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Immunity, Inflammation and Cancer: The role of Foxp3, TLR7 and TLR8 in gastrointestinal cancer
(2015)
Regulatory T cells (Treg) expressing the transcription factor forkhead box protein P3 (Foxp3) have been demonstrated to mediate evasion from anti-tumor immune responses during tumor progression. Moreover, Foxp3 expression by tumor cells themselves may allow them to counteract effector T cell responses, resulting in a survival benefit of the tumor. For gastrointestinal cancers, in particular pancreatic and colorectal cancer (CRC), the clinical relevance of Foxp3 is not clear to date. Therefore the aim of this study was to analyze its impact in CRC and pancreatic cancer. To determine the relevance of Foxp3 for tumor progression and patient survival, gene and protein analysis of human pancreatic and colon cancer cell lines as well as tumor tissues from patients with CRC was performed. The results derived from the patients with CRC were correlated with clinicopathological parameters and patients’ overall survival. Cancer cell mediated Foxp3 expression in vitro was demonstrated in human pancreatic cancer cell lines PANC1, PaCa DD 135, PaCa DD 159 and PaCa DD 185 as well as in human colon cancer cell lines SW480 and SW620. Additionally, Foxp3 expressing cancer cells were found in ex vivo tumor tissue samples of patients with CRC. The percentage of Foxp3+ cancer cells increased from stages UICC I/II to UICC III/IV compared to normal tissue. Moreover, high tumor cell mediated Foxp3 expression was associated with poor prognosis compared to patients with low Foxp3 expression. In contrast, low and high Foxp3 level in tumor infiltrating Treg cells demonstrated no significant differences in patients’ overall survival. Correlation analysis demonstrated a significant association of Foxp3 cancer cell expression with the expression of immunosuppressive cytokines IL-10 and TGF-β. These findings suggest that Immunosuppressive cytokines such as IL-10 and TGF-β released by rather Foxp3+ cancer cells than Foxp3+ Treg cells may inhibit the activation of naive T cells, hence limiting antitumor immune responses and favoring tumorigenesis and progression.
Chronic inflammation has been shown to be an important epigenetic and environmental factor in numerous tumor entities. Recent data suggest that tumorigenesis and tumor progression may be associated with inflammation-triggered activation of Toll-like receptors (TLR). In this study, the specific impact of both TLR7 and TLR8 expression and signaling on tumor cell proliferation and chemoresistance is analyzed in inflammation linked CRC and pancreatic cancer. By gene and protein expression analysis of human pancreatic and colon cancer cell lines TLR7 and TLR8 expression was determined in vitro. Additionally, expression of TLR7/TLR8 in UICC stage I-IV pancreatic cancer, chronic pancreatitis and normal pancreatic tissue was examined. For in vitro/in vivo studies TLR7/TLR8 overexpressing PANC1 cell lines were generated and analyzed for effects of TLR expression and stimulation on tumor cell proliferation and chemoresistance. Cancer cell mediated TLR7 and TLR8 expression in vitro was demonstrated in human colon cancer cell lines SW480, SW620 and HT-29 as well as in primary pancreatic cancer cell lines PaCa DD 135, PaCa DD 159 and PaCa DD 185. Additionally, TLR7 and TLR8 expressing tumor cells were found in ex vivo tissue samples of patients with pancreatic cancer and chronic pancreatitis. Significantly elevated expression levels of TLR7 and TLR8 were found in advanced tumor stages (UICC III) compared to early tumor stages (UICC II) and chronic pancreatitis. No or occasionally low expression was detected in normal pancreatic tissue. In contrast to the tissues from patients with pancreatic cancer or chronic pancreatitis, established pancreatic tumor cell lines express only very low levels of TLR7 and TLR8. Therefore, for in vitro and xenograft studies TLR7 or TLR8 overexpressing PANC1 cells were generated. Proliferation promoting effects of TLR7 and TLR8 expression and stimulation with R848 were detected in vitro. Additionally, increased tumor growth of TLR expressing PANC1 cells was demonstrated in subcutaneously injected Balb/c nude mice. Interestingly, activation of TLR7 or TLR8 induced not only an increase in tumor cell proliferation but also a strong chemoresistance of PANC1 cells against 5-fluorouracil (5-FU). Moreover, treatment with R848 resulted in elevated expression levels of NF-κB, COX-2 and inflammatory cytokines IL-1β, IL-8 and TNF-α, suggesting TLR7/8 signaling to contribute to an inflammatory, anti-apoptotic and proliferation promoting tumor microenvironment. These findings emphasize the particular role of TLR7 and TLR8 in inflammation related cancers and their relevance as potential targets for cancer therapy.
Die Grundfrequenz (F0) galt in der bisherigen klinisch orientierten Untersuchung von Säuglingsvokalisationen (Schreiforschung) als besonders sensible Größe zum Nachweis neurophysiologischer Dysfunktionen bei der Phonation. Sie wurde in Verbindung mit diversen endokrinen und metabolischen Störungen, verschiedenen Syndromen wie auch bei Sauerstoffmangelzuständen und ZNS-Schäden des Neugeborenen als verändert beschrieben.
In der vorliegenden Dissertationsschrift wurden vorsprachliche Laute der ersten 90 Lebenstage von 46 Säuglingen mit orofazialen Spalten analysiert. Das Ziel der Arbeit bestand darin, zu prüfen ob sich diese Säuglinge von gesunden Gleichaltrigen in ihren Lauteigenschaften unterscheiden. Zur Berücksichtigung relevanter Einflussfaktoren auf die mittlere Grundfrequenz und deren Variabilitätsbereich wurden die Probanden in folgende Untergruppen eingeteilt: (1) Säuglinge mit nicht-syndromaler Spaltbildung, (2) Frühgeborene, (3) Small-for-gestational-age-Säuglinge, (4) Säuglinge mit nicht-spontanem Geburtsmodus, (5) Säuglinge mit perinatalen Risikofaktoren sowie (6) Säuglinge mit syndromaler Spaltbildung.
Die hier durchgeführte Analyse der mittleren Grundfrequenz der frühen vorsprachlichen Vokalisationen lieferte neben einer hohen, altersunabhängigen Stabilität keinen Unterschied zwischen gesunden Neugeborenen und Säuglingen mit orofazialen Spalten (Ausnahme: Frühgeborene und Säuglinge mit perinatalen Risikofaktoren) über den gesamten Untersuchungszeitraum. Auch die errechneten Werte der Einzellautlänge der Spontanlaute stimmten mit Ergebnissen bei unauffälligen Säuglingen in Studien anderer Autoren überein.
In der vorliegenden Arbeit wurden erstmalig spezifische Grundfrequenz-Perzentilkurven für Säuglinge mit orofazialen Spalten erstellt. Diese sollen eine einheitliche Klassifizierung anhand der mittleren F0 ermöglichen sowie eventuelle Risikokinder für Entwicklungsstörungen bereits in den ersten Lebenswochen identifizieren helfen.
Dabei konnte eine entwicklungsspezifische Variabilitätsverteilung der mittleren Grundfrequenz in drei charakteristischen Zeitintervallen ermittelt werden, die durch Adaptationsvorgänge in den ersten zehn Tagen, durch vorrübergehende Stabilisierung neurophysiologischer Mechanismen von der zweiten bis hin zur siebten Woche und das Einsetzen von Regressionsphasen ab der achten bis hin zur dreizehnten Woche geprägt sind.
In this thesis the syntheses and detailed investigations on two foldable PBI systems were presented. The reversible, solvent-dependet folding/unfolding-behavior was used to study the ground and excited states properties of folda-dimer and folda-trimer by means of different spectroscopic methods as well as theoretical studies. The switching between charge transfer or excimer formation pathways of photoexcited molecules influenced by the spatial arrangement of chromophores within defined dye systems illustrates the impact of conformational preferences on functional properties.
Die Bedeutung einer Zweitmalignomentwicklung nach primärer Hirntumorerkrankung im Kindesalter
(2015)
In der vorliegenden Arbeit wurden Patienten untersucht, die im Rahmen der Hirntumorstudien SKK 87, SKK 92, HIT 88, HIT 91, der Interimsstudie HIT 99 sowie HIT 2000 der HIT-Studienzentrale in Würzburg aufgrund eines Hirntumors im Kindesalter behandelt wurden und an einem Zweitmalignom erkrankten. Es erfolgte die genauere Betrachtung insbesondere im Hinblick auf Patienteneigenschaften, zeitliche Verläufe, Risikofaktoren, kumulative Zweitmalignomhäufigkeiten und die Prognose nach einer Zweiterkrankung.
Bis zum 01.01.2008 waren 54 Patienten bekannt, die nach einem primären Hirntumor im Kindesalter ein Zweitmalignom entwickelten, davon waren 29 männlich und 25 weiblich, 11 hatten ein bekanntes Tumorprädispositionssyndrom. Als Zweitmalignomhistologie traten vor allem sekundäre Hirntumoren (17) und sekundäre hämatologische Neoplasien (13) auf. Dabei traten hämatologische Zweitneoplasien deutlich früher als sekundäre Hirntumoren auf (im Median 4.9 versus 8.9 Jahre). Das mittlere Erkrankungsalter bei Erst- und Zweitdiagnose war 6.4 bzw. 13.1 Jahre bei einem mittleren Follow-up aller Studienpatienten seit Erstdiagnose von 10.8 Jahren. Als Risikofaktoren einer Zweitmalignomentwicklung konnte ein junges Erkrankungsalter und das weibliche Geschlecht ermittelt werden. Die kumulative Inzidenz einer Zweitmalignomentwicklung nach Aalen-Johansen lag 5, 10 und 15 Jahre nach Primärerkrankung bei 0.6%, 2% und 5%. Die 5-Jahres-Überlebensrate für alle 54 Zweitmalignompatienten nach Zweittumordiagnose betrug 35%.
Die Arbeit verdeutlicht, dass mit steigender Langzeitprognose nach kindlichen Hirntumorerkrankungen Spätfolgen der Therapie immer relevanter werden. Damit steigt die Bedeutung der engmaschigen Nachsorge zur frühzeitigen Erkennung und Quantifizierung dieser Spätfolgen.
Die patellofemorale Instabilität bzw. die Patellaluxation hat eine Inzidenz von 7 - 49 pro
100.000 Einwohner und verursacht 2-3% aller Knieverletzungen. Über 10% der
muskuloskelettalen Symptome werden durch die patellofemorale Instabilität verursacht.
Die Ätiologie der Patellaluxation ist stets multifaktoriell, als Risikofaktoren gelten
jedoch die Trochleadysplasie, ein erhöhter Patellatilt, die Patella alta, ein erhöhter TTTG-
Abstand und die Beschaffenheit des Ligamentum patellofemorale mediale.
Zur Therapie eignen sich je nach individueller Symptomatik und Risikofaktoren sowohl
konservative als auch operative Maßnahmen. In den letzten Jahren
wurden zahlreiche Operationsmethoden und -techniken mit unterschiedlichem Ansatz
und Erfolg beschrieben.
Bei der hier untersuchten Technik wird das Ligamentum patellofemorale mediale mit
Hilfe einer autologen Sehnenplastik (Sehne des M. gracilis) und einer Weichteilfixation
an der patellaren Insertion ohne Einbringung weiteren Fremdmaterials anatomisch
rekonstruiert.
Das Ziel dieser prospektiven Verlaufsbeobachtung war es, die postoperative
Entwicklung von Funktion, Stabilität und Schmerzen, sowie die Beurteilung der
Einschränkung des Gesamtgesundheitszustandes der Patienten nach MPFL-Rekonstruktion
zu untersuchen.
Dazu wurden 27 Patienten im Alter zwischen zwölf und 45 Jahren, die zwischen Januar
2011 und November 2012 wegen habitueller bzw. habituell rezidivierender und in
einem Fall traumatischer Patellaluxation operiert wurden, nach festgesetzten Kriterien
in die Studie eingeschlossen und über den Zeitraum von zwölf Monaten postoperativ nachuntersucht. Die Ergebnisse wurden anhand des „Kujala Anterior Knee Pain Score“
und des „Validierten Fragebogen über Kniebeschwerden nach F. Flandry“ erhoben.
Außerdem wurde eine standardisierte körperliche Untersuchung durchgeführt.
Von den 27 eingeschlossenen Patienten konnten 24 über die volle Dauer nachuntersucht
werden, drei Patienten nur über sechs Monate postoperativ. Die Ergebnisse im Kujala-
Score verbesserten sich von durchschnittlich 72 Punkten (IQR = 35) präoperativ auf 95
Punkte (IQR = 9,25) nach zwölf Monaten. Nach bereits sechs Monaten war die
Verbesserung hochsignifikant.
Die Ergebnisse des Flandry-Score zeigten eine Verbesserung von 65,7 Punkten (IQR =
29,5) präoperativ auf 89,9 Punkte (IQR = 7,75) nach zwölf Monaten. Auch hier war die
Verbesserung bereits nach einem halben Jahr hochsignifikant.
Postoperativ gaben die Patienten am häufigsten Schwierigkeiten bei der Hocke und
beim Knien an. Weitere Einschränkungen der Alltagsaktivitäten traten sechs Monate
postoperativ nicht mehr auf. Auch die Häufigkeit und Intensität der Schmerzen
aufgrund des Kniegelenkes entwickelten sich nach Ablauf eines halben Jahres sehr gut.
Probleme bei sportlichen Aktivitäten wurden nach sechs Monaten nicht mehr
angegeben, allerdings war bei 51,9% der Patienten noch nach einem Jahr eine Atrophie
der Quadrizepsmuskulatur festzustellen. Bereits nach drei Monaten wurde kein „Giving Way“ mehr berichtet.
Bei den 27 untersuchten Patienten trat insgesamt eine traumatische Reluxation auf.
Weitere Komplikationen wurden nicht bekannt. Die subjektive Beurteilung des
Gesamtgesundheitszustandes verbesserte sich bereits ein halbes Jahr nach der Operation
hochsignifikant im Vergleich zum präoperativen Status.
Die MPFL-Rekonstruktion mit autologer Gracilissehne und Weichteilfixation zeigte
bezüglich Reluxationen und Stabilität nach einem Jahr sehr gute Ergebnisse. Die
Rehabilitation und Wiederaufnahme von sportlichen Aktivitäten verlief zügig.
Die Resultate dieser Untersuchung sind vielversprechend, es wird jedoch noch Studien
mit größeren Patientenzahlen und längerem Nachuntersuchungszeitraum geben müssen.
Ziel dieser Arbeit ist es, ein verbessertes Verständnis für den Zusammenhang zwischen mechanischer Steifigkeit und Wärmetransport über das Festkörpergerüst bei hochporösen Materialien zu erlangen. Im Fokus dieser Arbeit steht die Fragestellung, wie mechanische Steifigkeit und Wärmeleitfähigkeit bei hochporösen Materialien miteinander zusammenhängen und ob es möglich ist, diese beiden Eigenschaften durch geometrische Modifikationen der Mikrostruktur unabhängig voneinander zu verändern. Die durchgeführten Untersuchungen haben gezeigt, dass ein Großteil der mikrostrukturellen Modifikationen beide Materialeigenschaften beeinflussen und die mechanische Steifigkeit in der Regel eng mit dem Wärmetransport über das Festkörpergerüst verknüpft ist. Es konnte jedoch auch nachgewiesen werden, dass die mechanische Steifigkeit bei hochporösen Materialien nicht eindeutig mit dem Wärmetransport über das Festkörpergerüst zusammenhängt und spezifische mikrostrukturelle Modifikationen einen stärkeren Einfluss auf die mechanische Steifigkeit besitzen, als auf den Wärmetransport über das Festkörpergerüst. Umgekehrt ist diese Aussage nicht ganz so eindeutig.
Die theoretische Betrachtung des Zusammenhangs zeigt, dass in die Berechnung der mechanischen Steifigkeit teils andere geometrische Strukturgrößen einfließen, als in die Berechnung des Wärmetransports über das Festkörpergerüst, so dass die mechanische Steifigkeit unabhängig von der Wärmeleitfähigkeit verändert werden kann. Es zeigt sich jedoch auch, dass die meisten strukturellen Veränderungen beide Eigenschaften beeinflussen und die mechanische Steifigkeit aufgrund der Biegedeformation der Netzwerkelemente systematisch stärker auf strukturelle Veränderungen reagiert als die Wärmeleitfähigkeit der Struktur, so dass die mechanische Steifigkeit in der Regel quadratisch mit der Wärmeleitfähigkeit des Festkörpergerüstes skaliert. Mit den Methoden der effective-media-theory lassen sich Grenzen ermitteln, innerhalb derer sich mechanische Steifigkeit und Wärmeleitfähigkeit unabhängig voneinander variieren lassen.
Im experimentellen Teil der Arbeit wurden Probenserien von Polyurethan-Schäumen, Polyurea Aerogelen und organisch / anorganischen Hybrid Aerogelen herangezogen, so dass poröse Materialien mit geordneten, voll vernetzten Mikrostrukturen, mit statistisch isotropen, teilvernetzen Mikrostrukturen, sowie Mikrostrukturen mit anisotropen Charakter in die Untersuchung einbezogen werden konnten. Als Struktureigenschaften, die die mechanische Steifigkeit ungewöhnlich stark beeinflussen, konnten die Regelmäßigkeit der Struktur und der Krümmungsradius der Netzwerkelemente sicher identifiziert werden. Alle weiteren strukturellen Veränderungen führen zu dem annähernd quadratischen Zusammenhang.
In einem dritten Abschnitt dieser Arbeit wird das vereinfachte Phononendiffusionsmodell herangezogen, um den Zusammenhang zwischen mechanischer Steifigkeit und Wärmetransport über das Festkörpergerüst bei Aerogelen grundlagenphysikalisch zu modellieren. Zur Diskussion werden die experimentell ermittelten Eigenschaften der isotropen Polyurea Aerogele herangezogen und eine qualitative Modellierung ihrer Schwingungszustandsdichten durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass die Kombination aus Probendichte und Schallgeschwindigkeit, mit der sich die mechanische Steifigkeit berechnen lässt, unter bestimmten Randbedingungen auch die Energie und Transporteigenschaften der Phononen beschreibt, die den Wärmetransport über das Festkörpergerüst bei Aerogelen bestimmen.
Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich zum Beispiel heranziehen, um die Eigenschaften hochporöser Materialien für eine gegebene Anwendung durch mikrostrukturelle Modifikationen optimal zu gestalten.