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- N-8985-2015 (1)
Upon complexation to CuOTf, a PMe\(_3\)-stabilized bis(9-anthryl) diborene slowly undergoes an intramolecular hydroarylation reaction at room temperature. Subsequent triflation of the B–H bond with CuOTf, followed by a PMe\(_3\) transfer, finally yields a cyclic sp\(^2\)-sp\(^3\) boryl-substituted boronium triflate salt.
Gegenstand der vorliegenden Arbeit war eine systematische Analyse der Ver-arbeitbarkeit, Abbindedauer, pH Wert- und Temperatur-Verläufe während des Abbindens und der Eigenschaften der ausgehärteten Zementpaste, welche je-weils aus Farringtonit (Mg3(PO4)2) unterschiedlicher Reaktivität bestand und mit Diammoniumhydrogenphosphat und Polyacrylsäure zur Reaktion gebracht und konventionellen wässrigen Zementsystemen gegenübergestellt wurde.
Ein besonderer Fokus wurde hierbei auf die Beurteilbarkeit der Eignung dieser Zementsysteme als injizierbare Zementpasten in möglicherweise lasttragenden Bereichen gelegt. Eine Reaktivierung von Farringtonit und anschließendes Ab-binden mit Wasser konnte durch Hochenergiemahlung für 2 h bis 24 h erzielt werden. Mechanisch aktiviertes Farringtonit mit Polyacrylsäure (100.000 g/mol) bzw. kurzzeitig gemahlenes Farringtonit mit höher molekulargewichtiger Polyac-rylsäure führte auf Grund der zum Teil summierten Reaktivität in der sauren Umgebung der Polyacrylsäure zu einer schlechten Verarbeitbarkeit und unzu-reichenden Druckfestigkeiten. Um chelatisiertes Farringtonit mit angemessenen Festigkeiten zu erhalten, zeigte sich die Anwesenheit von Ammoniumionen als vielversprechende Strategie. Als hydratisierte Produkte wurden je nach Formu-lierung Struvit (MgNH4PO4·6H2O), Newberyit (MgHPO4·3H2O) oder Mag-nesiumphosphathydrat (Mg3(PO4)2·22H2O) gewonnen. Besonders die Kombina-tion von kurzzeitig gemahlenem Farringtonit mit 17,5 Gew.%iger Poly-acrylsäure Lösung und 23,1 Gew.%iger Diammoniumhydrogenphos-phat Lösung mit einem Pulver-zu-Flüssigkeitsverhältnis von 1,5 g/ml führte zu Zementpasten, die hinsichtlich ihres Abbindeverhaltens und der mechanischen Eigenschaften denen der Einzelbestandteile überlegen waren.
Die entwickelten Zementsysteme zeigten 60 min nach Beginn des Abbindevor-gangs einen pH-Wert von 4,7 bis 6,4 und Temperaturmaxima von 28,5 °C bis 52 °C je nach Zusammensetzung. Der Mischzement, für welchen maximale Druckfestigkeiten von 15,0±4,1 MPa gemessen wurden, zeigte ein deutlich we-niger sprödes Bruchverhalten im Vergleich zu den reinen Verdünnungen. Da der spröde Charakter klassischer mineralische Knochenzemente einen limitie-renden Faktor für die Anwendung in lasttragenden Bereichen darstellt, kann dies als deutliche Verbesserung der mechanischen Eigenschaften beurteilt wer-den. Immerhin lagen die erzielten Festigkeitswerte in der Größenordnung der humanen Spongiosa. Besonders hervorzuheben ist außerdem der synergisti-sche Effekt, welcher bei Zementformulierungen aus kurzzeitig gemahlenem Farringtonit mit 17,5 Gew.%iger Polyacrylsäure Lösung und 23,1 Gew.%iger Diammoniumhydrogenphosphat Lösung mit einem Pulver-zu-Flüssigkeitsver-hältnis von 1,5 g/ml beobachtet werden konnte. Diese Formulierung wies bis zu vierfach höhere Festigkeitswerte als die Einzelbestandteile auf. Somit bildet das entwickelte Mischzement-System eine gute Basis für weitere Entwicklungen hin zu mechanisch lasttragenden Defekten.
The genetic information encoded with in the genes are transcribed and translated to give rise to
the functional proteins, which are building block of a cell. At first, it was thought that the
regulation of gene expression particularly occurs at the level of transcription by various
transcription factors. Recent discoveries have shown the vital role of gene regulation at the level
of RNA also known as post-transcriptional gene regulation (PTGR). Apart from non-coding RNAs
e.g. micro RNAs, various RNA binding proteins (RBPs) play essential role in PTGR. RBPs have
been implicated in different stages of mRNA life cycle ranging from splicing, processing,
transport, localization and decay. In last 20 years studies have shown the presence of hundreds
of RBPs across eukaryotic systems many of which are widely conserved. Given the rising number
of RBPs and their link to human diseases it is quite evident that RBPs have major role in cellular
processes and their regulation. The current study is aimed to describe the so far unknown
molecular mechanism of CCHC-type Zinc Finger Nucleic Acid Binding Protein (CNBP/ZNF9)
function in vivo.
CNBP is ubiquitously expressed across various human tissues and is a highly conserved RBP in
eukaryotes. It is required for embryonic development in mammals and has been implicated in
transcriptional as well as post-transcriptional gene regulation; however, its molecular function
and direct target genes remain elusive. Here, we use multiple systems-wide approaches to
identify CNBP targets and document the consequences of CNBP binding. We established CNBP as
a cytoplasmic RNA-binding-protein and used Photoactivatable Ribonucleoside Enhanced
Crosslinking and Immunoprecipitation (PAR-CLIP) to identify direct interactions of CNBP with
4178 mRNAs. CNBP preferentially bound a G-rich motif in the target mRNA coding sequences.
Functional analyses, including ribosome profiling, RNA sequencing, and luciferase assays
revealed the CNBP mode of action on target transcripts. CNBP binding was found to increase the
translational efficiency of its target genes. We hypothesize that this is consistent with an RNA
chaperone function of CNBP helping to resolve secondary structures, thus promoting
translation. Altogether this study provides a novel mechanism of CNBP function in vivo and acts
as a step-stone to study the individual CNBP targets that will bring us closer to understand the
disease onset.
Als Wärmedämmstoffe werden üblicherweise makroporöse Stoffsysteme wie Schäume, Pul-verschüttungen, Faservliese und – wolle eingesetzt. Zusätzlich finden mikro- und mesoporöse Dämmstoffe wie Aerogele Anwendung. Um effiziente Wärmedämmstoffe entwickeln zu können, muss der Gesamtwärmetransport in porösen Materialien verstanden werden. Die ein-zelnen Wärmetransport-Mechanismen Festkörperwärmeleitung, Gaswärmeleitung und Wärme-strahlung können zuverlässig analytisch beschrieben werden. Bei manchen porösen Materialien liefert jedoch auch eine Wechselwirkung zwischen den verschiedenen Wärmetransport-Mechanismen, d.h. die Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung, einen hohen Beitrag zur Gesamtwärmeleitfähigkeit. Wie hoch dieser Kopplungseffekt bei einer bestimmten Probe ausfällt, kann bisher schwer abgeschätzt werden. Um den Kopplungseffekt von Festkörper- und Gaswärmeleitung besser zu verstehen, sind sowohl experimentelle als auch theoretische Untersuchungen an verschiedenen porösen Stoffsystemen erforderlich. Zusätzlich kann ein zuverlässiges theoretisches Modell dazu beitragen, die mittlere Porengröße von porösen Mate-rialien zerstörungsfrei anhand von gasdruckabhängigen Wärmeleitfähigkeitsmessungen zu bestimmen.
Als Modellsystem für die experimentellen Untersuchungen wurde der hochporöse Feststoff Aerogel verwendet, da seine strukturellen Eigenschaften wie Porengröße und Dichte während der Synthese gut eingestellt werden können. Es wurden Resorcin-Formaldehyd-Aerogele mit mittleren Porengrößen von etwa 600 nm, 1 µm und 8 µm sowie daraus mittels Pyrolyse abge-leitete Kohlenstoff-Aerogele synthetisiert und jeweils hinsichtlich ihrer Struktur und Wärme-leitfähigkeiten experimentell charakterisiert. Die Gesamtwärmeleitfähigkeiten dieser Aerogele wurden für verschiedene Gasatmosphären (Kohlenstoffdioxid, Argon, Stickstoff und Helium) in Abhängigkeit vom Gasdruck durch das Hitzdraht-Verfahren bestimmt. Hierfür wurde der Messbereich der Hitzdraht-Apparatur des ZAE Bayern mittels einer Druckzelle auf 10 MPa erweitert. Die Messergebnisse zeigen, dass bei allen Aerogel-Proben Festkörper- und Gaswär-meleitung einen deutlichen Kopplungsbeitrag liefern: Die gemessenen gasdruckabhängigen Wärmeleitfähigkeiten sind um Faktor 1,3 bis 3,3 höher als die entsprechenden reinen Gas-wärmeleitfähigkeiten. Die jeweilige Höhe hängt sowohl vom verwendeten Gas (Gaswärmeleitfähigkeit) als auch vom Aerogeltyp (Festkörperwärmeleitfähigkeit und Festkörperstruktur) ab. Ein stark vernetzter Festkörper verursacht beispielsweise einen niedrigeren Kopplungsbei-trag als ein weniger stark vernetzter Festkörper.
Andererseits wurde die gasdruckabhängige Wärmeleitfähigkeit von Melaminharzschaum – einem flexiblen, offenporigen und hochporösen Material – in einer evakuierbaren Zwei-Plattenapparatur unter Stickstoff-Atmosphäre bestimmt. Das Material zeichnet sich dadurch aus, dass die Addition der Einzelwärmeleitfähigkeiten gut erfüllt ist, d.h. kein Kopplungsef-fekt auftritt. Allerdings konnte gezeigt werden, dass die gestauchte und damit unregelmäßige Struktur von Melaminharzschaum die Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung deut-lich begünstigt. Je stärker die Melaminharzschaumprobe komprimiert wird, umso stärker fällt der Kopplungseffekt aus. Bei einer Kompression um 84 % ist beispielsweise die gemessene gasdruckabhängige Wärmeleitfähigkeit bei 0,1 MPa um ca. 17 % gegenüber der effektiven Wärmeleitfähigkeit von freiem Stickstoff erhöht.
Die experimentellen Untersuchungen wurden durch theoretische Betrachtungen ergänzt. Zum einen wurde die Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung anhand einer Serienschal-tung der thermischen Widerstände von Festkörper- und Gasphase dargestellt, um die Abhän-gigkeit von verschiedenen Parametern zu untersuchen. Dadurch konnte gezeigt werden, dass der Kopplungsterm stets von den Verhältnissen aus Festkörper- und Gaswärmeleitfähigkeit sowie aus den geometrischen Parametern beider Phasen abhängt. Des Weiteren wurden mit dem Computerprogramm HEAT2 Finite-Differenzen-Simulationen an Modellstrukturen durchgeführt, die für poröse Stoffsysteme, insbesondere Aerogel, charakteristisch sind (Stege, Hälse, Windungen und tote Enden). Die simulierten gasdruckabhängigen Wärmeleitfähigkeiten zeigen deutlich, dass die Festkörperstruktur mit der geringsten Vernetzung, d.h. das tote Ende, am meisten zur Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung beiträgt. Dies korre-liert mit den experimentellen Ergebnissen. Darüber hinaus kann man erkennen, dass die Ge-samtwärmeleitfähigkeit eines schlecht vernetzten porösen Systems, wo also ein hoher Kopp-lungseffekt (Serienschaltung) auftritt, niemals größer wird als die eines gut vernetzten Sys-tems mit gleicher Porosität, wo hauptsächlich paralleler Wärmetransport durch beide Phasen stattfindet.
Schließlich wurden drei Modelle entwickelt bzw. modifiziert, um die gasdruckabhängige Wärmeleitfähigkeit von porösen Stoffsystemen theoretisch beschreiben zu können. Zunächst wurde ein für Kugelschüttungen entwickeltes Modell für Aerogel angepasst, d.h. Kopplung von Festkörper- und Gaswärmeleitung wurde nur in den Lücken zwischen zwei benachbarten Partikeln berücksichtigt. Ein Vergleich mit den Messkurven zeigt, dass der ermittelte Kopplungsterm zu gering ausfällt. Daher wurde ein bereits existierendes Aerogelmodell mit kubischer Einheitszelle, welches zusätzlich Kopplung zwischen den einzelnen Partikelsträngen beinhaltet, verbessert. Auch dieses Modell liefert keine zufriedenstellende Übereinstimmung mit den Messwerten, denn der Kopplungsbeitrag wird immer noch unterschätzt. Das liegt daran, dass die gewählte regelmäßige kubische Struktur für Aerogel zu ungenau ist. So geht bei der Berechnung des Kopplungsterms der bereits erwähnte hohe Beitrag durch tote Enden (und auch Windungen) verloren. Erfahrungsgemäß können jedoch alle für Aerogel erhaltenen gasdruckabhängigen Messkurven mit dem sogenannten Skalierungsmodell relativ gut beschrieben werden. Das entspricht dem Knudsen-Modell für reine Gaswärmeleitung, welches mit einem konstanten Faktor skaliert wird. Die Anwendung dieses einfachen Modells auf die Messdaten hat gezeigt, dass die Akkommodationskoeffizienten von Helium in Aerogel deut-lich höher sind als die Literaturwerte (ca. 0,3 auf Metalloberflächen): In den vermessenen RF- und Kohlenstoff-Aerogelen lassen sich Akkommodationskoeffizienten nahe 1 für Helium ab-leiten. Darüber hinaus ist das Skalierungsmodell gut geeignet, die mittleren Porengrößen poröser Materialien zuverlässig aus gasdruckabhängig gemessenen Wärmeleitfähigkeitskurven zu bestimmen. Dies stellt somit eine unkomplizierte und zerstörungsfreie Charakterisierungsmethode dar.
Zahlreiche Studien haben in den vergangenen Jahren den Vorteil einer frühen Einbeziehung der Palliativmedizin in die Versorgung von Tumorpatienten nachgewiesen. Aufgrund der Zunahme an palliativmedizinischen Einrichtungen besteht Bedarf, die Qualität der Patientenversorgung zu evaluieren. Hierfür können klinische QI zum Einsatz kommen, anhand derer auch andere Aspekte der Versorgung am Lebensende (z.B. Zeitpunkt der letzten tumorspezifischen Therapie) evaluiert werden können.
In der vorliegenden Arbeit sollte geklärt werden, inwieweit sich klinische QI auf das deutsche Gesundheitssystem übertragen lassen und in Kennziffern für Zertifizierungsprogramme der Deutschen Krebsgesellschaft überführbar sind.
Hierfür wurden mithilfe des SAP retrospektiv die Daten von Tumorpatienten der Entitäten Lunge, ZNS, Darm und Haut erhoben, die im Jahr 2011 aufgrund der Diagnose einer primären Metastasierung oder aufgrund eines Rezidivs und/oder Metastasen in einer Tumorkonferenz an der Universitätsklinik Würzburg vorgestellt wurden. Von den insgesamt 631 Patienten war eine Auswertung bei 331 möglich. 263 wurden ausgeschlossen – größtenteils, weil sie noch nicht verstorben waren – und bei weiteren 37 Patienten war die Datenlage nicht ausreichend.
Im Folgenden sind die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie nochmal kurz zusammengefasst. In den letzten 14 Lebenstagen hatten 18,1% eine tumorspezifische Therapie und 8,4% eine Chemotherapie, wobei die Lungenkrebspatienten am häufigsten betroffen waren. Es ergaben sich signifikante Unterschiede zwischen den einzelnen Tumorentitäten.
Für die Umstellung bzw. den Start einer neuen tumorspezifischen Therapie in den letzten 30 Lebenstagen ergab sich ein Anteil von 21,8%, wobei 8,4% aller Patienten eine Chemotherapie erhielten und auch hier die Lungenkrebspatienten den größten Anteil ausmachten. Ebenfalls zeigten sich Unterschiede zwischen den Entitäten und zudem zwischen Primär- und Rezidivfällen.
Kontakt zur Palliativmedizin bestand bei 56,2% aller Patienten und dies am häufigsten bei den Hirntumorpatienten und Rezidivfällen. Mit 12,9% hatten nur wenige Patienten einen Erstkontakt kürzer 3 Tage vor Tod, was bei Patienten mit tumorspezifischer Therapie signifikant häufiger war.
Eine medizinische Akutversorgung hatten 19,9%, wobei 17,2% intensivmedizinisch behandelt wurden und nur 3,7% mehr als eine Notaufnahme hatten. Am häufigsten betroffen waren die Lungen- und Darmkrebspatienten. Ein höheres Risiko bestand zudem für Patienten mit Primärfall und tumorspezifischer Therapie am Lebensende.
Eine Patientenverfügung war bei 22,4% dokumentiert, wobei für 12,4% eine Datenerhebung nicht möglich war.
Aufgrund der dargelegten Unterschiede zwischen den einzelnen Tumorentitäten und zwischen den Primär- und Rezidivfällen lässt sich festhalten, dass anhand der QI vergleichende Aussagen zur Versorgungsqualität am Lebensende möglich sind.
Wie bereits in verschiedenen internationalen Studien gezeigt, ließen sich auch in dieser Arbeit die Sollvorgaben von C. Earle nur für die QI „Therapie in den letzten 14 Lebenstagen“ und „Palliativkontakt“ einhalten. Ein Vergleich der Versorgungsqualität in verschiedenen Krankenhäusern ist daher vermutlich nur bedingt möglich.
Die QI sind dagegen gut dafür geeignet, die Versorgungssituation an einzelnen Kliniken darzustellen, um Lücken der Versorgungsqualität aufzudecken und so die Grundlage für eine Qualitätsverbesserung zu schaffen. Daher ist es durchaus empfehlenswert, die QI im Rahmen von Zertifizierungsprogrammen der Deutschen Krebsgesellschaft zu testen.
Um eine vollständige und zeitsparende Datenerhebung zu ermöglichen, sollte allerdings die Dokumentation von Patientendaten verbessert werden, so dass auch eine effiziente Umsetzung im klinischen Alltag möglich ist.
The importance of enterprise systems is increasingly growing and they are in the center of attention and consideration by organizations in various types of business and industries from extra-large public or private organizations to small and medium-sized service sector business. These systems are continuously advancing functionally and technologically and are inevitable and ineluctable for the enterprises to maximize their productivity and integration in current competitive national and global business environments.
Also, since local software solutions could not meet the requirements of especially large enterprises functionally and technically, and as giant global enterprise software producers like SAP, Oracle and Microsoft are improving their solutions rapidly and since they are expanding their market to more corners of the globe, demand for these globally branded low-defect software solutions is daily ascending. The agreements for international ERP implementation project consultancy are, therefore, exponentially increasing, while the research on the influencing factors and know-hows is scattered and rare, and thus, a timely urgency for this field of research is being felt.
The final developed five-in-five framework of this study, for the first time, collects all mentioned-in-the-history critical success factors and project activities, while sequencing them in five phases and categorizing them in five focus areas for international ERP implementation projects. This framework provides a bird’s-eye view and draws a comprehensive roadmap or instruction for such projects.
The field of genetics faces a lot of challenges and opportunities in both research and diagnostics due to the rise of next generation sequencing (NGS), a technology that allows to sequence DNA increasingly fast and cheap.
NGS is not only used to analyze DNA, but also RNA, which is a very similar molecule also present in the cell, in both cases producing large amounts of data.
The big amount of data raises both infrastructure and usability problems, as powerful computing infrastructures are required and there are many manual steps in the data analysis which are complicated to execute.
Both of those problems limit the use of NGS in the clinic and research, by producing a bottleneck both computationally and in terms of manpower, as for many analyses geneticists lack the required computing skills.
Over the course of this thesis we investigated how computer science can help to improve this situation to reduce the complexity of this type of analysis.
We looked at how to make the analysis more accessible to increase the number of people that can perform OMICS data analysis (OMICS groups various genomics data-sources).
To approach this problem, we developed a graphical NGS data analysis pipeline aimed at a diagnostics environment while still being useful in research in close collaboration with the Human Genetics Department at the University of Würzburg.
The pipeline has been used in various research papers on covering subjects, including works with direct author participation in genomics, transcriptomics as well as epigenomics.
To further validate the graphical pipeline, a user survey was carried out which confirmed that it lowers the complexity of OMICS data analysis.
We also studied how the data analysis can be improved in terms of computing infrastructure by improving the performance of certain analysis steps.
We did this both in terms of speed improvements on a single computer (with notably variant calling being faster by up to 18 times), as well as with distributed computing to better use an existing infrastructure.
The improvements were integrated into the previously described graphical pipeline, which itself also was focused on low resource usage.
As a major contribution and to help with future development of parallel and distributed applications, for the usage in genetics or otherwise, we also looked at how to make it easier to develop such applications.
Based on the parallel object programming model (POP), we created a Java language extension called POP-Java, which allows for easy and transparent distribution of objects.
Through this development, we brought the POP model to the cloud, Hadoop clusters and present a new collaborative distributed computing model called FriendComputing.
The advances made in the different domains of this thesis have been published in various works specified in this document.
This dissertation investigates selected causes and effects of worker mobility between firms in three empirical studies for Germany. Chapter 2 investigates the productivity effects of worker inflows to manufacturing establishments, distinguishing inflows by their previous employers’ wage level, as a proxy for productivity. The chapter is motivated by several empirical studies which find that worker inflows from more productive or higher-paying firms increase hiring firms’ productivity. The analyses in chapter 2 are based on a unique linked employer-employee data set. The findings indicate that inflows from higher-paying establishments do not increase hiring establishments’ productivity, but inflows from lower-paying establishments do. Further analyses suggest that this effect is due to a positive selectivity of such inflows from their sending establishments. These findings can be interpreted as evidence of a reallocation process by which the best employees of lower-paying establishments become hired by higher-paying establishments. This process reflects the assortative pattern of worker mobility in Germany documented by Card et al. (2013) for the past decades. The chapter thus contributes to the literature by linking establishment-level productivity analysis to the assortative pattern of inter-firm worker mobility, thereby providing a micro-foundation for the latter.
Chapter 3 focuses on a positive selection of workers moving between firms from another, more specific perspective. The analysis focuses on the importance of regional labor market competition for establishments’ apprentice training and poaching of apprenticeship completers. Previous studies have found that firms provide less training if they are located in regions with strong labor market competition. This finding is usually interpreted as evidence of a higher risk of poaching in these regions. Yet, there is no direct evidence that regional competition is positively correlated with poaching. Building on a recently established approach to ex-post identify poaching of apprenticeship completers, this chapter is the first to directly investigate the correlation between regional labor market competition and poaching. Using German administrative data, it is found that competition indeed increases training establishments’ probability of becoming poaching victims. However, poaching victims do not change their apprenticeship training activity in reaction to poaching. Instead, the findings indicate that the lower training activity in competitive regions can be attributed to lower retention rates, as well as a less adverse selection and lower labor and hiring costs of apprenticeship completers hired from rivals.
Chapter 4 investigates the effects of local broadband internet availability on establishment-level employment growth. The analysis uses data for Germany in the years 2005-2009, when broadband was introduced in rural regions of Western Germany and in large parts of Eastern Germany. Technical frictions in broadband rollout are exploited to obtain exogenous variation in local broadband availability. The results suggest that broadband expansion had a positive effect on employment growth in the Western German service sector and a negative effect in Western German manufacturing, suggesting that broadband expansion has accelerated the reallocation of workers from manufacturing to services. Furthermore, this pattern of results is driven by pronounced positive effects in knowledge- and computer-intensive industries, suggesting that it is the actual use of broadband in the production process that leads to complementary hiring, respectively a slowdown of employment growth, in the respective sectors. For Eastern Germany, no significant employment growth effects are found.
Several important cellular processes, including transcription, nucleotide excision repair and cell cycle control are mediated by the multifaceted interplay of subunits within the general transcription factor II H (TFIIH).
A better understanding of the molecular structure of TFIIH is the key to unravel the mechanism of action of this versatile protein complex within these pathways. This becomes especially important in the context of severe diseases like xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome and trichothiodystrophy, that arise from single point mutations in some of the TFIIH subunits.
In an attempt to structurally characterize the TFIIH complex, we harnessed the qualities of the eukaryotic thermophile Chaetomium thermophilum, a remarkable fungus, which has only recently been recognized as a novel model organism. Homologues of TFIIH from C. thermophilum were expressed in E. coli, purified to homogeneity and subsequently utilized for crystallization trials and biochemical studies.
The results of the present work include the first crystal structure of the p34 subunit of TFIIH, comprising the N-terminal domain of the protein. The structure revealed a von Willebrand Factor A (vWA) like fold, which is generally known to be involved in a multitude of protein-protein interactions. Structural comparison allowed to delineate similarities as well as differences to already known vWA domains, providing insight into the role of p34 within TFIIH. These results indicate that p34 assumes the role of a structural scaffold for other TFIIH subunits via its vWA domain, while likely serving additional functions, which are mediated through its
C-terminal zinc binding domain and are so far unknown.
Within TFIIH p34 interacts strongly with the p44 subunit, a positive regulator of the XPD helicase, which is required for regulation of RNA Polymerase II mediated transcription and essential for eukaryotic nucleotide excision repair. Based on the p34 vWA structure putative protein-protein interfaces were analyzed and binding sites for the p34 p44 interaction suggested. Continuous crystallization efforts then led to the first structure of a p34 p44 minimal complex, comprising the N-terminal vWA domain of p34 and the C-terminal C4C4 RING domain of p44. The structure of the p34 p44 minimal complex verified the previous hypothesis regarding the involved binding sites. In addition, careful analysis of the complex interface allowed to identify critical residues, which were subsequently mutated and analyzed with respect to their significance in mediating the p34 p44 interaction, by analytical size exclusion chromatography, electrophoretic mobility shift assays and isothermal titration calorimetry. The structure of the p34 p44 complex also revealed a binding mode of the p44 C4C4 RING domain, which differed from that of other known RING domains in several aspects, supporting the hypothesis that p44 contains a novel variation of this domain.