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Institute
- Graduate School of Life Sciences (45)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (37)
- Physikalisches Institut (31)
- Institut für Physikalische und Theoretische Chemie (19)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (16)
- Institut für Mathematik (14)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (14)
- Institut für Anorganische Chemie (12)
- Institut für Organische Chemie (12)
- Institut für Psychologie (11)
Sonstige beteiligte Institutionen
- ATLAS Collaboration (1)
- Adam Opel AG (1)
- Bayerisches Zentrum für Angewandte Energieforschung e.V. (1)
- CERN (1)
- Deutscher Akademischer Austauschdienst (DAAD) (1)
- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR), Institut für Raumfahrtsysteme (1)
- Département de géographie, Université Abdou Moumouni Dioffo de Niamey, Niger (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (1)
- Hochschule Aalen (1)
- Institut für Biopsychologie, Universität Dresden (1)
ResearcherID
- B-1911-2015 (1)
- C-2593-2016 (1)
- N-2030-2015 (1)
- N-3741-2015 (1)
Merocyanine Dyes as Organic Semiconductors for Vacuum-processed Solar Cell and Transistor Devices
(2015)
The present thesis comprises the synthesis of new functional merocyanine dyes, the study of their electro-optical properties as well as solid state packing and their application as p-type semiconductor materials in transistor and solar cell devices. The absorption properties of the obtained compounds could be modified by variation of the donor unit, the introduction of electron-withdrawing substituents in the acceptor unit or elongation of the polymethine chain. For a particular dye, the absorption band could be shifted by more than 160 nm by increasing the solvent polarity due to a conformational switch between a merocyanine-like and a cyanine-like structure. Single crystal analyses revealed that the studied dyes tend to pack either in an antiparallel fashion forming dimers with no overall dipole moment or in a staircase-like pattern where the dipole moments point to the same direction and are only balanced by another staircase oriented in the opposite direction (stair dimer). With respect to application as semiconductor materials, the latter packing arrangement resulted most favorable for charge carrier mobility. We concluded that this packing motif is preserved in the solar cell devices, where the selenium-containing dye afforded the highest performance of this series for an optimized planar-mixed heterojunction solar cell (6.2 %).
In this work, Emilio de’ Cavalieri’s musical sources will serve as a platform in an attempt to overcome the lack of explicit original guidance and guidelines of performance practice of early basso continuo. It will offer a methodology that will allow the unraveling of implicit theory and practice hidden in the music sources themselves. The methodology of this work is based on the fact that Cavalieri’s Rappresentatione di Anima e di Corpo (Rome, 1600) is printed using a unique continuo notation, which is detailed, precise, and coherent—more so than any other contemporaneous printed source. Through thorough investigation of this continuo notation, it will be possible to enrich our practical as well as theoretical knowledge of the early basso continuo. A wide range of evidences will emerge, covering a wide spectrum, from general questions of instrumentation up to the very notes that should be played. Using a special notation for illustration, I will demonstrate how Cavalieri’s basso continuo figuration, when combined with the known rules of counterpoint, is at times equivalent to written-out realizations.
As part of this study, different models of contrapuntal phenomena will be analyzed, mainly in the context of cadences but also in the context of other progressions that deserve to be recognized as formulas. Their theoretical structure will be uncovered as well as their actual application in music and their manner of execution. The prevalence of each phenomenon will be examined in order to distinguish common and recurrent phenomena from rarely-used formulas. In order to do this, and due to problematic historical terminology, it will be necessary to create a set of new terms inspired by Cavalieri’s notation. Those terms will not be solely relevant to Cavalieri’s music; the models were made flexible so that they may prove useful for future discussions or studies of early continuo in general.
Out of the known early basso continuo sources, a “mini-compendium” of practical implications will be extracted in order to exhaust the practical knowledge implicit in them. This endeavor will be concluded with a list of rules and general advice drawn from the sources, but it will also reveal some problematic aspects of these sources.
This endeavor will make it possible to compare the “new” implicit practical information deduced in this study with the explicit known continuo sources, and assess to what extant Cavalieri’s continuo practices illuminate and complement the known knowledge from previously-studied yet opaque sources of basso continuo.
The focus of this dissertation is on Cavalieri’s music, but the findings proposed here will be traced so as to illuminate the broader realm of the early Baroque and the 17th century musical style at large. Finally, this new research about Cavalieri’s music and continuo, along reevaluating of its place among the common continuo sources, calls for redistribution of source materials on the traditional “shelf” of early basso continuo sources.
The thesis focuses on the valuation of firms in a system context where cross-holdings of the firms in liabilities and equities are allowed and, therefore, systemic risk can be modeled on a structural level. A main property of such models is that for the determination of the firm values a pricing equilibrium has to be found. While there exists a small but growing amount of research on the existence and the uniqueness of such price equilibria, the literature is still somewhat inconsistent. An example for this fact is that different authors define the underlying financial system on differing ways. Moreover, only few articles pay intense attention on procedures to find the pricing equilibria. In the existing publications, the provided algorithms mainly reflect the individual authors' particular approach to the problem. Additionally, all existing methods do have the drawback of potentially infinite runtime.
For these reasons, the objects of this thesis are as follows. First, a definition of a financial system is introduced in its most general form in Chapter 2. It is shown that under a fairly mild regularity condition the financial system has a unique existing payment equilibrium. In Chapter 3, some extensions and differing definitions of financial systems that exist in literature are presented and it is shown how these models can be embedded into the general model from the proceeding chapter. Second, an overview of existing valuation algorithms to find the equilibrium is given in Chapter 4, where the existing methods are generalized and their corresponding mathematical properties are highlighted. Third, a complete new class of valuation algorithms is developed in Chapter 4 that includes the additional information whether a firm is in default or solvent under a current payment vector. This results in procedures that are able find the solution of the system in a finite number of iteration steps. In Chapter 5, the developed concepts of Chapter 4 are applied to more general financial systems where more than one seniority level of debt is present. Chapter 6 develops optimal starting vectors for non-finite algorithms and Chapter 7 compares the existing and the new developed algorithms concerning their efficiency in an extensive simulation study covering a wide range of possible settings for financial systems.
\textbf{Molecular Determinants of Drug-Target Residence Times of Bacterial Enoyl-ACP Reductases.} Whereas optimization processes of early drug discovery campaigns are often affinity-driven, the drug-target residence time $t_R$ should also be considered due to an often strong correlation with \textit{in vivo} efficacy of compounds. However, rational optimization of $t_R$ is not straightforward and generally hampered by the lack of structural information about the transition states of ligand association and dissociation. The enoyl-ACP reductase FabI of the fatty acid synthesis (FAS) type II is an important drug-target in antibiotic research. InhA is the FabI enzyme of \textit{Mycobacterium tuberculosis}, which is known to be inhibited by various compound classes. Slow-onset inhibition of InhA is assumed to be associated with the ordering of the most flexible protein region, the substrate binding loop (SBL). Diphenylethers are one class of InhA inhibitors that can promote such SBL ordering, resulting in long drug-target residence times. Although these inhibitors are energetically and kinetically well characterized, it is still unclear how the structural features of a ligand affect $t_R$.
Using classical molecular dynamics (MD) simulations, recurring conformational families of InhA protein-ligand complexes were detected and structural determinants of drug-target residence time of diphenyl\-ethers with different kinetic profiles were described. This information was used to deduce guidelines for efficacy improvement of InhA inhibitors, including 5'-substitution on the diphenylether B-ring. The validity of this suggestion was then analyzed by means of MD simulations.
Moreover, Steered MD (SMD) simulations were employed to analyze ligand dissociation of diphenylethers from the FabI enzyme of \textit{Staphylococcus aureus}. This approach resulted in a very accurate and quantitative linear regression model of the experimental $ln(t_R)$ of these inhibitors as a function of the calculated maximum free energy change of induced ligand extraction. This model can be used to predict the residence times of new potential inhibitors from crystal structures or valid docking poses.
Since correct structural characterization of the intermediate enzyme-inhibitor state (EI) and the final state (EI*) of two-step slow-onset inhibition is crucial for rational residence time optimization, the current view of the EI and EI* states of InhA was revisited by means of crystal structure analysis, MD and SMD simulations. Overall, the analyses affirmed that the EI* state is a conformation resembling the 2X23 crystal structure (with slow-onset inhibitor \textbf{PT70}), whereas a twist of residues Ile202 and Val203 with a further opened helix $\alpha 6$ corresponds to the EI state. Furthermore, MD simulations emphasized the influence of close contacts to symmetry mates in the SBL region on SBL stability, underlined by the observation that an MD simulation of \textbf{PT155} chain A with chain B' of a symmetry mate in close proximity of the SBL region showed significantly more stable loops, than a simulation of the tetrameric assembly. Closing Part I, SMD simulations were employed which allow the delimitation of slow-onset InhA inhibitors from rapid reversible ligands.
\textbf{Prediction of \textit{Mycobacterium tuberculosis} Cell Wall Permeability.} The cell wall of \textit{M. tuberculosis} hampers antimycobacterial drug design due to its unique composition, providing intrinsic antibiotic resistance against lipophilic and hydrophilic compounds. To assess the druggability space of this pathogen, a large-scale data mining endeavor was conducted, based on multivariate statistical analysis of differences in the physico-chemical composition of a normally distributed drug-like chemical space and a database of antimycobacterial--and thus very likely permeable--compounds. The approach resulted in the logistic regression model MycPermCheck, which is able to predict the permeability probability of small organic molecules based on their physico-chemical properties. Evaluation of MycPermCheck suggests a high predictive power. The model was implemented as a freely accessible online service and as a local stand-alone command-line version.
Methodologies and findings from both parts of this thesis were combined to conduct a virtual screening for antimycobacterial substances. MycPermCheck was employed to screen the chemical permeability space of \textit{M. tuberculosis} from the entire ZINC12 drug-like database. After subsequent filtering steps regarding ADMET properties, InhA was chosen as an exemplary target. Docking to InhA led to a principal hit compound, which was further optimized. The quality of the interaction of selected derivatives with InhA was subsequently evaluated using MD and SMD simulations in terms of protein and ligand stability, as well as maximum free energy change of induced ligand egress. The results of the presented computational experiments suggest that compounds with an indole-3-acethydrazide scaffold might constitute a novel class of InhA inhibitors, worthwhile of further investigation.
Einleitung
Fokale Gelenkknorpeldefekte treten in der Deutschen Bevölkerung mit einer geschätzten Inzidenz von über 300 000 jährlichen Fällen auf. In der US-amerikanischen Bevölkerung wird jährlich von über 600 000 Fällen ausgegangen. Aufgrund der Insuffizienz körpereigener Heilungskapazitäten und verfügbarer Therapieverfahren, schreitet die Erkrankung regelhaft zur post-traumatischen Arthrose fort. Neben der individuellen Lebensqualitätseinschränkung besteht eine sozioökonomische Bedeutung mit geschätzten Krankheitskosten von jährlich über 10 Milliarden US Dollar in den Vereinigten Staaten.
Das Versagen zellbasierter Therapieverfahren beruht unter anderem auf einer Insuffizienz der chondrogenen Differenzierung, sowie der hypertrophen Differenzierung der Chondrozyten mit nachfolgender Osteogenese analog den Vorgängen in der Wachstumsfuge. Für die Induktion der chondrogenen Differenzierung stehen insbesondere Mitglieder der TGF-β Superfamilie, wie BMP-2, zur Verfügung. Diese sind jedoch ebenso durch eine Induktion der hypertrophen Differenzierung gekennzeichnet. Zur Induktion der Chondrogenese unter Umgehung der TGF-β-Signalwege wurde IHH in-vitro als vielversprechend beschrieben. Bislang besteht jedoch kein Nachweis der in-vivo Effektivität von IHH zur Knorpelreparation.
Die Schaffung eines Wachstumsfaktor-Milieus in der Gelenkknorpelläsion in-vivo stellt ebenso eine Herausforderung dar. Diesbezüglich wurde ein vereinfachtes Verfahren zum lokalisierten in-vivo Gentransfer mittels adenoviraler Vektoren und autologen Knochenmarkskoagulaten anhand von Markergenen beschrieben. Die Effektivität jenes Verfahrens zur in-vivo Knorpelreparation wurde noch nicht gezeigt.
Zweck dieses kontrollierten in-vivo Experimentes ist es, mittels des oben genannten Gentransferverfahrens die Wirksamkeit von BMP-2 und IHH zur Reparation von osteochondralen Defekten in New Zealand White Rabbits nachzuweisen. Die zentrale Hypothese lautete, dass BMP2 beziehungsweise IHH Gentransfer in einer höheren langzeit-histologischen Qualität des Reparationsgewebes resultiert. Explorativ sollten dabei Unterschiede in den einzelnen Dimensionen der Gewebequalität anhand des ICRS-II Histology Scoring Systems, sowie der Grad der Typ I (als Faserknorpelmarker), Typ II (als Marker hyalinen Gelenkknorpels) und Typ X Kollagen Deposition (als Marker hypertropher Chondrozyten) beschrieben werden.
Material und Methoden
Als Tiermodel wurden bilaterale 3,2 mm durchmessende osteochondrale Bohrlochdefekte in der Trochlea von New Zealand White Rabbits verwendet (n=10 unabhängige Tiere, 20 Gelenke). Die Defekte wurden mit autologen Knochenmarkkoageln gefüllt, die nach vorheriger Beckenkammaspiration gewonnen wurden. In den experimentellen Gruppen wurden die Knochenmarkkoagel beladen mit jeweils 1 x 1011 infektiösen Partikeln adenoviraler Vektoren, die cDNA codierend für BMP2 (n=3 Tiere, entsprechend 6 Gelenken) oder IHH (n=4; 8) enthielten. In der Kontrollgruppe wurde das nicht-chondrogene Markergen GFP (n=3; 6) transferiert. Beide Gelenke eines Tieres wurden der gleichen Gruppe zugeordnet. Die histologische Gewebequalität wurde nach 13 Wochen anhand des ICRS-II Scoringsystems durch 3 unabhängige, verblindete Untersucher bewertet. Als primäre Outcomes wurden der ICRS-II Parameter „Generelles Assessment“, sowie die Typ II Kollagen positive Fläche designiert. Als explorative Outcomes wurden die verbleibenden ICRS-II Parameter, sowie die Typ I und Typ X Kollagen Deposition bewertet. Die Korrelation zwischen den Untersuchern wurde nach Pearson ermittelt. Zum Test auf Signifikanz der Gruppenunterschiede wurde ein lineares gemischtes Modell verwendet, welches einer mögliche Abhängigkeit beider Gelenke eines Tieres Rechnung trägt.
Ergebnisse
Qualitative Bewertung des Reparationsknorpels. Dreizehn Wochen nach der Intervention zeigten die meisten der BMP-2 behandelten Gelenke (4 von 6) und alle der IHH behandelten Gelenke (8 von 8) hyalin-artigen Reparationsknorpel, während alle GFP behandelten Kontrollgelenke (6 von 6) faserknorpel-artiges Reparationsgewebe zeigten. Zwei BMP-2 behandelten Gelenke zeigten eine ausgeprägte intraläsionale Knochenformation.
Primäre Outcomes - ICRS-II „Generelles Assessment“ und Typ II Kollagen positive Fläche. IHH und BMP-2 behandelte Gelenke zeigten im Vergleich zu GFP höhere Punktzahlen in dem ICRS-II „Generelles Assessment“ Parameter: +33.0 (95% Konfidenzintervall: -0.4, +66.4) Punkte für IHH und +8.5 (-26.6, +43.7) Punkte für BMP-2. Beide Effekte erreichten nicht das Level statistischer Signifikanz (p=0.052 und 0.537). IHH erhöhte die Typ II Kollagen Deposition in der Defektregion, während BMP-2 Gelenke keinen Unterschied zu GFP Kontrollen zeigten: +18.7 (-4.5, +42.0) Punkte für IHH und +0.0 (-29.7, +29.8) Punkte für BMP-2. Die erhöhte Typ II Kollagendeposition erreichte nicht das konventionelle Level statistischer Signifikanz (p=0.093).
Sekundäre Outcomes - ICRS-II Parameter. In dem Vergleich von BMP-2 mit GFP Kontrollen wurde in keinem der 12 untersuchten Parameter ein signifikanter Unterschied festgestellt. IHH Gentransfer resultierte hingegen in höheren Punktzahlen in allen untersuchten Parametern, wobei der Unterschied in 5 der 12 Parameter das Niveau statistischer Signifikanz erreichte. Ein um 21.5 Punkte (+3.6, +39.4) erhöhter Score wurde für den Parameter „Gewebemorphologie“ beobachtet, sowie +21.0 (+6.4, +35.7) für „Chondrozytäres Clustering“, +31.2 (+0.8, +61.5) für „Formation der Tidemark“, +17.3 (+0.2, +34.5) für „Abnorme Kalzifikation/Ossifikation“ und +35.0 (+4.6, +65.2) für das „Assessment der mittleren und tiefen Zone“.
Sekundäre Outcomes - Marker chondrozytärer Hypertrophie. Eine perizelluläre Deposition von Typ X Kollagen wurde in allen Gruppen beobachtet. Eine deutlich gesteigerte Deposition wurde nur in den Gelenken beobachtet, die nach BMP2 Gentransfer eine ausgeprägte intraläsionale Knochenformation zeigten.
Diskussion
Das hier beschriebene Experiment stellt die erste Veröffentlichung der Wirksamkeit von IHH zur Verbesserung der histologischen Knorpelqualität von in-vivo therapierten Gelenkknorpeldefekten dar [175]. Die Hypothese, dass IHH zu einer verbesserten histologischen Knorpelqualität führt wurde bestätigt, während die Hypothese zu den positiven Effekten von BMP-2 wiederlegt wurde. IHH führte zu besseren Ergebnissen in allen Untersuchten Parametern, das Niveau statistischer Signifikanz wurde dabei in den Parametern „Gewebemorphologie“, „Chondrozytäres Clustering“, „Formation der Tidemark“, „Abnorme Kalzifikation/Ossifikation“ und „Assessment der mittleren und tiefen Zone“ erreicht. Das primäre Ziel dieses Experimentes war es, den „Proof of concept“ zu liefern, dass IHH auch in-vivo ein attraktiver Faktor für die Induktion der Chondrogenese darstellt. Das langfristige Ziel ist die Induktion der Chondrogenese unter Umgehung des TGF-β Signalweges zu erzielen, um eine folgende hypertrophe Differenzierung der Chondrozyten und die folgende Ossifikation des reparierten Defektes zu verhindern.
Die Limitationen der Studie umfassen die ausschließlich histologische und immunhistochemische durchgeführte Bewertung der Knorpelqualität und eine eingeschränkte statistische Power. Ob IHH es vermag die hypertrophe Differenzierung zu umgehen und somit eine langfristige hyaline Knorpelreparation zu ermöglichen, ist in weiteren präklinischen Studien mit biochemischer und molekulargenetischer Analyse der Hypertrophie-Marker zu untersuchen. In Bezug auf den klinischen Einsatz zur Knorpelreparation erscheint der Einsatz der Wachstumsfaktoren als Protein auf funktionalisierten Matrices vielversprechend.
BMP-2 wird aufgrund der hier beobachteten intraläsionalen Knochenformation nach BMP2 Gentransfer als nicht geeignet zur Unterstützung der Knorpelreparation in-vivo bewertet.
Diese Forschungsarbeit beschreibt alle Aspekte der Entwicklung eines neuartigen, autonomen Quadrokopters, genannt AQopterI8, zur Innenraumerkundung. Dank seiner einzigartigen modularen Komposition von Soft- und Hardware ist der AQopterI8 in der Lage auch unter widrigen Umweltbedingungen autonom zu agieren und unterschiedliche Anforderungen zu erfüllen. Die Arbeit behandelt sowohl theoretische Fragestellungen unter dem Schwerpunkt der einfachen Realisierbarkeit als auch Aspekte der praktischen Umsetzung, womit sie Themen aus den Gebieten Signalverarbeitung, Regelungstechnik, Elektrotechnik, Modellbau, Robotik und Informatik behandelt. Kernaspekt der Arbeit sind Lösungen zur Autonomie, Hinderniserkennung und Kollisionsvermeidung.
Das System verwendet IMUs (Inertial Measurement Unit, inertiale Messeinheit) zur Orientierungsbestimmung und Lageregelung und kann unterschiedliche Sensormodelle automatisch detektieren. Ultraschall-, Infrarot- und Luftdrucksensoren in Kombination mit der IMU werden zur Höhenbestimmung und Höhenregelung eingesetzt. Darüber hinaus werden bildgebende Sensoren (Videokamera, PMD), ein Laser-Scanner sowie Ultraschall- und Infrarotsensoren zur Hindernis-erkennung und Kollisionsvermeidung (Abstandsregelung) verwendet. Mit Hilfe optischer Sensoren kann der Quadrokopter basierend auf Prinzipien der Bildverarbeitung Objekte erkennen sowie seine Position im Raum bestimmen. Die genannten Subsysteme im Zusammenspiel erlauben es dem AQopterI8 ein Objekt in einem unbekannten Raum autonom, d.h. völlig ohne jedes externe Hilfsmittel, zu suchen und dessen Position auf einer Karte anzugeben. Das System kann Kollisionen mit Wänden vermeiden und Personen autonom ausweichen. Dabei verwendet der AQopterI8 Hardware, die deutlich günstiger und Dank der Redundanz gleichzeitig erheblich verlässlicher ist als vergleichbare Mono-Sensor-Systeme (z.B. Kamera- oder Laser-Scanner-basierte Systeme).
Neben dem Zweck als Forschungsarbeit (Dissertation) dient die vorliegende Arbeit auch als Dokumentation des Gesamtprojektes AQopterI8, dessen Ziel die Erforschung und Entwicklung neuartiger autonomer Quadrokopter zur Innenraumerkundung ist. Darüber hinaus wird das System zum Zweck der Lehre und Forschung an der Universität Würzburg, der Fachhochschule Brandenburg sowie der Fachhochschule Würzburg-Schweinfurt eingesetzt. Darunter fallen Laborübungen und 31 vom Autor dieser Arbeit betreute studentische Bachelor- und Masterarbeiten.
Das Projekt wurde ausgezeichnet vom Universitätsbund und der IHK Würzburg-Mainfranken mit dem Universitätsförderpreis der Mainfränkischen Wirtschaft und wird gefördert unter den Bezeichnungen „Lebensretter mit Propellern“ und „Rettungshelfer mit Propellern“. Außerdem wurde die Arbeit für den Gips-Schüle-Preis nominiert. Absicht dieser Projekte ist die Entwicklung einer Rettungsdrohne. In den Medien Zeitung, Fernsehen und Radio wurde über den AQopterI8 schon mehrfach berichtet.
Die Evaluierung zeigt, dass das System in der Lage ist, voll autonom in Innenräumen zu fliegen, Kollisionen mit Objekten zu vermeiden (Abstandsregelung), eine Suche durchzuführen, Objekte zu erkennen, zu lokalisieren und zu zählen. Da nur wenige Forschungsarbeiten diesen Grad an Autonomie erreichen, gleichzeitig aber keine Arbeit die gestellten Anforderungen vergleichbar erfüllt, erweitert die Arbeit den Stand der Forschung.
Following the early experiences in aviation, medical simulation has rapidly
evolved into one of the most novel educational tools of the last three decades. In addition to its
use in training individuals or teams in crisis resource management, simulation has been studied as
a tool to evaluate technical and non-technical skills of individuals as well as, more recently,
entire medical teams.
It is usually fairly difficult to obtain clinical reference data from critical events to refute
claims that the management of actual events fell below what could reasonably be expected and we
demonstrated the use of rank order statistics to calculate quantiles with confidence limits for
management times of critical obstetrical events using data from realistic simulation. This approach
could be used to describe the distribution of treatment times in order to assist in deciding what
performance may constitute an outlier. It can also identify particular challenges of clinical
practice and allow the development of educational curricula. While the information derived from
simulation has to be interpreted with a high degree of caution for a clinical context, it may
represent a further ‘added value’ or important step in establishing simulation as a training tool
and to provide information that could be used in an appropriate clinical context for adverse
events. Large amounts of data (such as from a simulation registry) would allow the calculation of
acceptable confidence intervals for the required
outcome parameters as well as actual tolerance limits.
Lattice forces are based on the attraction between the single moieties of molecules. The strength of lattice forces has an impact on the solid state and related physical properties such as melting point, boiling point, vapor pressure solvation and solubility. For solvation to occur, energy is required to break the lattice forces attracting ions and molecules among themselves. The energy for breaking up the attraction between the molecules is gained from the energy released when ions or molecules of the lattice associate with molecules of the solvent. Solubility is therefore, directly linked to the energy which is required to break the lattice forces and the energy which is liberated by solvation of the molecules or ions. Based on this relation, the lattice forces in two acidic compounds and a neutral compound were subsequently lowered by different approaches with the intention to increase the solubility, supersaturation, and dissolution rate.
The conversion to an ionic liquid and the embedding of the compound in a pH-sensitive matrix in an amorphous state were investigated with an acidic compound and its pro-drug. The tetrabutylphosphonium (TBPH) salt showed the most promising properties among the tested counter ions. It alters the properties of the compound from a highly crystalline physicochemical state to an amorphous readily soluble material showing supersaturation in a wider pH range and higher solubility than the sodium and potassium salts. A solid dispersion approach was developed in parallel. Solid dispersions with two different pH-sensitive polymers and different drug load were prepared by lyophilization to determine the miscibility of the compound and the polymer by differential scanning calorimetry (DSC). A miscibility of 50% of the amorphous acid with the pH-sensitive Eudragit L100-55 matrix and a miscibility of 40% with hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMC-AS) was found. Both approaches, the TBPH salt and the solid dispersion based on the pH-sensitive Eudragit L100-55 were tested in vivo. The TBPH salt was dosed in a buffered solution to prevent precipitation in the acidic stomach pH. This resulted in BAV higher than the crystalline suspension but lower than the solid dispersion. There were no acute toxicology effects seen. Thus, TBPH was considered safe for further studies. The TBPH salts were very hygroscopic, sticky and prone to precipitation as free compound when exposed to low pH when simulating the passage through the stomach. Thus, the principle of the ionic liquid was combined with the principle of an amorphous solid dispersion. This mitigated the risk of precipitation of the TBPH salt during the passage of the stomach. Also delinquency upon open storage was improved by embedding the TBPH salt in a pH-sensitive polymer. Dissolution tests mimicking the pH gradient in the gastro intestinal tract confirmed the protective properties of the pH-sensitive polymer matrices against recrystallization at low stomach pH in vitro. Furthermore, supersaturation at pH ranges relevant in the intestines of preclinical species or humans was observed. The TBPH solid dispersion showed superior supersaturation behavior in vitro compared to the free acid in pH-sensitive matrix. However, equally increased bioavailability (BAV) was observed when the amorphous solid dispersion contained the free acid form or the TBPH salt. Absorption seemed to be so fast that the short in vitro supersaturation observed for the free from in pH-sensitive matrix was already sufficient for complete absorption within 15 - 30 minutes. This is in accordance with the short tmax of around 15 - 30 minutes after oral application of the low lattice force principles. The pharmacokinetic (PK) profile became the main focus of further optimization as the BAV was maximized already. Early maximal plasma concentration (tmax) went along with high maximal plasma concentration (Cmax) for the low lattice force principles. Central nervous system related side effects as consequence of the PK profile with such a high Cmax were likely to happen and therefore, the formulation principles were modified to maintain the doubled BAV and reduce the observed Cmax. Additionally, the compound showed a short half-life requiring a two times daily dose, which is suboptimal for a chronic treatment. The amorphous acid in pH-matrix showed a modified PK profile when dosed in a hydrogel but not in an oleo gel. Surprisingly, administration of the TBPH salt in pH-matrix suspended in oil showed a massive delay of the tmax to 8 hours and a reduction of Cmax by factor 2 - 3 with unchanged good BAV when administered as a suspension in oil without increased viscosity. TBPH salt solution with a high viscosity resulted in the same PK profile as when administered without increased viscosity.
The animal model was changed from rat to dog. The dose was limited to 15 mg/dog since they reacted much more sensitively to the drug. BAV at this dose level was 100% for the crystalline suspension already, thus the focus of this study was not increasing BAV but to achieve prolonged and/or delayed exposure using different formulation principles elaborated in rats before. An immediate release formulation of 3 mg was combined with a delayed/modified release principle containing 12 mg of the compound. An additional study arm was conducted with a remote controlled device programmed to deliver a first dose of 3 mg instantaneously after passing the stomach and a second dose of 12 mg when entering the caecum. The tmax remained short for all formulation principles and it seemed that delayed and modified release lead to BAV reduction. The modified PK profiles could not be translated to an oral dog model which endorsed the hypothesis of an absorption window; however, the in vitro results could be translated to a dog model for colonic absorption. A nanosuspension of the crystalline compound, the TBPH salt in pH-matrix and the TBPH salt of the pro-drug of the compound were administered rectally to determine colonic absorption. The nanosuspension showed exposure around the limit of quantification whereas the TBPH in pH-matrix showed 4% BAV and the pro-drug as TBPH salt in pH-matrix resulted in 12% BAV although the pro-drug is factor 3 less soluble. This was in line with the increased permeation of the pro-drug which was observed in the Caco2 experiments. The bioavailability was increased by using the low lattice force principles and validated the hypothesis for the acidic drug and its pro-drug in the colonic dog model. Chemical and physicochemical stability of the investigated solid dispersions was confirmed for at least 18 months at room temperature.
Amorphous solid dispersions were investigated to lower lattice forces of a neutral molecule. Solid dispersions are well known from literature; however, they are not frequently used as principles for dosage forms due to limitations in physical stability and complex manufacturing processes. A viable formulation principle was developed for a neutral compound assuming that the stability of a solid dispersion with a drug load below the maximal miscibility will be better than one which exceeds the maximal miscibility. The dispersed and amorphous state of the neutral compound resulted in a higher energy level and chemical potential compared to a crystalline form implying that they are thermodynamically instable and sensitive to recrystallization. This was confirmed by the fast recrystallization of an amorphous solid dispersion made from HPMC with 50% drug load which recrystallized within a few days. Solid dispersions with different drug loads in different polymers and in polymer mixtures were prepared by lyophilization. The miscibility of the compound and the polymer was determined by DSC as the miscibility is a surrogate for maximal stable drugload of the solid dispersion. HPMC was found to be miscible with 20% compound confirming the instability of the 50% HPMC solid dispersion observed earlier. Based on dosing needs, a miscibility/drug load of at least 30% was mandatory because of the dosing requirements to dose less than 1500 mg of final formulation. This was considered as maximal swallowable volume for later clinical development. Thus, all systems with a miscibility higher or equal to 30% drug in polymer were evaluated in an in vitro dissolution test and ranked in comparison with amorphous pure compound, crystalline compound and a 20% drug load solid dispersion made from HPMC. The HPMC based solid dispersion which gave good exposure in previous in vivo experiments did not support the high drugload that was needed. Therefore, similar in vitro behavior of this solid dispersion should result in similar in vivo performance. The polyvinylpyrrolidone (PVP) based solid dispersions scored with high drug load and medium initial kinetic solubility. The Soluplus based solid dispersion offer lower drug load and slightly lower initial kinetic solubility, but showed an extended supersaturation. The 4 best performing systems were evaluated in rats. They resulted in a short Tmax of 15 minutes and BAV higher than 85% indicating fast and complete absorption. The reference HPMC based solid dispersion with a drug load of 20% showed 65% BAV. This showed that higher drug loads were feasible and did not limit absorption in this animal model.
Since the estimated human dose required a higher formulation density than obtained from lyophilization or spray drying, melt extrusion of the solid dispersion was considered to be the most adequate technology. The process temperature needed to be below 200 °C as this value represents the degradation temperature of the polymers. It was investigated by differential scanning calorimetry whether the compound can be mixed with the molten polymer. None of the polymers could dissolve the crystalline compound below the degradation point of the polymer. The temperature had to be increased to 260 °C until the compound was molten together to a monophasic system with polymer. This resulted in degradation of the polymers. Therefore, different plasticizers and small organic molecules with similar functional groups as the compound were investigated on their ability to reduce the melting point of the mixture of polymer and compound. Positive results were obtained with several small molecules. Based on a literature review, nicotinamide had the least concerning pharmaceutical activities and was chosen for further development. Solid dispersions with the same composition as the ones tested in rat were prepared with 9% nicotinamide as softener. Extrusion without nicotinamide was not possible at 135 °C or at 170 °C whereas the addition of 9% nicotinamide led to a homogenous extrudate when processed at 135 °C. The solid state of the extrudates was not molecularly dispersed but the compound was in a crystalline state. They could not reach the in vitro performance observed for the lyophilized solid dispersions with Soluplus or PVP derivatives. Nevertheless, the performances in the supersaturation assay were comparable to the HPMC based lyophilized solid dispersion. The Soluplus and PVP based crystalline extrudates were evaluated in a dog PK showing that the crystalline solid dispersion does not enable BAV higher than 90% within 24 hours after application. In parallel, the hygroscopicity of the meltextrudates was investigated by DVS and the best performing system based on Kollidon VA64 was further optimized regarding the solid state after its extrusion. The minimal process temperature to obtain a fully amorphous solid dispersion was determined by hot stage X-ray powder diffraction analysis (XRPD) and confirmed by lab scale extrusion. Addition of 9% nicotinamide lowered the process temperature from 220 °C (without nicotinamide) to 200 °C with nicotinamide. The minimal temperature for obtaining crystal free material was independent of the nicotinamide amount as soon as it exceeded 9%. Lowering the process temperature with nicotinamide reduced the impurity levels from 3.5% at 220 °C to 1.1% at 200 °C. The fully amorphous extrudates performed now better in the in vitro supersaturation assay than the lyophilized amorphous HPMC solid dispersion and the crystalline extrudates which were extruded at 135 °C. The process was up-scaled to a pilot scale extruder with alternative screw designs increasing mechanical shear forces and mixing which enabled lower process temperatures. This resulted in a maximal process temperature of 195 °C when nicotinamide was present and 205 °C without nicotinamide. However, shorter process time and reduced process temperatures (compared to the lab scale equipment) resulted in impurity levels smaller than 0.5% for both compositions and temperatures and made the nicotinamide obsolete. The amorphous extrudates from the pilot scale extruder performed better in vitro than the crystalline extrudates from the lab scale extruder and the lyophilized HPMC solid dispersion. A comparable PK profile of the HPMC solid dispersion and the amorphous melt extruded formulation principle was anticipated from these in vitro results. This was confirmed by the pharmacokinetic profile in dogs after oral administration of the final extruded solid dispersion formulation which was equivalent with the pharmacokinetic profile of the HPMC based solid dispersion formulation. The assumption that using a drug load below the miscibility prevents the solid dispersion from recrystallization was verified at least for a limited time by a stability test at elevated temperatures for 3 months showing no change in solid state. This indicates the opportunities of the low lattice forces approach, but also showed the importance of developing principles first assuring stable solid state, performance in vitro and in vivo, tailor them in a second step based on performance and combine them with technology such as melt extrusion as third step. If these steps are done in the context of clinical needs and quality it can rationalize the development of a solid dispersion and minimalize the formulation related risks regarding biopharmacy and stability.
Das Multiple Myelom (MM) ist eine durch monoklonale Vermehrung terminal differenzierter Antikörper-produzierender B-Lymphozyten (Plasmazellen) im Knochenmark charakterisierte maligne Krankheit, die sich v.a. in osteolytischen Knochendestruktionen, hämatopoetischer und Niereninsuffizienz äußert. Verbesserte Therapieansätze wie die Hochdosis-Chemotherapie mit Melphalan und anschließender autologer Stammzelltransplantation sowie die Einführung neuer pharmakologischer Substanzklassen (Proteasom-Inhibitoren, Cereblon-bindende Thalidomidderivate) führten zu einer Verlängerung der durchschnittlichen Überlebenszeit, für die meisten der Patienten ist die Erkrankung jedoch derzeit unheilbar. Die Erforschung neuer potenzieller therapeutischer Angriffspunkte auf Grund pathobiologischer Erkenntnisse bleibt daher unabdingbar. Ein Ansatz zur Verbesserung des Verständnisses der Pathogenese ist die funktionelle, molekulare und genetische Analyse des Signalnetzwerkes im MM. Im Zusammenhang mit diesem Konzept wurde entdeckt, dass wachstums-regulierende Signalwege in MM Zellen aktiviert oder dereguliert sind und zum Überleben und der Proliferation des Tumors beitragen. So konnte beispielsweise von unserer Arbeitsgruppe bereits gezeigt werden, dass onkogenes Ras essentiell zum Überleben der MM Zellen beiträgt. Da Ras derzeit mangels spezifischer Inhibitoren pharmakologisch nicht angreifbar ist, stellen weitere funktionelle Bestandteile des Signalweges eine potenzielle therapeutische Zielstruktur dar. Während die Blockade von MEK1/2 in MM Zellen keinen Einfluss auf das Überleben hatte, konnte durch die Blockade von Raf in ersten Tests unserer Arbeitsgruppe Apoptose hervorgerufen werden. Aus diesem Grund habe ich in der vorliegenden Arbeit zur Evaluation eines neuen Therapieansatzes die Rolle der Raf-abhängigen Signaltransduktion eingehend untersucht. Als Grundlage diente dabei die Hypothese, dass die Raf-Kinasen entscheidende Effektoren der durch onkogenes Ras vermittelten apoptotischen Effekte darstellen. In einem ersten Schritt konnte ich nachweisen, dass alle drei Raf-Isoformen (A-, B- und C-Raf) in humanen MM Zelllinien und in primären MM Zellen aktiviert sind. Mittels shRNA-vermittelter, Isoform-spezifischer Raf-Knockdown-Experimente konnte ich zeigen, dass nur ein simultaner Knockdown aller Isoformen, d.h. ein Pan-Raf-Knockdown, zu einer De-Phosphorylierung von MEK1/2 und ERK1/2 führte. Dieser Versuch ließ sich mittels pharmakologischer Raf-Inhibition, bei der ebenfalls nur eine Pan-Raf-Blockade zu einer Herunterregulation von MEK1/2 und ERK1/2 in MM Zellen führte, bestätigen. Das MEK/ERK-Modul stellte somit einen hervorragenden Surrogat- und Biomarker für die Pan-Raf-Aktivität dar. Im Gegensatz zur Blockade des MEK/ERK-Moduls führte eine Hemmung der Pan-Raf-Aktivität mittels shRNA oder pharmakologischer Inhibitoren in allen untersuchten Zelllinien und in der Mehrheit der primären MM Zellen zu einer starken Induktion von Apoptose. Da das Ansprechen auf eine Pan-Raf-Blockade nicht mit dem Ras-Mutationsstatus korrelierte, könnten die Raf-Kinasen eine von onkogenem Ras unabhängie Qualität als therapeutische Zielstruktur aufweisen. Zur Untersuchung möglicher MEK/ERK-unabhängiger Effektormechanismen der Pan-Raf-Inhibition habe ich die mRNA-basierten Genexpressionsprofile von INA-6 Zellen nach pharmakologischer Pan-Raf- oder MEK-Inhibition verglichen. Dabei führte die Pan-Raf-Inhibition zu einer Regulation von wesentlich mehr Genen, wobei sich auch die Art der regulierten Gene unterschied, darunter Gene mit tumorrelevanten Funktionen wie Regulation von Proliferation, Zellzyklus und Apoptose. Für eine dieser Gengruppen, die Gruppe der PI3K-abhängigen, mTOR-assoziierten Gene, konnte ich eine Regulation auch auf der Proteinebene nachweisen: die Phosphorylierungen von mTOR, p70S6K, Rb und AKT und die Expression von CyclinD1 und PDK1 waren nach Pan-Raf-Inhibition, nicht jedoch nach MEK-Blockade herunterreguliert. Dieses Ergebnis deutet auf eine Ko-Regulation der PI3K-abhängigen Signaltransduktion durch die Raf-kinasen hin. Mittels spezifischer PI3K-Inhibitoren ließ sich sowohl bei der Regulation der untersuchten Proteine als auch bei der Induktion von Apoptose eine deutliche Verstärkung der Pan-Raf-Inhibition in HMZL und in primären Zellen erzielen. Zusammengefasst zeigt diese Arbeit, dass die Pan-Raf-Blockade eine neue Therapiemöglichkeit darstellt, die durch Kombination mit einer PI3K/AKT-Inhibition noch verstärkt werden kann.
Auswirkungen unterschiedlicher Haltungsbedingungen auf Phänotyp und Genexpression im Mausmodell
(2015)
In zahlreichen Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass Umweltbedingungen im frühen Lebensalter einerseits die Entwicklung von Resilienz, d.h. Widerstandsfähigkeit gegenüber Stressoren, andererseits aber auch die Entwicklung physischer und psychischer Erkrankungen im weiteren Lebensverlauf beeinflussen können. Dabei wird angenommen, dass sich sowohl dezidiert positive als auch in Maßen aversive Umweltbedingungen mit rezidivierender Stressbelastung günstig auf die Resilienz im späteren Leben auswirken können. Auf neurobiologischer Ebene scheinen dabei das CRH und seine Rezeptoren (CRHR1 und CRHR2), das NPY-System sowie das NPS-System (insbesondere NPS-Rezeptor) eine besondere Rolle zu spielen. Jedoch sind die exakten Zusammenhänge und neurobiologischen Grundlagen weiterhin nur unzureichend aufgeklärt. Dies ist insbesondere insofern bedauernswert, da weiterer Erkenntnisgewinn auf diesem Gebiet möglicherweise Präventionsstrategien und Therapieoptionen für den Menschen begründen könnte. Um die Auswirkung der Umweltbedingungen im frühkindlichen Lebensalter auf die Resilienz im späteren Leben weiter aufzuklären, wurden im Rahmen dieser Arbeit insgesamt 310 Cd1-Mäuse den Haltungsbedingungen "Environmental Enrichment" (EE, Stimulation durch Spielobjekte) und "Maternal separation" (MS, wiederholte Stressbelastung durch Separation der Nachkommen vom Muttertier) sowie Standardhaltungsbedingungen unterworfen. Insgesamt 31 männlichen Tieren wurde im Alter von vier Wochen die Gehirne entnommen und aus diesen jeweils die Regionen Frontalcortex,
Striatum, Nucleus accumbens, Hippocampus, Amygdala, dorsale Nuclei raphes und Hypothalamus herauspräpariert. Aus den gewonnenen Proben wurde RNA extrahiert, hieraus cDNA synthetisiert und abschließend - nach Ausschluss von Kontamination und Integritätsprüfung - die Expressionsraten der untersuchten Gene mittels RT-qPCR quantifiziert. Um auch verhaltensbiologische Konsequenzen der unterschiedlichen Haltungsbedingungen zu erfassen, wurden außerdem 30 weibliche sowie 30 männliche Tiere im weiteren Lebensverlauf verschiedenen Verhaltenstests zugeführt. In den Sucrose-Präferenz-Tests zeigten sich Effekte der Haltungsbedingung auf Sucrose-Konsum und Präferenz mit signifikant geringeren Werten der Haltungsgruppe EE. Bei der Auswertung der Openfield-Tests fanden sich Gruppen-Geschlechter-Interaktionseffekte mit signifikant geringeren Werten (Gesamtstrecke, Strecke und Aufenthaltsdauer im zentralen Bereich, Eintritte in den zentralen Bereich) der weiblichen EE-Tiere. In den Barnes Maze-Tests benötigten die Tiere
der Haltungsgruppe EE an den meisten Testtagen signifikant weniger Zeit, um in die Escape-Box zu "entkommen". Auf neurobiologischer Ebene fanden sich signifikante Unterschiede der CRH-Expressionsraten in Amygdalae und Frontalcortex, der CRHR 1-Expressionsraten in Amygdalae und Hypothalamus sowie der CRHR2-Expressionsraten in Amygdalae und Hippocampus. Demgegenüber konnte kein signifikanter Effekt der Haltungsbedingung auf das NPY-System gefunden werden.
Jedoch ließen sich signifikante Unterschiede der NPSR1-Expressionsraten in Amygdalae, Frontalcortex, dorsalen Nuclei raphes und Hypothalamus feststellen. Es kann also grundsätzlich von Auswirkungen unterschiedlich aversiver Haltungsbedingungen auf die Stress-Resilienz von Versuchstieren ausgegangen werden. Dies ist einerseits für Tierversuche allgemein von grundsätzlicher Bedeutung. Andererseits legen die Resultate eine entsprechende frühkindliche "Programmierung" auch im Menschen nahe.
The controlled shaping of ultrashort laser pulses is a powerful technology and applied in many laser laboratories today. Most of the used pulse shapers are only able to produce linearly polarized pulses shaped in amplitude and phase. Some devices are also capable of producing limited time-varying polarization profiles, but they are not able to control the amplitude. However, for some state-of-the-art non-linear time-resolved methods, such as polarization-enhanced two-dimensional spectroscopy, the possibility of controlling the amplitude and the polarization simultaneously is desirable.
Over the last years, different concepts have been developed to overcome these restrictions and to manipulate the complete vector-field of an ultrashort laser pulse with independent control over all four degrees of freedom - phase, amplitude, orientation, and ellipticity. The aim of this work was to build such a vector-field shaper. While the basic concept used for our setup is based on previous designs reported in the literature, the goal was to develop an optimized optical design that minimizes artifacts, allowing for the generation of predefined polarization pulse sequences with the highest achievable accuracy.
In Chapter 3, different approaches reported in the literature for extended and unrestricted vector-field control were examined and compared in detail. Based on this analysis, we decided to follow the approach of modulating the spectral phase and amplitude of two perpendicularly polarized pulses independently from each other in two arms of an interferometer and recombining them to a single laser pulse to gain control over the complete vector field.
As described in Chapter 4, the setup consists of three functional groups: i) an optical component to generate and recombine the two polarized beams, ii) a 4f setup, and iii) a refracting telescope to direct the two beams under two different angles of incidence onto the grating of the 4f setup in a common-path geometry. This geometry was chosen to overcome potential phase instabilities of an interferometric vector-field shaper. Manipulating the two perpendicularly polarized pulses simultaneously within one 4f setup and using adjacent pixel groups of the same liquid-crystal spatial light modulator (LC SLM) for the two polarizations has the advantages that only a single dual-layer LC SLM is required and that a robust and compact setup was achieved. The shaping capabilities of the presented design were optimized by finding the best parameters for the setup through numerical calculations to adjust the frequency distributions for a broad spectrum of 740 – 880 nm. Instead of using a Wollaston prism as in previous designs, a thin-film polarizer (TFP) is utilized to generate and recombine the two orthogonally polarized beams. Artifacts such as angular dispersion and phase distortions along the beam profile which arise when a Wollaston prism is used were discussed. Furthermore, it was shown by ray-tracing simulations that in combination with a telescope and the 4f setup, a significant deformation of the beam profile would be present when using a Wollaston prism since a separation of the incoming and outgoing beam in height is needed. The ray-tracing simulations also showed that most optical aberrations of the setup are canceled out when the incoming and outgoing beams propagate in the exact same plane by inverting the beam paths. This was realized by employing a TFP in the so-called crossed-polarizer arrangement which has also the advantage that the polarization-dependent efficiencies of the TFP and the other optics are automatically compensated and that a high extinction ratio in the order of 15000:1 is reached. Chromatic aberrations are, however, not compensated by the crossed-polarizer arrangement. The ray-tracing simulations confirmed that these chromatic aberrations are mainly caused by the telescope and not by the cylindrical lens of the 4f setup. Nevertheless, in the experimentally used wavelength range of 780 – 816 nm, only minor distortions of the beam profile were observed, which were thus considered to be negligible in the presented setup.
The software implementation of the pulse shaper was reviewed in Chapter 5 of this thesis. In order to perform various experiments, five different parameterizations, accounting for the extended shaping capabilities of a vector-field shaper, were developed. The Pixel Basis, the Spectral Basis, and the Spectral Taylor Basis can generally be used in combination with an optimization algorithm and are therefore well suited for quantum control experiments. For multidimensional spectroscopy, the Polarized Four-Pulse Basis was established. With this parameterization pulse sequences with up to four subpulses can be created. The polarization state of each subpulse can be specified and the relative intensity, phase, and temporal delay between consecutive subpulses can be controlled. In addition, different software programs were introduced in Chapter 5 which are required to perform the experiments conducted in this work.
The experimental results were presented in Chapter 6. The frequency distribution across the LC SLM was measured proving that the optimal frequency distribution was realized experimentally. Furthermore, the excellent performance of the TFP was verified. In general, satellite pulses are emitted from the TFP due to multiple internal reflections. Various measurements demonstrated that these pulses are temporally separated by at least 4.05 ps from the main pulse and that they have vanishing intensity. The phase stability between the two arms of the presented common-path setup σ = 28.3 mrad (λ/222) over 60 minutes. To further improve this stability over very long measurement times, an on-the-fly phase reduction and stabilization (OPRAS) routine utilizing the pulse shaper itself was developed. This routine automatically produces a compressed pulse with a minimized relative phase between the two polarization components. A phase stability of σ = 31.9 mrad (λ/197) over nearly 24 hours was measured by employing OPRAS. Various pulse sequences exceeding the capabilities of conventional pulse shapers were generated and characterized. The experimental results proved that shaped pulses with arbitrary phase, amplitude, and polarization states can be created. In all cases very high agreement between the target parameters and the experimental data was achieved.
For the future use of the setup also possible modifications were suggested. These are not strictly required, but all of them could further improve the performance and flexibility of the setup. Firstly, it was illustrated how a “dual-output” of the setup can be realized. With this modification it would be possible to use the main intensity of the shaped pulse for an experiment while using a small fraction to characterize the pulse or to perform OPRAS simultaneously. Secondly, the basic idea of replacing the telescope by focusing mirrors in order to eliminate the chromatic aberrations was presented. Regarding the different parameterizations for vector-field shaping, some modifications increasing the flexibility of the implemented bases and the realization of a von Neumann Basis for the presented setup were proposed. In future experiments, the vector-field shaper will be used in conjunction with a photoemission electron microscope (PEEM). This approach combines the temporal resolution provided by ultrashort laser pulses with the high spatial resolution gained by electron microscopy in order to perform two-dimensional spectroscopy and coherent control on nanostructures with polarization-shaped femtosecond laser pulses. In combination with other chiral-sensitive experimental setups implemented earlier in our group, the vector-field shaper opens up new perspectives for chiral femtochemistry and chiral control.
The designed vector-field shaper meets all requirements to generate high-precision polarization-shaped multipulse sequences. These can be used to perform numerous polarization-sensitive experiments. Employing the OPRAS routine, a quasi-infinitely long phase stability is achieved and complex and elaborated long-term measurements can be carried out. The fact that OPRAS demands no additional hardware and that only a single dual-layer LC SLM and inexpensive optics are required allows the building of a vector-field shaper at comparatively low costs. We hope that with the detailed insights into the optical design process as well as into the software implementation given in this thesis, vector-field shaping will become a standard technique just as conventional pulse shaping in the upcoming years.
Extreme value theory aims at modeling extreme but rare events from a probabilistic point of view. It is well-known that so-called generalized Pareto distributions, which are briefly reviewed in Chapter 1, are the only reasonable probability distributions suited for modeling observations above a high threshold, such as waves exceeding the height of a certain dike, earthquakes having at least a certain intensity, and, after applying a simple transformation, share prices falling below some low threshold. However, there are cases for which a generalized Pareto model might fail. Therefore, Chapter 2 derives certain neighborhoods of a generalized Pareto distribution and provides several statistical tests for these neighborhoods, where the cases of observing finite dimensional data and of observing continuous functions on [0,1] are considered. By using a notation based on so-called D-norms it is shown that these tests consistently link both frameworks, the finite dimensional and the functional one. Since the derivation of the asymptotic distributions of the test statistics requires certain technical restrictions, Chapter 3 analyzes these assumptions in more detail. It provides in particular some examples of distributions that satisfy the null hypothesis and of those that do not. Since continuous copula processes are crucial tools for the functional versions of the proposed tests, it is also discussed whether those copula processes actually exist for a given set of data. Moreover, some practical advice is given how to choose the free parameters incorporated in the test statistics. Finally, a simulation study in Chapter 4 compares the in total three different test statistics with another test found in the literature that has a similar null hypothesis. This thesis ends with a short summary of the results and an outlook to further open questions.
Spiroergometrische Dauerbelastung von Probanden mit Morbus Addison, Diabetes mellitus Typ 1, Polyglandulärem Autoimmunsyndrom Typ 2 (erkrankt sowohl an Mb. Addison als auch an Diabetes mellitus Typ1) und gesunden Kontrollen. Blutzuckerverlauf, hormonelle Gegenregulation und kognitive Leistungsfähigkeit vor und nach Belastung wurden gemessen.
Während einer spiroergometrischen Dauerbelastung von 23 Minuten zeigte sich bei keinem der 10 Probanden mit ausschließlich Morbus Addison eine Neigung zur Hypoglykämie trotz fehlender Einnahme der mittäglichen Glukokortikoiddosis. Die Blutzucker blieben bei sämtlichen Probanden stabil und es zeigte sich sogar ein leichter Anstieg in der der Ergometrie anschließenden Nachbeobachtungsphase, eventuell als Hinweis auf eine mögliche Entwicklung einer Inulin-Resistenz.
Auf die erwartungsgemäße Mindersekretion von Adrenalin zeigte sich eine ame ehesten kompensatorisch leicht höhere Sekretion von Noradrenalin als bei den nebennierengesunden Gruppen. Die übrige Sekretion gegenregulatorischer Hormone entsprach den Vergleichsgruppen.
Die geleistete Arbeit am Fahrradergometer war bei den Probandengruppen mit Morbus Addison und APS 2 nahezu identisch, die Morbus Addison – Probanden traten sogar minimal weniger Ergometerwiderstand über die 15 Minuten Dauerbelastung. Dennoch zeigten die Probanden mit ausschließlich M. Addison einen adäquaten Anstieg der gegenregulatorischen Hormone ohne starke Schwankungen der Plasmaglukose, wohingegen es bei den Probanden mit APS 2, zu einem deutlichen Abfall der Plasmaglukose kam trotz deutlich niedrigerer Insulinkonzentrationen im Vergleich zur Probandengruppe mit ausschließlich Diabetes mellitus Typ 1. Die unzureichende Sekretion von Adrenalin, sowie der geringste Konzentrationsanstieg von Noradrenalin und dieser Untersuchung auch Wachstumshormon aller Probandengruppen verhinderte einen adäquaten Wiederanstieg des Blutzuckers.
Die Probanden mit Nebennierenrindeninsuffizienz verzeichneten teils signifikant schlechtere Ergebnisse bei einem Konzentrations- und einem Kurzzeitgedächtnistest im direkten Anschluss an die Ergometrie im Vergleich mit den anderen Probandengruppen.
Es gab keine relevanten Unterschiede der Testergebnisse in Ruhe. Die nebenniereninsuffizienten Probanden verbesserten sich jedoch signifikant weniger nach der Ergometrie bzw. zeigten nach dem Dauertest teils sogar schlechtere Leistungen. Die Probandengruppen mit Diabetes mellitus Typ 1 und die Kontrollgruppe zeigten eine erwartungsgemäße Verbesserung ihrer Leistung als Reaktion auf die vorherige körperliche Aktivität. Die Unterschiede in der kognitiven Performance sind am ehesten mit der unzureichenden Adrenalinsekretion und einem fehlenden akuten Cortisolanstieg der nebenniereninsuffizienten Probanden zu erklären.
Die Probanden mit Nebennierenrindeninsuffizienz wurden mit signifikant niedrigeren Widerständen am Fahrradergometer belastet als die nebennierengesunden Probanden. Ein möglicher Erklärungsansatz hierfür könnte eine gewisse cortisonbedingte Myopathie sein. Dies verdeutlicht nochmals die Notwendigkeit der Optimierung der Glukokortikoidsubstitutionstherapie. Neue Substitutionsregime sollten möglichst die physiologische circadiane Sekretionsrhythmik besser imitieren und im Optimalfall die Tagesdosis an Hydrocortison reduzieren, um glukokortikoidbedingte Nebenwirkungen wie Myopathie und Insulin-Resistenz zu reduzieren.
Die Probanden mit polyglandulärem Autoimmunsyndrom Typ 2, welche sowohl an Morbus Addison als auch an Diabetes mellitus Typ 1 leiden, müssen im Rahmen von Patientenschulungen besonders auf das Risiko von Hypoglykämien bei vermehrter körperlicher Aktivität hingewiesen werden. Patienten mit Insulinpumpe sollten das Ausschalten währenddessen erwägen und darüber hinaus besondere Aufmerksamkeit auf die Einnahme einer zusätzlichen Kohlenhydrateinheit für den Sport walten lassen. Eine zusätzliche Einnahme des Glukokortikoids ist in diesem Zusammenhang nicht sinnvoll. [31]
Ein vor dem Sport beispielsweise inhalativ appliziertes Epinephrinpräparat wäre eine mögliche Strategie zur Verbesserung des Plasmaglukose-Outcomes nach sportlicher Betätigung auf moderatem bzw. hohem Anstrengungslevel bei Patienten mit Morbus Addison und Diabetes mellitus Typ 1 und sollte Gegenstand weiterführender Studien sein.
Die Dauer des Krankenhausaufenthaltes nach thoraxchirurgischen Eingriffen ist maßgeblich durch die Drainagezeit, also die Verweildauer der Thoraxdrainage im Patienten, beeinflusst. Bisher gibt es noch keine allgemeingültigen Leit- und Richtlinien, die ein Drainagemanagement durch eine standardisierte Vorgehensweise und eine damit einhergehende Verkürzung der Drainagezeit gewährleisten. Dadurch sind die Unterschiede bezüglich der Handhabung und der Kriterien zur Entfernung der Drainage in den unterschiedlichen Kliniken von persönlichen Erfahrungswerten der behandelnden Ärzte beeinflusst und führen zu unterschiedlichen Drainagezeiten im thoraxchirurgischen Patientengut.
Bisherige Studien untersuchten vorrangig die Unterschiede zwischen digitalen und analogen Drainagesystemen, wohingegen die Optimierung der Drainagetherapie durch Nutzung der Daten aus digitalen Systemen weitgehend unerforscht blieb.
Aus diesem Grund wurde die klinische ThopazTM-NICE-Studie (Non- Interventional Clinical Evaluation of the digital chest drain device ThopazTM) konzipiert. In dieser wurden 112 Patienten erfasst. Es handelt sich um eine mul- tizentrische, nicht-interventionelle Anwendungsbeobachtung.
Das Ziel dieser Untersuchung war es herauszufinden, ob die landläufig für das klinische Drainagemanagement herangezogenen Faktoren tatsächlich Einfluss auf die Drainagezeit nehmen und zu definieren, um welche Faktoren es sich dabei handelt.
Anhand von klinisch erhobenen Daten und den aus der ThopazTM stammenden Flow-Werten wurden regressionsanalytische Untersuchungen durchgeführt, um somit Rückschlüsse zu erhalten, welche Faktoren einerseits Einfluss auf die klinische und andererseits auf die „objektivierbare“ (eine aus den Flow-Werten abgeleitete medizinisch notwendige Drainagezeit) nehmen. Das Ende der „objektivierbaren“ Drainagezeit wurde dabei wie folgt definiert: ein vierstündiges Intervall am postoperativen Patienten, in dem der Flow-Wert erstmals unter 10mL/min liegt.
Anxiety is an affective state characterized by a sustained, long-lasting defensive response, induced by unpredictable, diffuse threat. In comparison, fear is a phasic response to predictable threat. Fear can be experimentally modeled with the help of cue conditioning. Context conditioning, in which the context serves as the best predictor of a threat due to the absence of any conditioned cues, is seen as an operationalization of sustained anxiety.
This thesis used a differential context conditioning paradigm to examine sustained attention processes in a threat context compared to a safety context for the first time. In three studies, the attention mechanisms during the processing of contextual anxiety were examined by measuring heart rate responses and steady-state-visually evoked potentials (ssVEPs). An additional focus was set on the processing of social cues (i.e. faces) and the influence of contextual information on these cues. In a last step, the correlates of sustained anxiety were compared to evoked responses by phasic fear, which was realized in a previously established paradigm combining predictable and unpredictable threat.
In the first study, a contextual stimulus was associated with an aversive loud noise, while a second context remained unpaired. This conditioning paradigm created an anxiety context (CTX+) and a safety context (CTX-). After acquisition, a social agent vs. an object was presented as a distractor in both contexts. Heart rate and cortical responses, with ssVEPs by using frequency tagging, to the contexts and the distractors were assessed. Results revealed enhanced ssVEP amplitudes for the CTX+ compared to the CTX− during acquisition and during presentation of distractor stimuli. Additionally, the heart rate was accelerated in the acquisition phase, followed by a heart rate deceleration as a psychophysiological marker of contextual anxiety.
Study 2 used the same context conditioning paradigm as Study 1. In contrast to the first study, persons with different emotional facial expressions were presented in the anxiety and safety contexts in order to compare the differential processing of these cues within periods of threat and safety. A similar anxiety response was found in the second study, although only participants who
Abstract
VIII
were aware of the contingency between contexts and aversive event showed a sensory amplification of the threat context, indicated by heart rate response and ssVEP activation. All faces irrespective of their emotional expression received increased attentional resources when presented within the anxiety context, which suggests a general hypervigilance in anxiety contexts.
In the third study, the differentiation of predictable and unpredictable threat as an operationalization of fear and anxiety was examined on a cortical and physiological level. In the predictable condition, a social cue was paired with an aversive event, while in the unpredictable condition the aversive event remained unpaired with the respective cue. A fear response to the predictable cue was found, indicated by increased oscillatory response and accelerated heart rate. Both predictable and unpredictable threat yielded increased ssVEP amplitudes evoked by the context stimuli, while the response in the unpredictable context showed longer-lasting ssVEP activation to the threat context.
To sum up, all three studies endorsed anxiety as a long-lasting defensive response. Due to the unpredictability of the aversive events, the individuals reacted with hypervigilance in the anxiety context, reflected in a facilitated processing of sensory information and an orienting response. This hypervigilance had an impact on the processing of novel cues, which appeared in the anxiety context. Considering the compared stimuli categories, the stimuli perceived in a state of anxiety received increased attentional resources, irrespective of the emotional arousal conveyed by the facial expression. Both predictable and unpredictable threat elicited sensory amplification of the contexts, while the response in the unpredictable context showed longer-lasting sensory facilitation of the threat context.
Magnetometrie mit Diamant
(2015)
Gegenstand der Arbeit ist die Magnetometrie mit Stickstoff-Fehlstellen-Zentren im Diamantgitter und die Entwicklung eines Rastersondenmagnetometers auf Basis eines Ensembles dieser Defektzentren. Ein solches Instrument verspricht eine bislang nicht erreichte Kombination von Feldsensitivität und räumlicher Auflösung während einer Magnetfeldmessung, und kann damit einen wichtigen Beitrag für das Verständnis von magnetischen Systemen und Phänomenen liefern.
Die Arbeit widmet sich zunächst dem Verständnis der elektronischen Zustände des Defekts, und wie diese optisch untersucht werden können. Gleichzeitige Anregung der Zentren durch sichtbares Licht und elektromagnetischer Strahlung im Bereich von Mikrowellenfrequenzen machen es möglich, die elektronische Spinstruktur des Defekts zu messen und zu manipulieren. Dadurch kann direkt der Einfluss von externen Magnetfeldern auf die Energie der Spinzustände ausgelesen werden. Die quantenmechanischen Auswahlregeln der verschiedenen Anregungen können für eine selektive Anregung der Zentren entlang einer bestimmten kristallographischen Achse verwendet werden. Damit kann eine Ensemble von Defekten zur Vektormagnetometrie, ohne auf ein zusätzliches äußeres Magnetfeld angewiesen zu sein, welches die untersuchte Probe nachhaltig beeinflussen kann.
Anschließend wird die Entwicklung einer geeigneten Mikrowellenantenne dargestellt, die in einem späteren Rastersondenexperiment mit den Defekten auf geringem Raum eingesetzt werden kann. Außerdem werden die einzelnen Schritte präsentiert, wie die Farbzentren im Diamantgitter erzeugt werden und aus großen Diamantplättchen Nanostrukturen erzeugt werden, die als Rasterkraftsonden eingesetzt werden können.
Die fertigen Sonden können in einem modularen Rasterkraftaufbau verwendet werden, der über einen zusätzlichen optischen Zugang verfügt, sodass die Information des Spinsensors ausgelesen werden kann. In verschiedenen Testexperimenten wird die Funktionsweise des gesamten Apparats demonstriert.
Pulsars (in short for Pulsating Stars) are magnetized, fast rotating neutron stars. The basic picture of a pulsar describes it as a neutron star which has a rotation axis that is not aligned with its magnetic field axis. The emission is assumed to be generated near the magnetic poles of the neutron star and emitted along the open magnetic field lines. Consequently, the corresponding beam of photons is emitted along the magnetic field line axis. The non-alignment of both, the rotation and the magnetic field axis, results in the effect that the emission of the pulsar is only seen if its beam points towards the observer.
The emission from a pulsar is therefore perceived as being pulsed although its generation is not. This rather simple geometrical model is commonly referred to as Lighthouse Model and has been widely accepted. However, it does not deliver an explanation of the precise mechanisms behind the emission from pulsars (see below for more details).
Nowadays more than 2000 pulsars are known. They are observed at various wavelengths. Multiwavelength studies have shown that some pulsars are visible only at certain wavelengths while the emission from others can be observed throughout large parts of the electromagnetic spectrum. An example of the latter case is the Crab pulsar which is also the main object of interest in this thesis. Originating from a supernova explosion observed in 1054 A.D. and discovered in 1968, the Crab pulsar has been the central subject of numerous studies. Its pulsed emission is visible throughout the whole electromagnetic spectrum which makes it a key figure in understanding the possible mechanisms of multiwavelength emission from pulsars.
The Crab pulsar is also well known for its radio emission strongly varying on long as well as on short time scales. While long time scale behaviour from a pulsar is usually examined through the use of its average profile (a profile resulting from averaging of a large number of individual pulses resulting from single rotations), short time scale behaviour is examined via its single pulses. The short time scale anomalous behaviour of its radio emission is commonly referred to as Giant Pulses and represents the central topic of this thesis.
While current theoretical approaches place the origin of the radio emission from a pulsar like the Crab near its magnetic poles (Polar Cap Model) as already indicated by the Lighthouse model, its emission at higher frequencies, especially its gamma-ray emission, is assumed to originate further away in the geometrical region surrounding a pulsar which is commonly referred to as a pulsar magnetosphere (Outer Gap Model). Consequently, the respective emission regions are usually assumed not to be connected. However, past observational results from the Crab pulsar represent a contradiction to this assumption.
Radio giant pulses from the Crab pulsar have been observed to emit large amounts of energy on very short time scales implying small emission regions on the surface of the pulsar. Such energetic events might also leave a trace in the gamma-ray emission of the Crab pulsar.
The aim of this thesis is to search for this connection in the form of a correlation study between radio giant pulses and gamma-photons from the Crab pulsar.
To make such a study possible, a multiwavelength observational campaign was organized for which radio observations were independently applied for, coordinated and carried out with the Effelsberg radio telescope and the Westerbork Synthesis Radio Telescope and gamma-ray observations with the Major Atmospheric Imaging Cherenkov telescopes. The corresponding radio and gamma-ray data sets were reduced and the correlation analysis thereafter consisted of three different approaches:
1) The search for a clustering in the differences of the times of arrival of radio giant pulses and gamma-photons;
2) The search for a linear correlation between radio giant pulses and gamma-photons using the Pearson correlation approach;
3) A search for an increase of the gamma-ray flux around occurring radio giant pulses.
In the last part of the correlation study an increase of the number of gamma-photons centered on a radio giant pulse by about 17% (in contrast with the number of gamma-photons when no radio giant pulse occurs in the same time window) was discovered. This finding suggests that a new theoretical approach for the emission of young pulsars like the Crab pulsar, is necessary.
Die Selbstorganisation von amphiphilen Molekülen zählt zu den am intensivsten bearbeiteten Forschungsgebieten der Supramolekularen Chemie. Die faszinierenden supramolekularen Architekturen der Natur zeigen eindrucksvoll, wie neuartige Funktionen durch das Zusammenspiel wohl-definierter Molekülensembles in einer wässrigen Umgebung entstehen. Es ist bekannt, dass der hydrophobe Effekt dabei eine entscheidende Rolle in der Selbstorganisation spielt und somit die Funktion eines Systems wesentlich bestimmt. Obwohl die Komplexität der bekannten Beispiele aus der Natur unerreicht ist, wurden in den letzten Jahren unzählige künstliche supramolekulare Architekturen basierend auf amphiphilen Molekülen erschaffen, mit vielfältigen Anwendungsmöglichkeiten an der Schnittstelle von Chemie, Biologie und Physik.
Darunter eröffnen insbesondere amphiphile π-konjugierte Systeme einen einfachen Zugang zu vielfältigen Strukturen, da im wässrigen Medium starke π-π-Wechselwirkungen als strukturbildendes Element ausgenutzt werden können. Vor allem wegen vielversprechender Anwendungsmöglichkeiten spiegelt sich die Selbstorganisation solcher Systeme in einem hohen Forschungsinteresse wider. Dennoch ist das Wirken des hydrophoben Effekts in der Selbstassemblierung amphiphiler π-konjugierter Moleküle weitgehend unverstanden.
Die vorliegende Arbeit befasste sich daher mit der Frage, welche physikochemischen Grundprinzipien die Bildung von supramolekularen Polymeren basierend auf amphiphilen π-konjugierten Molekülen in Wasser steuern und wie der hydrophobe Effekt die Funktionalität solcher Strukturen beeinflusst. Bolaamphiphile Perylenbisimide (PBIs) und Naphthalinbisimide (NBIs) erwiesen sich dabei für das Moleküldesign als besonders geeignet, weil sie vergleichsweise einfach dargestellt werden können, ihre hohe Symmetrie weniger komplexe Assoziationsprozesse begründet und die Untersuchung ihrer Selbstassemblierung im wässrigen Medium weiterhin einen Vergleich erlaubt, wie sich der hydrophobe Effekt bezüglich unterschiedlich großen π-Systemen auswirkt.
Es konnte gezeigt werden, dass OEG-basierte Rylenbisimide unter bestimmten strukturgeometrischen Voraussetzungen eine entropiegetriebene Aggregation aufweisen, wenn die Freisetzung von Wassermolekülen aus einer wohl-definierten Hydrathülle ausreicht, um den Enthalpiegewinn aus den im wässrigen Medium verstärkten Dispersionswechselwirkungen zwischen den π-Flächen zu übertreffen. Im vorliegenden Fall wurde dies durch das Pinsel-Strukturmotiv der symmetrisch angebrachten Imidsubstituenten erreicht, für die sich damit einhergehend eine gänzlich andere Temperaturabhängigkeit beobachten ließ und somit eine gänzlich andere Funktionalität, als man sie aus organischen Lösungsmitteln kennt. Wasser als Lösungsmittel führt also nicht nur zu einer signifikanten Bindungsverstärkung, sondern öffnet Zugang zu supramolekularen Systemen mit neuartigen Funktionen. Die entropiegetriebene Freisetzung von Wassermolekülen konnte daher im Rahmen dieser Arbeit ausgenutzt werden, um gleichzeitig die intrinsische Ordnung im π-Stapel von PBIs zu erhöhen, was anhand eines temperatursensorischen Hydrogels anschaulich demonstriert wurde.
Darüber hinaus stellte sich heraus, dass Wasser ein geeignetes Lösungsmittel zur Darstellung supramolekularer Kompositmaterialien ist. Wie anhand sich instantan bildender Co-Aggregate gezeigt wurde, ist die entropiegetriebene Assemblierung der entscheidende Faktor zur Darstellung von komplexeren supramolekularen Strukturen, die überdies einen Schritt hin zu den hochkomplexen multimolekularen Anordnungen der Natur darstellen.
Eine Nabelhernie stellt im Kindesalter eine angeborene Faszienlücke im Bereich der ventralen Bauchwand dar. Material und Methoden: Über einen Zeitraum von über zehn Jahren wurden in der kinderchirurgischen Abteilung der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie der Universität Würzburg 518 Patienten mit Nabelhernien operiert, wobei 499 Patienten nach Ausschlusskriterien in der Studie evaluiert wurden. Ergebnisse: Durch die Direktnaht und Sicherung mittels einer zweiten Fasziennaht nach semizirkulärer, subumbilicaler Inzision nach Spitzy konnte eine niedrige Rezidivquote von 1% (n=5 von n=499) erzielt werden. Die jungen Patienten waren im Durchschnitt 33,8 Monate alt und zu 44,1% weiblich und zu 55,9% männlich. Im Vergleich hierzu lag die Rezidivquote in der Erwachsenenchirurgie nach Direktnaht bei 12,9% (n=4 von n=31 Direktnähten bei n=62 Nabelhernien). Das Durchschnittsalter der erwachsenen Patienten betrug 54,5 Jahre; 32,3% waren weiblich, 67,7% männlich. Schlussfolgerung: Aufgrund der Studienergebnisse stellt die Nabelhernienversorgung im Kindesalter durch Direktnaht und Zugang nach Spitzy das Mittel der Wahl und den Goldstandard dar, sobald dringliche Operationsindikationen wie eine Größenprogredienz, Schmerzsymptomatik oder Inkarzerationszeichen vorliegen.