wahrscheinlich erscheinen, sondern stärkt die Hypothese von TIP39 als einem para-, bzw. autokrin wirkenden Neurotransmitter.
Die vorliegende prospektive Studie hatte zum Ziel, den Zusammenhang zwischen Depression und Mortalität einerseits und Lebensqualität und Mortalität andererseits bei chronischer Herzinsuffizienz zu untersuchen. Zusätzlich wurden Determinanten für Depression und Lebensqualität untersucht. Eine konsekutive Kohorte von 231 ambulanten Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz wurde bei Studieneinschluss eingehend medizinisch untersucht und gebeten Fragebögen bezüglich Lebensqualität (KCCQ und SF-36) und Depression (PHQ) zu beantworten. Die Überlebensdaten wurden 2 bis 4 Jahre nach Studieneinschluss erhoben. In der vorliegenden Studie konnte ein Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer Major Depression und einer kürzeren Überlebenszeit nachgewiesen werden, der auch nach Kontrolle biomedizinischer prognostischer Faktoren bestand. Eine Minor Depression ging nicht mit einer kürzeren Überlebenszeit einher. Ferner kamen wir zu dem Ergebnis, dass der Schweregrad der NYHA-Klasse eine starke Determinante der Depression ist. Geschlecht, Alter und Ejektionsfraktion konnten nicht als Determinanten der Depression identifiziert werden. Auch die subjektiv empfundene Lebensqualität des Patienten steht im Zusammenhang mit der Überlebenszeit. Je höher die Lebensqualität, desto geringer ist das Risiko für Mortalität. Als Prädiktoren der Lebensqualität erwiesen sich Geschlecht, Alter, NYHA-Klasse und Depression, nicht jedoch die Ejektionsfraktion. Einschränkungen der Studie bestehen aufgrund der kleinen Stichprobe sowie des selektiven Patientenguts. Mögliche Mechanismen, die den Zusammenhang zwischen Depression und Überlebenszeit erklären können, sind verminderte Compliance des depressiven Patienten sowie unter anderem eine Dysregulation immunologischer Abläufe. Zur kausalen Klärung des Zusammenhangs von Depression bzw. Lebensqualität und Mortalität bedarf es zukünftig vor allem randomisierter Interventionsstudien.
Nach einem Myokardinfarkt werden ventrikuläres Remodeling und myokardiale Funktion unter anderem durch die ablaufenden Reaktionen des angeborenen Immunsystems beeinflusst. Von zentraler Bedeutung für die Regulation dieser Immunreaktion ist der Transkriptionsfaktor Nuclear Factor kappa B. Tiere, bei denen NF-κB durch das Fehlen seiner Untereinheit p50 global inaktiv ist, wei- sen einen Schutz vor linksventrikulärem Remodeling auf. Bisher ist jedoch un- klar, welche Zellen für diesen protektiven Effekt verantwortlich sind. Vorange- gangene Studien konnten zeigen, dass die Protektion nicht auf die fehlende NF- κB Aktivierung in Kardiomyozyten zurückzuführen ist. Aus Ischämie- Reperfusions-Experimenten an NF-κB-defizienten Tieren ergaben sich Hinwei- se, dass v.a. die Hemmung von NF-κB in Entzündungszellen die protektiven Effekte vermittelt.
Durch Kreuzung von LysMCre- mit lox-IKKβ-Tieren erzeugten wir Tiere, denen makrophagenspezifisch IκB-Kinase β (IKKβ) fehlt. IKK deaktiviert den Inhibitor von NF-κB und ist somit essentiell für eine NF-κB-Aktivierung. Als Modell der Herzinsuffizienz diente der chronische Myokardinfarkt. Die Nachbeobachtung erfolgte über 56 Tage.
Die Knockout-Tiere (KO) hatten im Vergleich zu den Wildtyp-Tiere (WT) eine signifikant bessere Überlebensrate (KO vs. WT, 100% vs. 49%, p < 0,01). Präoperativ sowie postoperativ an den Tagen 1, 21 und 56 wurden transthora- kale Echokardiographien durchgeführt. Bei gleicher Infarktgröße zeigten die KO-Tiere eine deutlich geringere linksventrikuläre Dilatation. Es konnte moleku- larbiologisch keine Reduktion der humoralen Entzündungsreaktion nachgewie- sen werden, ebenso blieb das Entzündungszellinfiltrat immunhistochemisch unverändert. Auch bezüglich Apoptoserate und Neovaskularisation zeigte sich kein Unterschied zwischen den Gruppen. Allerdings zeigten die LysM-IKKβ-KO-Tiere 56 Tage nach Myokardinfarkt einen deutlich erhöhten septalen Kollagen- gehalt als Hinweis auf ein verändertes extrazelluläres Remodeling.
Aus diesen Ergebnissen kann geschlossen werden, dass die protektiven Effek- te der globalen NF-κB-Hemmung durch die fehlende NF-κB-Aktivierung in Ma- krophagen und Granulozyten, nicht aber in Kardiomyozyten vermittelt wurden. Die durch die makrophagenspezifische NF-κB-Hemmung vermittelten Verände- rungen im Remodeling der extrazellulären Matrix führen zu einer Verbesserung der Überlebensrate, besseren funktionellen Ergebnissen und einem insgesamt verminderten linksventrikulären Remodeling nach Myokardinfarkt.
Simultaneous measurements of 3D wall shear stress and pulse wave velocity in the murine aortic arch
(2021)
Purpose
Wall shear stress (WSS) and pulse wave velocity (PWV) are important parameters to characterize blood flow in the vessel wall. Their quantification with flow-sensitive phase-contrast (PC) cardiovascular magnetic resonance (CMR), however, is time-consuming. Furthermore, the measurement of WSS requires high spatial resolution, whereas high temporal resolution is necessary for PWV measurements. For these reasons, PWV and WSS are challenging to measure in one CMR session, making it difficult to directly compare these parameters. By using a retrospective approach with a flexible reconstruction framework, we here aimed to simultaneously assess both PWV and WSS in the murine aortic arch from the same 4D flow measurement.
Methods
Flow was measured in the aortic arch of 18-week-old wildtype (n = 5) and ApoE\(^{−/−}\) mice (n = 5) with a self-navigated radial 4D-PC-CMR sequence. Retrospective data analysis was used to reconstruct the same dataset either at low spatial and high temporal resolution (PWV analysis) or high spatial and low temporal resolution (WSS analysis). To assess WSS, the aortic lumen was labeled by semi-automatically segmenting the reconstruction with high spatial resolution. WSS was determined from the spatial velocity gradients at the lumen surface. For calculation of the PWV, segmentation data was interpolated along the temporal dimension. Subsequently, PWV was quantified from the through-plane flow data using the multiple-points transit-time method. Reconstructions with varying frame rates and spatial resolutions were performed to investigate the influence of spatiotemporal resolution on the PWV and WSS quantification.
Results
4D flow measurements were conducted in an acquisition time of only 35 min. Increased peak flow and peak WSS values and lower errors in PWV estimation were observed in the reconstructions with high temporal resolution. Aortic PWV was significantly increased in ApoE\(^{−/−}\) mice compared to the control group (1.7 ± 0.2 versus 2.6 ± 0.2 m/s, p < 0.001). Mean WSS magnitude values averaged over the aortic arch were (1.17 ± 0.07) N/m\(^2\) in wildtype mice and (1.27 ± 0.10) N/m\(^2\) in ApoE\(^{−/−}\) mice.
Conclusion
The post processing algorithm using the flexible reconstruction framework developed in this study permitted quantification of global PWV and 3D-WSS in a single acquisition. The possibility to assess both parameters in only 35 min will markedly improve the analyses and information content of in vivo measurements.
Background
The aortic pulse-wave velocity (PWV) is an important indicator of cardiovascular risk. In recent studies MRI methods have been developed to measure this parameter noninvasively in mice. Present techniques require additional hardware for cardiac and respiratory gating. In this work a robust self-gated measurement of the local PWV in mice without the need of triggering probes is proposed.
Methods
The local PWV of 6-months-old wild-type C57BL/6J mice (n=6) was measured in the abdominal aorta with a retrospectively triggered radial Phase Contrast (PC) MR sequence using the flow-area (QA) method. A navigator signal was extracted from the CMR data of highly asymmetric radial projections with short repetition time (TR=3 ms) and post-processed with high-pass and low-pass filters for retrospective cardiac and respiratory gating. The self-gating signal was used for a reconstruction of high-resolution Cine frames of the aortic motion. To assess the local PWV the volume flow Q and the cross-sectional area A of the aorta were determined. The results were compared with the values measured with a triggered Cartesian and an undersampled triggered radial PC-Cine sequence.
Results
In all examined animals a self-gating signal could be extracted and used for retrospective breath-gating and PC-Cine reconstruction. With the non-triggered measurement PWV values of 2.3±0.2 m/s were determined. These values are in agreement with those measured with the triggered Cartesian (2.4±0.2 m/s) and the triggered radial (2.3±0.2 m/s) measurement. Due to the strong robustness of the radial trajectory against undersampling an acceleration of more than two relative to the prospectively triggered Cartesian sampling could be achieved with the retrospective method.
Conclusion
With the radial flow-encoding sequence the extraction of a self-gating signal is feasible. The retrospective method enables a robust and fast measurement of the local PWV without the need of additional trigger hardware.
Purpose
4D flow cardiovascular magnetic resonance (CMR) and the assessment of wall shear stress (WSS) are non-invasive tools to study cardiovascular risks in vivo. Major limitations of conventional triggered methods are the long measurement times needed for high-resolution data sets and the necessity of stable electrocardiographic (ECG) triggering. In this work an ECG-free retrospectively synchronized method is presented that enables accelerated high-resolution measurements of 4D flow and WSS in the aortic arch of mice.
Methods
4D flow and WSS were measured in the aortic arch of 12-week-old wildtype C57BL/6 J mice (n = 7) with a radial 4D-phase-contrast (PC)-CMR sequence, which was validated in a flow phantom. Cardiac and respiratory motion signals were extracted from the radial CMR signal and were used for the reconstruction of 4D-flow data. Rigid motion correction and a first order B0 correction was used to improve the robustness of magnitude and velocity data.
The aortic lumen was segmented semi-automatically. Temporally averaged and time-resolved WSS and oscillatory shear index (OSI) were calculated from the spatial velocity gradients at the lumen surface at 14 locations along the aortic arch. Reproducibility was tested in 3 animals and the influence of subsampling was investigated.
Results
Volume flow, cross-sectional areas, WSS and the OSI were determined in a measurement time of only 32 min. Longitudinal and circumferential WSS and radial stress were assessed at 14 analysis planes along the aortic arch. The average longitudinal, circumferential and radial stress values were 1.52 ± 0.29 N/m2, 0.28 ± 0.24 N/m2 and − 0.21 ± 0.19 N/m2, respectively. Good reproducibility of WSS values was observed.
Conclusion
This work presents a robust measurement of 4D flow and WSS in mice without the need of ECG trigger signals. The retrospective approach provides fast flow quantification within 35 min and a flexible reconstruction framework.
Mitotane führt zur vermehrten Expression des CHOP-Proteins. Da es ebenfalls gelang weitere Expressionsveränderungen von am ER-Stress-beteiligten Proteinen nachzuweisen, kann von einer ER-Stress-Induktion durch Mitotane ausgegangen werden. Des Weiteren ließ sich zeigen, dass die gesteigerte CHOP-Expression nicht zelltypspezifisch ist, da sie sich ebenfalls in weiteren Zelllinien nachweisen ließ. Hierzu gehörten IMR32-, HeLaz91wt-, HepG2- und HEK293T-Zellen. Zudem kam es durch die Inkubation der NCI H295R-Zellen mit Mitotane zu einer Abnahme der Expression von SREBP 1 sowohl der Vorläuferstufe als auch der aktiven Form. Dies weist auf eine Herunterregulation des Lipidstoffwechsels durch Mitotane hin.
Neben Mitotane gab es mit ATR 101 und AZD 3988 weitere Substanzen, die zu einer Zunahme der CHOP-Expression geführt haben.
Two sons of a consanguineous marriage developed biventricular cardiomyopathy. One boy died of severe heart failure at the age of 6 years, the other was transplanted because of severe heart failure at the age of 10 years. In addition, focal palmoplantar keratoderma and woolly hair were apparent in both boys. As similar phenotypes have been described in Naxos disease and Carvajal syndrome, respectively, the genes for plakoglobin (JUP) and desmoplakin (DSP) were screened for mutations using direct genomic sequencing. A novel homozygous 2 bp deletion was identified in an alternatively spliced region of DSP. The deletion 5208_5209delAG led to a frameshift downstream of amino acid 1,736 with a premature truncation of the predominant cardiac isoform DSP-1. This novel homozygous truncating mutation in the isoform-1 specific region of the DSP C-terminus caused Carvajal syndrome comprising severe early-onset heart failure with features of non-compaction cardiomyopathy, woolly hair and an acantholytic form of palmoplantar keratoderma in our patient. Congenital hair abnormality and manifestation of the cutaneous phenotype in toddler age can help to identify children at risk for cardiac death.
Durch die Einführung eines neuen fallpauschalierten Abrechnungssystems (Diangnosis related groups, DRG) sowie zahlreiche neue Maßnahmen der Qualitätssicherung wächst der Anteil administrativer Tätigkeiten für die klinisch tätigen Ärztinnen und Ärzte. Diese Entwicklung hat nicht zuletzt auch Auswirkungen auf die zeitlichen Ressourcen, die für die ärztlichen Kernaufgaben zur Verfügung stehen. In Bereichen mit intensiver klinischer Forschung steigen darüberhinaus auch die Anforderungen an die forschungsbegleitende Dokumentation. Eine effiziente Unterstützung bei der Kalkulation, Planung und Durchführung von Therapien durch Informationstechnologische (IT-) Systeme kann eine sinnvolle Entlastung der Ärzte darstellen. Es wurde ein einsatzfähiger Prototyp entwickelt, prgrammiert und implementiert. Anschließend wurde das Ergebnis mit potentiellen Anwendern der Software evaluiert.
Das Nebennierenrindenkarzinom ist eine hochmaligne Erkrankung und hat eine schlechte Prognose. Mitotane ist bis heute die einzige hierfür zugelassene Therapie. Um die molekularen Mechanismen der Mitotanetherapie besser zu verstehen, wurde die Nebennierenkarzinom-Zelllinie NCI-H295 mit unterschiedlichen Konzentrationen von Mitotane inkubiert und die Wirkung auf mehreren Ebenen untersucht. Dabei kam der Untersuchung der Steroidogenese und apoptotischer Vorgänge ein besonderer Fokus zu. In den Hormonanalysen via Immunoassay zeigte sich eine zeit- und konzentrationsabhängige Hemmung der adrenalen Steroidsekretion. So kam es unter 24-stündiger Inkubation mit 100µM Mitotane zu einer Reduktion der Cortisolsekretion um 89%. Diese Hormonsuppression geht einher mit einer Herabregulation von steroidogenen Enzymen in den durchgeführten Microarray-basierten Genexpressionsanalysen. So konnte gezeigt werden, dass vor allem Steroidbiosynthese-Enzyme der Zona fasciculata und reticularis betroffen sind. Als weitere wichtige Gene im Zusammenhang mit der Beeinflussung des Steroidhaushalts unter Mitotanetherapie konnten SQLE, LDLR, SCD, SREBF1 und ABCG1 identifiziert werden.
Gleichzeitig konnte durch Durchflusszytometrie und Zelltod-ELISA die proapoptotische Wirkung von Mitotane gezeigt werden (FACS: 100µM Mitotane, 24 Stunden; Zunahme der Apoptose um den Faktor 2,13). Dies bestätigte sich beispielsweise auch in der Überexpression des Apoptosegens BAX in der Real-Time-PCR. Weiterhin zeigte der RNA-Microarray eine starke Expressionszunahme bei Genen, die mit dem programmierten Zelltod zusammenhängen wie GDF15, DUSP4, TRIB3 und CHOP.
Ausgehend von den klinischen Effekten und bestätigt durch die oben genannten in vitro Ergebnisse bewirkt Mitotane auch molekular folgende Änderungen in Nebennierenrindenzellen: Hemmung der Steroidogenese und Induktion von Apotose. Es stellt sich damit die Frage, ob diese Mechanismen parallel und separat voneinander ablaufen oder ob es einen gemeinsamen Nenner gibt.
Interessanterweise ergab die Analyse der Genexpressionsdaten, dass viele der proapoptotischen Gene mit dem sogenannten ER-Stress zusammenhängen. Einerseits könnte Mitotane durch direkte Inhibition der Hormonsekretion wirken, andererseits könnte ER-Stress durch Mitotane-induzierte-Bildung toxischer Lipide, wie Cholesterol, ausgelöst werden. Um den genauen Wirkmechanismus endgültig zu klären, werden weitere Experimente benötigt.
Mitotane-induzierter ER-Stress liefert einen vollständig neuen Blickwinkel auf die molekulare Wirkweise von Mitotane auf Nebennierenrindenkarzinomzellen. Gerade da die Mediatoren des ER-Stresses gut definiert und ER-Stress spezifisch sind, könnten sie sinnvolle Ziele in der Therapie darstellen. Die Beobachtung, dass Mitotane ER-Stress hervorruft, könnte in Zukunft somit zur Entwicklung wirksamerer und spezifischerer Therapien des Nebennierenrindenkarzinoms führen und so die infauste Prognose dieser malignen Krankheit verbessern.
Background and purpose
Pediatric adrenocortical carcinoma (pACC) is a rare disease with poor prognosis. Publications on radiotherapy (RT) are scarce. This review summarizes the current data on RT for pACC and possibly provides first evidence to justify its use in this setting.
Materials and methods
We searched the PubMed and Embase database for manuscripts regarding RT for pACC.
Results
We included 17 manuscripts reporting on 76 patients treated with RT, after screening 2961 references and 269 full articles. In addition, we added data of 4 unreported pACC patients treated by co-authors. All reports based on retrospective data. Median age at first diagnosis was 11.1 years (70% female); 78% of patients presented with hormonal activity. RT was mostly performed for curative intent (78%). 88% of RT were administered during primary therapy. The site of RT was predominantly the local tumor bed (76%). Doses of RT ranged from 15 to 62 Gy (median 50 Gy). Information on target volumes or fractionation were lacking. Median follow-up was 6,9 years and 64% of the patients died of disease, with 33% alive without disease. In 16 of 48 patients with available follow-up data after adjuvant RT (33%) no recurrence was reported and in 3 of 9 patients palliative RT seemed to induce some benefit for the patient.
Conclusions
Our first systematic review on RT for pACC provides too few data for any general recommendation, but adjuvant RT in patients with high risk might be considered. International collaborative studies are urgently needed to establish better evidence on the role of RT in this rare malignancy.
Vaskuläre Komplikationen wie Atherosklerose sind bei Diabetikern weit verbreitet. Eine erhöhte Produktion reaktiver Sauerstoffspezies trägt zu einer Dysfunktion des Endothels bei Diabetes und hohen Glukosespiegeln bei. Glutathion (GSH) ist das häufigste zelluläre Thiol und stellt ein bedeutendens Antioxidans des menschlichen Organismus dar. Das Multidrug Resistance Protein 1 (MRP 1) ist im Endothel der Haupttransporter von oxidiertem GSH. Blockiert man MRP 1, so wird unter oxidativem Stress der intrazelluläre GSH-Spiegel erhalten.
In dieser Arbeit wird der Einfluss von MRP 1 auf die endotheliale Funktion und Produktion reaktiver Sauerstoffspezies bei Diabetes und erhöhten Glukosespiegeln anhand von MRP 1-/- -Mäusen und Wildtyp-FVB-Tieren untersucht.
Acht Wochen nach Injektion von STZ wurde die endothelabhängige Vasorelaxation an den isolierten thorakalen Aorten bestimmt. Diabetische Wildtyp-Tiere wiesen eine signifikant verminderte endothelabhängige Vasorelaxation auf. In MRP 1-/- -Tieren hingegen kam es zu keiner Beeinträchtigung der Endothelfunktion. Die endothelunabhängige Vasorelaxation war nicht signifikant unterschiedlich. STZ-induzierter Diabetes führte zu einer signifikant erhöhten Produktion von Superoxidanionen sowie Wasserstoffperoxid in Wildtyp-Tieren. Diabetische MRP 1-/- -Mäuse hingegen zeigten keinen Anstieg der Produktion reaktiver Sauerstoffspezies. Erhöhte Glukosekonzentrationen führten in vitro in humanen aortalen Endothelzellen ebenso zur erhöhten Superoxidanion-Produktion. In Zellen, in denen MRP 1 mittels siRNA herunterreguliert war, zeigte sich keine Erhöhung von Superoxidanionen. In Wildtyp-Mäusen führte Diabetes zu einer Verminderung des vaskulären GSH-Spiegels, wohingegen bei MRP 1-/- -Tieren keine Veränderung auftrat.
Diese Daten weisen auf die wichtige Rolle von MRP 1 bei der unter hohen Glukosekonzentrationen auftretenden endothelialen Dysfunktion hin. MRP 1 stellt somit einen neuen Ansatzpunkt in der Behandlung der durch Diabetes ausgelösten vaskulären Dysfunktion dar.
Das Bronchialkarzinom ist heute der häufigste Tumor des Mannes und einer der häufigsten bei der Frau. Die vorliegende Untersuchung umfasst retrospektiv die Akten von 107 Patienten mit der Diagnose eines kleinzelligen Bronchialkarzinoms, die in der Zeit von 1980-1995 im Nordwest-Krankenhaus Sanderbusch therapiert wurden. Sie wurden einer ACO-Chemotherapie unterzogen und ein Teil der Patienten erhielt zusätzlich eine Bestrahlung. Um beide Gruppen miteinander vergleichen zu können wurden neben epidemiologischen auch Daten über Tabakkonsum, Diagnostik und Tumortyp ermittelt. Histologische Typen waren oat-cell, kleinzellig-anaplastisch oder Intermediärtyp, die in beiden Therapiegruppen in annähernd gleicher Häufigkeit vorkamen. Die Tumorausbreitung bei Diagnose wurde mittels der Marburger Klassifikation ermittelt. Die Patienten mit alleiniger Chemotherapie erhielten in der Mehrzahl der Fälle eine geringere Anzahl von Zyklen als die Patienten, die einer kombinierten Radio-Chemotherapie zugeführt wurden. Die Auswertung der medianen Überlebenszeit ergab, dass die Patienten mit einer kombinierten Radio-Chemotherapie fast doppelt so lange lebten wie die Patienten, die eine alleinige Chemotherapie erhielten. Die Untersuchung zeigte, dass Patienten die gut auf eine Chemotherapie ansprachen und anschließend noch eine Radiotherapie erhielten eine deutlich höhere Überlebenszeit aufwiesen, als Patienten mit einer alleinigen Chemotherapie.
Introduction: Therapeutic options in advanced medullary thyroid carcinoma (MTC) have markedly improved since the introduction of tyrosine kinase inhibitors (TKI). We
aimed to assess the role of metabolic imaging using 2-deoxy-2-(\(^{18}\)F)fluoro-D-glucose (\(^{18}\)F-FDG) positron emission tomography/computed tomography (PET/CT) shortly before and 3 months after initiation of TKI treatment.
Methods: Eighteen patients with advanced and progressive MTC scheduled for vandetanib treatment underwent baseline \(^{18}\)F-FDG PET/CT prior to and 3 months after TKI treatment initiation. During follow-up, CT scans were performed every 3 months and analyzed according to Response Evaluation Criteria In Solid Tumors (RECIST). The predictive value for estimating progression-free (PFS) and overall survival (OS) was examined by investigating \(^{18}\)F-FDG mean/maximum standardized uptake values (SUVmean/max) of the metabolically most active lesion as well as by analyzing clinical parameters (tumor marker doubling times {calcitonin, carcinoembryonic antigen (CEA)}, prior therapies, RET (rearranged during transfection) mutational status, and disease type).
Results: Within a median follow-up of 5.2 years, 9 patients experienced disease progression after a median time interval of 2.1y whereas the remainder had ongoing disease control (n=5 partial response and n=4 stable disease). Eight of the 9 patients with progressive disease died from MTC after a median of 3.5y after TKI initiation.
Pre-therapeutic SUVmean >4.0 predicted a significantly shorter PFS (PFS: 1.9y vs. 5.2y; p=0.04). Furthermore, sustained high 18F-FDG uptake at 3 months with a SUVmean>2.8 tended to portend an unfavorable prognosis with a PFS of 1.9y (vs. 3.5y; p=0.3). Prolonged CEA doubling times were significantly correlated with longer PFS (r=0.7) and OS (r=0.76, p<0.01, respectively). None of the other clinical parameters had prognostic significance.
Conclusions: Pre-therapeutic \(^{18}\)F-FDG PET/CT holds prognostic information in patients with advanced MTC scheduled for treatment with the TKI vandetanib. Low tumor metabolism of SUVmean < 4.0 prior to treatment predicts longer progression-free survival.
Introduction: The prognosis of medullary thyroid carcinoma (MTC) is poor using common chemotherapeutic approaches. However, during the last years encouraging results of recently introduced tyrosine kinase inhibitors (TKI) such as vandetanib have been published. In this study we aimed to correlate the results of \(^{18}\)F-fluorodeoxyglucose ([\(^{18}\)F]FDG) positron emission tomography (PET) imaging with treatment outcome.
Methods: Eighteen patients after thyroidectomy with recurrent/advanced MTC lesions receiving vandetanib (300 mg orally/day) could be analysed. A baseline \(^{18}\)F-FDG PET prior to and a follow-up \(^{18}\)F-FDG PET 3 months after TKI initiation were performed. During follow-up, tumor progression was assessed every 3 months including computed tomography according to RECIST. Progression-free survival (PFS) was correlated with the maximum standardized uptake value of \(^{18}\)F-FDG in lymph nodes (SUV(LN)max) or visceral metastases (SUV(MTS)max) as well as with clinical parameters using ROC analysis.
Results: Within median 3.6 years of follow-up, 9 patients showed disease progression at median 8.5 months after TKI initiation. An elevated glucose consumption assessed by baseline \(^{18}\)F-FDG PET (SUV(LN)max > 7.25) could predict a shorter PFS (2 y) with an accuracy of 76.5% (SUV(LN)max <7.25, 4.3 y; p=0.03). Accordingly, preserved tumor metabolism in the follow-up PET (SUV(MTS)max >2.7) also demonstrated an unfavorable prognosis (accuracy, 85.7%). On the other hand, none of the clinical parameters reached significance in response prediction.
Conclusions: In patients with advanced and progressive MTC, tumors with higher metabolic activity at baseline are more aggressive and more prone to progression as reflected by a shorter PFS; they should be monitored more closely. Preserved glucose consumption 3 months after treatment initiation was also related to poorer prognosis.
Einleitung: Die linksventrikuläre diastolische Dysfunktion (LVDD) ist bei Diabetikern noch vor Entwicklung einer klinisch apparenten Herzinsuffizienz eines der ersten Anzeichen einer kardialen Beteiligung. Daher soll in dieser Studie untersucht werden, ob die LVDD mit ECG-gated F-18-FDG PET in einem Diabetes-Rattenmodell dargestellt werden kann.
Methodik: Es wurden F-18-FDG PET Scans in einem Typ-2-Diabetes Rattenmodell (ZDF fa/fa, n=6) und in ZL Kontrollen (n=6) vorgenommen (Alter, jeweils 13 Wochen). Unter Hyperinsulinemic-Euglycemic Clamp-Technik wurden 37 MBq 18F-FDG über die Schwanzvene appliziert. 15-35 Minuten nach Tracergabe wurden mittels eines Kleintier-PET-Scanners sowie unter EKG-Ableitung PET Scans angefertigt (16 frames/cardiac cycle). Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) und die Peak Füllrate (PFR) wurden mittels einer geeigneten Software (Heart Function View) gemessen, wobei die Software an die Größe des Rattenherzes angepasst wurde.
Ergebnisse: Im Alter von 13 Wochen entwickeln ZDF Diabetes-Ratten eine im Vergleich zu Kontrolltieren eine signifikante myokardiale Hypertrophie, bestätigt durch post-mortem Analyse des Herzgewichtes (994±78mg vs. 871±44mg in ZDF Diabetes-Ratten vs. ZL Kontrollen, p<0.01). ECG-gated PET zeigte eine signifikante Abnahme der LV diastolischen PFR (10.4±0.5 vs. 11.8±0.4 EDV/sec in ZDF Diabetes-Ratten vs. ZL Kontrollen, p<0.001), jedoch zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen LVEF und der Herzfrequenz in den untersuchten ZDF Diabetes-Ratten und Kontrollen (LVEF: 60.0±4.5 vs. 63.7±4.1%, n.s. und HR: 305±25 vs. 323±24 bpm, n.s.).
Schlussfolgerung: Im Diabetes-Ratten-Modell kann unter Verwendung eines ECG-gated FDG-PET Protokolls die diastolische Dysfunktion als Parameter der frühen diabetischen Kardiomyopathie nachgewiesen werden.
In diabetic cardiomyopathy, left ventricular (LV) diastolic dysfunction is one of the earliest signs of cardiac involvement prior to the definitive development of heart failure (HF). We aimed to explore the LV diastolic function using electrocardiography (ECG)-gated \(^{18}\)F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography (\(^{18}\)F-FDG PET) imaging beyond the assessment of cardiac glucose utilization in a diabetic rat model. ECG-gated \(^{18}\)F-FDG PET imaging was performed in a rat model of type 2 diabetes (ZDF fa/fa) and ZL control rats at age of 13 weeks (n=6, respectively). Under hyperinsulinemic-euglycemic clamp to enhance cardiac activity, \(^{18}\)F-FDG was administered and subsequently, list-mode imaging using a dedicated small animal PET system with ECG signal recording was performed. List-mode data were sorted and reconstructed into tomographic images of 16 frames per cardiac cycle. Left ventricular functional parameters (systolic: LV ejection fraction (EF), heart rate (HR) vs. diastolic: peak filling rate (PFR)) were obtained using an automatic ventricular edge detection software. No significant difference in systolic function could be obtained (ZL controls vs. ZDF rats: LVEF, 62.5±4.2 vs. 59.4±4.5%; HR: 331±35 vs. 309±24 bpm; n.s., respectively). On the contrary, ECG-gated PET imaging showed a mild but significant decrease of PFR in the diabetic rats (ZL controls vs. ZDF rats: 12.1±0.8 vs. 10.2±1 Enddiastolic Volume/sec, P<0.01). Investigating a diabetic rat model, ECG-gated \(^{18}\)F-FDG PET imaging detected LV diastolic dysfunction while systolic function was still preserved. This might open avenues for an early detection of HF onset in high-risk type 2 diabetes before cardiac symptoms become apparent.
Purpose: The metabolically most active lesion in 2-deoxy-2-(\(^{18}\)F)fluoro-D-glucose (\(^{18}\)F-FDG) PET/CT can predict progression-free survival (PFS) in patients with medullary thyroid carcinoma (MTC) starting treatment with the tyrosine kinase inhibitor (TKI) vandetanib. However, this metric failed in overall survival (OS) prediction. In the present proof of concept study, we aimed to explore the prognostic value of intratumoral textural features (TF) as well as volumetric parameters (total lesion glycolysis, TLG) derived by pre-therapeutic \(^{18}\)F-FDG PET.
Methods: Eighteen patients with progressive MTC underwent baseline \(^{18}\)F-FDG PET/CT prior to and 3 months after vandetanib initiation. By manual segmentation of the tumor burden at baseline and follow-up PET, intratumoral TF and TLG were computed. The ability of TLG, imaging-based TF, and clinical parameters (including age, tumor marker doubling times, prior therapies and RET (rearranged during transfection) mutational status) for prediction of both PFS and OS were evaluated.
Results: The TF Complexity and the volumetric parameter TLG obtained at baseline prior to TKI initiation successfully differentiated between low- and high-risk patients. Complexity allocated 10/18 patients to the high-risk group with an OS of 3.3y (vs. low-risk group, OS=5.3y, 8/18, AUC=0.78, P=0.03). Baseline TLG designated 11/18 patients to the high-risk group (OS=3.5y vs. low-risk group, OS=5y, 7/18, AUC=0.83, P=0.005). The Hazard Ratio for cancer-related death was 6.1 for Complexity (TLG, 9.5). Among investigated clinical parameters, the age at initiation of TKI treatment reached significance for PFS prediction (P=0.02, OS, n.s.).
Conclusions: The TF Complexity and the volumetric parameter TLG are both independent parameters for OS prediction.
Das aktivierte Komplementsystem, als Teil der angeborenen Immunantwort nach Myokardinfarkt, beeinflusst entscheidend das kardiale Remodeling. Mäuse, die für den Komplementfaktor C3 defizient waren, wiesen acht Wochen nach Infarkt eine signifikant geringere linksventrikuläre Dilatation auf. Anhand von MBL-KO Mäusen sollte in dieser Arbeit die Frage geklärt werden, inwieweit die Aktivierung des Komplementsystems im kardialen Remodeling auf den durch MBL eingeleiteten Pfad zurückgeht. Während sich bezüglich der Infarktgrößen, der Neutrophilen und des Kollagengehalts kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen zeigte, so wiesen die MBL-KO Tiere im Vergleich zu den WT Tieren eine signifikant größere ventrikuläre Dilatation auf. Basierend auf diesen Erkenntnissen kommen wir zu dem Schluss, dass sich die bezüglich der Ventrikelgröße positiven Effekte einer C3 Hemmung nicht mit einer MBL Hemmung in Einklang bringen lassen. Die dauerhafte Aktivierung des Komplementsystems während des ventrikulären Remodelings, beruht angesichts der Aggravierung der linksventrikulären Dilatation nicht auf dem MBL-Weg.
Experimentelle FACS-Flow-Analysen im Kontext einer radiogenen Lungenfibrose zur Veränderung der Zellproliferation von Maus-Lungen-Fibroblasten unter dem Einfluss von Kulturüberständen bestrahlter Fibroblasten. Additiv einzelne Versuche mit Antikörperzugabe gegen TGF-beta zur Evaluation eines hemmenden Effektes auf eine postulierte Arretierung der Fibroblasten in der G1-Phase der Zellteilung durch die Zytokine der Kulturüberstände bestrahlter Maus-Lungen-Fibroblasten.
Background: Eosinophils appear to contribute to the efficacy of immunotherapy and their frequency was suggested as a predictive biomarker. Whether this observation could be transferred to patients treated with targeted therapy remains unknown. Methods: Blood and serum samples of healthy controls and 216 patients with advanced melanoma were prospectively and retrospectively collected. Freshly isolated eosinophils were phenotypically characterized by flow cytometry and co-cultured in vitro with melanoma cells to assess cytotoxicity. Soluble serum markers and peripheral blood counts were used for correlative studies. Results: Eosinophil-mediated cytotoxicity towards melanoma cells, as well as phenotypic characteristics, were similar when comparing healthy donors and patients. However, high relative pre-treatment eosinophil counts were significantly associated with response to MAPKi (p = 0.013). Eosinophil-mediated cytotoxicity towards melanoma cells is dose-dependent and requires proximity of eosinophils and their target in vitro. Treatment with targeted therapy in the presence of eosinophils results in an additive tumoricidal effect. Additionally, melanoma cells affected eosinophil phenotype upon co-culture. Conclusion: High pre-treatment eosinophil counts in advanced melanoma patients were associated with a significantly improved response to MAPKi. Functionally, eosinophils show potent cytotoxicity towards melanoma cells, which can be reinforced by MAPKi. Further studies are needed to unravel the molecular mechanisms of our observations.
Das anaplastische Schilddrüsenkarzinom ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose. Standardtherapieempfehlungen sind nicht etabliert.
Das Ziel dieser Arbeit war eine multizentrische Datenbank für seltene maligne Schilddrüsen- und Nebenschilddrüsentumoren in Deutschland zu entwerfen und in einem zweiten Schritt sowohl die klinische Präsentation, gegenwärtig eingesetzte Therapieregime und das Überleben des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms in Deutschland zu beschreiben, als auch klinische und therapieassoziierte Faktoren zu identifizieren, welche mit besserer Prognose verbunden waren.
Insgesamt wurden 129 Patienten mit anaplastischem Schilddrüsenkarzinom, die zwischen 2000 und 2018 an fünf deutschen Kliniken mit Schwerpunktversorgung diagnostiziert wurden, in die Analyse eingeschlossen. Das krankheitsspezifische Überleben (KSÜ) wurde mit Kaplan-Meier-Kurven und dem log-rank-Test verglichen; Risikofaktoren wurden mit Cox-Regression identifiziert.
Retrospektiv betrug das 6-Monats-, 1-Jahres- und 5-Jahres KSÜ 33, 23 und 5%. Das 6-Monats-KSÜ betrug 70, 52 und 22% für Stadium IVA, B und C. 26% der Patienten überleben ein Jahr und länger. In einer multivariaten Analyse des KSÜ zeigten sich Alter ≥70 Jahre, die lokal inkomplette Resektion, das Fehlen eines differenzierten Tumoranteils und das Vorhandensein von Fernmetastasen bei Erstdiagnose als signifikant mit längerem Überleben assoziiert. Bezüglich therapieassoziierter Faktoren zeigten sich in einer univariaten Analyse die lokale Strahlentherapie ≥40 Gy im Stadium IVB (p=0,020) sowie ebendiese und jegliche Form der medikamentösen Therapie in Stadium IVC (p=0,028 und <0,0001) signifikant mit längerem Überleben assoziiert. Ein multimodales Therapieregime war signifikant mit einem Überlebensvorteil in Stadium IVB und IVC (IVC: HR 0,1; 95%-KI 0,04-0,27; p<0,0001) verbunden.
Die Prognose des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms ist weiterhin schlecht. Die gefundenen Assoziationen von Therapieregimen mit verlängertem KSÜ liefern eine Rationale für deren Einsatz in der Standardbehandlung dieser Patienten. Multizentrische Forschungsstrukturen sollten weiter angestrebt werden um die Therapie des anaplastischen Schilddrüsenkarzinoms zu verbessern.
Die Herzinsuffizienz gehört, trotz verbesserter Diagnostik und Therapie, zu den häufigsten Todesursachen in Deutschland und ist nach wie vor eine progrediente Erkrankung mit hoher Morbidität.
Kompensationsmechanismen des Herzens dienen zunächst der Aufrechterhaltung einer ausreichenden Herzleistung, haben jedoch im fortgeschrittenen Stadium der Erkrankung sogar ungünstige Effekte. Die Therapie umfasst nicht-medikamentöse und medikamentöse Ansätze, die in der Regel kombiniert zum Einsatz kommen – angepasst an Schweregrad und Akuität der Erkrankung. Die Pharmakotherapie bildet in der Regel die Basis der Herzinsuffizienztherapie. Trotz eindrucksvoller Erfolge der medikamentösen Therapiestrategien im Hinblick auf Symptomverbesserung und Prognose ist in vielen Fällen der Progress der Erkrankung dadurch nicht aufzuhalten. Die nicht-medikamentösen Therapieformen einer Herzinsuffizienz sollen daher immer flankierend zum Einsatz kommen und reichen von körperlicher Bewegung, Risikofaktorenmanagement, multidisziplinärer Betreuung über die Implantation von kardialen Resynchronisierungssystemen oder komplexen herzchirurgischen Maßnahmen bis hin zur Herztransplantation1.
Zur Diagnostik einer Herzinsuffizienz finden sowohl apparative als auch laborchemische Methoden ihre Anwendung. Sogenannte Biomarker, d.h. in der Regel im Blut nachweisbare Faktoren helfen, eine Aussage über die Schwere der Herzinsuffizienz und die Prognose zu treffen.
Beim „Syndrom Herzinsuffizienz“ handelt es sich um eine Systemerkrankung. Das Risiko einer (Re-)Hospitalisierung und die Mortalität aufgrund einer Herzinsuffizienz sind deutlich erhöht. In der Pathogenese und Progression der Herzinsuffizienz spielt die Inflammation eine zentrale Rolle. Diverse Möglichkeiten der Detektion einer Inflammation stehen dem Mangel des therapeutischen Eingreifens gegenüber. Aktuelle Studien zur anti-inflammatorischen Therapie konnten bisher keine Verringerung der Hospitalisierungsrate oder Mortalitätsreduktion zeigen.
In der vorliegenden Arbeit soll untersucht werden, ob eine Kombination aus Markern der Herzinsuffizienz (NT-proBNP) mit Inflammationsmarkern eine bessere prognostische Abschätzung erlaubt und welche Biomarker-Kombination sinnvoll ist, um die Patienten mit einem erhöhten Risiko zu charakterisieren, um hier eine engmaschigere Betreuung zu initiieren.
Die Arbeitshypothese lautet daher, dass die Marker Prädiktoren für Tod und Rehospitalisierung bei Herzinsuffizienzpatienten sind und in Kombination die prognostische Aussagekraft verbessern. Außerdem wird angenommen, dass die Marker mit wichtigen Begleiterkrankungen des Herzinsuffizienzsyndroms assoziiert sind.
Psychosocial factors affect mental health and health-related quality of life (HRQL) in a complex manner, yet gender differences in these interactions remain poorly understood. We investigated whether psychosocial factors such as social support and personal and work-related concerns impact mental health and HRQL differentially in women and men during the first year of the COVID-19 pandemic. Between June and October 2020, the first part of a COVID-19-specific program was conducted within the “Characteristics and Course of Heart Failure Stages A-B and Determinants of Progression (STAAB)” cohort study, a representative age- and gender-stratified sample of the general population of Würzburg, Germany. Using psychometric networks, we first established the complex relations between personal social support, personal and work-related concerns, and their interactions with anxiety, depression, and HRQL. Second, we tested for gender differences by comparing expected influence, edge weight differences, and stability of the networks. The network comparison revealed a significant difference in the overall network structure. The male (N = 1370) but not the female network (N = 1520) showed a positive link between work-related concern and anxiety. In both networks, anxiety was the most central variable. These findings provide further evidence that the complex interplay of psychosocial factors with mental health and HRQL decisively depends on gender. Our results are relevant for the development of gender-specific interventions to increase resilience in times of pandemic crisis.
The immune system plays a vital role in maintaining tissue integrity and organismal homeostasis. The sudden stress caused by myocardial infarction (MI) poses a significant challenge for the immune system: it must quickly substitute dead myocardial with fibrotic tissue while controlling overt inflammatory responses. In this review, we will discuss the central role of myocardial regulatory T-cells (Tregs) in orchestrating tissue repair processes and controlling local inflammation in the context of MI. We herein compile recent advances enabled by the use of transgenic mouse models with defined cardiac antigen specificity, explore whole-heart imaging techniques, outline clinical studies and summarize deep-phenotyping conducted by independent labs using single-cell transcriptomics and T-cell repertoire analysis. Furthermore, we point to multiple mechanisms and cell types targeted by Tregs in the infarcted heart, ranging from pro-fibrotic responses in mesenchymal cells to local immune modulation in myeloid and lymphoid lineages. We also discuss how both cardiac-specific and polyclonal Tregs participate in MI repair. In addition, we consider intriguing novel evidence on how the myocardial milieu takes control of potentially auto-aggressive local immune reactions by shaping myosin-specific T-cell development towards a regulatory phenotype. Finally, we examine the potential use of Treg manipulating drugs in the clinic after MI.
Hyponatremia (HN) is a common condition, with a large number of etiologies and a complicated treatment. Although chronic HN has been shown to be a predictor of poor outcome, sodium-increasing treatments in chronic stable and asymptomatic HN have not proven to increase life expectancy. For symptomatic HN, in contrast, the necessity for urgent treatment has broadly been accepted to avoid the development of fatal cerebral edema. On the other hand, a too rapid increase of serum sodium in chronic HN may result in cerebral damage due to osmotic demyelinisation. Recently, administration of hypertonic saline bolus has been recommended as first-line treatment in patients with moderate-to-severe symptomatic HN. This approach is easy to memorize and holds the potential to greatly facilitate the initial treatment of symptomatic HN. First-line treatment of chronic HN is fluid restriction and if ineffective treatment with tolvaptan or in some patients other agents should be considered. A number of recommendations and guidelines have been published on HN. In the present review, the management of patients with HN in relation to everyday clinical practice is summarized with focus on the acute management.
Air pollution is associated with morbidity and mortality worldwide. We investigated the impact of improved air quality during the economic lockdown during the SARS-Cov2 pandemic on emergency room (ER) admissions in Germany. Weekly aggregated clinical data from 33 hospitals were collected in 2019 and 2020. Hourly concentrations of nitrogen and sulfur dioxide (NO2, SO2), carbon and nitrogen monoxide (CO, NO), ozone (O3) and particulate matter (PM10, PM2.5) measured by ground stations and meteorological data (ERA5) were selected from a 30 km radius around the corresponding ED. Mobility was assessed using aggregated cell phone data. A linear stepwise multiple regression model was used to predict ER admissions. The average weekly emergency numbers vary from 200 to over 1600 cases (total n = 2,216,217). The mean maximum decrease in caseload was 5 standard deviations. With the enforcement of the shutdown in March, the mobility index dropped by almost 40%. Of all air pollutants, NO2 has the strongest correlation with ER visits when averaged across all departments. Using a linear stepwise multiple regression model, 63% of the variation in ER visits is explained by the mobility index, but still 6% of the variation is explained by air quality and climate change.
Die koronare Herzkrankheit ist die häufigste Todesursache in Industrienationen und wird mit Zunahme ihrer Risikofaktoren in Zukunft weiter an Bedeutung gewinnen. Seitdem große Studien zeigen konnten, dass KHK-Patienten von der Behandlung mit dem Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel profitieren, ist das Thienopyridin Bestandteil der leitliniengerechten Therapie der akuten und chronischen KHK. In den letzten Jahren fanden Forscher jedoch heraus, dass individuelle Unterschiede in der Wirksamkeit von Clopidogrel existieren, die bei Nonrespondern mit einem erhöhten kardiovaskulären Risiko einhergehen. Zur Beurteilung der Relevanz eines verminderten Ansprechens auf Clopidogrel in einem alltäglichen Patientenkollektiv wurde aktuell die Thrombozytenaktivität von 100 konsekutiven Patienten mit stabiler KHK untersucht, die mit mindestens 75 mg Clopidogrel täglich behandelt wurden. Neben dem P2Y12-spezifischen PRI kam dazu auch die Messung der Verschlusszeit im PFA-100®, die ADP-induzierte P-Selektin-Expression und der aktuelle Goldstandard der Thrombozytenaktivitätsmessung, die ADP-induzierte Plättchenaggregometrie, zum Einsatz. Trotz guter Korrelation der Ergebnisse von PRI und Aggregometrie, war die Rate der Nonresponder mit einem PRI > 50% deutlich höher als in der Aggregometrie. Insgesamt fand sich bei 69% der Patienten ein unzureichendes Ansprechen auf Clopidogrel. 39% der Clopidogrel-Nonresponder konnten in der Aggregometrie nicht als solche detektiert werden. In der statistischen Analyse zeigten sich niedrige HDL-Spiegel und eine Hypercholesterinämie in der Vorgeschichte als Einflussfaktoren der Clopidogrel-Nonresponsiveness. Andere kardiovaskuläre Risikofaktoren, Komorbiditäten und Medikamente hatten keine Auswirkung auf die Clopidogrel-Responsiveness. Die Problematik der Clopidogrel-Nonresponsiveness bedarf vor allem wegen der Korrelation mit klinischen Ereignissen und der erhöhten Mortalität einer baldigen Lösung. In Frage kommen dazu der Einsatz neuer Substanzen und eine generelle oder individuelle Dosisanpassung. Unklar ist allerdings noch, welches Konzept am sichersten und ökonomischsten ist. Aktuell ist besonders bei Hochrisikopatienten eine Testung der Clopidogrel-Responsiveness mit individueller Dosisanpassung sinnvoll. Aufgrund der höheren Sensitivität im Vergleich zur Plättchenaggregometrie wäre ein P2Y12-spezifischer Test ähnlich dem PRI dazu am ehesten geeignet.
Die Herzinsuffizienz ist eine der häufigsten lebensbedrohlichen Erkrankungen, wobei eine arterielle Hypertonie als isolierte Herzinsuffizienzursache bei 9-20% der Patienten angenommen wird. Sowohl strukturelle als auch funktionelle myokardiale Schädigungen bei Patienten mit arterieller Hypertonie tragen zum Fortschreiten der myokardialen Dysfunktion bei. Dies führt zum Fortschreiten vom asymptomatischen Stadium zur klinisch relevanten Herzinsuffizienz. Es spricht Einiges dafür, dass sich systolische und diastolische Veränderungen des Herzens bei arteriellem Hypertonus schon in sehr frühen Stadien der Krankheit entwickeln, wenn die globale linksventrikuläre Ejektionsfraktion des Patienten noch im Normbereich liegt. Dies bewirkt wahrscheinlich auch den fortschreitenden Rückgang der linksventrikulären systolischen und diastolischen Funktion während sich eine klinisch erkennbare Krankheit entwickelt. Dementsprechend sind funktionelle Auffälligkeiten, die zu Herzinsuffizienzsymptomen führen, die Langzeitfolge der systolischen und diastolischen funktionellen Mängel, die durch konventionelle Echokardiographie initial nicht nachweisbar sind. Das vom Gewebedoppler abgeleitete „Strain Rate Imaging“ ist ein diagnostisches Werkzeug, das in vielen klinischen Studien, auch über Hypertonie, als geeignet erachtet wurde, die präzise Bestimmung der linksventrikulären regionalen Funktion zu bestimmen. Daher kann es für die Diagnose und Beurteilung der Wirksamkeit der Behandlung von Patienten mit arterieller Hypertonie genutzt werden. Einer der großen Nachteile dieser Technik ist jedoch seine erhebliche Abhängigkeit vom Messwinkel, der bei der Untersuchung verwendet wird. Das vor kurzem entwickelte zweidimensionale (2-D) Strain, welches auf dem Speckle Tracking zweidimensionaler schwarz-weiß Bilder basiert, beseitigt diese Einschränkungen. Bei dieser Arbeit wurde die linksventrikuläre systolische Funktion bei Patienten mit verschiedenen Stadien der Herzinsuffizienz im Rahmen einer hypertensiven Herzerkrankung erforscht. Dabei wurde die 2-D Strain Methode angewandt und durch Doppler Strain Messungen validiert. Diese Querschnittsstudie über Patienten, die an einer Hypertonie erkrankt sind, beinhaltet Personen mit allen Schweregraden einer Herzinsuffizienz. Diese Stadien werden nach der Klassifikation der New York Heart Association beschrieben. Demzufolge umfasst diese Studie alle Stadien der hypertensiven Herzerkrankung und gibt Einblicke in die Entwicklung morphologischer und funktioneller Schädigungen, die der Progression der Erkrankung zugrunde liegen. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass sich die linksventrikuläre longitudinale systolische Funktion von der NYHA Klasse I bis zur NYHA Klasse IV kontinuierlich zu verschlechtern scheint. Darüber hinaus sind sowohl die linksventrikuläre radial systolische als auch die linksventrikuläre zirkumferente systolische Schädigung typische Eigenschaften der fortgeschrittenen Stadien einer hypertoniebedingten Herzinsuffizienz (NYHA III und NYHA IV) und tragen zur globalen Dysfunktion des Herzens bei. Das 2-D Speckle Tracking kann ein sensitives und klinisch anwendbares Werkzeug bieten, um die Progression in den verschiedenen Stadien der hypertensiven Herzerkrankung zu charakterisieren.
Mutations in the PRKACA gene are the most frequent cause of cortisol-producing adrenocortical adenomas leading to Cushing’s syndrome. PRKACA encodes for the catalytic subunit α of protein kinase A (PKA). We already showed that PRKACA mutations lead to impairment of regulatory (R) subunit binding. Furthermore, PRKACA mutations are associated with reduced RIIβ protein levels; however, the mechanisms leading to reduced RIIβ levels are presently unknown. Here, we investigate the effects of the most frequent PRKACA mutation, L206R, on regulatory subunit stability. We find that Ser\(^{114}\) phosphorylation of RIIβ is required for its degradation, mediated by caspase 16. Last, we show that the resulting reduction in RIIβ protein levels leads to increased cortisol secretion in adrenocortical cells. These findings reveal the molecular mechanisms and pathophysiological relevance of the R subunit degradation caused by PRKACA mutations, adding another dimension to the deregulation of PKA signaling caused by PRKACA mutations in adrenal Cushing’s syndrome.
Somatic mutations in protein kinase A catalytic α subunit (PRKACA) were found to be causative for 30-40% of cortisol-producing adenomas (CPA) of the adrenal gland, rendering PKA signalling constitutively active. In its resting state, PKA is a stable and inactive heterotetramer, consisting of two catalytic and two regulatory subunits with the latter inhibiting PKA activity. The human genome encodes three different PKA catalytic subunits and four different regulatory subunits that are preferentially expressed in different organs. In normal adrenal glands all regulatory subunits are expressed, while CPA exhibit reduced protein levels of the regulatory subunit IIβ. In this study, we linked for the first time the loss of RIIβ protein levels to the PRKACA mutation status and found the down-regulation of RIIβ to arise post-transcriptionally. We further found the PKA subunit expression pattern of different tumours is also present in the zones of the normal adrenal cortex and demonstrate that the different PKA subunits have a differential expression pattern in each zone of the normal adrenal gland, indicating potential specific roles of these subunits in the regulation of different hormones secretion.
Adrenal Cushing’s Syndrome (CS) is a rare but life-threatening disease and therefore it is of great importance to understand the pathogenesis leading to adrenal CS. It is well accepted that Protein Kinase A (PKA) signalling mediates steroid secretion in adrenocortical cells. PKA is an inactive heterotetramer, consisting of two catalytic and two regulatory subunits. Upon cAMP binding to the regulatory subunits, the catalytic subunits are released and are able to phosphorylate their target proteins. Recently, activating somatic mutations affecting the catalytic subunit a of PKA have been identified in a sub-population of cortisol-producing adenomas (CPAs) associated with overt CS. Interestingly, the PKA regulatory subunit IIb has long been known to have significantly lower protein levels in a sub-group of CPAs compared to other adrenocortical tumours. Yet, it is unknown, why these CPAs lack the regulatory subunit IIb, neither are any functional consequences nor are the underlying regulation mechanisms leading to reduced RIIb levels known. The results obtained in this thesis show a clear connection between Ca mutations and reduced RIIb protein levels in CPAs but not in other adrenocortical tumours. Furthermore, a specific pattern of PKA subunit expression in the different zones of the normal adrenal gland is demonstrated. In addition, a Ca L206R mutation-mediated degradation of RIIb was observed in adrenocortical cells in vitro. RIIb degradation was found to be mediated by caspases and by performing mutagenesis experiments of the regulatory subunits IIb and Ia, S114 phosphorylation of RIIb was identified to make RIIb susceptible for degradation. LC-MS/MS revealed RIIb interaction partners to differ in the presence of either Ca WT and Ca L206R. These newly identified interaction partners are possibly involved in targeting RIIb to subcellular compartments or bringing it into spatial proximity of degrading enzymes. Furthermore, reducing RIIb protein levels in an in vitro system were shown to correlate with increased cortisol secretion also in the absence of PRKACA mutations. The inhibiting role of RIIb in cortisol secretion demonstrates a new function of this regulatory PKA subunit, improving the understanding of the complex regulation of PKA as key regulator in many cells.
Fabry disease is a rare X-linked hereditary disease caused by mutations in the AGAL gene encoding the lysosomal enzyme alpha-galactosidase A. Enzyme replacement therapy (ERT) is the current cornerstone of Fabry disease management. Involvement of kidney, heart and the central nervous system shortens life span, and fibrosis of these organs is a hallmark of the disease. Fibrosis was initially thought to result from tissue ischemia secondary to endothelial accumulation of glycosphingolipids in the microvasculature. However, despite ready clearance of endothelial deposits, ERT is less effective in patients who have already developed fibrosis. Several potential explanations of this clinical observation may impact on the future management of Fabry disease. Alternative molecular pathways linking glycosphingolipids and fibrosis may be operative; tissue injury may recruit secondary molecular mediators of fibrosis that are unresponsive to ERT, or fibrosis may represent irreversible tissue injury that limits the therapeutic response to ERT. We provide an overview of Fabry disease, with a focus on the assessment of fibrosis, the clinical consequences of fibrosis, and recent advances in understanding the cellular and molecular mechanisms of fibrosis that may suggest novel therapeutic approaches to Fabry disease.
The long-term effects of enzyme-replacement therapy (ERT) in Fabry disease are unknown. Thus, the aim of this study was to determine whether ERT in patients with advanced Fabry disease affects progression towards 'hard' clinical end-points in comparison with the natural course of the disease.
METHODS:
A total of 40 patients with genetically proven Fabry disease (mean age 40 ± 9 years; n = 9 women) were treated prospectively with ERT for 6 years. In addition, 40 subjects from the Fabry Registry, matched for age, sex, chronic kidney disease stage and previous transient ischaemic attack (TIA), served as a comparison group. The main outcome was a composite of stroke, end-stage renal disease (ESRD) and death. Secondary outcomes included changes in myocardial left ventricular (LV) wall thickness and replacement fibrosis, change in glomerular filtration rate (GFR), new TIA and change in neuropathic pain.
RESULTS:
During a median follow-up of 6.0 years (bottom and top quartiles: 5.1, 7.2), 15 events occurred in 13 patients (n = 7 deaths, n = 4 cases of ESRD and n = 4 strokes). Sudden death occurred (n = 6) only in patients with documented ventricular tachycardia and myocardial replacement fibrosis. The annual progression of myocardial LV fibrosis in the entire cohort was 0.6 ± 0.7%. As a result, posterior end-diastolic wall thinning was observed (baseline, 13.2 ± 2.0 mm; follow-up, 11.4 ± 2.1 mm; P < 0.01). GFR decreased by 2.3 ± 4.6 mL min(-1) per year. Three patients experienced a TIA. The major clinical symptom was neuropathic pain (n = 37), and this symptom improved in 25 patients. The event rate was not different between the ERT group and the untreated (natural history) group of the Fabry Registry.
CONCLUSION:
Despite ERT, clinically meaningful events including sudden cardiac death continue to develop in patients with advanced Fabry disease.
We aimed to elucidate the diagnostic potential of the C-X-C motif chemokine receptor 4 (CXCR4)-directed positron emission tomography (PET) tracer \(^{68}\)Ga-Pentixafor in patients with poorly differentiated neuroendocrine carcinomas (NEC), relative to the established reference standard \(^{18}\)F-FDG PET/computed tomography (CT). In our database, we retrospectively identified 11 treatment-naïve patients with histologically proven NEC, who underwent \(^{18}\)F-FDG and CXCR4-directed PET/CT for staging and therapy planning. The images were analyzed on a per-patient and per-lesion basis and compared to immunohistochemical staining (IHC) of CXCR4 from PET-guided biopsies. \(^{68}\)Ga-Pentixafor visualized tumor lesions in 10/11 subjects, while \(^{18}\)F-FDG revealed sites of disease in all 11 patients. Although weak to moderate CXCR4 expression could be corroborated by IHC in 10/11 cases, \(^{18}\)F-FDG PET/CT detected significantly more tumor lesions (102 vs. 42; total lesions, n = 107; p < 0.001). Semi-quantitative analysis revealed markedly higher 18F-FDG uptake as compared to \(^{68}\)Ga-Pentixafor (maximum and mean standardized uptake values (SUV) and tumor-to-background ratios (TBR) of cancerous lesions, SUVmax: 12.8 ± 9.8 vs. 5.2 ± 3.7; SUVmean: 7.4 ± 5.4 vs. 3.1 ± 3.2, p < 0.001; and, TBR 7.2 ± 7.9 vs. 3.4 ± 3.0, p < 0.001). Non-invasive imaging of CXCR4 expression in NEC is inferior to the reference standard \(^{18}\)F-FDG PET/CT.
Adoptive immunotherapy using chimeric antigen receptor (CAR)-modified T cells is an effective treatment for hematological malignancies that are refractory to conventional chemotherapy. To address a wider variety of cancer entities, there is a need to identify and characterize additional target antigens for CAR-T cell therapy. The two members of the receptor tyrosine kinase-like orphan receptor family, ROR1 and ROR2, have been found to be overexpressed on cancer cells and to correlate with aggressive cancer phenotypes. Recently, ROR1-specific CAR-T cells have entered testing in phase I clinical trials, encouraging us to assess the suitability of ROR2 as a novel target for CAR-T cell therapy. To study the therapeutic potential of targeting ROR2 in solid and hematological malignancies, we selected two representative cancer entities with high unmet medical need: renal cell carcinoma and multiple myeloma.
Our data show that ROR2 is commonly expressed on primary samples and cell lines of clear cell renal cell carcinoma and multiple myeloma. To study the efficacy of ROR2-specific CAR T cell therapy, we designed two CAR constructs with 10-fold binding affinity differences for the same epitope of ROR2. We found both cell products to exhibit antigen-specific anti-tumor reactivity in vitro, including tumor cell lysis, secretion of the effector cytokines interleukin-2 (IL-2) and interferon-gamma (IFNγ), and T cell proliferation. In vivo studies revealed ROR2 specific CAR-T cells to confer durable responses, significant survival benefits and long-term persistence of CAR-expressing T cells. Overall, there was a trend towards more potent anti-tumor efficacy upon treatment with T cells that expressed the CAR with higher affinity for ROR2, both in vitro and in vivo.
We performed a preclinical safety and toxicology assessment comprising analyses of ROR2 expression in healthy human and murine tissues, cross-reactivity, and adoptive T cell transfer in immunodeficient mice. We found ROR2 expression to be conserved in mice, and low-level expression was detectable in the male and female reproductive system as well as parts of the gastrointestinal tract. CAR-T cells targeting human ROR2 were found to elicit similarly potent reactivity upon recognition of murine ROR2. In vivo analyses showed transient tissue-specific enrichment and activation of ROR2-specific CAR-T cells in organs with high blood circulation, such as lung, liver, or spleen, without evidence for clinical toxicity or tissue damage as determined by histological analyses.
Furthermore, we humanized the CAR binding domain of ROR2-specific CAR-T cells to mitigate the risk of adverse immune reactions and concomitant CAR-T cell rejection. Functional analyses confirmed that humanized CARs retained their specificity and functionality against ROR2-positive tumor cells in vitro.
In summary, we show that ROR2 is a prevalent target in RCC and MM, which can be addressed effectively with ROR2-specific CAR-T cells in preclinical models. Our preliminary toxicity studies suggest a favorable safety profile for ROR2-specific CAR-T cells. These findings support the potential to develop ROR2-specific CAR-T cells clinically to obtain cell products with broad utility.
Epidemiologische Studien zeigen, dass eine obst-, gemüse- und ballststoffreiche Ernährung mit einer verminderten Inzidenz des kolorektalen Karzinoms verbunden ist. Von den vielen Komponenten einer solchen Ernährung wurde insbesondere für die Gruppe der Carotinoide wie beta-Carotin und Lycopin eine tumorprotektive Wirkung beschrieben. Es gibt eine Vielzahl von möglichen Mechanismen für diese Schutzwirkung: Carotinoide sind potente Antioxidantien, und oxidativer Stress ist ein etablierter Faktor in der Karzinogenese. Auch können viele Carotinoide zu Retinoiden umgewandelt werden, die bekannte anti-kanzerogene Eigenschaften besitzen. Um zu untersuchen, ob Carotinoide tumorprotektive Eigenschaften durch eine Beeinflussung der Zellzyklusprogression ausüben, wurden in dieser Arbeit die möglichen Effekte von beta-Carotin und Lycopin auf die Proliferation von humanen Kolonkarzinomzelllinien und die Expression der an der Zellzyklusregulation beteiligten Proteine cdk2, p53 und PCNA sowie der Cdk-Inhibitoren p21waf1/cip1 und p27kip1 untersucht. Hierzu dienten die humanen Kolonkarzinomzelllinien HT-29 und SW-620 als in vitro-Modell. Im Western Blot wurde anschließend die Expression der entsprechenden Proteine bestimmt. Die Inkubation der Zellen mit Lycopin und beta-Carotin führte zu verminderter Proliferation der untersuchten Zelllinien. Dies steht in Einklang zu anderen Untersuchungen, die anti-proliferative Effekte von beta-Carotin und Lycopin zeigten. Es ließen sich jedoch keine Effekte auf die Expression der untersuchten, an der Zellzykluskontrolle beteiligten Proteine nachweisen. Es ergibt sich somit aus dieser Arbeit kein Anhalt dafür, dass die proliferationshemmenden Effekte dieser Carotinoide durch eine Modulation der Progression im Zellzyklus vermittelt werden. Vielmehr scheinen andere Mechanismen eine Rolle zu spielen. Weitere Untersuchungen wären nötig, z.B. mittels Transcriptom- und Proteom-Analytik, um die hier ursächlichen genetischen Veränderungen zu identifizieren. Ein weiterer beschriebener Mechanismus der Proliferationshemmung in Kolonkarzinomzellen ist die Aktivierung von PPAR-gamma. PPAR-gamma (peroxisome proliferator-activated receptor gamma) ist ein nukleärer Hormonrezeptor, der durch Liganden wie Prostaglandin D2, mehrfach ungesättigte Fettsäuren sowie Zyklooxygenase-Inhibitoren und Thiazolidindione aktiviert wird. Butyrat, das bei der bakteriellen Fermentation unverdauter Kohlenhydrate im Kolon entsteht, ist ein weiterer Ernährungsfaktor, der positiv mit einer erniedrigten kolorektalen Tumorinzidenz korreliert. In dieser Arbeit wurde untersucht, ob die anti-proliferativen in vitro-Wirkungen der kurzkettigen Fettsäure Butyrat auf Kolonkarzinomzellen mit einer Modulation der Expression von PPAR-gamma einhergehen. Butyrat führte in dieser Arbeit zu einer Proliferationshemmung der Kolonkarzinomzelllinien HT-29, SW-480 und SW-620. Darüber hinaus induzierte es in allen drei untersuchten Zelllinien die Expression von PPAR-gamma-Protein, welches in unbehandelten Zellen nur minimal nachweisbar war. Sollten Wirkungen von Butyrat zumindest teilweise über PPAR-gamma vermittelt werden, so müsste auch dessen Heterodimerisierungspartner RXR-alpha(retinoid X receptor alpha) in den Zellen vorhanden sein. Es zeigte sich, dass alle drei Zelllinien unbehandelt RXR-alpha exprimieren. Unter Butyrat-Inkubation verringerte sich interessanterweise die Expression von RXR-alpha-Protein. Diese Ergebnisse lassen sich möglicherweise als negativer Feedback-Mechanismus erklären, um einen überschießenden Effekt von PPAR-gamma oder seiner Liganden zu verhindern. Die untersuchten Carotinoide hatten dagegen keinen Effekt auf die Expression von PPAR-gamma. Zur Untersuchung des molekularen Wirkmechanismus von Butyrat diente Trichostatin A (TSA), welches die Histondeacetylase (HDAC) hemmt, die DNA so zugänglicher für Transkriptionsfaktoren macht und dadurch die Expression verschiedener Proteine moduliert. TSA inhibierte in gleicher Weise wie Butyrat die Proliferation der Zellen, induzierte die Expression von PPAR-gamma und supprimierte die Expression von RXR-alpha. Es ist also eine HDAC-Inhibition als Wirkweg der Butyrat-Wirkung auf die Zellen am wahrscheinlichsten, wodurch vermehrt PPAR-gamma gebildet wird. Denkbar ist, dass durch die so erhöhten intrazellulären PPAR-gamma-Spiegel die tumorprotektive Wirkung physiologischer oder synthetischer Liganden verstärkt wird. Eine Kombinationstherapie aus Butyrat und PPAR-gamma-Liganden zur Tumorprotektion ist so prinzipiell denkbar. Zukünftige Untersuchungen müssen das Augenmerk insbesondere auch auf die Klärung der umgebungsabhängigen PPAR-gamma-Wirkung richten, um die teils diskrepanten Befunde an Tumorzellkulturen und Tiermodellen einerseits, im natürlichen Epithelzellverband andererseits zu klären.
Eine fundierte Ausbildung ist in der interventionellen Kardiologie essentiell, um die teilweise komplexen Prozeduren erfolgreich und sicher durchführen zu können. Bei der perkutanen Koronarintervention (PCI) können u.a. Fehler beim Handling des Führungsdrahtes auftreten. So kann es einerseits zum Drahtverlust, andererseits zur distalen Koronargefäßperforation kommen. Daher ist es sinnvoll, die Technik des Katheterwechsels ohne inadäquate Drahtbewegung vor der ersten Intervention im Herzkatheterlabor am Modell zu trainieren. Für diesen Zweck wurde der DACH-BOSS-Simulator entwickelt, an dem der Katheterwechsel trainiert werden kann.
Die Validität des Modells wurde im Rahmen einer Studie bei 10 Medizinstudenten (S) sowie 10 angehenden interventionellen Kardiologen (F) untersucht. Jeder Teilnehmer führte eine Trainingsreihe bestehend aus 25 Prozeduren durch. Um den Trainingseffekt zu ermitteln, wurden die mittleren Punktzahlen der ersten 3 und der letzten 3 Prozeduren jedes Probanden in der Studenten- und Fortgeschrittenengruppe verglichen. Zur Bestimmung der Konstruktvalidität führte eine dritte Gruppe von 5 Experten (E, > 1000 PCIs) jeweils 3 Prozeduren durch. Ausmaß der Drahtbewegung und benötigte Zeit wurden mit Punkten bewertet und als Skills score dargestellt.
Bei den ersten 3 Prozeduren erzielten die Experten signifikant höhere Werte als die Studenten oder die Fortgeschrittenengruppe (E: 12,9±1,0; S: 7,1±2,6, p = 0,001;
F: 8,3±2,0; p = 0,001; Mann-Whitney-U). Anfänger und Fortgeschrittene durchliefen während der 25 Trainingsprozeduren eine Lernkurve; im Mittel verbesserte sich die Studentengruppe von 7,1±2,6 auf 12,2±2 (p=0,007, Wilcoxon) und die Fortgeschrittenengruppe von 8,3±2,0 auf 13,2±1,0 (p = 0,005, Wilcoxon).
Der DACH-BOSS-Simulator stellt somit ein valides Modell zum Training des Katheterwechsels ohne inadäquate Drahtbewegung dar. Angehende interventionelle Kardiologen können diesen wichtigen Schritt der Prozedur am Modell trainieren und erlernen. Ob die am Simulator erworbenen Fähigkeiten auf die klinische Prozedur übertragbar sind, muss in weiteren Studien untersucht werden.
Background. The purpose of this study was to identify determinants of renal disease progression in adults with Fabry disease during treatment with agalsidase beta.
Methods. Renal function was evaluated in 151 men and 62 women from the Fabry Registry who received agalsidase beta at an average dose of 1 mg/kg/2 weeks for at least 2 years. Patients were categorized into quartiles based on slopes of estimated glomerular filtration rate (eGFR) during treatment. Multivariate logistic regression analyses were used to identify factors associated with renal disease progression.
Results. Men within the first quartile had a mean eGFR slope of –0.1 mL/min/1.73m2/year, whereas men with the most rapid renal disease progression (Quartile 4) had a mean eGFR slope of –6.7 mL/min/1.73m2/year. The risk factor most strongly associated with renal disease progression was averaged urinary protein:creatinine ratio (UP/Cr) ≥1 g/g (odds ratio 112, 95% confidence interval (95% CI) 4–3109, P = 0.0054). Longer time from symptom onset to treatment was also associated with renal disease progression (odds ratio 19, 95% CI 2–184, P = 0.0098). Women in Quartile 4 had the highest averaged UP/Cr (mean 1.8 g/g) and the most rapid renal disease progression: (mean slope –4.4 mL/min/1.73m2/year).
Conclusions. Adults with Fabry disease are at risk for progressive loss of eGFR despite enzyme replacement therapy, particularly if proteinuria is ≥1 g/g. Men with little urinary protein excretion and those who began receiving agalsidase beta sooner after the onset of symptoms had stable renal function. These findings suggest that early intervention may lead to optimal renal outcomes.
Long-term treatment effect studies in large female Fabry patient groups are challenging to design because of phenotype heterogeneity and lack of appropriate comparison groups, and have not been reported. We compared long-term cardiomyopathy and kidney function outcomes after agalsidase beta treatment with preceding treatment-naive outcomes.
Methods and results Self-controlled pretreatment and post-treatment comparison (piecewise mixed linear modelling) included Fabry female patients ≥18 years at treatment initiation who received agalsidase beta (0.9–1.1 mg/kg every other week) for ≥2 years, with ≥2 pretreatment and ≥2 post-treatment outcome measurements during 10-year follow-up. Left ventricular posterior wall thickness (LVPWT)/interventricular septal thickness (IVST) and estimated glomerular filtration rate (eGFR, Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration creatinine equation) analyses included 42 and 86 patients, respectively, aged 50.0 and 46.3 years at treatment initiation, respectively. LVPWT and IVST increased pretreatment (follow-up 3.5 years) but stabilized during 3.6 years of treatment (LVPWT: n = 38, slope difference [95% confidence interval (CI)] = - 0.41 [ - 0.68, - 0.15] mm/year, P\(_{pre–post difference}\)<0.01; IVST: n = 38, slope difference =-0.32 [-0.67, 0.02] mm/year, P\(_{pre–post difference}\) = 0.07). These findings were not modified by renal involvement or antiproteinuric agent use. Compared with the treatment-naive period (follow-up 3.6 years), eGFR decline remained modest and stabilized within normal ranges during 4.1 years of treatment (slope difference, 95% CI: -0.13 [-1.15, 0.89] mL/min/1.73m\(^2\)/year, P\(_{pre–post difference}\) = 0.80).
Conclusions Cardiac hypertrophy, progressing during pretreatment follow-up, appeared to stabilize during sustained agalsidase beta treatment. eGFR decline remained within normal ranges. This suggests that treatment may prevent further Fabry-related progression of cardiomyopathy in female patients and maintain normal kidney function.
Ziel dieser Studie ist es diabetestypische Veraenderungen bei einem großen deutschen Patientenkollektiv aus Diabetikern und ihren erstgradig Verwandten zu beschreiben. Es wurde die Frage untersucht, ob nicht erkrankte Geschwister von Typ2 Diabetikern diabetestypische EKG-Veraenderungen aufweisen als Hinweis auf ein genetisch determiniertes, erkrankungsunabhaengiges Merkmal. Dies konnte nicht gezeigt werden. Nicht erkrankte Verwandte von Diabetikern haben keine erhoehte QTc-Zeit, QTc-Dipsersion oder erniedrigte RR-Differenz im tiefen Atemtest im Vergleich zu einer gesunden Normalbevoelkerung. Die Diabetiker in dieser Studie weisen sowohl bei den QT-Zeit Messungen als auch beim tiefen Atemtest schlechterer Werte auf als die Gesunden. Die Abhaengigkeit der Werte von Geschlecht und Alter findet sich im Wesentlichen wie in der Literatur vorbeschrieben. Auch die uebrigen EKG-Veraenderungen wie Rhythmusstoerungen und indirekte Ischaemiezeichen entsprechen der Verteilung in anderen Studien. Die QT-Zeit Parameter sind abhaengig von anderen phaenotypischen Merkmalen. So ist die QT-Dispersion und die QTcmax signifikant erhöht bei pathologischer Intima-Media-Dicke der A. carotis interna und beim Vorhandensein von arterieller Hypertonie.
Background
Chronic kidney disease (CKD) is a common comorbid condition in coronary heart disease (CHD). CKD predisposes the patient to acute kidney injury (AKI) during hospitalization. Data on awareness of kidney dysfunction among CHD patients and their treating physicians are lacking. In the current cross-sectional analysis of the German EUROASPIRE IV sample we aimed to investigate the physician’s awareness of kidney disease of patients hospitalized for CHD and also the patient’s awareness of CKD in a study visit following hospital discharge.
Methods
All serum creatinine (SCr) values measured during the hospital stay were used to describe impaired kidney function (eGFR\(_{CKD-EPI}\) < 60 ml/min/1.73m2) at admission, discharge and episodes of AKI (KDIGO definition). Information extracted from hospital discharge letters and correct ICD coding for kidney disease was studied as a surrogate of physician’s awareness of kidney disease. All patients were interrogated 0.5 to 3 years after hospital discharge, whether they had ever been told about kidney disease by a physician.
Results
Of the 536 patients, 32% had evidence for acute or chronic kidney disease during the index hospital stay. Either condition was mentioned in the discharge letter in 22%, and 72% were correctly coded according to ICD-10. At the study visit in the outpatient setting 35% had impaired kidney function. Of 158 patients with kidney disease, 54 (34%) were aware of CKD. Determinants of patient’s awareness were severity of CKD (OR\(_{eGFR}\) 0.94; 95%CI 0.92–0.96), obesity (OR 1.97; 1.07–3.64), history of heart failure (OR 1.99; 1.00–3.97), and mentioning of kidney disease in the index event’s hospital discharge letter (OR 5.51; 2.35–12.9).
Conclusions
Although CKD is frequent in CHD, only one third of patients is aware of this condition. Patient’s awareness was associated with kidney disease being mentioned in the hospital discharge letter. Future studies should examine how raising physician’s awareness for kidney dysfunction may improve patient’s awareness of CKD.
Background: Impairments of health related quality of life (HRQoL) are frequently observed in Fabry disease (FD) and are known to be related to neuropathic pain and cardiovascular events. This study aimed to explore the role of chronic kidney disease (CKD) in a large cohort of patients with FD.
Methods: In 96 patients (53% female; age 40 ± 12 yrs) with genetically proven FD, HRQoL was assessed by the Medical Outcomes Study (SF-36) questionnaire. All patients were naïve to enzyme replacement therapy. Three categories for kidney dysfunction were chosen, eGFR ≥/<60 ml/min/1.73 m2 or need of renal replacement therapy (RRT). Minor (e.g. arrhythmia, angina pectoris, etc.) and major (e.g. myocardial infarction, coronary artery bypass, stroke or implantable cardioverter-defibrillator) vascular events as well as pain and pain therapy were considered in linear regression analyses with the dimensions of HRQoL.
Results: Ten patients (10%) had impaired kidney function and a further nine were on RRT (9.4%). Kidney function and pain emerged as the main factors associated with lower scores on the SF 36, in particular on physical components (PCS beta-coefficients for CKD −6.2, for RRT −11.8, for pain −9.1, p < 0.05, respectively), while controlling for gender, vascular event and pain-therapy. Relationships were found for mental aspects of HRQoL. Age and history of vascular events were not related to HRQoL.
Conclusion: Cardiovascular events and pain are important factors related to HRQoL, social functioning and depression. Our study highlights impaired chronic kidney disease, in particular after initiation of RRT, as a strong determinant of reduced HRQoL in FD.
Background
Anemia is common and is associated with impaired clinical outcomes in diabetic chronic kidney disease (CKD). It may be explained by reduced erythropoietin (EPO) synthesis, but recent data suggest that EPO-resistance and diminished iron availability due to inflammation contribute significantly. In this cohort study, we evaluated the impact of hepcidin-25—the key hormone of iron-metabolism—on clinical outcomes in diabetic patients with CKD along with endogenous EPO levels.
Methods
249 diabetic patients with CKD of any stage, excluding end-stage renal disease (ESRD), were enrolled (2003–2005), if they were not on EPO-stimulating agent and iron therapy. Hepcidin-25 levels were measured by radioimmunoassay. The association of hepcidin-25 at baseline with clinical variables was investigated using linear regression models. All-cause mortality and a composite endpoint of CKD progression (ESRD or doubling of serum creatinine) were analyzed by Cox proportional hazards models.
Results
Patients (age 67 yrs, 53% male, GFR 51 ml/min, hemoglobin 131 g/L, EPO 13.5 U/L, hepcidin-25 62.0 ng/ml) were followed for a median time of 4.2 yrs. Forty-nine patients died (19.7%) and forty (16.1%) patients reached the composite endpoint. Elevated hepcidin levels were independently associated with higher ferritin-levels, lower EPO-levels and impaired kidney function (all p<0.05). Hepcidin was related to mortality, along with its interaction with EPO, older age, greater proteinuria and elevated CRP (all p<0.05). Hepcidin was also predictive for progression of CKD, aside from baseline GFR, proteinuria, low albumin- and hemoglobin-levels and a history of CVD (all p<0.05).
Conclusions
We found hepcidin-25 to be associated with EPO and impaired kidney function in diabetic CKD. Elevated hepcidin-25 and EPO-levels were independent predictors of mortality, while hepcidin-25 was also predictive for progression of CKD. Both hepcidin-25 and EPO may represent important prognostic factors of clinical outcome and have the potential to further define “high risk” populations in CKD.
Zielsetzung
Entwicklung einer umfassenden echokardiographiebasierten Score-Methode zur Risikobewertung von Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz (IHF) und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (<50%).
Methoden
In diese Studie wurden 1355 IHF-Patienten mit einer Ejektionsfraktion <50% aufgenommen, die mittlere klinische Nachbeobachtungszeit betrug 25 Monate. Mit Hilfe multivariabler Cox-Hazard-Modelle wurden die Zusammenhänge zwischen echokardiographischen Variablen [einschließlich 13 Standardparameter und globaler longitudinaler Dehnung (GLS)] und den wichtigsten unerwünschten Ergebnissen [einschließlich Gesamtmortalität, kardiovaskulärem Tod und kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalten] bewertet.
Ergebnisse
Die Gesamtmortalität, die kardiovaskuläre Mortalität und das kombinierte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Tod und Krankenhausaufenthalt, betrugen 29,2 %, 18,2 % bzw. 41,1 %. Rechtsventrikulärer mittlerer Hohlraumdurchmesser (RVD) >38 mm, systolische Exkursion der mitralen Anularebene (MAPSE) <8 mm, systolische Exkursion der Trikuspidalebene (TAPSE) <12 mm, Verhältnis zwischen transmissaler Frühflussgeschwindigkeit und mitraler Anularebene (E/E') >14. 5, systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP) >38mmHg und absolute GLS<8% wurden in den multivariablen Cox-Modellen als unabhängige echokardiographische Marker für ein schlechteres klinisches Ergebnis identifiziert.Auf der Grundlage dieser Marker wurde ein echokardiographischer Risikoscore (Echo Risk Score, von 0 bis 6 Punkten) erstellt, und die Patienten wurden in drei Risikogruppen eingeteilt: ein Score von 0 bis 1 als geringes Risiko, ein Score von 2 bis 3 als mittleres Risiko und ein Score von 4-6 als hohes Risiko. Nach Adjustierung für alle klinischen Kovariaten hatten Hochrisikopatienten im Vergleich zu Patienten mit niedrigem Risiko ein zwei- bis dreifach erhöhtes Gesamtmortalitätsrisiko (HR 2,42, 95% CI 1,81-3,24), ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 2,75, 95% CI 1,88-4,02) und ein erhöhtes kombiniertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 1,84, 95% CI 1,43-2,36). Eine erhöhte Vorhersagekraft wurde nach Hinzufügung des Echo-Risiko-Scores entweder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren oder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren und N-terminalem Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns festgestellt (alle P<0,001).
Fazit
Der neuartige echokardiografiebasierte Risikoscore ist signifikant und unabhängig mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität oder Hospitalisierung bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion assoziiert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Vorhersagekraft dieses echokardiographiebasierten Risikoscores bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion zu validieren.
Background
Although Fabry disease (FD) is an X-linked lysosomal storage disorder caused by mutations in the α-galactosidase A gene (GLA), women may develop severe symptoms. We investigated X-chromosomal inactivation patterns (XCI) as a potential determinant of symptom severity in FD women.
Patients and Methods
We included 95 women with mutations in GLA (n = 18 with variants of unknown pathogenicity) and 50 related men, and collected mouth epithelial cells, venous blood, and skin fibroblasts for XCI analysis using the methylation status of the androgen receptor gene. The mutated X-chromosome was identified by comparison of samples from relatives. Patients underwent genotype categorization and deep clinical phenotyping of symptom severity.
Results
43/95 (45%) women carried mutations categorized as classic. The XCI pattern was skewed (i.e., ≥75:25% distribution) in 6/87 (7%) mouth epithelial cell samples, 31/88 (35%) blood samples, and 9/27 (33%) skin fibroblast samples. Clinical phenotype, α-galactosidase A (GAL) activity, and lyso-Gb3 levels did not show intergroup differences when stratified for X-chromosomal skewing and activity status of the mutated X-chromosome.
Conclusions
X-inactivation patterns alone do not reliably reflect the clinical phenotype of women with FD when investigated in biomaterial not directly affected by FD. However, while XCI patterns may vary between tissues, blood frequently shows skewing of XCI patterns.
Die häufigste Form der Herzinsuffizienz in Deutschland ist die dilatative Kardiomyopathie, wobei bei ca. 6/100.000 Einwohnern pro Jahr keine eindeutige Ursache erkennbar ist und somit eine idiopathische DCM diagnostiziert wird. Ein Faktor zur Entstehung einer idiopathischen DCM könnten Autoantikörper gegen den β1-adrenergen Rezeptor sein. Bei ca. 30% der Patienten, die an einer DCM (Äquivalent in der ETiCS-Studie: erste akute Myokarditis = AMitis) leiden, sowie bei ca. 13% der Patienten, die an einer ischämischen Kardiomyopathie (Äquivalent in der ETiCS-Studie: erster akuter Myokardinfarkt = FAMI) leiden, konnten in älteren Arbeiten β1-AAk nachgewiesen werden. Im Rahmen der ETiCS-Studie erfolgte erstmals eine prospektive Beobachtung entsprechender Patientenkollektive über 12 Monate mit Blutentnahme und klinischen Kontrollen zum Zeitpunkt 0 Monate (=Baseline), 2-3 Monate (Follow-Up 1), 6 Monate (FUP2) und 12 Monate (FUP3). Zu diesen Zeitpunkten wurden anhand der gewonnenen Blutproben der β1-AAk-Status sowie die immunologischen Marker der FAMI- und AMitis-Patienten bestimmt und mit der kardialen LV-Pumpfunktion korreliert.
Zentrales Thema dieser Arbeit war es, Zusammenhänge zwischen der β1-AAk-Ausbildung in Abhängigkeit von individuellen Zytokinprofilen und der Entwicklung der LV-Pumpfunktion nach dem jeweiligen kardialen Ereignis zu untersuchen, wobei FAMI- und AMitis-Patienten miteinander verglichen wurden. Darüber hinaus wurde auch der Einfluss der CTLA-4-Haplotypen, also die „genetische“ Suszeptibilität Autoantikörper zu entwickeln, untersucht.
Während bei FAMI-Patienten die Entwicklung von β1-AAk keinen Einfluss auf den Verlauf der LV-Pumpfunktion zu haben scheint, wird diese bei AMitis-Patienten durch hochaffine β1-AAk im Verlauf stark beeinträchtigt.
Bei FAMI-Patienten konnte nach einer größeren Herzschädigung (CK-Werte >1000 U/l) eine schlechtere Pumpfunktion im Vergleich zu kleineren Myokardinfarkten (CK-Werte <1000 U/l) nachgewiesen werden, unabhängig von β1-AAk-Status. Für die Prognose und die Erholung der LV-Pumpfunktion scheint bei FAMI-Patienten folglich die Infarktgröße, aber nicht die Entwicklung von β1-AAk wichtig zu sein.
Hinsichtlich der unterschiedlichen Zytokinprofile bei FAMI- und AMitis-Patienten, die hochaffine β1-AAk entwickeln, scheinen bestimmte Zytokine die Induktion einer kardialen Autoimmunität zu begünstigen, während andere Zytokine wohl eher protektive immunologische Reaktionen in Gang setzen: Die proinflammatorischen Zytokine IL-1β, IL-2, IL-7, IL-12, IL-17, GM-CSF, MIP-1α und IFN-γ waren bei β1-AAk-positiven AMitis-Patienten statistisch signifikant erhöht. Protektive Effekte könnten dagegen von den antiinflammatorischen Zytokinen IL-1RA, IL-10 und IL-13 ausgehen, deren Serumspiegel bei FAMI- gegenüber AMitis-Patienten im Vergleich erhöht waren.
Beim direkten Vergleich von AMitis-Patienten mit hochaffinen β1-AAk und solchen ohne β1-AAk, zeigten sich bei Patienten mit hochaffinen β1-AAk höhere Konzentrationen an IL-1β, IL-2, IL-6, IL-7, IL-12, IL-17, GM-CSF, MIP-1α und TNF-α. Bei Patienten ohne Autoantikörper waren demgegenüber die Spiegel von IL-1RA, IL-10 und IL-13 erhöht, was zu einer besseren Erholung der LV-Pumpfunktion führte.
Nach genetischer Typisierung der CTLA-4-Haplotypen (Polymorphismen SNP +49G/A und SNP CT60A/G) fand sich bei Patienten mit dem Allel G/G ein höheres Risiko β1-AAk zu entwickeln, während das Allel A/A jeweils mit einem geringeren Risiko kardiale Autoantikörper zu entwickeln assoziiert war und somit protektiv gegen Autoimmunphänomene wirken könnte.
Verbesserung der vaskulären Dysfunktion bei Diabetes mellitus durch Aktivierung der Guanylatzyklase
(2009)
Die vorliegende Arbeit untersucht den Effekt des Guanylatzyklase-Aktivators HMR1766 auf die vaskuläre Dysfunktion bei Streptozotozin-(STZ-)induziertem Diabetes mellitus im experimentellen Rattenmodell. Zunächst wird anhand funktioneller Studien die vaskuläre Reaktivität aortaler Gefäßringe gesunder, Placebo- und HMR1766-behandelter Tiere verglichen. Davon ausgehend werden weiterführende experimentelle Daten dargestellt, die mögliche Wirkungsmechanismen von HMR1766 im STZ-Diabetes-Modell beschreiben und einen Erklärungsansatz für die funktionell gewonnenen Daten liefern. Es wird gezeigt, dass eine chronische Behandlung mit HMR1766 die endotheliale Dysfunktion im STZ-Diabetes signifikant verbessern kann. HMR1766 verstärkt den Stickstoffmonoxid-(NO-)Signalweg über die lösliche Guanylatzyklase zum zyklischen Guanosinmonophosphat (cGMP), normalisiert die eingeschränkte Vasorelaxation, führt zu einer gesteigerten NO-Bioverfügbarkeit und erhöht so die inhibitorische Wirkung von NO auf die Superoxid-produzierende NADPH-Oxidase. Dadurch wird der oxidative Stress signifikant reduziert und die NO-Inaktivierung durch Superoxid verringert. Die vorgelegten Daten stellen ferner einen Zusammenhang her zwischen dem vaskulären Kontraktionsdefizit bei Diabetes und einem Ungleichgewicht im Arachidonsäuremetabolismus. Durch eine Überexpression von Cytochrom-P450-2E1 (CYP2E1) im STZ-Modell kommt es zu einem Defizit der vasokonstriktorisch wirkenden 20-Hydroxyeicosatetraensäure (20-HETE). Dies führt zu einem verminderten Ansprechen der Gefäße auf Vasokonstriktoren wie Phenylephrin. HMR1766 kann durch die Verbesserung des NO/cGMP-Signals die katalytische Aktivität von CYP2E1 hemmen, dadurch das 20-HETE-Defizit ausgleichen und die vaskuläre Reaktivität wieder normalisieren. Zusammenfassend zeigen die dargestellten Ergebnisse, dass eine Behandlung mit HMR1766 bei STZ-induziertem Diabetes mellitus zu einer signifikanten Verbesserung der vaskulären Dysfunktion führt. Eine Behandlung mit HMR1766 könnte daher ein sinnvoller Ansatz sein zur Vermeidung vaskulärer Komplikationen bei Diabetes mellitus.
Mass spectrometry-based quantification of steroids for the diagnostic workup of adrenal tumors
(2023)
Tumors of the adrenal gland belong to the most frequent neoplasms in humans with a prevalence of 3–10 % in adults. The aim of the diagnostic workup is the identification of potentially hormone-secreting and / or malignant tumors, because most of these tumors will require surgical resection. Malignant adrenocortical carcinomas (ACC) are very rare and associated with a poor prognosis in advanced stages, therefore, an early and accurate diagnosis is crucial.
Within this thesis, two liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) methods for the quantification of steroids in different biomaterials were developed to improve the diagnostic workup of adrenal tumors.
First, an LC-MS/MS method for the simultaneous quantification of cortisol and dexamethasone in serum samples after dexamethasone suppression test (DST) was developed, validated, and applied to 400 clinical samples. Newly established method-specific threshold concentrations for cortisol and dexamethasone increased DST specificity from 67.5 % to 92.4 % while preserving 100 % sensitivity.
Second, an LC-MS/MS method for the quantification of eleven urinary steroids was developed and validated to improve the differentiation between ACC and adrenocortical adenomas (ACA). A decision tree requiring only two steroids was trained for classification and tested based on 24 h urine samples from 268 patients with adrenal tumor. Malignancy was excluded with a negative predictive value of 100 % in an independent validation cohort of 84 samples of 24-h urine. A newly proposed simplified diagnostic workflow with urinary steroid profiling as first tier test could obviate additional adrenal-specific imaging in 42 of 64 patients with ACA.
The new DST method is already in clinical use at the University Hospital Würzburg, whereas the classification model based on urinary steroid profiling will require prospective validation in a larger cohort.
Two isoforms of human CD23 (CD23a and CD23b) have been described. They differ by only 6-7 residues in the N-terminal cytoplasmic tail. CD23a is restrictively expressed on B-cells while CD23b is inducible on B-cells, as well as monocytes, eosinophils, macrophages and a variety of other cell types, after IL-4 stimulation. The two isoforms seems to have different functions. CD23a appears to be the isoform associated with endocytosis of IgE immune complexes and mediating antigen presentation on B-cells. CD23b has a phagocytosis motif and seems to be involved in the phagocytosis of IgE-coated particles, cytokine release and the generation of superoxides. Previous studies indicate that the two isoforms connect to different signal transduction pathways. Comparing the cells that express only one or both CD23 isoforms suggests that CD23b is involved in upregulating cAMP and iNOS, whereas CD23a mediates an increase in intracellular calcium. In the main part of the study we investigated how the CD23a B-cell specific expression is regulated. Pax-5 is a B-cell restricted transcription factor with an essential role in early and late B-cell development. Putative Pax-5 binding sites have been predicted in the CD23a proximal promoter. Analyses of the CD23a promoter revealed three putative Pax-5 binding sites with more than 50% homology to the consensus sequence. One of these sites, named CD23-1 can compete a high affinity Pax-5 binding site or can directly bind Pax-5 protein in electrophoretic mobility shift assays. Introducing mutations into this site abrogates the binding. A different approach, in which overlapping peptides covering the length of the CD23a promoter were tested in competition assays against a high affinity binding site, also revealed CD23-1 as the only site that directly binds Pax-5 protein. Expression of Pax-5 in 293 cells resulted in a 7-fold activation of a CD23a core promoter construct. Co-transfection together with STAT6 showed that Pax-5 cooperates with this transcription factor in enhancing the level of transcription of a CD23a extended promoter construct. Most importantly, ectopic expression of Pax-5 in the monocytic cell line U-937 that regularly expresses only the CD23b isoform enabled a significant CD23a expression after stimulation with IL-4 and PMA. Our results suggest that Pax-5 is a key regulator of the B-cell restricted expression of the CD23a isoform. In the second part of the project, we used a yeast two-hybrid system (CytoTrapTM from Stratagene) in order to look for cytoplasmic interaction partners for the CD23 receptor. The system was established in order to reach a high efficiency of transformation and different bait vector constructs were made. The screening was performed using a human spleen library cloned in the target vector of the system. The first bait constructs used (pSosCD23a and pSosCD23b) expressed the very short (22 amino acids) cytoplasmic tails of the isoforms at the C-terminal end of the fusion protein (human SOS). Improved bait constructs, (pSosCD23a+Linker and pSos CD23b+Linker) expressed the cytoplasmic tail of CD23a/b at the N-terminal side of the human SOS and had in consequence the N-terminal part free as a bait, as it occurs in vivo. A flexible linker region separated the fusion proteins in order to make the small amino acid bait chain more obvious. Approximately three million library clones were screened with these various constructs. No “true positive” interaction was detected. A relatively high number of “false positive” clones were obtained and checked in another two-hybrid system. A new bait construct, in which the tyrosine residue in the cytoplasmic tail of CD23a was replaced by a glutamic acid residue will be used for future screening. The system was also used in order to test the interaction between CD23 and p59fyn, a member of the Src family of protein kinases that was mentioned to associate with CD23a. No interaction was detected by using the CytoTrap two-hybrid system. In conclusion, the key result of the study demonstrates that Pax-5 is a main regulator of the B-cell specific expression of the CD23a isoform. In addition, a two-hybrid system was established and employed in order to look for cytoplasmic interaction partners for CD23.
Um eine mögliche elektrophysiologische, kardiale Ursache für den plötzlichen Tod von STIM2 Knock-Out Mäusen zu prüfen, wurde eine elektrophysiologische Charakterisierung mittels Ruhe- und Stress-EKG, telemetrischem Langzeit-EKG sowie Elektrophysiologischer Untersuchung durchgeführt. Hierbei konnte keine kardial-elektrophysiologische Grundlage für den plötzlichen Tod dieser Tiere gefunden werden.
MiRNAs are important epigenetic players with tissue- and disease-specific effects. In this study, our aim was to investigate the putative differential expression of miRNAs in adrenal tissues from different forms of Cushing's syndrome (CS). For this, miRNA-based next-generation sequencing was performed in adrenal tissues taken from patients with ACTH-independent cortisol-producing adrenocortical adenomas (CPA), from patients with ACTH-dependent pituitary Cushing's disease (CD) after bilateral adrenalectomy, and from control subjects. A confirmatory QPCR was also performed in adrenals from patients with other CS subtypes, such as primary bilateral macronodular hyperplasia and ectopic CS. Sequencing revealed significant differences in the miRNA profiles of CD and CPA. QPCR revealed the upregulated expression of miR-1247-5p in CPA and PBMAH (log2 fold change > 2.5, p < 0.05). MiR-379-5p was found to be upregulated in PBMAH and CD (log2 fold change > 1.8, p < 0.05). Analyses of miR-1247-5p and miR-379-5p expression in the adrenals of mice which had been exposed to short-term ACTH stimulation showed no influence on the adrenal miRNA expression profiles. For miRNA-specific target prediction, RNA-seq data from the adrenals of CPA, PBMAH, and control samples were analyzed with different bioinformatic platforms. The analyses revealed that both miR-1247-5p and miR-379-5p target specific genes in the WNT signaling pathway. In conclusion, this study identified distinct adrenal miRNAs as being associated with CS subtypes.
Context
Cushing’s syndrome (CS) is a rare disease of endogenous hypercortisolism associated with high morbidity and mortality. Diagnosis and classification of CS is still challenging.
Objective
Circulating microRNAs (miRNAs) are minimally invasive diagnostic markers. Our aim was to characterize the circulating miRNA profiles of CS patients and to identify distinct profiles between the two major CS subtypes.
Methods
We included three groups of patients from the German Cushing’s registry: ACTH-independent CS (Cortisol-Producing-Adenoma; CPA), ACTH-dependent pituitary CS (Cushing’s Disease; CD), and patients in whom CS had been ruled out (controls). Profiling of miRNAs was performed by next-generation-sequencing (NGS) in serum samples of 15 CS patients (each before and after curative surgery) and 10 controls. Significant miRNAs were first validated by qPCR in the discovery cohort and then in an independent validation cohort of 20 CS patients and 11 controls.
Results
NGS identified 411 circulating miRNAs. Differential expression of 14 miRNAs were found in the pre- and postoperative groups. qPCR in the discovery cohort validated 5 of the significant miRNAs from the preoperative group analyses. Only, miR-182-5p was found to be significantly upregulated in the CD group of the validation cohort. Comparing all CS samples as a group with the controls did not reveal any significant differences in expression.
Outcome
In conclusion, our study identified miR-182-5p as a possible biomarker for CD, which has to be validated in a prospective cohort. Furthermore, our results suggest that presence or absence of ACTH might be at least as relevant for miRNA expression as hypercortisolism itself.
Acromegaly guidelines updated in 2010 revisited criteria of disease control: if applied, it is likely that a percentage of patients previously considered as cured might present postglucose GH nadir levels not adequately suppressed, with potential implications on management. This study explored GH secretion, as well as hormonal, clinical, neuroradiological, metabolic, and comorbid profile in a cohort of 40 acromegalic patients considered cured on the basis of the previous guidelines after a mean follow-up period of 17.2 years from remission, in order to assess the impact of the current criteria. At the last follow-up visit, in the presence of normal IGF-I concentrations, postglucose GH nadir was over 0.4 mu g/L in 11 patients (Group A) and below 0.4 mu g/L in 29 patients (Group B); moreover, Group A showed higher basal GH levels than Group B, whereas a significant decline of both GH and postglucose GH nadir levels during the follow-up was observed in Group B only. No differences in other evaluated parameters were found. These results seem to suggest that acromegalic patients considered cured on the basis of previous guidelines do not need a more intensive monitoring than patients who met the current criteria of disease control, supporting instead that the cut-off of 0.4 mcg/L might be too low for the currently used GH assay.
Im Rahmen der Suche nach genetischen Korrelaten für die Suszeptibilität für Herzrhythmusstörungen wurde man auf die Genfamilie mit der sogenannten Popey-Domäne aufmerksam.
Ein Gen aus dieser Familie ist das Popdc2-Gen, welches für Transmembranproteine codiert, die möglicherweise eine Rolle in der Zell-Adhäsion und Zell-Interaktion spielen. Diese fanden sich sowohl in adulten Mäusen als auch im Reizleitungssystem des menschlichen Herzens in höherer Dichte. Eine systemische elektrophyiologische Charakterisierung der Podpc2-Nullmutanten erbrachte normale AV-Überleitungseigenschaften und Sinusknotenerholzeit. Im Vergleich zu den Wildtyp-Mäusen zeigten die transgenen Tiere eine erhöhte ektope Aktivität im Ventrikel nach Katecholamin-Stimulation(z.B. Kammerflimmern), sowie öfter Vorhofflimmern nach Burstmanövern.
Arrhythmien konnten signifikant häufiger bei Popdc2-Knockout-Mäusen > 9 Monaten nachgewiesen werden, dies könnte auf eine altersabhängige Alteration hindeuten. Möglicherweise spielt das Popdc2-Gen eine wichtige Rolle in der Pathogenese des plötzlichen Herztods durch ventrikuläre Arrhythmien.
Fabry Disease (FD) is a rare, X-linked, lysosomal storage disease that mainly causes renal, cardiac and cerebral complications. Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant alpha-galactosidase A is available, but approximately 50% of male patients with classical FD develop inhibiting anti-drug antibodies (iADAs) that lead to reduced biochemical responses and an accelerated loss of renal function. Once immunization has occurred, iADAs tend to persist and tolerization is hard to achieve. Here we developed a pre-treatment prediction model for iADA development in FD using existing data from 120 classical male FD patients from three European centers, treated with ERT. We found that nonsense and frameshift mutations in the α-galactosidase A gene (p = 0.05), higher plasma lysoGb3 at baseline (p < 0.001) and agalsidase beta as first treatment (p = 0.006) were significantly associated with iADA development. Prediction performance of a Random Forest model, using multiple variables (AUC-ROC: 0.77) was compared to a logistic regression (LR) model using the three significantly associated variables (AUC-ROC: 0.77). The LR model can be used to determine iADA risk in individual FD patients prior to treatment initiation. This helps to determine in which patients adjusted treatment and/or immunomodulatory regimes may be considered to minimize iADA development risk.
The prevalence of cardiovascular diseases (CVD) increases dramatically with age. Nevertheless, most of the basic research in cardiology has been conducted on young healthy animals which may not necessarily reflect the situation observed in the clinic. The heart undergoes profound changes in elderly, including molecular alterations, myocardial hypertrophy, interstitial fibrosis and functional decline. To date, numerous approaches exist to explain mechanisms of the cardiac aging process whereupon inflammation and immune activity are of increasing interest. Myocardial aging is temporally associated with chronic low-grade systemic inflammation and accumulation of memory T-cells. However, a possible causal relationship between these two phenomena has not yet been investigated. Thus, aim of the present study was to assess how immunological mechanisms contribute to the myocardial aging process.
Herein, the healthy murine heart was found to harbor all major resident leukocyte populations, including macrophages (CD45+CD11b+Ly6G-), granulocytes (CD45+ CD11b+Ly6G+), T-cells (CD45+CD11b-CD3e+), B-cells (CD45+CD11b-B220+) at frequencies that largely surpass those found in skeletal muscles. Age-related structural alterations and functional impairment occur simultaneously with significant shifts of the tissue resident leukocyte composition. Gene expression analyses performed on bulk myocardial samples revealed higher expression levels of TNF and INF- suggesting that in situ inflammation plays a role in the myocardial aging process. Aging was furthermore accompanied by a significant increase in size and cellularity of mediastinal, heart draining lymph nodes (med LN). Moreover, the med LNs harvested from aged mice showed a strong accumulation of effector-memory T-cells (CD44+CD62L-), mainly exhibiting a pro-inflammatory phenotype (Foxp3-, TNF+, IFN- γ+). None of these alterations were observed in popliteal lymph nodes of aged mice, indicating that they might be site-specific.
Next, to go beyond mere associative evidence and examine underlying mechanisms, the myocardial aging process was comprehensively characterized in mice lacking B- (µMT) or CD4+ T-cells (CD4ko). Our analyses revealed that aged CD4+ T-cell-deficient, but not B-cell-deficient mice, exhibit a lower in situ inflammatory tone and preserved ventricular function, as compared to age-matched wild type controls. No differences in the expression levels of genes related to fibrosis were observed in the groups.
Taken together, the results of this study indicate that heart-directed immune responses may spontaneously arise in the elderly, even in the absence of a clear tissue damage or concomitant infection. The T-cell-mediated immunosenescence profile might be particularly associated with age-related myocardial inflammation and functional decline, but not with tissue remodeling. These observations might shed new light on the emerging role of T cells in myocardial diseases, which primarily affect the elderly population.
Background
Adrenalectomies are rare procedures especially in childhood. So far, no large cohort study on this topic has been published with data on to age distribution, operative procedures, hospital volume and operative outcome.
Methods
This is a retrospective analysis of anonymized nationwide hospital billing data (DRG data, 2009-2017). All adrenal surgeries (defined by OPS codes) of patients between the age 0 and 21 years in Germany were included.
Results
A total of 523 patient records were identified. The mean age was 8.6 ± 7.7 years and 262 patients were female (50.1%). The majority of patients were between 0 and 5 years old (52% overall), while 11.1% were between 6 and 11 and 38.8% older than 12 years. The most common diagnoses were malignant neoplasms of the adrenal gland (56%, mostly neuroblastoma) with the majority being younger than 5 years. Benign neoplasms in the adrenal gland (D350) account for 29% of all cases with the majority of affected patients being 12 years or older. 15% were not defined regarding tumor behavior. Overall complication rate was 27% with a clear higher complication rate in resection for malignant neoplasia of the adrenal gland. Bleeding occurrence and transfusions are the main complications, followed by the necessary of relaparotomy. There was an uneven patient distribution between hospital tertiles (low volume, medium and high volume tertile). While 164 patients received surgery in 85 different “low volume” hospitals (0.2 cases per hospital per year), 205 patients received surgery in 8 different “high volume” hospitals (2.8 cases per hospital per year; p<0.001). Patients in high volume centers were significant younger, had more extended resections and more often malignant neoplasia. In multivariable analysis younger age, extended resections and open procedures were independent predictors for occurrence of postoperative complications.
Conclusion
Overall complication rate of adrenalectomies in the pediatric population in Germany is low, demonstrating good therapeutic quality. Our analysis revealed a very uneven distribution of patient volume among hospitals.
Background
Patients with coronary heart disease (CHD) with and without diabetes mellitus have an increased risk of recurrent events requiring multifactorial secondary prevention of cardiovascular risk factors. We compared prevalences of cardiovascular risk factors and its determinants including lifestyle, pharmacotherapy and diabetes mellitus among patients with chronic CHD examined within the fourth and fifth EUROASPIRE surveys (EA-IV, 2012–13; and EA-V, 2016–17) in Germany.
Methods
The EA initiative iteratively conducts European-wide multicenter surveys investigating the quality of secondary prevention in chronic CHD patients aged 18 to 79 years. The data collection in Germany was performed during a comprehensive baseline visit at study centers in Würzburg (EA-IV, EA-V), Halle (EA-V), and Tübingen (EA-V).
Results
384 EA-V participants (median age 69.0 years, 81.3% male) and 536 EA-IV participants (median age 68.7 years, 82.3% male) were examined. Comparing EA-IV and EA-V, no relevant differences in risk factor prevalence and lifestyle changes were observed with the exception of lower LDL cholesterol levels in EA-V. Prevalence of unrecognized diabetes was significantly lower in EA-V as compared to EA-IV (11.8% vs. 19.6%) while the proportion of prediabetes was similarly high in the remaining population (62.1% vs. 61.0%).
Conclusion
Between 2012 and 2017, a modest decrease in LDL cholesterol levels was observed, while no differences in blood pressure control and body weight were apparent in chronic CHD patients in Germany. Although the prevalence of unrecognized diabetes decreased in the later study period, the proportion of normoglycemic patients was low. As pharmacotherapy appeared fairly well implemented, stronger efforts towards lifestyle interventions, mental health programs and cardiac rehabilitation might help to improve risk factor profiles in chronic CHD patients.
Die Mortalitätsrate von Dialysepatienten ist gegenüber der Allgemeinbevölkerung deutlich erhöht; im Besonderen bei Patienten, die zugleich an einem Diabetes mellitus Typ 2 leiden. Es gibt zahlreiche Studien, die versuchen, Prädiktoren für das Kurz- und Langzeitüberleben von Dialysepatienten zu ermitteln. Studien, die dasselbe für hämodialysepflichtige Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus versuchen, sind jedoch noch selten. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Überlebenden der Deutschen Diabetes Dialyse Studie (4D Studie) zu charakterisieren und Überlebenszeitanalysen durchzuführen, um Hypothesen für zukünftige Studien zu generieren und mögliche Risikofaktoren für eine erhöhte Mortalität zu ermitteln.
In der vorliegenden Arbeit wurden mit Hilfe der Daten der 4D-Studie Überlebenszeitanalysen für 1255 hämodialysepflichtige Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 aus 178 Dialysezentren in Deutschland durchgeführt (mittlere Beobachtungsdauer: 11,5 Jahre). Der primäre Endpunkt war die Gesamtmortalität. Mit dem Cox Proportional Hazards Modell wurden Hazard Ratios für zehn ausgewählte Parameter (Alter, Geschlecht, Pflege, Body Mass Index, Albumin, Diabetesdauer, HbA1c, und kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre, periphere vaskuläre Vorerkrankungen) sowohl für das gesamte Kollektiv als auch für nach Geschlecht, Alter und Diabetesdauer aufgeteilte Subgruppen berechnet. Anschließend wurden für alle drei Subgruppen Interaktionsanalysen durchgeführt.
Die Überlebenden des gesamten Studienzeitraumes von 11,5 Jahren sind im Durchschnitt jünger und häufiger männlich, haben weniger Vorerkrankungen und sind seltener pflegebedürftig, sind kürzer an Diabetes mellitus erkrankt, das HbA1c ist besser eingestellt und BMI und Serumalbumin liegen höher als bei den Verstorbenen. Pflegebedürftigkeit (HR = 1,199, p = 0,018), ein niedriges Serumalbumin (HR = 0,723, p = 0,002) sowie kardiovaskuläre (HR = 1,423, p < 0,001) und periphere vaskuläre Erkrankungen (HR = 1,549, p < 0,001) erhöhen das Mortalitätsrisiko signifikant. Weibliche Patienten verlieren ihren, in der Gesamtbevölkerung üblichen, Überlebensvorteil (HR = 1,019, p < 0,79).
Aims
Cognitive dysfunction occurs frequently in patients with heart failure (HF), but early detection remains challenging. Serum glial fibrillary acidic protein (GFAP) is an emerging biomarker of cognitive decline in disorders of primary neurodegeneration such as Alzheimer's disease. We evaluated the utility of serum GFAP as a biomarker for cognitive dysfunction and structural brain damage in patients with stable chronic HF.
Methods and results
Using bead-based single molecule immunoassays, we quantified serum levels of GFAP in patients with HF participating in the prospective Cognition.Matters-HF study. Participants were extensively phenotyped, including cognitive testing of five separate domains and magnetic resonance imaging (MRI) of the brain. Univariable and multivariable models, also accounting for multiple testing, were run. One hundred and forty-six chronic HF patients with a mean age of 63.8 ± 10.8 years were included (15.1% women). Serum GFAP levels (median 246 pg/mL, quartiles 165, 384 pg/mL; range 66 to 1512 pg/mL) did not differ between sexes. In the multivariable adjusted model, independent predictors of GFAP levels were age (T = 5.5; P < 0.001), smoking (T = 3.2; P = 0.002), estimated glomerular filtration rate (T = −4.7; P < 0.001), alanine aminotransferase (T = −2.1; P = 0.036), and the left atrial end-systolic volume index (T = 3.4; P = 0.004). NT-proBNP but not serum GFAP explained global cerebral atrophy beyond ageing. However, serum GFAP levels were associated with the cognitive domain visual/verbal memory (T = −3.0; P = 0.003) along with focal hippocampal atrophy (T = 2.3; P = 0.025).
Conclusions
Serum GFAP levels are affected by age, smoking, and surrogates of the severity of HF. The association of GFAP with memory dysfunction suggests that astroglial pathologies, which evade detection by conventional MRI, may contribute to memory loss beyond ageing in patients with chronic HF.
Background
Chronic heart failure (HF) is known to increase the risk of developing Alzheimer’s dementia significantly. Thus, detecting and preventing mild cognitive impairment, which is common in patients with HF, is of great importance. Serum biomarkers are increasingly used in neurological disorders for diagnostics, monitoring, and prognostication of disease course. It remains unclear if neuronal biomarkers may help detect cognitive impairment in this high-risk population. Also, the influence of chronic HF and concomitant renal dysfunction on these biomarkers is not well understood.
Methods
Within the monocentric Cognition.Matters-HF study, we quantified the serum levels of phosphorylated tau protein 181 (pTau) and neurofilament light chain (NfL) of 146 extensively phenotyped chronic heart failure patients (aged 32 to 85 years; 15.1% women) using ultrasensitive bead-based single-molecule immunoassays. The clinical work-up included advanced cognitive testing and cerebral magnetic resonance imaging (MRI).
Results
Serum concentrations of NfL ranged from 5.4 to 215.0 pg/ml (median 26.4 pg/ml) and of pTau from 0.51 to 9.22 pg/ml (median 1.57 pg/ml). We detected mild cognitive impairment (i.e., T-score < 40 in at least one cognitive domain) in 60% of heart failure patients. pTau (p = 0.014), but not NfL, was elevated in this group. Both NfL (ρ = − 0.21; p = 0.013) and pTau (ρ = − 0.25; p = 0.002) related to the cognitive domain visual/verbal memory, as well as white matter hyperintensity volume and cerebral and hippocampal atrophy. In multivariable analysis, both biomarkers were independently influenced by age (T = 4.6 for pTau; T = 5.9 for NfL) and glomerular filtration rate (T = − 2.4 for pTau; T = − 3.4 for NfL). Markers of chronic heart failure, left atrial volume index (T = 4.6) and NT-proBNP (T = 2.8), were further cardiological determinants of pTau and NfL, respectively. In addition, pTau was also strongly affected by serum creatine kinase levels (T = 6.5) and ferritin (T = − 3.1).
Conclusions
pTau and NfL serum levels are strongly influenced by age-dependent renal and cardiac dysfunction. These findings point towards the need for longitudinal examinations and consideration of frequent comorbidities when using neuronal serum biomarkers.
The first description of neuromyelitis optica by Eugène Devic and Fernand Gault dates back to the 19th century, but only the discovery of aquaporin-4 autoantibodies in a major subset of affected patients in 2004 led to a fundamentally revised disease concept: Neuromyelits optica spectrum disorders (NMOSD) are now considered autoantibody-mediated autoimmune diseases, bringing the pivotal pathogenetic role of B cells and plasma cells into focus. Not long ago, there was no approved medication for this deleterious disease and off-label therapies were the only treatment options for affected patients. Within the last years, there has been a tremendous development of novel therapies with diverse treatment strategies: immunosuppression, B cell depletion, complement factor antagonism and interleukin-6 receptor blockage were shown to be effective and promising therapeutic interventions. This has led to the long-expected official approval of eculizumab in 2019 and inebilizumab in 2020. In this article, we review current pathogenetic concepts in NMOSD with a focus on the role of B cells and autoantibodies as major contributors to the propagation of these diseases. Lastly, by highlighting promising experimental and future treatment options, we aim to round up the current state of knowledge on the therapeutic arsenal in NMOSD.
Acute ischemic cardiac injury predisposes one to cognitive impairment, dementia, and depression. Pathophysiologically, recent positron emission tomography data suggest astroglial activation after experimental myocardial infarction (MI). We analyzed peripheral surrogate markers of glial (and neuronal) damage serially within 12 months after the first ST-elevation MI (STEMI). Serum levels of glial fibrillary acidic protein (GFAP) and neurofilament light chain (NfL) were quantified using ultra-sensitive molecular immunoassays. Sufficient biomaterial was available from 45 STEMI patients (aged 28 to 78 years, median 56 years, 11% female). The median (quartiles) of GFAP was 63.8 (47.0, 89.9) pg/mL and of NfL 10.6 (7.2, 14.8) pg/mL at study entry 0–4 days after STEMI. GFAP after STEMI increased in the first 3 months, with a median change of +7.8 (0.4, 19.4) pg/mL (p = 0.007). It remained elevated without further relevant increases after 6 months (+11.7 (0.6, 23.5) pg/mL; p = 0.015), and 12 months (+10.3 (1.5, 22.7) pg/mL; p = 0.010) compared to the baseline. Larger relative infarction size was associated with a higher increase in GFAP (ρ = 0.41; p = 0.009). In contrast, NfL remained unaltered in the course of one year. Our findings support the idea of central nervous system involvement after MI, with GFAP as a potential peripheral biomarker of chronic glial damage as one pathophysiologic pathway.
Acute and chronic cardiac disorders predispose to alterations in cognitive performance, ranging from mild cognitive impairment to overt dementia. Although this association is well-established, the factors inducing and accelerating cognitive decline beyond ageing and the intricate causal pathways and multilateral interdependencies involved remain poorly understood. Dysregulated and persistent inflammatory processes have been implicated as potentially causal mediators of the adverse consequences on brain function in patients with cardiac disease. Recent advances in positron emission tomography disclosed an enhanced level of neuroinflammation of cortical and subcortical brain regions as an important correlate of altered cognition in these patients. In preclinical and clinical investigations, the thereby involved domains and cell types of the brain are gradually better characterized. Microglia, resident myeloid cells of the central nervous system, appear to be of particular importance, as they are extremely sensitive to even subtle pathological alterations affecting their complex interplay with neighboring astrocytes, oligodendrocytes, infiltrating myeloid cells, and lymphocytes. Here, we review the current evidence linking cognitive impairment and chronic neuroinflammation in patients with various selected cardiac disorders including the aspect of chronic neuroinflammation as a potentially druggable target.
Vibrational spectroscopy can detect characteristic biomolecular signatures and thus has the potential to support diagnostics. Fabry disease (FD) is a lipid disorder disease that leads to accumulations of globotriaosylceramide in different organs, including the heart, which is particularly critical for the patient’s prognosis. Effective treatment options are available if initiated at early disease stages, but many patients are late- or under-diagnosed. Since Coherent anti-Stokes Raman (CARS) imaging has a high sensitivity for lipid/protein shifts, we applied CARS as a diagnostic tool to assess cardiac FD manifestation in an FD mouse model. CARS measurements combined with multivariate data analysis, including image preprocessing followed by image clustering and data-driven modeling, allowed for differentiation between FD and control groups. Indeed, CARS identified shifts of lipid/protein content between the two groups in cardiac tissue visually and by subsequent automated bioinformatic discrimination with a mean sensitivity of 90–96%. Of note, this genotype differentiation was successful at a very early time point during disease development when only kidneys are visibly affected by globotriaosylceramide depositions. Altogether, the sensitivity of CARS combined with multivariate analysis allows reliable diagnostic support of early FD organ manifestation and may thus improve diagnosis, prognosis, and possibly therapeutic monitoring of FD.
Background
Information extraction techniques that get structured representations out of unstructured data make a large amount of clinically relevant information about patients accessible for semantic applications. These methods typically rely on standardized terminologies that guide this process. Many languages and clinical domains, however, lack appropriate resources and tools, as well as evaluations of their applications, especially if detailed conceptualizations of the domain are required. For instance, German transthoracic echocardiography reports have not been targeted sufficiently before, despite of their importance for clinical trials. This work therefore aimed at development and evaluation of an information extraction component with a fine-grained terminology that enables to recognize almost all relevant information stated in German transthoracic echocardiography reports at the University Hospital of Würzburg.
Methods
A domain expert validated and iteratively refined an automatically inferred base terminology. The terminology was used by an ontology-driven information extraction system that outputs attribute value pairs. The final component has been mapped to the central elements of a standardized terminology, and it has been evaluated according to documents with different layouts.
Results
The final system achieved state-of-the-art precision (micro average.996) and recall (micro average.961) on 100 test documents that represent more than 90 % of all reports. In particular, principal aspects as defined in a standardized external terminology were recognized with f 1=.989 (micro average) and f 1=.963 (macro average). As a result of keyword matching and restraint concept extraction, the system obtained high precision also on unstructured or exceptionally short documents, and documents with uncommon layout.
Conclusions
The developed terminology and the proposed information extraction system allow to extract fine-grained information from German semi-structured transthoracic echocardiography reports with very high precision and high recall on the majority of documents at the University Hospital of Würzburg. Extracted results populate a clinical data warehouse which supports clinical research.
Background:
While data from primary care suggest an insufficient control of vascular risk factors, little is known about vascular risk factor control in the general population. We therefore aimed to investigate the adoption of adequate risk factor control and its determinants in the general population free of cardiovascular disease (CVD).
Methods:
Data from the Characteristics and Course of Heart Failure Stages A-B and Determinants of Progression (STAAB) Cohort Study, a population-based study of inhabitants aged 30 to 79 years from the general population of Würzburg (Germany), were used. Proportions of participants without established CVD meeting targets for risk factor control recommended by 2016 ESC guideline were identified. Determinants of the accumulation of insufficiently controlled vascular risk factors (three or more) were assessed.
Results:
Between December 2013 and April 2015, 1379 participants without CVD were included; mean age was 53.1 ± 11.9 years and 52.9% were female; 30.8% were physically inactive, 55.2% overweight, 19.3% current smokers. Hypertension, dyslipidemia, and diabetes mellitus were prevalent in 31.8%, 57.6%, and 3.9%, respectively. Treatment goals were not reached despite medication in 52.7% of hypertensive, in 37.3% of hyperlipidemic and in 44.0% of diabetic subjects. Insufficiently controlled risk was associated with male sex (OR 1.94, 95%CI 1.44–2.61), higher age (OR for 30–39 years vs. 70–79 years 4.01, 95%CI 1.94–8.31) and lower level of education (OR for primary vs. tertiary 2.15, 95%CI 1.48–3.11).
Conclusions:
In the general population, prevalence of vascular risk factors was high. We found insufficient identification and control of vascular risk factors and a considerable potential to improve adherence to cardiovascular guidelines for primary prevention. Further studies are needed to identify and overcome patient- and physician-related barriers impeding successful control of vascular risk factors in the general population.
Background.
Effective antihypertensive treatment depends on patient compliance regarding prescribed medications. We assessed the impact of beliefs related towards antihypertensive medication on blood pressure control in a population-based sample treated for hypertension.
Methods.
We used data from the Characteristics and Course of Heart Failure Stages A-B and Determinants of Progression (STAAB) study investigating 5000 inhabitants aged 30 to 79 years from the general population of Würzburg, Germany. The Beliefs about Medicines Questionnaire German Version (BMQ-D) was provided in a subsample without established cardiovascular diseases (CVD) treated for hypertension. We evaluated the association between inadequately controlled hypertension (systolic RR >140/90 mmHg; >140/85 mmHg in diabetics) and reported concerns about and necessity of antihypertensive medication.
Results.
Data from 293 participants (49.5% women, median age 64 years [quartiles 56.0; 69.0]) entered the analysis. Despite medication, half of the participants (49.8%) were above the recommended blood pressure target. Stratified for sex, inadequately controlled hypertension was less frequent in women reporting higher levels of concerns (OR 0.36; 95%CI 0.17-0.74), whereas no such association was apparent in men. We found no association for specific-necessity in any model.
Conclusion.
Beliefs regarding the necessity of prescribed medication did not affect hypertension control. An inverse association between concerns about medication and inappropriately controlled hypertension was found for women only. Our findings highlight that medication-related beliefs constitute a serious barrier of successful implementation of treatment guidelines and underline the role of educational interventions taking into account sex-related differences.
Beim akuten Herzinfarkt beträgt die 30-Tages-Mortalität immer noch rund 50%. Die Hälfte dieser Todesfälle geschieht in den ersten 2 Stunden nach Symptombeginn. Zielführend in der Therapie ist die schnelle Wiedereröffnung der verschlossenen Coronararterie. Die Leitlinien der ESC (European Society of Cardiology) empfehlen die primäre perkutane Coronarintervention (PPCI) in einem Zeitfenster von weniger als 120 bzw. 90 Minuten nach first medical contact (FMC) durchzuführen. Eine Optimierung der akuten Infarktversorgung erscheint vor diesem Hintergrund dringend erforderlich. Primäre Zielgröße des Projekts ist die Verkürzung der Contact-to-ballon-Zeit (C2B), also die Zeit zwischen FMC bis zur Ballondilatation. Voraussetzung für schnelle Reaktionszeiten und damit auch für schnelle C2B-Zeiten ist eine sichere und schnelle EKG-Diagnose bereits am präklinischen Einsatzort. Aber, Unsicherheiten bei der STEMI-Diagnostik sind gegenwärtig. Um eine Verbesserung der STEMI-Versorgung zu gewährleisten, wurde im Herzinfarktnetz Mainfranken die telemetrische 12-Kanal-EKG-Übertragung im Pilotversuch eingeführt. In der vorliegenden Arbeit wurde mit Hilfe eines prospektiv erhobenen Patientenregisters untersucht, welchen Einfluss die Etablierung telemetrischer Verfahren in der Akutversorgung von STEMI-Patienten hat. Sowohl die strukturellen Abläufe im Rahmen des Herzinfarktnetzwerkes als auch der klinische Outcome der Patienten wurden untersucht und dokumentiert. Insgesamt erfüllten über sechs Studienquartale (vom 01.01.2009 bis 30.09.2010) hinweg 310 Patienten die Einschlusskriterien. Die Ergebnisse zeigen, dass durch eine sichere, präklinische EKG-Diagnose mit Hilfe telemetrischer Verfahren, die C2B-Intervalle im Studienzeitraum signifikant reduziert wurden. Auch die innerklinische Behandlung wurde merklich beschleunigt. Zusammenfassend können mit Hilfe der telemetrischen EKG-Übertragung vier wesentliche Punkte verbessert werden. 1. die sichere Diagnosestellung des STEMI; 2. der gezielte Primärtransport in das nächstgelegene, geeignete Interventionszentrum; 3. das organsierte Bypassing der nächstgelegenen Nicht-Interventionsklinik und somit die Vermeidung von Sekundärtransporten; 4. das Bypassing der Notaufnahme und der Intensivstation der Interventionsklinik und somit die Direktübergabe im HKL.
FGF/FGFR signaling regulates embryogenesis, angiogenesis, tissue homeostasis and wound repair by modulating proliferation, differentiation, survival, migration and metabolism of target cells. Understandably, compelling evidence for deregulated FGF signaling in the development and progression of different types of tumors continue to emerge and FGFR inhibitors arise as potential targeted therapeutic agents, particularly in tumors harboring aberrant FGFR signaling. There is first evidence of a dual role of the FGF/FGFR system in both organogenesis and tumorigenesis, of which this review aims to provide an overview. FGF-1 and FGF-2 are expressed in the adrenal cortex and are the most powerful mitogens for adrenocortical cells. Physiologically, they are involved in development and maintenance of the adrenal gland and bind to a family of four tyrosine kinase receptors, among which FGFR1 and FGFR4 are the most strongly expressed in the adrenal cortex. The repeatedly proven overexpression of these two FGFRs also in adrenocortical cancer is thus likely a sign of their participation in proliferation and vascularization, though the exact downstream mechanisms are not yet elucidated. Thus, FGFRs potentially offer novel therapeutic targets also for adrenocortical carcinoma, a type of cancer resistant to conventional antimitotic agents.
Bei dieser retrospektiven monozentrischen Studie wurden insgesamt 402 Patienten (mittleres Alter 78 ± 9,4 Jahre, 58 % männlich) eingeschlossen. Zwischen April 2006 und Februar 2016 erfolgten zwei aufeinanderfolgende TTE im Abstand von mindestens einem Jahr; berücksichtigt wurden alle Patienten mit mindestens der Diagnose einer mittelgradigen AS zum Follow-up-Zeitpunkt. Laborparameter, Medikationen und das Auftreten von acht kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren (aHT, DM, KHK, pAVK, CKD, cerebrovaskuläre Erkrankungen, BMI ≥ 30 kg/m² und Nikotinabusus) wurden hierzu analysiert.
Es folgte eine Unterteilung der Patienten in zwei Gruppen, eine mit langsamer Progression (AV-Pmean < 5 mmHg/Jahr) und eine mit schneller Progression (AV-Pmean ≥ 5 mmHg/Jahr). Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 3,4 ± 1,9 Jahre. Die Patienten hatten im Durchschnitt 3,1 ± 1,6 kardiale Komorbiditäten und Risikofaktoren. Die Anzahl der Faktoren zeigte sich in der Gruppe der langsamen Progression erhöht (Anzahl kardialer Komorbiditäten und Risikofaktoren langsame Progressionsgruppe vs. schnelle Progressionsgruppe: 3,3 ± 1,5 vs. 2,9 ± 1,7; P = 0,036).
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit veranschaulichen, dass Patienten mit moderater oder schwerer AS und einer hohen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren, vor allem nach Myokardinfarkt, KHK und DM, generell eine langsamere Progression des Pmean über der AV zeigen im Vergleich zu Patienten mit einer geringen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren.
Eine höhere LDL-C-Konzentration im Blut ist ein Risikofaktor für eine schnelle AV-Pmean-Progression, während eine höhere CRP-Konzentration verbunden ist mit einer langsameren AV-Pmean-Progression. Dies zeigt eine starke Korrelation zwischen der Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Inflammationsstress.
Unter der Annahme einer klinischen Anwendbarkeit der Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich Patienten mit bekannter AS, die ein erhöhtes Risiko für einen schnellen Progress der Stenose haben, besser identifizieren und herausfiltern und somit engmaschiger kontrollieren und auch frühzeitiger behandeln. Dieser mögliche Zeitvorteil ist von großer Bedeutung aufgrund der geringen Überlebensrate bei hochgradiger AS und der nachweislichen Reduktion von Mortalität und Morbidität bei frühzeitiger Überweisung in spezialisierte Zentren
Zielsetzung: Trotz verbesserter Wirksamkeit können moderne Immunsuppressiva unerwartete Nebenwirkungen aufweisen. In dieser Studie wurde der mögliche Zusammenhang zwischen der immunsuppressiven Therapie mit Mycophenolatmefetil (MMF)auf das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lympozelen nach Nierentransplantation untersucht. Methode: In diese Studie wurden 144 Patienten eingeschlossen, die eine immunsuppressive Therapie mit Cyclopsporin A und Prednisolon in Kombination mit MMF (n=77) oder Azathioprin (AZA, n=77)erhielten. Untersucht wurde das Auftreten von Wundheilungsstörungen und Lymphozelen innerhalb der ersten 6 Monate nach Nierentransplantation. Ergebnis: In der mit Azathioprin behandelten Patientengruppe traten mehr Abstoßungsreaktionen und folglicherweise auch mehr Steroidpulsetherapien auf, beides mögliche Riskofaktoren für Wundheilungsstörungen und Lymphozelen. Ebenso zeigte sich in dieser Gruppe eine höhrere Inzidenz an Wundinfektionen. Flüssigkeitsansammlungen um das Transplantat zeigten sich dagegen signifikant häufiger in der MMF-Gruppe(OR=2,6; p=0,03), daher war in dieser Gruppe auch der Interventionsbedarf größer: Drainage (17 vs. 5)und Sklerotherapie (8 vs. 0). Beide Gruppen unterschieden sich nicht bezüglich der Transplantatfunktion und anderer bekannter Risikofaktoren für die Entstehung von Lymphozelen. Die Lymphozelen bei Patienten mit akuten Abstossungsreaktionen waren weniger symptomatisch. Zusammenfassung: Es zeigte sich ein möglicher Zusamenhang zwischen dem Auftreten von Lymphozelen unter immunsuppressiver Therapie mit MMF. Um eine Verschlechterung der Transplantatfunktion, erhöhten Interventionsbedarf und verlängerte Krankenhausaufenthalte zu vermeiden, sollte den Patienten, die eine immunsuppressive Therapie mit MMF erhalten, erhöhte Aufmerksamkeit geschenkt werden.
FAZIT:
Die EQUAL-Studie stellt eine europäische Initiative zur Beantwortung wichtiger Fragen rund um die Betreuung älterer Patienten mit fortschreitender chronischen Niereninsuffizienz dar.
Die Pilotstudie konnte in Deutschland erfolgreich durchgeführt werden. Es konnten insgesamt 30 Patienten eingeschlossen werden. Hierbei wurden geeignete Rekrutierungsarten und Rekrutierungsstrategien identifiziert.
Die Hauptstudie konnte mit Modifikationen im Design und Organisation aktuell erfolgreich in Deutschland und Europa durchgeführt werden.
Background
Remote monitoring of patients with New York Heart Association (NYHA) functional class III heart failure (HF) using daily transmission of pulmonary artery (PA) pressure values has shown a reduction in HF-related hospitalizations and improved quality of life in patients.
Objectives
PASSPORT-HF is a prospective, randomized, open, multicenter trial evaluating the effects of a hemodynamic-guided, HF nurse-led care approach using the CardioMEMS™ HF-System on clinical end points.
Methods and results
The PASSPORT-HF trial has been commissioned by the German Federal Joint Committee (G-BA) to ascertain the efficacy of PA pressure-guided remote care in the German health-care system. PASSPORT-HF includes adult HF patients in NYHA functional class III, who experienced an HF-related hospitalization within the last 12 months. Patients with reduced ejection fraction must be on stable guideline-directed pharmacotherapy. Patients will be randomized centrally 1:1 to implantation of a CardioMEMS™ sensor or control. All patients will receive post-discharge support facilitated by trained HF nurses providing structured telephone-based care. The trial will enroll 554 patients at about 50 study sites. The primary end point is a composite of the number of unplanned HF-related rehospitalizations or all-cause death after 12 months of follow-up, and all events will be adjudicated centrally. Secondary end points include device/system-related complications, components of the primary end point, days alive and out of hospital, disease-specific and generic health-related quality of life including their sub-scales, and laboratory parameters of organ damage and disease progression.
Conclusions
PASSPORT-HF will define the efficacy of implementing hemodynamic monitoring as a novel disease management tool in routine outpatient care.
Trial registration
ClinicalTrials.gov; NCT04398654, 13-MAY-2020.
Mg\(^{2+}\) plays a vital role in platelet function, but despite implications for life-threatening conditions such as stroke or myocardial infarction, the mechanisms controlling [Mg\(^{2+}\)]i in megakaryocytes (MKs) and platelets are largely unknown. Transient receptor potential melastatin-like 7 channel (TRPM7) is a ubiquitous, constitutively active cation channel with a cytosolic α-kinase domain that is critical for embryonic development and cell survival. Here we report that impaired channel function of TRPM7 in MKs causes macrothrombocytopenia in mice (Trpm7\(^{fl/fl-Pf4Cre}\)) and likely in several members of a human pedigree that, in addition, suffer from atrial fibrillation. The defect in platelet biogenesis is mainly caused by cytoskeletal alterations resulting in impaired proplatelet formation by Trpm7\(^{fl/fl-Pf4Cre}\) MKs, which is rescued by Mg\(^{2+}\) supplementation or chemical inhibition of non-muscle myosin IIA heavy chain activity. Collectively, our findings reveal that TRPM7 dysfunction may cause macrothrombocytopenia in humans and mice.
Lowering LDL cholesterol reduces cardiovascular risk independently of presence of inflammation
(2018)
Markers of inflammation, including plasma C-reactive protein (CRP), are associated with an increased risk of cardiovascular disease, and it has been suggested that this association is causal. However, the relationship between inflammation and cardiovascular disease has not been extensively studied in patients with chronic kidney disease. To evaluate this, we used data from the Study of Heart and Renal Protection (SHARP) to assess associations between circulating CRP and LDL cholesterol levels and the risk of vascular and non-vascular outcomes. Major vascular events were defined as nonfatal myocardial infarction, cardiac death, stroke or arterial revascularization, with an expanded outcome of vascular events of any type. Higher baseline CRP was associated with an increased risk of major vascular events (hazard ratio per 3x increase 1.28; 95% confidence interval 1.19-1.38). Higher baseline LDL cholesterol was also associated with an increased risk of major vascular events (hazard ratio per 0.6 mmol/L higher LDL cholesterol; 1.14, 1.06-1.22). Higher baseline CRP was associated with an increased risk of a range of non-vascular events (1.16, 1.12-1.21), but there was a weak inverse association between baseline LDL cholesterol and non-vascular events (0.96, 0.92-0.99). The efficacy of lowering LDL cholesterol with simvastatin/ezetimibe on major vascular events, in the randomized comparison, was similar irrespective of CRP concentration at baseline. Thus, decisions to offer statin-based therapy to patients with chronic kidney disease should continue to be guided by their absolute risk of atherosclerotic events. Estimation of such risk may include plasma biomarkers of inflammation, but there is no evidence that the relative beneficial effects of reducing LDL cholesterol depends on plasma CRP concentration.
Safety and tolerability of SGLT2 inhibitors in cardiac amyloidosis — a clinical feasibility study
(2024)
Sodium-glucose transport protein 2 inhibitors (SGLT2i) slow the progression of renal dysfunction and improve the prognosis of patients with heart failure. Amyloidosis constitutes an important subgroup for which evidence is lacking. Amyloidotic fibrils originating from misfolded transthyretin and light chains are the causal agents in ATTR and AL amyloidosis. In these most frequent subtypes, cardiac involvement is the most common organ manifestation. Because cardiac and renal function frequently deteriorate over time, even under best available treatment, SGLT2i emerge as a promising treatment option due to their reno- and cardioprotective properties. We retrospectively analyzed patients with cardiac amyloidosis, who received either dapagliflozin or empagliflozin. Out of 79 patients, 5.1% had urinary tract infections; 2 stopped SGLT2i therapy; and 2.5% died unrelated to the intake of SGLT2i. No genital mycotic infections were observed. As expected, a slight drop in the glomerular filtration rate was noted, while the NYHA functional status, cardiac and hepatic function, as well as the 6 min walk distance remained stable over time. These data provide a rationale for the use of SGLT2i in patients with amyloidosis and concomitant cardiac or renal dysfunction. Prospective randomized data are desired to confirm safety and to prove efficacy in this increasingly important group of patients.
Efficient Transient Transfection of Human Multiple Myeloma Cells by Electroporation - An Appraisal
(2014)
Cell lines represent the everyday workhorses for in vitro research on multiple myeloma (MM) and are regularly employed in all aspects of molecular and pharmacological investigations. Although loss-of-function studies using RNA interference in MM cell lines depend on successful knockdown, no well-established and widely applied protocol for efficient transient transfection has so far emerged. Here, we provide an appraisal of electroporation as a means to introduce either short-hairpin RNA expression vectors or synthesised siRNAs into MM cells. We found that electroporation using siRNAs was much more efficient than previously anticipated on the basis of transfection efficiencies deduced from EGFP-expression off protein expression vectors. Such knowledge can even confidently be exploited in "hard-to-transfect" MM cell lines to generate large numbers of transient knockdown phenotype MM cells. In addition, special attention was given to developing a protocol that provides easy implementation, good reproducibility and manageable experimental costs.
Intaktes Endothel und die ausreichende Funktion der endothelialen NO-Synthase (eNOS) sind Voraussetzungen für gesunde Gefäße. Eine endotheliale Dysfunktion besteht bei Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren bzw. manifester koronarer Herzerkrankung (KHK). Endotheliale Vorläuferzellen (EPC) sind ein wichtiger Faktor für die Aufrechterhaltung der Homöostase des Endothels. Im klinischen Teil der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass diese Vorläuferzellen mit zunehmender Schwere der KHK in geringerem Maß im Blut zirkulieren. Die Anzahl der EPC war bei Patienten mit einer koronaren 3-Gefäßerkrankung um 77 % geringer, die Anzahl der kolonie-bildenden Einheiten (CFUs) um 50,3%, jeweils verglichen mit Patienten ohne KHK. Bei diesen Patienten konnte ebenfalls gezeigt werden, dass sich die Konzentration des endogenen eNOS-Inhibitors asymmetrisches Dimethylarginin (ADMA) im Plasma mit zunehmender Schwere der KHK erhöhte (0,47 ± 0,02 μmol/l bei fehlender KHK gegenüber 0,58 ± 0,02 μmol/l bei koronarer 3-Gefäßerkrankung). ADMA ist über eine Hemmung der eNOS an der Entstehung und Aufrechterhaltung einer endothelialen Dysfunktion beteiligt. Über diesen Weg wird vermutlich auch die Funktion der EPC erheblich eingeschränkt. Dies konnten wir anhand der InvitroVersuche mit EPC gesunder Spender zeigen. Dabei reduzierte sich unter ADMA-Einfluß die Anzahl der EPC in Kultur, die Anzahl und Größe der CFUs und ihre Funktion bzw. ihre Fähigkeit, sich in gefäßähnliche Strukturen zu integrieren. Eine gleichzeitige Gabe des HMG-CoA-Reduktase-Inhibitors Rosuvastatin wirkte in all diesen In-vitro-Versuchen der hemmenden Wirkung von ADMA entgegen. Die vorliegende Arbeit zeigt erstmals eine inverse Korrelation zwischen ADMA-Spiegeln und der Anzahl und Funktion der EPC. Der negative Einfluss auf EPCs ist vermutlich ein wichtiger Mechanismus, über den ADMA der Entstehung und dem Fortschreiten kardiovaskulärer Erkrankungen Vorschub leistet.
Die chronische Herzinsuffizienz ist eine sehr häufige Erkrankung des höheren Lebensalters und eine der wichtigsten Todesursachen in den Industrienationen. Die Prognose der chronischen Herzinsuffizienz konnte durch Einführung einer Therapie mit ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten und Betablockern deutlich verbessert werden. Allerdings wurde die Effektivität einer leitliniengerechten Pharmakotherapie der chronischen Herzinsuffizienz bisher nicht nachgewiesen. Ziel der vorliegenden prospektiven Kohortenstudie war es, diesen Effekt auf den Tod jeder Ursache, je nach Grad der Einhaltung der leitliniengerechten Pharmakotherapie, in einem konsekutiven Kollektiv chronisch herzinsuffizienter Patienten unter Berücksichtigung der Komorbidität zu bestimmen. Im Zeitraum von 2002-2003 wurden 1054 stationäre oder ambulante Pa-tienten mit chronischer Herzinsuffizienz jeder Ätiologie und jeden Schweregra-des konsekutiv in die Studie aufgenommen und über im Mittel 2 Jahre nachbeobachtet. Alle Patienten wurden detailliert klinisch, laborchemisch und echokardiographisch charakterisiert: das mediane Alter betrug 71,8 Jahre, 60% der Patienten waren männlich und 61% der Patienten hatten eine reduzierte und 39% eine erhaltene linksventrikuläre systolische Funktion. Der Grad der leitliniengerechten Pharmakotherapie (GLT) wurde gemäß der MAHLER Studie berechnet, um die Qualität der Pharmakotherapie zu mes-sen. Er basierte auf der Verschreibung von ACE-Hemmern/AT1-Antagonisten, Betablockern und Mineralkortikoid-Rezeptorblockern (GLT-3), die gemäß der Europäischen Leitlinien für die Behandlung der chronischen Herzinsuffizienz empfohlen sind. Zudem wurde der GLT-5 berechnet, der zusätzlich die Medikation mit Diuretika und Herzglykosiden berücksichtigte. Bei Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion betrug der mediane GLT-3 67%. Er war invers assoziiert mit dem Alter, der NYHA Klasse und der Häufigkeit der Komorbiditäten. In den Kategorien „niedrig“, „mittel“ und „hoch“ ergaben sich für den GLT-3 Mortalitätsraten von 79, 30 und 11 pro 100 Patientenjahre Follow-up. In der multivariablen Cox-Regressionsanalyse war ein hoher vs. niedriger GLT-3 ein unabhängiger Prä-diktor für ein niedrigeres Mortalitätsrisiko: Hazard Rate 0,50, 95%Konfidenzintervall (KI) 0,32-0,74, P<0,001. Außerdem blieb ein hoher GLT-3 bei Patienten höheren Alters (HR 0,42, 95%KI 0,27-0,66; P<0,001) und bei Frauen (HR 0,42, 95%KI 0,23-0,79; P=0,007) mit einem niedrigeren Mortalitätsrisiko assoziiert. Obwohl es bisher keine evidenzbasierten Leitlinien für Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion gibt, wurden diese im klinischen Alltag ähnlich behandelt wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion. Sie profitierten in unserer Studie von dieser Therapie in einem ähnlichen Maße wie Patienten mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion (HR 0,37, 95%KI 0,21-0,66, P<0,001). Zusammenfassend war in diesem konsekutiven Kollektiv eine leitlinien-gerechte Pharmakotherapie mit einer deutlich besseren Prognose der chroni-schen Herzinsuffizienz mit reduzierter linksventrikulärer systolischer Funktion assoziiert, unabhängig von Alter oder Geschlecht. Eine ähnliche Verbesserung der Prognose konnte auch bei Patienten mit erhaltener linksventrikulärer systolischer Funktion nachgewiesen werden.
Die Nierentransplantation ist neben den verschiedenen Formen der Dialyse die wichtigste Therapieform für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz.
In dieser retrospektiven, monozentrischen Analyse wurden 204 Patienten erfasst, die von 2000 bis 2007 eine Nierentransplantation im Universitätsklinikum Würzburg erhalten hatten. Die Patienten wurden an Hand ihrer Nierenfunktion in vier Gruppen eingeteilt und miteinander verglichen. Ziel dieser Studie war es, Einflussfaktoren auf die Nierenfunktion, Komplikationen und Kosten im ersten Jahr nach Nierentransplantation zu untersuchen.
Wir konnten zeigen, dass eine längere Wartezeit auf ein Spenderorgan und ein hoher präoperativer BMI mit einer schlechteren Nierenfunktion nach Transplantation assoziiert waren. Außerdem fiel auf, dass in den Gruppen mit besserer Nierenfunktion nach Transplantation häufiger Lebendspenden durchgeführt worden waren.
Zu den häufigsten Komplikationen im ersten Jahr nach Nierentransplantation gehörten Anämien, akute Abstoßungsreaktionen, die verzögerte Funktionsaufnahme des Organs, Infektionen, arterielle Hypertonie und Verschlechterungen der Transplantatfunktion. Eine höhere Komplikationsrate war mit einer schlechteren Nierenfunktion und höheren Kosten assoziiert. Der Kostenmehraufwand ergab sich aus der Zunahme an ambulanten Interventionen sowie verlängerten bzw. zusätzlichen stationären Aufenthalten. In unserer Studie hatte die Gruppe mit der schlechtesten Nierenfunktion die meisten Komplikationen und verursachte so die höchsten Kosten.
Wir errechneten einen Gesamtkostenbetrag von 43.000€ im ersten Jahr nach Nierentransplantation pro Patient. 48 % der Gesamtkosten entfielen dabei auf die DRG-Pauschale der Transplantation selbst, 28% auf die immunsuppressive Therapie sowie 10 % auf die Therapie und Prophylaxe von Infektionen.
Somit lagen unsere Kosten für eine Nierentransplantation im ersten Jahr verglichen mit den Kosten für die Hämodialyse in anderen, aktuellen Studien gleich oder höher. Im Vergleich zu den Kosten der Peritonealdialyse anderer Studien waren sie durchgehend höher. Die Kosten für einen transplantierten Patienten reduzierten sich laut Studien jedoch deutlich ab dem zweiten Jahr auf durchschnittlich 12.000€. Die Kosten einer Hämodialyse beliefen sich je nach Studie auf 28.000-43.000 € pro Jahr. Eine Peritonealdialyse kostete ca. 25.000€.
Damit ist die Transplantation mittel- und langfristig die günstigste Therapieform. Aus finanzieller Sicht sollten mehr dialysepflichtige Patienten mittels Peritonealdialyse behandelt und die Transplantationszahlen möglichst gesteigert werden.
Da die Anzahl an Nierentransplantationen von Risikopatienten weiter steigen wird, ist mit einer Zunahme von behandlungsbedürftigen Komplikationen und nachfolgend mit einer Kostensteigerung zu rechnen. Zukünftig sollte versucht werden, Wartezeiten zu reduzieren, die Anzahl der Lebendspenden zu steigern und möglichst Normalgewicht vor Transplantation zu erreichen.
Um dem Kostenanstieg entgegenzuwirken, sollten Kosteneinsparungen durch Optimierung der immunsuppressiven Schemata und verstärkten Einsatz von Generika realisiert werden. Auch eine bessere Infektionsprophylaxe sowie ein frühzeitiges Erkennen und Behandeln von manifesten Infektionen könnten die Kosten weiter reduzieren und die Transplantation ökonomisch noch attraktiver werden lassen.
Zusammenfassend ist die Inzidenz von NNK bei Patienten mit einer chronischen
Nebennierenrindeninsuffizienz auch bei geschulten Patienten hoch. Das Auftreten der NNK
ist zudem mit einer erheblichen Morbidität und Mortalität verknüpft. In der heutigen Zeit
sterben weiterhin Patienten an den Folgen ihrer chronischen NNRI trotz einer adäquaten
Behandlung. Legt man die oben genannten Zahlen zugrunde, werden in den nächsten zehn
Jahren zwischen 5526 und 10647 Patienten an einer behandelbaren NNK versterben. Dies
macht die Notwendigkeit, die genauen Umstände und Ursachen einer NNK zu verstehen,
noch wichtiger. Die Analysen der Risikofaktoren einer NNK haben jedoch nur ein begrenztes
Potential, Patienten mit einem besonders hohen Risiko für das Auftreten von NKK zu
identifizieren. Patientenaufklärungen im Hinblick auf Dosisanpassungen der Glukokortikoide
in Stresssituationen werden die intravenösen Gaben von Glukokortikoiden nicht unnötig
machen, um eine drohende NNK zu verhindern. Anstrengungen um eine einheitliche
Patientenaufklärung mit dem Training der Selbstbehandlung mit parenteralem Hydrocortison
werden essentiell sein, um die NNK als Todesursache zu verhindern. Die aktuelle Studie
zeigt, dass die bisherigen Anstrengungen, eine einheitliche und breite Informationsgrundlage
zu vermitteln, nicht ausreichend sind. Denn auch bei medizinischem Fachpersonal besteht
anscheinend nach wie vor die Notwendigkeit einer intensiveren Schulung und Aufklärung. In
mehreren telefonischen Kontakten berichteten Patienten, dass sich ärztliche Kollegen nur
zurückhaltend auf eine ausreichend hohe intravenöse Cortisongabe einlassen konnten, in
einem Fall sogar, obwohl der betroffene Patient einen Notfallausweis bei sich trug. Auch in
der Laienpresse wurde von einem Fall berichtet, in dem laut Aussage der Patientin eine
Cortisonanpassung nicht ausreichend erfolgte.[40] Da die meisten tätigen Ärzte nur sehr
selten mit dem Krankheitsbild einer NNK konfrontiert sind, reagieren diese rezidivierend
nicht adäquat.[8] Auch zeigen sich die Symptome einer NNK häufig sehr unspezifisch,
weshalb es vielen Ärzten schwer fallen mag, diese zu erkennen. Da eine frühzeitige
Intervention für ein gutes Out Come jedoch unverzichtbar ist, sollten weitere Anstrengungen
gemacht werden, auch ärztliche Kollegen über diese Erkrankung und deren Behandlung
aufzuklären. Weiterhin zeigt sich auch die Schulung von Familie und Freunden als sinnvoll,
um das Aktionspotential im Falle einer akuten Verschlechterung der
Nebennierenrindenerkrankung zu verstärken.
423 Fragebögen waren für die Ersterhebung verfügbar, insgesamt schlossen 364 Patienten
(84%) das gesamte follow up über 2 Jahre ab. 767,5 Patientenjahre konnten über die Studie
erfasst werden. Innerhalb der Erhebungszeit wurde von 64 NNK berichtet. Dies entspricht
einer Häufigkeit von 8,3 Krisen/100 Patientenjahre. Als Hauptauslösefaktoren konnten
gastrointestinale Infektionen, Fieber und emotionaler Stress erkannt werden. Die Häufigkeit
entsprach 20%. Jedoch auch andere Stressoren konnten identifiziert werden. Hier zeigten sich
zum Beispiel Operationen, starke Schmerzen, Hitze, anstrengende körperliche Betätigung und
Schwangerschaft als ursächlich. In 7% der Fälle konnte bei einer plötzlichen
Verschlechterung des Zustandes keine auslösende Ursache gefunden werden. Es fand sich
jedoch, dass Patienten, die in ihrer Anamnese bereits eine oder mehrere NNK erlitten hatten,
ein höheres Risiko für eine erneute Entgleisung auswiesen. (Odds ratio 2,85, 95%
Konfidenzinterval 1.5–5.5, p 0,01) Andere Risikofaktoren konnten in der aktuellen Studie
nicht identifiziert werden. Während des Erhebungszeitraumes von zwei Jahren verstarben
insgesamt zehn Patienten. Vier dieser Todesfälle konnte einer NNK als Todesursache
zugeordnet werden. Dies entspricht einer Mortalitätshäufigkeit von 0,5/100 Patientenjahre.
Somit war in unserer Studie die NNK-assoziierte Mortalität 6% der NNK.
Unsere Studienteilnehmer wurden zu Beginn des Follow ups detailliert über die
Notwendigkeit von Dosisanpassungen und der Inanspruchnahme von professionellen Helfern
aufgeklärt. Dennoch zeigte sich im Vergleich zu anderen Studien mit 8,3 NNK/100
Patientenjahre keine reduzierte NNK-Häufigkeit. Jedoch konnte durchaus eine Reduktion der
NNK-Häufigkeit im Vergleich zu den Daten im Ersterhebungsbogen gezeigt werden. Neben
der Notwendigkeit, die Patientenaufklärung zu verbessern, zeigte die vorliegende Studie
jedoch auch, dass weitere Anstrengungen gemacht werden müssen, um das Vorgehen vor und
bei einer NNK weiterhin zu optimieren. So sind die genauen Umstände, die zu einer NNK
führen, bis heute noch nicht detailliert geklärt. Zwar konnten einige Risikofaktoren und
auslösende Situationen identifiziert werden, jedoch nicht die Frage, warum einige Patienten
eine NNK bekommen und Andere nicht. In diesem Zusammenhang besteht auch weiterhin die
Frage, warum einige Patienten gut auf eine Erhöhung der oralen Cortisondosis reagieren und
Andere trotz der Erhöhung in eine NNK kommen. Hieraus ergibt sich die Frage, ob es
Patienten gibt, die sensitiver auf das Cortison reagieren, und wenn dies der Fall ist, warum.
Hierfür könnte sprechen, dass es Patienten gibt, die rezidivierend in eine NNK kommen,
während Andere nie ein Krise erleiden. Auch wird es weiterhin Anstrengungen und neue
Strategien brauchen, eine schnellstmögliche Intervention im Falle einer Verschlechterung des
Allgemeinzustandes zu gewährleisten. Hier sind bessere, flächendeckende Aufklärungen für
medizinisches Fachpersonal und/oder die Verbesserung der mitgeführten Notfallkarten
notwendig. Eine Strategie, die Interventionszeit zu verkürzen, wäre der Ausbau der
Selbstinjektionen durch den betroffenen Patienten oder dessen Angehörige.
Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die mit einer verminderten Aktivität der -Galaktosidase A einhergeht. Daraus resultiert ein gestörter Abbau von Globotriaosylceramiden, die sich im Gewebe verschiedener Organsysteme einlagern und diese funktionell beeinträchtigen. Klinisch ist die renale, kardiovaskuläre und neurologische Beteiligung von besonderer Relevanz. Das Würzburger Fabry-Zentrum (FAZiT) hat als eine der ältesten Spezial-Einrichtungen zur Betreuung von Menschen mit Morbus Fabry in Deutschland Zugriff auf einen sich über 18 Jahre erstreckenden und 298 Patienten beinhaltenden Datensatz.
In dieser Arbeit wurde ein großes Fabry-Kollektiv zunächst im Hinblick auf Fabry spezifische Betreuung und aktuelle institutionelle Anbindung untersucht. In diesem Zusammenhang konnte in vier bisher nicht bekannten Fällen der Tod eines Patienten dokumentiert werden.
Anschließend erfolgte in einem Kollektiv von 187 Patienten eine statistische Darstellung definierter klinischer Basisparameter, sowie des Fabry-spezifischen klinischen Erscheinungsbildes, mit Schwerpunkt auf der kardialen Beteiligung. Mit speziellen Subgruppenanalysen wurden Verlaufsunterschiede zwischen lebendenden und bereits verstorbenen Patienten, sowie geschlechts- und genetisch bedingten Charakteristika dargestellt.
Von 187 Patienten verstarben 26 innerhalb von 18 Jahren trotz Fabry-spezifischer Therapie in 84% der Fälle. Die Hälfte der Todesfälle hatte eine kardiale Genese. Es wurde kein Todesfall mit renaler Genese dokumentiert. Die im FAZiT betreuten verstorbenen Patienten unterschritten das von Waldek et al.25 prognostizierte Sterbealter für Fabry-Patienten. Die Annahme, dass Fabry-Patienten eine, verglichen mit der Normalbevölkerung, reduzierte Lebenserwartung haben ließ sich in diesem Kollektiv bestätigen.
Signifikante Unterschiede kardialer Parameter, die auf eine Kardiomyopathie schließen lassen, ließen sich zwischen Frauen und Männern, sowie zwischen Frauen mit klassischer und nicht-klassischer Verlaufsform darstellen. Entgegen der Erwartung zeigten sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern mit klassischer und Männern mit nicht-klassischer Verlaufsform. Eine Erklärung hierfür könnte das Vorliegen der N215S-Mutation in 55,6% in der Subgruppe der Männer mit nicht-klassischer Verlaufsform, die trotz nicht-klassischer Verlaufsform mit einer starken kardialen Beeinträchtigung einhergeht, sein.
Alle untersuchten Fabry-Patienten wiesen im altersabhängigen Vergleich mit der Normalbevölkerung eine erhöhte KHK-Prävalenz auf, die nicht eindeutig mit einer Erhöhung der kardiovaskulären Risikofaktoren erklärbar ist. Auffallend häufig waren die verstorbenen Fabry-Patienten mit einer Prävalenz von 30,8% betroffen.
Supportiv sowie das kardiovaskuläre Risiko beeinflussende Medikamente wurden ebenfalls dokumentiert, wobei unterschiedliche potenzielle Indikationsstellungen einen Rückschluss auf die klinische Symptomatik der Patienten verhindern.
In dieser Arbeit konnte ein besonders großes Kollektiv an Menschen mit Morbus Fabry über einen langen Zeitraum nachbeobachtet werden. Insbesondere die Gegenüberstellung von lebenden und verstorbenen Probanden, als auch die Verlaufs-/ und geschlechtsspezifischen Subgruppenvergleiche stellen eine Besonderheit dar. Vor allem bei chronisch erkrankten Menschen sind eine lebenslange Betreuuung und Begleitung der Krankheit von höchster Relevanz. Aus diesem Grund könnten die Auswertung der in dieser Arbeit erhobenen Daten und Erkenntnisse zur Verbesserung der zukünftigen Betreuung und Therapie von Menschen mit Morbus Fabry beitragen.