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Schriftenreihe
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- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR), Institut für Raumfahrtsysteme (1)
ResearcherID
- B-1911-2015 (1)
- C-2593-2016 (1)
- D-1221-2009 (1)
- N-2030-2015 (1)
- N-3741-2015 (1)
Die gesetzlich vorgeschriebene Nachsorge von Frühgeborenen in Deutschland beschränkt sich nach den Vorgaben des G-BA momentan auf eine Entwicklungstestung mit den Bayley Scales of Infant Development im Alter von zwei Jahren. Entwicklungsuntersuchungen zu einem späteren Zeitpunkt sind jedoch notwendig, da neurologische Folgen bzw. Auswirkungen dann besser beurteilt und gemessen werden können.
Die WUEP-KD ist eine neuropsychologische Testbatterie, die auf der CHC-Theorie basiert und den Vorteil einer guten Normierung und Validierung für deutsche Kinder, sowie einer kurzen Durchführungszeit hat. Außerdem wurden bereits langjährig Erfahrungen in der Anwendung bei Kindern mit anderen neuropsychologischen Problemen gesammelt.
Wir wendeten die WUEP-KD bei sechs bis acht Jahre alten Kindern an, die in den Jahren 2001 und 2002 in der Frauenklinik der Universität Würzburg mit einem Geburtsgewicht von unter 1500g zur Welt gekommen waren und in der Universitätskinderklinik Würzburg behandelt wurden. Weiterhin wurden zehn termingerecht geborene und gesunde Kinder im gleichen Alter untersucht.
Es stellte sich heraus, dass die Frühgeborenen, die an unserer Studie teilgenommen hatten, signifikant besser bei den BSID-II im Alter von zwei Jahren abgeschnitten hatten als diejenigen, die wir leider nicht von einer Teilnahme überzeugen konnten. Tendenziell zeigte sich in unserer Studie bezüglich der zentralen mentalen Leistungsfähigkeit dennoch eine geringere Leistung bei geringerem Gestationsalter und bzw. oder geringerem Geburtsgewicht. Die Ergebnisse des Untertests CPM, welcher die fluide Intelligenz abbildet, waren signifikant unterschiedlich beim Gruppenvergleich der Geburtsgewichte sowie des Gestationsalters. Somit konnten wir mit unserer Methodik ebenso wie in anderen Studien einen Unterschied in der kognitiven Leistung zwischen den VLBW-Kindern und den ELBW-Kindern im Alter von sechs bis acht Jahren nachweisen. Beim Vergleich mit den Untersuchungen im Alter von zwei bis drei Jahren konnten wir weitgehend eine gleichbleibende Leistung nachweisen, die Ergebnisse der Bayley-Scales und der mentalen Gesamtleistung der WUEP-KD korrelierten signifikant.
Um eine umfassende Diagnostik durchzuführen und weitere Intelligenzfaktoren nach der CHC-Theorie zu erfassen, werden in der WUEP-KD computerisierte Tests verwendet. Zur Messung der feinmotorischen Leistung wurde hierfür das Speed-Tapping verwendet, welches bisher nicht in der Untersuchung Frühgeborener angewandt wurde. Die feinmotorischen Fähigkeiten der Früh- und Reifgeborenen lagen durchschnittlich im Normbereich, jedoch hatten doppelt so viele Frühgeborene als Reifgeborene Defizite in der Feinmotorik. Insbesondere die ELBW-Kinder waren hiervon betroffen. Bei Betrachtung der Frühgeborenen konnte eine signifikante Korrelation zwischen dem Gestationsalter und der feinmotorischen Leistung nachgewiesen werden. Somit konnten wir nachweisen, dass ein geringeres Geburtsgewicht und Gestationsalter das Risiko erhöhen, feinmotorische Defizite im Schulalter nachweisen zu können – auch wenn keine höhergradigen intrakraniellen Blutungen im Neugeborenenalter aufgetreten waren und die kognitive Leistung zum Zeitpunkt der Untersuchung im Normbereich liegt. Die WUEP-KD kann zusätzlich im Bereich der motorischen Fähigkeiten Defizite aufdecken.
Die Aufmerksamkeitsleistung, gemessen mit dem CPT, lag im Normbereich, dennoch waren wiederum vermehrt Defizite bei den ELBW-Kindern und den Kindern mit einem Gestationsalter unter 29 SSW zu beobachten.
Um das Verhalten und die Lebensqualität der frühgeborenen Kinder einschätzen zu können, ließen wir die Eltern drei Fragebögen beantworten (CBCL, SDQ, KINDL-R). Hier konnten wir größtenteils keine signifikanten Unterschiede zwischen den Reif- und Frühgeborenen feststellen. Im Fragebogen zur Lebensqualität konnten bei den Frühgeborenen sogar signifikant bessere Ergebnisse in den Bereichen „Freunde“ und „Selbstwert“ nachgewiesen werden.
Die WUEP-KD stellt aus unserer Sicht eine geeignete Methodik dar, um frühgeborene Kinder in ihrer weiteren Entwicklung nachzuuntersuchen – sie basiert auf der CHC-Theorie, dem Goldstandard der Intelligenzdiagnostik, hat eine kurze Durchführungsdauer, es besteht eine langjährige Anwendung und Erfahrung in der Durchführung bei Kindern mit neuropsychologischer Problematik und hat die nun nachgewiesene Fähigkeit kognitive und motorische Defizite bei frühgeborenen Kindern aufzudecken. Hierdurch können die betroffenen Kinder in ihren Fähigkeiten und Grenzen besser eingeschätzt und somit gezielt betreut werden.
Adenosine receptors that belong to the rhodopsin-like G protein-coupled receptors (GPCRs) are involved in a lot of regulatory processes and are widely distributed throughout the body which makes them an attractive target for drugs. However, pharmacological knowledge of these receptors is still limited. A big advance regarding the structural knowledge of adenosine receptors was the development of the first crystal structure of the adenosine A2A receptor in 2008. The crystal structure revealed the amino acids that form the ligand binding pocket of the receptor and depicted the endpoint of receptor movement in the ligand binding process. Within the scope of this work two members of the adenosine receptor family were investigated, namely the adenosine A1 and the A2A receptor (A1R, A2AR). A1R was generated on base of the previously developed A2AR. Receptors were tagged with fluorophores, with the cyan fluorescent protein (CFP) at the C-terminal end of receptor and the Fluorescein Arsenical Hairpin binder (FlAsH) binding sequence within the third intracellular loop of receptors. Resulting fluorescent receptor sensors
A1 Fl3 CFP and A2A Fl3 CFP were investigated with help of Fluorescence Resonance Energy Transfer (FRET) measurements within living cells. FRET experiments enable the examination of alteration in the distance of two fluorophores and thus the observation of receptor dynamical movements.
For comparison of A1R and A2AR regarding receptor dynamical movement upon ligand binding, fluorescent receptor sensors A1 Fl3 CFP and A2A Fl3 CFP were superfused with various ligands and the outcomes of FRET experiments were compared regarding signal height of FRET ratio evoked by the distinct ligand that is correlated to the conformational change of receptor upon ligand binding. Beside the different direction of FRET ratio upon ligand binding at A1R and A2AR sensor, there were differences observable when signal height and association and dissociation kinetics of the various ligands investigated were compared to each other. Differences between the adenosine receptor subtypes were especially remarkable for the A1R subtype selective agonist CPA and the A2AR subtype selective agonist CGS 21680. Another part of the project was to investigate the influence of single amino acids in the ligand binding process within the fluorescent A1R sensor. Amino acid positions were derived from the crystal structure of the A2AR forming the ligand binding pocket and these amino acids were mutated in the A1R structure. Investigation of the A1R sensor and its mutants regarding confocal analysis showed involvement
of some amino acids in receptor localization. When these amino acids were mutated receptors were not expressed in the plasma membrane of cells. Some amino acids investigated were found to be involved in the ligand binding process in general whereas other amino acids were found to have an influence on the binding of distinct structural groups of the ligands investigated. In a further step, A1R and A2AR were N-terminally tagged with SNAP or CLIP which allowed to label receptor sensors with multiple fluorophores. With this technique receptor distribution in cells could be investigated with help of confocal analysis. Furthermore, ligand binding with fluorescent adenosine receptor ligands and their competition with help of a non-fluorescent antagonist was examined at the SNAP tagged A1R and A2AR. Finally the previously developed receptor sensors were combined to the triple labeled receptor sensors SNAP A1 Fl3 CFP and SNAP A2A Fl3 CFP which were functional regarding FRET experiments and plasma membrane expression was confirmed via confocal analysis. In the future, with the help of this technique, interaction between fluorescent ligand and SNAP tagged receptor can be monitored simultaneously with the receptor movement that is indicated by the distance alteration between FlAsH and CFP. This can
lead to a better understanding of receptor function and its dynamical movement upon ligand binding which may contribute to the development of new and more specific drugs for the A1R and A2AR in the future.
Im Rahmen dieser Arbeit sollten die Möglichkeiten der MR Tomographie erkundet werden bakterielle Infektionen im Zeitverlauf darzustellen. Genauer gesagt sollte das Potential der MR Tomographie anhand eines durch eine Infektion induzierten lokalisierten Abszesses unter Verwendung dreier unterschiedlicher MRT Methoden untersucht werden: Mittels nativem \(T_2\) Kontrast; der Verwendung von superparamagnetischen Eisenoxid Partieln (USPIO) als \(T_2^*\) Kontrastmittel; und dem Einsatz von Perfluorkarbonen (PFC) als \(^{19}F\) MRT Marker (siehe Kapitel 3).
Wie erwartet führte die durch die Infektion hervorgerufene Entzündung zu veränderten \(T_2\)-Zeiten, welche auf \(T_2\)-gewichteten MR Bildern eine Lokalisierung des Abszessbereiches erlauben. Jedoch eigneten sich diese Daten aufgrund der graduellen Änderung der \(T_2\)-Zeiten nicht, um eine klare Grenze zwischen Abszess und umliegendem Gewebe zu ziehen.
Superparamagnetische Eisenoxidpartikel andererseit haben als MRT Kontrastmittel bereits in den letzten Jahren ihre Fähigkeit unter Beweis gestellt Entzündungen [53, 58, 64] darzustellen. Die Anreicherung dieser Partikel am Rande des Abszesses [53], wie sie auch in unseren MR Daten zu beobachten war, erlaubte eine relativ scharfe Abgrenzung gegenüber dem umgebenden Gewebe in der chronischen Phase der Infektion (Tag 9 p.i.). Hingegen genügte die nur sehr spärlichen Anreicherung von USPIO Partikeln in der akuten Phase der Infektion (Tag 3 p.i.) nicht für eine entsprechende Abgrenzung [58].
Aufgrund der sehr geringen biologischen Häufigkeit und den sehr kurzen Relaxationszeiten von endogenem Fluor eignen sich Perfluorkarbone als Markersubstanz in der MR Tomographie von biologischen Systemen. Insbesondere da PFC Emulsionen durch phagozytierende Zellen aufgenommen werden und im Bereich von Entzündungen akkumulieren [30, 59]. In dieser Arbeit konnte anhand der erhaltenen MRT Daten eine Akkumulation von Perfluorkarbonen nicht nur in der chronischen Phase, sondern auch in der akuten Phase nachgewiesen werden. Diese Daten erlauben somit zu allen untersuchten Zeitpunkten eine Abgrenzung zwischen Infektion und umliegenden Gewebe.
Aufgrund der besagten Vorteile wurden die Perfluorkarbone gewählt, um die Möglichkeiten der MR Tomographie zu testen, quantitative Informationen über die schwere der Infektion zu liefern. Als Referenz für die Bakterienbelastung wurden die Biolumineszenzbildgebung (BLI) [49, 50] und die Standardmethode zur Bestimmung der Bakterienbelastung cfu (koloniebildenden Einheiten) herangezogen. Eine Gegenüberstellung der zeitlichen Verläufe der durch die Biolumineszenzbildgebung und durch die cfu erhaltenen Daten liefert eine qualitative Übereinstimmung mit den durch die 19F MR Tomographie erhaltenen Daten. Dies trifft hierbei sowohl auf die über den gesamten Infektionsbereich hinweg summierten Signalamplituden, als auch auf das Volumen zu, in dem Fluor am Ort der Infektion akkumuliert wurde. Im Gegensatz zur Methode der cfu Bestimmung sind die MR Tomographie und die Biolumineszenzbildgebung nicht invasiv und erlauben die Verfolgung des Infektionsverlaufes an einem einzelnen Individuum. Hierzu benötigt, im Gegensatz zur MR Tomographie, die Methode der Biolumineszenzbildgebung jedoch einen speziellen Pathogenstamm. Darüber hinaus ist hervorzuheben, dass die MR Tomographie zudem die Möglichkeit bietet auch morphologische Informationen über den Infektionsbereich und seine Umgebung zu akquirieren.
Gerade weil jede dieser Methoden die mit der Infektion einhergehenden Prozesse aus einer leicht anderen Blickrichtung betrachtet, erscheint es sinnvoll diese etablierte Untersuchungsplattform bestehend aus MRT, BLI und cfu über die in dieser Arbeit bearbeitete Fragestellung hinaus näher zu untersuchen. Insbesondere der Aspekt inwieweit die drei Methoden sich gegenseitig ergänzen, könnte einen tieferen Einblick in die Wechselwirkung zwischen Pathogen und Wirt erlauben.
Auch wenn für die betrachtete Fragestellung bereits der hierdurchgeführte semiquanitative Ansatz zur Bestimmung der relativen Fluormengen am Ort der Infektion ausreichte, so ist doch im Allgemeinen wünschenswert probenbezogen die Sensitivität der Spule und damit die Güte der Spulenabstimmung zu bestimmen. Hierzu ist jedoch die Aufnahme von \(B_1\)-Karten unabdingbar und wird entsprechend im Kapitel 4 \(Bloch-Siegert B_1^+-Mapping\) näher addressiert. Der Schwerpunkt liegt hierbei, wie der Kapitelname bereits andeutet, auf der Bloch-Siegert Methode, die insbesondere in der präsentierten Implementierung in einer Turbo/ Multi Spin Echo Sequenz eine effiziente Nutzung der relativ langen \(T_\)2-Zeiten der Perfluorkarbone erlaubt. Da zudem die Bloch-Siegert-Methode eine rein phasenbasierte Methode ist, kann neben der aus den Daten erzeugten \(B_1\)-Karte zugleich ein unverfälschtes Magnitudenbild generiert werden, wodurch eine sehr effiziente Nutzung der vorhandenen Messzeit ermöglicht wird. Diese Eigenschaft ist insbesondere für \(^{19}F\) Bildgebung von besonderem Interesse, da hier für jede Messung, aufgrund der üblicherweise relativ geringen Konzentration an Fluoratomen, lange Messzeiten benötigt werden.
Zusammenfassend konnte anhand des untersuchten Tiermodells sowohl die Fähigkeit der MR Tomographie nachgewiesen werden Infektionen im Zeitverlauf darzustellen, als auch die Fähigkeit der MR Tomographie quantitative Informationen über den Verlauf der Infektion zu liefern. Desweiteren konnte eine Möglichkeit aufgezeigt werden, welche das Potential hat in vertretbarem Zeitrahmen auch in vivo B1+-Karten auf dem Fluorkanal zu erstellen und so einen zentralen Unsicherheitsfaktor, für Relaxometry und absolute Quantifizierung von \(^{19}F\) Daten in vivo, zu beseitigen.
Researchers have retrospectively analyzed the training intensity distribution (TID) of nationally and internationally competitive athletes in different endurance disciplines to determine the optimal volume and intensity for maximal adaptation. The majority of studies present a "pyramidal" TID with a high proportion of high volume, low intensity training (HVLIT). Some world-class athletes appear to adopt a so-called "polarized" TID (i.e., significant % of HVLIT and high intensity training) during certain phases of the season. However, emerging prospective randomized controlled studies have demonstrated superior responses of variables related to endurance when applying a polarized TID in well-trained and recreational individuals when compared with a TID that emphasizes HVLIT or threshold training. The aims of the present review are to: (1) summarize the main responses of retrospective and prospective studies exploring TID; (2) provide a systematic overview on TIDs during preparation, pre-competition, and competition phases in different endurance disciplines and performance levels; (3) address whether one TID has demonstrated greater efficacy than another; and (4) highlight research gaps in an effort to direct future scientific studies.
FAZIT:
Die EQUAL-Studie stellt eine europäische Initiative zur Beantwortung wichtiger Fragen rund um die Betreuung älterer Patienten mit fortschreitender chronischen Niereninsuffizienz dar.
Die Pilotstudie konnte in Deutschland erfolgreich durchgeführt werden. Es konnten insgesamt 30 Patienten eingeschlossen werden. Hierbei wurden geeignete Rekrutierungsarten und Rekrutierungsstrategien identifiziert.
Die Hauptstudie konnte mit Modifikationen im Design und Organisation aktuell erfolgreich in Deutschland und Europa durchgeführt werden.
The role of human Ephrin receptor tyrosine kinase A2 (EphA2) in Chlamydia trachomatis infection
(2015)
Chlamydia trachomatis (Ctr), an obligate intracellular gram negative human pathogen, causes sexually transmitted diseases and acquired blindness in developing countries. The infectious elementary bodies (EB) of Ctr involved in adherence and invasion processes are critical for chlamydial infectivity and subsequent pathogenesis which requires cooperative interaction of several host cell factors. Few receptors have been known for this early event, yet the molecular mechanism of these receptors involvement throughout Ctr infection is not known. Chlamydial inclusion membrane serves as a signaling platform that coordinates Chlamydia-host cell interaction which encouraged me to look for host cell factors that associates with the inclusion membrane, using proteome analysis. The role of these factors in chlamydial replication was analyzed by RNA interference (RNAi) (in collaboration with AG Thomas Meyer). Interestingly, EphrinA2 receptor (EphA2), a cell surface tyrosine kinase receptor, implicated in many cancers, was identified as one of the potential candidates. Due to the presence of EphA2 in the Ctr inclusion proteome data, I investigated the role of EphA2 in Ctr infection. EphA2 was identified as a direct interacting receptor for adherence and entry of C. trachomatis. Pre-incubation of Ctr-EB with recombinant human EphA2, knockdown of EphA2 by siRNA, pretreatment of cells with anti-EphA2 antibodies or the tyrosine kinase inhibitor dasatinib significantly reduced Ctr infection. This marked reduction of Ctr infection was seen with both epithelial and endothelial cells used in this study. Ctr activates EphA2 upon infection and invades the cell together with the activated EphA2 receptor that interacts and activates PI3K survival signal, promoting chlamydial replication. EphA2 upregulation during infection is associated with Ctr inclusion membrane inside the cell and are prevented being translocated to the cell surface. Ephrins are natural ligands for Ephrin receptors that repress the activation of the PI3K/Akt pathway in a process called reverse signaling. Purified Ephrin-A1, a ligand of EphA2, strongly interferes with chlamydial infection and normal development, supporting the central role of these receptors in Chlamydia infection. Overexpression of full length EphA2, but not the mutant form lacking the intracellular cytoplasmic domain, enhanced PI3K activation and Ctr infection. Ctr infection induces EphA2 upregulation and is mediated by activation of ERK signaling pathway. Interfering with EphA2 upregulation sensitizes Ctr-infected cells to apoptosis induced by tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) suggesting the importance of intracellular EphA2 signaling.
Collectively, these results revealed the first Ephrin receptor “EphA2” that functions in promoting chlamydial infection. In addition, the engagement of a cell surface receptor at the inclusion membrane is a new mechanism how Chlamydia subverts the host cell and induces apoptosis resistance. By applying the natural ligand Ephrin-A1 and targeting EphA2 offers a promising new approach to interfere with Chlamydia infection. Thus, the work provides the evidence for a host cell surface tyrosine kinase receptor that is exploited for invasion as well as for receptor-mediated intracellular signaling to facilitate the chlamydial replication.
The obligate intracellular bacterium Chlamydia trachomatis invades into host cells to replicate inside a membrane-bound vacuole called inclusion. Multiple different host proteins are recruited to the inclusion and are functionally modulated to support chlamydial development. Invaded and replicating Chlamydia induces a long-lasting activation of the PI3 kinase signaling pathway that is required for efficient replication. We identified the cell surface tyrosine kinase EphrinA2 receptor (EphA2) as a chlamydial adherence and invasion receptor that induces PI3 kinase (PI3K) activation, promoting chlamydial replication. Interfering with binding of C. trachomatis serovar L2 (Ctr) to EphA2, downregulation of EphA2 expression or inhibition of EphA2 activity significantly reduced Ctr infection. Ctr interacts with and activates EphA2 on the cell surface resulting in Ctr and receptor internalization. During chlamydial replication, EphA2 remains active accumulating around the inclusion and interacts with the p85 regulatory subunit of PI3K to support the activation of the PI3K/Akt signaling pathway that is required for normal chlamydial development. Overexpression of full length EphA2, but not the mutant form lacking the intracellular cytoplasmic domain, enhanced PI3K activation and Ctr infection. Despite the depletion of EphA2 from the cell surface, Ctr infection induces upregulation of EphA2 through the activation of the ERK pathway, which keeps the infected cell in an apoptosis-resistant state. The significance of EphA2 as an entry and intracellular signaling receptor was also observed with the urogenital C. trachomatis-serovar D. Our findings provide the first evidence for a host cell surface receptor that is exploited for invasion as well as for receptor-mediated intracellular signaling to facilitate chlamydial replication. In addition, the engagement of a cell surface receptor at the inclusion membrane is a new mechanism by which Chlamydia subverts the host cell and induces apoptosis resistance.
Der Thymus ist das zentrale Organ der T-Zell-Reifung. T-Vorläuferzellen aus dem Knochenmark wandern in den Thymus ein und entwickeln sich dort zu naiven, nicht-autoreaktiven T-Zellen unterschiedlicher Spezifitäten, wie beispielsweise T-Helfer-Zellen oder T-Effektor-Zellen. Ab der Pubertät wird das Thymusgewebe zunehmend mit Fettgewebe durchsetzt, wodurch der funktionelle Anteil des Thymusgewebes ab-nimmt. Beim alternden Menschen wurde eine Zunahme an Infektionen, Autoimmun-krankheiten und Neoplasien festgestellt. Dies wird mit dem Begriff der Immunalte-rung beschrieben. Die Rolle der verminderten Thymusfunktion bei der Immunalte-rung ist aktuell Gegenstand vielfältiger Forschungen. In dieser Arbeit wurde mittels eines systematischen Reviews die Frage beleuchtet, ob nach Thymektomie die Rate an Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Neoplasien steigt und folglich, ob die Thymektomie ein Modell für vorzeitige Immunalterung darstellt. Zudem wurde unter-sucht, ob die Thymektomie einen Einfluss auf die zellulären Kompartimente des Im-munsystems hat. Es wurden sowohl Tierstudien als auch Humanstudien berücksich-tigt.
Bei der Erstellung des Reviews wurde nach dem PRISMA-Statement vorgegangen. Die wissenschaftlichen Datenbanken PubMed und Cochrane Library wurden mittels einer zuvor festgelegten Suchstrategie nach Publikationen in deutscher und engli-scher Sprache ab dem Jahr 1975 systematisch durchsucht. Diese Suche lieferte ins-gesamt 6304 Ergebnisse. Nach weiter Selektion durch Beurteilung von Abstracts und Volltexten wurden schließlich 97 Studien in den Ergebnissteil dieser Arbeit aufge-nommen. Diese Studien wurden in Form von Datenextraktionstabellen katalogisiert und ihre interne Studienqualität anhand zuvor festgelegter Kriterien bewertet.
Aufgrund der großen Heterogenität der Studiendesigns und der inhaltlichen Schwer-punkte der Studien erfolgte eine qualitative Synthese der Ergebnisse. Einzelne Stu-dien berichteten vom Auftreten opportunistischer Infektionen nach Thymektomie. Andere wiederum konnten keinen Anstieg der Infektionsrate feststellen. Die Immun-antwort auf Neoantigene bei Impfung scheint bei thymektomierten Individuen beein-flusst. Das Auftreten von diversen Autoimmunkrankheiten wurde nach Durchführung einer Thymektomie beschrieben. Einzelne Studien kommen zu dem Schluss, dass die Rate an Neoplasien nach Thymektomie nicht erhöht ist. Um wissenschaftlich hin-reichend fundierte Aussagen über diese Themenschwerpunkte treffen zu können, bedarf es jedoch zukünftig Langzeitbeobachtungsstudien an thymektomierten Indivi-duen mit nicht-thymektomierten Kontrollgruppen.
Eine mathematisch-statistische Analyse wurde für den Einfluss der Thymektomie auf das zelluläre Immunsystem durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Zahl der CD3+ CD4+ und CD8+ Zellen im Anteil der Gesamtlymphozyten bei thy-mektomierten Individuen im Vergleich zur nicht-thymektomierten Kontrollgruppe sta-tistisch signifikant vermindert ist.
Die Ergebnisse dieses Reviews unterstützen daher die These, dass Thymektomie eine vorzeitige Immunalterung induziert. Jedoch ist weitere experimentelle Grundla-genforschung, sowie klinische Forschung an thymektomierten Individuen notwendig, um dies weiter zu untermauern.
Die Antikörperavidität beschreibt die Summe der Bindungsstärke eines polyvalenten Antikörpers zu einem multivalenten Antigen. Beim ersten Kontakt des Immunsys-tems mit einem fremden Antigen ist die Avidität der Antikörper zunächst gering. Es folgt ein Vorgang, der als Reifung der Immunantwort beschrieben wird und in dessen Verlauf Antikörper mit höherer Bindungsstärke selektioniert werden.
Der Stellenwert der Bestimmung der Antikörperavidität ergibt sich aus Schwachstel-len der konventionellen Serodiagnostik. So kann die Bestimmung von IgM- und IgG-Antikörpern bei Vorliegen einer Infektion Rückschlüsse zulassen, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Infektion handelt oder ob die Infektion akut oder chronisch ist. Allerdings kann es beispielweise durch polyklonale B-Zell-Reaktivierung oder per-sistierende IgM-Antikörper auch zu unklaren Ergebnissen kommen.
Diese wissenschaftliche Arbeit beschäftigt sich mit der Eigentümlichkeit der geschriebenen Modesprache. Da die Modesprache offensichtliche sprachliche Auffälligkeiten sowie einen überaus kreativen und erfrischend humorvollen Umgang mit Sprache aufweist, sollte sie unter wissenschaftlichen Aspekten betrachtet werden. Mode ist eine Institution mit der sich die Soziologie seit jeher ausführlich beschäftigt. Somit stellt sie auch einen interessanten Untersuchungsgegenstand für die Soziolinguistik und deren Varietätenmodell dar. Dieses geht davon aus, dass die Gesamtsprache in verschiedene Varietäten (bspw. Gruppensprache, Jugendsprache, Fachsprache etc.) aufgegliedert ist. Die Frage, die sich im Verlauf dieser Arbeit in Bezug auf die Modesprache stellen wird, ist, wo sie in diesem Modell angesiedelt ist und wie sie sich zur Alltagssprache verhält. Dabei ist es schwierig von „der“ Modesprache als feststehende Varietät zu sprechen. Ebenso wie ihr Gegenstand Mode wandelt sich die Sprache schnell, um einerseits die nötige Aufmerksamkeit der Öffentlichkeit zu erregen und andererseits um adäquate Bezeichnungen für die ständige wechselnden Moden zu liefern. Aus diesem Grund ist eine quantitative Untersuchung der Besonderheiten wenig sinnvoll. Denn es lassen sich zwar bestimmte Aussagen zum allgemeinen Charakter der Modesprache formulieren, weniger jedoch permanent geltende Tatsachen über ihre Gestalt. Somit wird für diese Arbeit eine rein qualitative Betrachtung der derzeitigen Modesprache vorgezogen, die Beschreibungskategorien und allenfalls Tendenzen vorstellt, sich damit jedoch näher an der sprachlichen Realität der Modewelt orientiert.
Es steht nicht die Überprüfung einer bereits vorhandenen These im Mittelpunkt, vielmehr ist das empirische Material zu beschreiben und zu interpretieren. Begonnen wird mit einem theoretischen Teil zu Soziologie und Psychologie der Mode, um eine thematische Grundlage zu schaffen. Diese ist deshalb von Bedeutung, weil vor ihrem Hintergrund einige der vorkommenden Phänomene besser verstanden und damit analysiert werden können.
Im Anschluss beschäftigt sich die Arbeit mit dem theoretischen Zusammenhang von Mode und Sprache in den Medien. Insbesondere wird hierbei Zeitschriftentheoretisches und dabei vornehmlich das Themenfeld der Frauen- und Modepresse behandelt. Außerdem wird die Sprache der Modewelt unter den Aspekten der Soziolinguistik sowie der Fachsprache betrachtet. Da die Modesprache viele unterschiedliche Elemente in sich vereint, wird im Anschluss der Versuch einer Einordnung unternommen. Der theoretische Teil endet mit Annahmen zur Gestalt der Modesprache. Diese werden am Ende der Arbeit in Form eines Resümees überprüft.
Den größten Teil der Arbeit stellt die Analyse des Materials auf den verschiedenen Ebenen der Sprachwissenschaft dar. Dieser beginnt zunächst– ausgehend von der Vorstellung, mit den kleinsten Sprachebenen zu beginnen – mit Ausführungen zu Interpunktion und Typografie in der Modepresse. Im Anschluss behandelt das umfangreichste Kapitel dieser Arbeit ausführlich die Modelexik bevor schließlich syntaktische Auffälligkeiten untersucht werden. Die bildliche und sprachspielerische Komponente der Modesprache bleibt ebenfalls nicht unbeachtet, weshalb neben Text-Bild-Bezügen auch Metaphern, Sprachspiele und Intertextualität beschrieben werden. Der empirische Teil endet schließlich mit einem Vergleich der Mode- mit der Werbesprache, bevor in einem Resümee die Erkenntnisse der Arbeit zusammengefasst werden.
Alzheimer’s disease (AD) is the most prevalent neurodegenerative disease of the brain, which is characterized by a progressive loss of memory and spatial orientation. Only less than 5-10% of AD sufferers are familial cases due to genetic mutations in the amyloid precursor protein (APP) gene or presenilin (PS) 1 and 2 genes. The cause of sporadic AD (sAD) which covers > 95% of AD patients is still unknown. Current research found interactions between aging, diabetes and cognitive decline including dementia in general and in AD in particular. Disturbances of brain glucose uptake, glucose tolerance and utilization and impairment of the insulin/insulin receptor (IR) signaling cascade are thought to be key targets for the development of sAD.
In the brain of AD patients, neural plasticity is impaired indicated by synaptic and neuronal loss. Adult neurogenesis (AN), the generation of functional neurons in the adult brain, may be able to restore neurological function deficits through the integration of newborn neurons into existing neural networks. The dentate gyrus of the hippocampus is one out of few brain regions where life-long AN exists. However, there is a big controversy in literature regarding the involvement of AN in AD pathology. Most animal studies used transgenic mice based on the Amyloid ß (Aß) hypothesis which primarily act as models for the familial form of AD. Findings from human post mortem AN studies were also inconstistent. In this thesis, we focused on the possible involvement of AN in the pathogenesis of the sporadic form of AD. Streptozotocin intracerebroventricularily (STZ icv) treated rats, which develop an insulin-resistant brain state and learning and memory deficits preceding Aß pathology act as an appropriate animal model for sAD. We used STZ treatment for both parts of my work, for the in vivo and in vitro study.
In the first part of my thesis, my coworkers and I investigated STZ icv treatment effects on different stages of AN in an in vivo approach. Even if STZ icv treatment does not seem to considerably influence stem cell proliferation over a short-term (1 month after STZ icv treatment) as well as in a long-term (3 months after STZ icv treatment) period, it results in significantly less immature and newborn mature neurons 3 months after STZ icv treatment. This reduction detected after 3 months was specific for the septal hippocampus, discussed to be important for spatial learning. Subsequently we performed co-localization studies with antibodies detecting BrdU (applied appr. 27 days before sacrifice) and cell-type specific markers such as NeuN, and GFAP, we found that STZ treatment does not affect the differentiation fate of newly generated cells. Phenotype analysis of BrdU-positive cells in the hilus and molecular layer revealed that some of the BrdU-positive cells are newborn oligodendrocytes but not newborn microglia.
In the second part of my thesis I worked with cultured neural stem cells (NSCs) isolated from the adult rat hippocampus to reveal STZ effects on the proliferation of of NSCs, and on the survival and differentiation of their progeny. Furthermore, this in vitro approach enabled me to study cellular mechanisms underlying the observed impaired neurogenesis in the hippocampus of STZ-treated rats. In contrast to our findings of the STZ icv in vivo study we revealed that STZ supplied with the cell culture medium inhibits the proliferation of NSCs in a dose-dependent and time-dependent manner. Moreover, performing immunofluorescence studies with antibodies detecting cell-type specific markers after triggering NSCs to differentiate, we could show that STZ treatment affects the number of newly generated neurons but not of astrocytes. Analyzing newborn cells starting to differentiate and migrate I was able to demonstrate that STZ has no effect on the migration of newborn cells. Trying to reveal cellular mechanisms underlying the negative influence of STZ on hippocampal AN, we performed qRT-PCR and immunofluorescence staining and thus could show that in NSCs the expression of glucose transporter (GLUT)3 mRNA as well as IR and GLUT3 protein levels are reduced after STZ treatment. Therefore, the inhibition of the proliferation of NSCs may be (at least partially) caused by these two molecules. Interestingly, the effect of STZ on differentiating cells was shown to be different, as IR protein expression was not significantly changed but GLUT3 protein levels were decreased in consequence of STZ treatment.
In summary, this project delivered further insights into the interrelation between AN the sporadic form of sAD and thus provides a basis of new therapeutic approaches in sAD treatment through intervening AN. Discrepancies between the results of the two parts of my thesis, the in vivo and in vitro part, were certainly caused to a certain extent by the missing microenvironment in the in vitro approach with cultured NSCs. Future studies e.g. using co-culture systems could at least minimize the effect of a missing natural microenvironment of cultured NSCs, so that the use of an in vitro approach for the investigation of STZ treatment underlying cellular mechanisms can be improved.