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- Center for Nanosystems Chemistry (CNC), Universität Würzburg, Am Hubland, 97074 Würzburg, Germany (1)
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- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR), Institut für Raumfahrtsysteme (1)
ResearcherID
- B-1911-2015 (1)
- C-2593-2016 (1)
- D-1221-2009 (1)
- N-2030-2015 (1)
- N-3741-2015 (1)
An Overview of the Regional Experiments for Land-atmosphere Exchanges 2012 (REFLEX 2012) Campaign
(2015)
The REFLEX 2012 campaign was initiated as part of a training course on the organization of an airborne campaign to support advancement of the understanding of land-atmosphere interaction processes. This article describes the campaign, its objectives and observations, remote as well as in situ. The observations took place at the experimental Las Tiesas farm in an agricultural area in the south of Spain. During the period of ten days, measurements were made to capture the main processes controlling the local and regional land-atmosphere exchanges. Apart from multi-temporal, multi-directional and multi-spatial space-borne and airborne observations, measurements of the local meteorology, energy fluxes, soil temperature profiles, soil moisture profiles, surface temperature, canopy structure as well as leaf-level measurements were carried out. Additional thermo-dynamical monitoring took place at selected sites. After presenting the different types of measurements, some examples are given to illustrate the potential of the observations made.
Rezension zu Diplomatische Korrespondenz, Die Diplomatische Korrespondenz Kurbayerns zum Westfälischen Friedenskongress. Bd. 2: Die diplomatische Korrespondenz Kurfürst Maximilians I. von Bayern mit seinen Gesandten in Münster und Osnabrück. Teilbd. 2: August – November 1645. Bearb. v. Gabriele Greindl u. Gerhard Immler. (Quellen zur Neueren Geschichte Bayerns, I, Bd. 2/2.) München, Kommission für bayerische Landesgeschichte 2013
Background
Information extraction techniques that get structured representations out of unstructured data make a large amount of clinically relevant information about patients accessible for semantic applications. These methods typically rely on standardized terminologies that guide this process. Many languages and clinical domains, however, lack appropriate resources and tools, as well as evaluations of their applications, especially if detailed conceptualizations of the domain are required. For instance, German transthoracic echocardiography reports have not been targeted sufficiently before, despite of their importance for clinical trials. This work therefore aimed at development and evaluation of an information extraction component with a fine-grained terminology that enables to recognize almost all relevant information stated in German transthoracic echocardiography reports at the University Hospital of Würzburg.
Methods
A domain expert validated and iteratively refined an automatically inferred base terminology. The terminology was used by an ontology-driven information extraction system that outputs attribute value pairs. The final component has been mapped to the central elements of a standardized terminology, and it has been evaluated according to documents with different layouts.
Results
The final system achieved state-of-the-art precision (micro average.996) and recall (micro average.961) on 100 test documents that represent more than 90 % of all reports. In particular, principal aspects as defined in a standardized external terminology were recognized with f 1=.989 (micro average) and f 1=.963 (macro average). As a result of keyword matching and restraint concept extraction, the system obtained high precision also on unstructured or exceptionally short documents, and documents with uncommon layout.
Conclusions
The developed terminology and the proposed information extraction system allow to extract fine-grained information from German semi-structured transthoracic echocardiography reports with very high precision and high recall on the majority of documents at the University Hospital of Würzburg. Extracted results populate a clinical data warehouse which supports clinical research.
Der Beitrag stellt das didaktische Konzept und das digitale Produkt eines mediävistischen Lehrprojekts der Goethe-Universität Frankfurt vor. In einem auf zwei Semester angelegten ‚Schreibforschungsseminar‘ setzten sich Studierende wissenschaftlich mit der lokalen Spieltradition im späten Mittelalter auseinander und entwickelten einen Stadtrundgang in zwölf Stationen für eine App, die Geschichten rund um das ‚Frankfurter Passionsspiels‘ von 1493 erzählt. Was bei der Vermittlung fachspezifischer Inhalte an ein fachfremdes Publikum zu beachten ist, wird thematisiert und an der Hörstation zur Frankfurter Nikolaikirche ‚Die Ratsherren und das Letzte Abendmahl‘ exemplarisch vorgeführt.
Die Druckerstädte im deutschen Südwesten, allen voran Augsburg und Straßburg, leisteten einen entscheidenden Beitrag bei der Erschließung antiker Literatur für lateinunkundige Leser. Einer der produktivsten Autoren war Hieronymus Boner, der zahlreiche historiographische Werke des Altertums übersetzte. Der Beitrag untersucht Boners Geschichtsverständnis und seinen Übersetzungsstil, um daraus grundlegende Schlussfolgerungen für das Verhältnis von Volkssprache und Humanismus abzuleiten. Das Beispiel einer übersetzten Episode aus dem ersten Buch von Herodots ‚Historien‘ zeigt, wie die Beschäftigung mit antiken Klassikern zur Ausbildung einer frühneuhochdeutschen Literatur und Literatursprache beitrug. Weil Boners Übersetzungswerk sich sowohl von freieren mittelalterlichen Adaptationen als auch von modernen philologischen Editionen unterscheidet, wird sein Verfahren als erzählendes Übersetzen charakterisiert.
Mittels der basalen narratologischen Kategorie der Handlungsmotivierung wird gezeigt, inwiefern sich antike Tragödientheorien und das moderne Tragikverständnis unterscheiden. Während Aristoteles und Seneca den Sturz ins Unglück kausal begründen und dem Helden selbst die Verantwortung zuschreiben, ist die Katastrophe bei Hegel, aber auch schon bei Boethius final motiviert und kann nicht verhindert werden. Wie verschiedene Erklärungsansätze innerhalb eines frühneuhochdeutschen Prosaromans miteinander konkurrieren, beleuchtet die Autorin an der ‘Melusine’ des Thüring von Ringoltingen. Wird das Unglück der Protagonisten auf das Strukturschema der gestörten Mahrtenehe oder einen Plan Gottes zurückgeführt, erscheint die Handlung final motiviert. Die reuevollen Klagen des Ehemanns, der einen Tabubruch begangen hat und sich selbst eines Fehlverhaltens bezichtigt, weisen jedoch in eine andere Richtung. Vor allem die paradigmatischen Bezüge zu anderen Normverstößen belegen, dass Thüring von Ringoltingen das Unglück hauptsächlich kausal erklärt und wie Seneca auf den Affekt des Zorns zurückführt.
Der Fokus dieser Arbeit liegt in der Untersuchung des exzitonischen Transports, sowie der
Dynamik exzitonischer Zustände in organischen Halbleitern. Als fundamentale Fragestellung werden die inhärenten, materialspezifischen Parameter untersucht, welche Einfluss auf die Exzitonen-Diffusionslänge besitzen. Sowohl der Einfluss der strukturellen Ordnung als auch die fundamentalen exzitonischen Transporteigenschaften in molekularen Schichten werden anhand der archetypischen, morphologisch unterschiedlichen organischen Halbleiter Diindenoperylen (DIP), sowie dessen Derivaten, α-6T und C60 studiert. Die resultierende Filmbeschaffenheit wird mittels Röntgendiffraktometrie (XRD) und Rasterkraftmikroskopie (AFM) analysiert, welche Informationen über die Morphologie, die strukturelle Ordnung und die Mikrostruktur der jeweiligen molekularen Schichten auf verschiedenen Längenskalen liefern.
Um Informationen über die Exzitonen-Diffusion und die damit einhergehende Exzitonen-
Diffusionslänge LD zu erhalten, wurde die Methode des Photolumineszenz (PL)-Quenchings
gewählt. Um umfassende Informationen zur Exzitonen-Bewegung in molekularen Dünnschichten zu erhalten, wurde mit Hilfe der Femtosekunden-Transienten-Absorptionsspektroskopie (TAS) und der zeitkorrelierten Einzelphotonenzählung (TCSPC) die Dynamik angeregter Energiezustände und deren jeweiliger Lebensdauer untersucht. Beide Messverfahren gewähren Einblicke in den zeitabhängigen Exzitonen-Transport und ermöglichen eine Bestimmung des Ursprungs möglicher Zerfallskanäle.
Die zentralen Ergebnisse dieser Arbeit zeigen zum einen eine Korrelation zwischen LD und der strukturellen Ordnung der Schichtmorphologie, zum anderen weist die temperaturunabhängige
Exzitonen-Bewegung in hochgeordneten polykristallinen DIP-Filmen auf die Möglichkeit
der Existenz eines kohärenten Exzitonen-Transports bei tiefen Temperaturen unterhalb von 80 K hin. Zeitaufgelöste spektroskopische Untersuchungen lassen zudem auf ein breites Absorptionsband höherer angeregter Zustände schließen und weisen eine höhere Exzitonen-
Zustandsdichte in polykristallinen DIP-Schichten im Vergleich zu ungeordneten Filmen auf.
The emotion of surprise entails a complex of immediate responses, such as cognitive interruption, attention allocation to, and more systematic processing of the surprising stimulus. All these processes serve the ultimate function to increase processing depth and thus cognitively master the surprising stimulus. The present account introduces phasic negative affect as the underlying mechanism responsible for this switch in operating mode. Surprising stimuli are schema discrepant and thus entail cognitive disfluency, which elicits immediate negative affect. This affect in turn works like a phasic cognitive tuning switching the current processing mode from more automatic and heuristic to more systematic and reflective processing. Directly testing the initial elicitation of negative affect by surprising events, the present experiment presented high and low surprising neutral trivia statements to N = 28 participants while assessing their spontaneous facial expressions via facial electromyography. High compared to low surprising trivia elicited higher corrugator activity, indicative of negative affect and mental effort, while leaving zygomaticus (positive affect) and frontalis (cultural surprise expression) activity unaffected. Future research shall investigate the mediating role of negative affect in eliciting surprise-related outcomes.
The present approach exploits the biomechanical connection between articulation and ingestion-related mouth movements to introduce a novel psychological principle of brand name design. We constructed brand names for diverse products with consonantal stricture spots either from the front to the rear of the mouth, thus inwards (e.g., BODIKA), or from the rear to the front, thus outwards (e.g., KODIBA). These muscle dynamics resemble the oral kinematics during either ingestion (inwards), which feels positive, or expectoration (outwards), which feels negative. In 7 experiments (total N = 1261), participants liked products with inward names more than products with outward names (Experiment 1), reported higher purchase intentions (Experiment 2), and higher willingness-to-pay (Experiments 3a-3c, 4, 5), with the price gain amounting to 4-13% of the average estimated product value. These effects occurred across English and German language, under silent reading, for both edible and non-edible products, and even in the presence of a much stronger price determinant, namely fair-trade production (Experiment 5).
Aims
To survey the perceived indications for magnetic resonance imaging of the small bowel (MRE) by experts, when MR enteroclysis (MREc) or MR enterography (MREg) may be chosen, and to determine how the approach to MRE is modified when general anaesthesia (GA) is required.
Materials and methods
Selected opinion leaders in MRE completed a questionnaire that included clinical indications (MREg or MREc), specifics regarding administration of enteral contrast, and how the technique is altered to accommodate GA.
Results
Fourteen responded. Only the diagnosis and follow-up of Crohn’s disease were considered by over 80 % as a valid MRE indication. The remaining indications ranged between 35.7 % for diagnosis of caeliac disease and unknown sources of gastrointestinal bleeding to 78.6 % for motility disorders. The majority chose MREg over MREc for all indications (from 100 % for follow-up of caeliac disease to 57.7 % for tumour diagnosis). Fifty per cent of responders had needed to consider MRE under GA. The most commonly recommended procedural change was MRI without enteral distention. Three had experience with intubation under GA (MREc modification).
Conclusion
Views were variable. Requests for MRE under GA are not uncommon. Presently most opinion leaders suggest standard abdominal MRI when GA is required.
Mapping the longitudinal relaxation time \(T_1\) has widespread applications in clinical MRI as it promises a quantitative comparison of tissue properties across subjects and scanners. Due to the long scan times of conventional methods, however, the use of quantitative MRI in clinical routine is still very limited. In this work, an acceleration of Inversion-Recovery Look-Locker (IR-LL) \(T_1\) mapping is presented. A model-based algorithm is used to iteratively enforce an exponential relaxation model to a highly undersampled radially acquired IR-LL dataset obtained after the application of a single global inversion pulse. Using the proposed technique, a \(T_1\) map of a single slice with 1.6mm in-plane resolution and 4mm slice thickness can be reconstructed from data acquired in only 6s. A time-consuming segmented IR experiment was used as gold standard for \(T_1\) mapping in this work. In the subsequent validation study, the model-based reconstruction of a single-inversion IR-LL dataset exhibited a \(T_1\) difference of less than 2.6% compared to the segmented IR-LL reference in a phantom consisting of vials with \(T_1\) values between 200ms and 3000ms. In vivo, the \(T_1\) difference was smaller than 5.5% in WM and GM of seven healthy volunteers. Additionally, the \(T_1\) values are comparable to standard literature values. Despite the high acceleration, all model-based reconstructions were of a visual quality comparable to fully sampled references. Finally, the reproducibility of the \(T_1\) mapping method was demonstrated in repeated acquisitions. In conclusion, the presented approach represents a promising way for fast and accurate \(T_1\) mapping using radial IR-LL acquisitions without the need of any segmentation.
In dieser Arbeit werden für die Anwendung in der menschlichen Lunge
optimierte Methoden zur Bestimmung von T1- und T2*-Karten diskutiert:
Dc-Gating ermöglicht die Quantifizierung in freier Atmung, wobei für die
T1-Quantifizierung mittels Inversion Recovery eine Korrektur des dc-Signals
entwickelt wurde. Dies hat den Vorteil, dass Parameterkarten aus mehreren
Messungen anhand ihrer dc-Signale passend überlagert werden können. Da T1
und T2* auf unterschiedliche Art und Weise von der Sauerstoffkonzentration
abhängen, verbessert dies die Möglichkeit, ΔT1- und ΔT2*- Differenzkarten aus
Messungen mit unterschiedlichen O2-Konzentrationen im Atemgas zu erstellen.
Die Parameterquantifizierung ist in erster Linie für die Beobachtung von
Krankheitsverläufen interessant, da T1 und T2* absolute, vergleichbare Zahlen
sind. Da T2* deutlich vom Atemzustand abhängt, ist es auch hierfür sinnvoll,
durch Gating identische Atemzustände abzubilden. Um die unterschiedlichen
Einflüsse des Sauerstoffs auf T1 und T2* besser vergleichbar zu machen, wurde
in dieser Arbeit weiterhin eine kombinierte Messung für beide Parameter
implementiert: Da auch diese in freier Atmung stattfindet, profitieren nicht
nur die Differenzkarten von der Überlagerung der Bilder, sondern auch der
Vergleich der ΔT1- und ΔT2*-Karten untereinander.
Messungen mit einer konventionellen kartesischen Methode an COPD-Patienten
unter Raumluft- und 100% Sauerstoffatmung ergaben bei Verwendung identischer
Atemmasken ein deutlich geringeres ΔT1 als in gesunden Probanden. Dass T1 in
der Lunge nicht nur von der Sauerstoffkonzentration sondern auch von der
Gewebezusammensetzung und insbesondere auch dem Blutvolumenanteil abhängt,
zeigte sich hierbei aber auch an den bei COPD im Mittel sehr viel kürzeren
T1-Zeiten bei Raumluft. Die aufgrund emphysematischer Veränderung noch
zusätzlich reduzierte Protonendichte im Parenchym kranker Lungen macht diese
Messungen allerdings besonders schwierig.
Die oben erwähnten Optimierungen der T1-Quantifizierung zielen daher auch
darauf ab, das Signal aus der Lunge zu maximieren, um Patientenmessungen
einfacher zu machen: Messungen in freier Atmung sind für Patienten nicht nur
einfacher, sondern erlauben effektiv auch längere Messzeiten. Insbesondere
wurde aber durch die Entwicklung einer radialen Methode die Echozeit zur
Messung reduziert, um die kurze T2*-Zeit in der Lunge auszugleichen.
Schließlich wurde durch Implementation einer 2D UTE Sequenz die Messung bei
der kürzesten vom Scanner erlaubten Echozeit ermöglicht.
Die Messungen bei ultrakurzen Echozeiten in Probanden zeigten allerdings
deutlich kürzere T1-Zeiten als die zuvor gefundenen oder in der Literatur
dokumentierten. In weiteren Experimenten wurde das sichtbare T1 zu mehreren
Echozeiten mit Hilfe der zur kombinierten Quantifizierung entwickelten
Methode bestimmt. Dabei ergab sich eine Zunahme des gemessenen T1 mit der
Echozeit. Aus diesem Verhalten sowie den gefundenen kürzesten und längsten T1
lässt sich schließen, dass das intra- und extravaskuläre Lungenwasser, also
Blut bzw. das umgebende Gewebe, mit unterschiedlichen T1- und T2*-Zeiten zum
Signal und damit auch dem effektiven T1 beitragen.
Dass das TE der Messung die Gewichtung dieser Kompartimente bestimmt, hat
dabei mehrere Auswirkungen: Einerseits bedeutet dies, dass beim Vergleich von
T1-Messungen in der Lunge stets auch das TE mitbetrachtet werden muss, bei
dem diese durchgeführt wurden. Andererseits lässt sich die Möglichkeit, die
Messung auf die unterschiedlichen Kompartimente abzustimmen, potentiell
ausnutzen, um zusätzliche diagnostische Informationen zu gewinnen: Da T1 vom
Blutvolumenanteil und der Gewebezusammensetzung abhängt, könnte dieser Effekt
helfen, diese beiden Einflüsse zu differenzieren.
Während die in dieser Arbeit beschriebenen Experimente die TE-Abhängigkeit
des sichtbaren T1 in Probanden aufzeigen, liefern sie allerdings noch keine
genaue Erklärung für die möglichen Ursprünge dieses Effekts. Um diese weiter
zu untersuchen, könnten allerdings gezielte Phantom- und in vivo-Experimente
Aufschluss geben: Ein Aufbau, der die Feldverzerrung durch luftgefüllte
Alveolen in Lösungen mit entsprechenden verschiedenen Suszeptibilitäten
nachbildet, reduziert den Unterschied zwischen den Kompartimenten auf T1 und
χ. Eine in vivo-Messung mit möglichst großer Differenz zwischen Ex- und
Inspiration hingegen könnte den Einfluss der Abstände der Kompartimente vom
Gasraum aufzeigen, da die Alveolarwände in tiefer Inspiration am weitesten
gedehnt und daher am dünnsten sind.
Eine Reihe mehrtägiger Suchexkur-sionen / Transekte in verschiedene Regionen Bayerns in den Jahren 2011 bis 2014 waren der Gattung Taraxacum gewidmet. Unter den gesammelten und beobachteten Arten ist Taraxacum broddesonii (sect. Ruderalia / Taraxacum) neu für Deutschland. Neu für Bayern sind Taraxacum fusciflorum, marklundii, spiculatum (sect. Hamata) und Taraxacum acroglossum, atroviride, clarum, floccosum, freticola, glossodon, hemicyclum, homoschistum, infuscatum, intumescens, lacinulatum, leucopodum, lundense, ottonis, pallidipes, praestabile, pseudoretroflexum, pulverulentum, saxonicum, sellandii, sundbergii, uncidentatum, uniforme, violaceinervosum (sect. Ruderalia / Taraxacum). Taraxacum lojoënse wird als ältester und korrekter Name für T. lippertianum und T. matricium und wahrscheinlich auch für T. ampelophytum und T. debrayi angesehen. Seltenere Arten sind abgebildet.
Medulloblastome (MB) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die häufigste Entität in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit hauptsächlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Veränderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die häufigsten molekulargenetischen Veränderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4.
Das LIM- und SH3-Domänen-Protein „LASP-1“ ist auf Chromosom 17 in der Region q11 – q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquitär exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am stärksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q – Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin – bindendes Gerüstprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-Überexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte.
Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-Überexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB bestätigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) führte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsfähigkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adhäsionsfähigkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden – ein erstmaliger direkter Nachweis des möglichen Einflusses von LASP-1 auf die Adhäsionsfähigkeit humaner Tumorzellen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und übertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgeführte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamtüberleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieansätze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Veränderungen der Tumoren, könnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation stützen.
Medulloblastome (MB) gehören zu den häufigsten Tumorerkrankungen des Kindes- und Jugendalters, in der Gruppe der intrakraniell und intraspinal gelegenen Tumoren stellen sie gar die häufigste Entität in dieser Altersgruppe dar. Die Einteilung der nach WHO Grad IV klassifizierten Medulloblastome erfolgt derzeit hauptsächlich in vier Subgruppen entsprechend der jeweils vorherrschenden molekulargenetischen Veränderungen. Aberrationen der Chromosomen 7 und 17 sind dabei die häufigsten molekulargenetischen Veränderungen der als Hochrisiko-MB eingestuften Tumoren der Gruppe 3 und 4.
Das LIM- und SH3-Domänen-Protein „LASP-1“ ist auf Chromosom 17 in der Region q11 – q21.3 codiert und wird im humanen Organismus ubiquitär exprimiert. LASP-1 wurde in vergleichenden mRNA-Analysen als eines der am stärksten hochregulierten Transkripte in MB mit Chromosom 17q – Zugewinn identifiziert. Als ein Aktin – bindendes Gerüstprotein spielt LASP-1 eine wichtige Rolle in der Zytoskelettorganisation humaner Zellen. Die pathophysiologische Bedeutung einer LASP-1-Überexpression wurde bereits unter anderem in Brustkrebs- und Ovarialkrebszellen demonstriert, in denen ein LASP-1-silencing die Migration und Proliferation der Zellen hemmte.
Die Ergebnisse dieser Dissertation unterstreichen bisherige Annahmen, dass eine LASP-1-Überexpression eine wichtige Rolle in der Tumorigenese und Metastasenbildung humaner Tumoren spielt. Mittels Immunfluoreszenz konnte die Ko-Lokalisation von LASP-1 und F-Aktin in MB bestätigt werden. Aufgefallen ist dabei eine besonders starke Akkumulation der phosphorylierten Variante von LASP-1 in MB-Zellkernen. Funktionelle Untersuchungen zu LASP-1 in MB erbrachten zudem folgende Ergebnisse: ein LASP-1 silencing mittels small-interfering-RNA (siRNA) führte zu einer signifikant verringerten Proliferations- und Migrationsfähigkeit der untersuchten Tumorzellen. Die Adhäsionsfähigkeit der MB-Zellen konnte durch ein LASP-1-silencing hingegen signifikant gesteigert werden – ein erstmaliger direkter Nachweis des möglichen Einflusses von LASP-1 auf die Adhäsionsfähigkeit humaner Tumorzellen.
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit bestätigen bisherige Erkenntnisse zur Funktion von LASP-1 in humanen Tumorzellen und übertragen diese auf das humane Medulloblastom. Parallel zu dieser Dissertation durchgeführte immunhistochemische Untersuchungen (DKFZ, Heidelberg) stellten eine signifikante Korrelation einer hohen LASP-1-Expression in humanen MB und einem Zugewinn auf Chromosom 17q, einer fortgeschrittenen Metastasierung sowie schlechterem progressfreien und schlechterem Gesamtüberleben her. Nicht zuletzt im Kontext individualisierter Therapieansätze, basierend auf jeweiligen molekulargenetischen Veränderungen der Tumoren, könnte LASP-1 somit als ein prognostischer Marker in humanen Medulloblastomen dienen und zum Beispiel eine Therapie-(De)Eskalation stützen.
Optomotor-blind negatively regulates Drosophila eye development by blocking Jak/STAT signaling
(2015)
Organ formation requires a delicate balance of positive and negative regulators. In Drosophila eye development, wingless (wg) is expressed at the lateral margins of the eye disc and serves to block retinal development. The T-box gene optomotor-blind (omb) is expressed in a similar pattern and is regulated by Wg. Omb mediates part of Wg activity in blocking eye development. Omb exerts its function primarily by blocking cell proliferation. These effects occur predominantly in the ventral margin. Our results suggest that the primary effect of Omb is the blocking of Jak/STAT signaling by repressing transcription of upd which encodes the Jak receptor ligand Unpaired.
Blood tests are necessary, easy-to-perform and low-cost alternatives for monitoring of oncolytic virotherapy and other biological therapies in translational research. Here we assessed three candidate proteins with the potential to be used as biomarkers in biological fluids: two glucuronidases from E. coli (GusA) and Staphylococcus sp. RLH1 (GusPlus), and the luciferase from Gaussia princeps (GLuc). The three genes encoding these proteins were inserted individually into vaccinia virus GLV-1h68 genome under the control of an identical promoter. The three resulting recombinant viruses were used to infect tumor cells in cultures and human tumor xenografts in nude mice. In contrast to the actively secreted GLuc, the cytoplasmic glucuronidases GusA and GusPlus were released into the supernatants only as a result of virus-mediated oncolysis. GusPlus resulted in the most sensitive detection of enzyme activity under controlled assay conditions in samples containing as little as 1 pg/ml of GusPlus, followed by GusA (25 pg/ml) and GLuc (≥375 pg/ml). Unexpectedly, even though GusA had a lower specific activity compared to GusPlus, the substrate conversion in the serum of tumor-bearing mice injected with the GusA-encoding virus strains was substantially higher than that of GusPlus. This was attributed to a 3.2 fold and 16.2 fold longer half-life of GusA in the blood stream compared to GusPlus and GLuc respectively, thus a more sensitive monitor of virus replication than the other two enzymes. Due to the good correlation between enzymatic activity of expressed marker gene and virus titer, we conclude that the amount of the biomarker protein in the body fluid semiquantitatively represents the amount of virus in the infected tumors which was confirmed by low light imaging. We found GusA to be the most reliable biomarker for monitoring oncolytic virotherapy among the three tested markers.
Sigma factor SigB is crucial to mediate Staphylococcus aureus adaptation during chronic infections
(2015)
Staphylococcus aureus is a major human pathogen that causes a range of infections from acute invasive to chronic and difficult-to-treat. Infection strategies associated with persisting S. aureus infections are bacterial host cell invasion and the bacterial ability to dynamically change phenotypes from the aggressive wild-type to small colony variants (SCVs), which are adapted for intracellular long-term persistence. The underlying mechanisms of the bacterial switching and adaptation mechanisms appear to be very dynamic, but are largely unknown. Here, we analyzed the role and the crosstalk of the global S. aureus regulators agr, sarA and SigB by generating single, double and triple mutants, and testing them with proteome analysis and in different in vitro and in vivo infection models. We were able to demonstrate that SigB is the crucial factor for adaptation in chronic infections. During acute infection, the bacteria require the simultaneous action of the agr and sarA loci to defend against invading immune cells by causing inflammation and cytotoxicity and to escape from phagosomes in their host cells that enable them to settle an infection at high bacterial density. To persist intracellularly the bacteria subsequently need to silence agr and sarA. Indeed agr and sarA deletion mutants expressed a much lower number of virulence factors and could persist at high numbers intracellularly. SigB plays a crucial function to promote bacterial intracellular persistence. In fact, \(\Delta\)sigB-mutants did not generate SCVs and were completely cleared by the host cells within a few days. In this study we identified SigB as an essential factor that enables the bacteria to switch from the highly aggressive phenotype that settles an acute infection to a silent SCV-phenotype that allows for long-term intracellular persistence. Consequently, the SigB-operon represents a possible target to develop preventive and therapeutic strategies against chronic and therapy-refractory infections.
Das Ziel dieser Dissertation mit dem Titel „Die Auswirkungen der medialen Internetnutzung auf die Print-Zeitung“ war es, herauszufinden, wie sich die Print-Zeitungen durch den Einfluss der Online-Medien verändern. Als Korpus wurden die lokale Tageszeitung Mainpost, die überregionale Tageszeitung Süddeutsche Zeitung, sowie die Wochenzeitschrift Spiegel gewählt. In den beiden Zeiträumen Juni bis August 1999 und Juni bis August 2009 wurden die Titelthemen der drei Presseerzeugnisse untersucht und miteinander verglichen. Meine These lautete: Durch die Konkurrenz der kostenlosen Online-Medien müssen sich die Print-Medien abgrenzen, um ihre Existenz zu sichern. Das können sie am besten durch eine Qualitätssteigerung erreichen, denn von einer Online-Zeitung erwarten die Menschen vor allem, schnell informiert zu werden. Sie lesen hauptsächlich kurze Meldungen - lange Texte werden aufgrund der Lesegewohnheiten bisher noch nicht gerne am PC konsumiert. Die gut recherchierten Hintergrundberichte erhalten sie idealerweise dann in den Print-Medien. Die Lokalzeitungen müssen darüber hinaus ihre Berichterstattung auf das Geschehen vor Ort konzentrieren. Meine Analyse zeigt, dass die Richtung von allen drei Erzeugnissen eingeschlagen wurde, in einigen Punkten besteht allerdings noch Nachholbedarf. Die Doktorarbeit stellt darum nicht nur die Wirklichkeit empirisch dar, sondern gibt den Journalisten auch konkrete Handlungsanweisungen und vermittelt Erkenntnisse über zukünftige Entwicklungen.
Eine vergleichbare Arbeit existierte in der deutschen Sprachwissenschaft bislang nicht. Es gibt zwar Untersuchungen zu den Entwicklungen in Online- und Print-Medien, jedoch keine die von dem einen Medium auf das andere schließt. In dem sich außerordentlich schnell entwickelnden Bereich der Online-Medien fehlen vor allem aktuelle Untersuchungen. Eine Forschungslücke gibt es außerdem im Bereich der quantitativen Forschung: Eine wissenschaftliche Untersuchung, die auf der Basis empirischer Daten Aufschluss über den Einfluss der neuen Medien hinsichtlich des Sprachgebrauchs gibt, liegt bislang nicht vor. Dieses Forschungsdefizit wurde durch meine Arbeit behoben. Um herauszufinden wie sich die mediale Internetnutzung auf die Print-Medien auswirkt, wurden qualitative und quantitative Analysemethoden miteinander kombiniert. Es wurden allerdings nicht nur die Sprache der Texte analysiert, sondern auch ökonomische und soziologische Gesichtspunkte untersucht. Es handelt sich deshalb um eine interdisziplinäre Arbeit, die fachlich in der Medienlinguistik angesiedelt ist. Diese junge Disziplin der Linguistik stellt einen Schnittpunkt zwischen Sprach- und Medienwissenschaft dar. Nachdem mir klar wurde, dass ich eine interdisziplinäre Arbeit verfassen möchte, habe ich mich 2009 dazu entschlossen, meine Arbeit im Rahmen der Graduiertenschule für Geisteswissenschaften an der Universität Würzburg zu verfassen.
The ecosystem of the high northern latitudes is affected by the recently changing environmental conditions. The Arctic has undergone a significant climatic change over the last decades. The land coverage is changing and a phenological response to the warming is apparent. Remotely sensed data can assist the monitoring and quantification of these changes. The remote sensing of the Arctic was predominantly carried out by the usage of optical sensors but these encounter problems in the Arctic environment, e.g. the frequent cloud cover or the solar geometry. In contrast, the imaging of Synthetic Aperture Radar is not affected by the cloud cover and the acquisition of radar imagery is independent of the solar illumination. The objective of this work was to explore how polarimetric Synthetic Aperture Radar (PolSAR) data of TerraSAR-X, TanDEM-X, Radarsat-2 and ALOS PALSAR and interferometric-derived digital elevation model data of the TanDEM-X Mission can contribute to collect meaningful information on the actual state of the Arctic Environment. The study was conducted for Canadian sites of the Mackenzie Delta Region and Banks Island and in situ reference data were available for the assessment. The up-to-date analysis of the PolSAR data made the application of the Non-Local Means filtering and of the decomposition of co-polarized data necessary.
The Non-Local Means filter showed a high capability to preserve the image values, to keep the edges and to reduce the speckle. This supported not only the suitability for the interpretation but also for the classification. The classification accuracies of Non-Local Means filtered data were in average +10% higher compared to unfiltered images. The correlation of the co- and quad-polarized decomposition features was high for classes with distinct surface or double bounce scattering and a usage of the co-polarized data is beneficial for regions of natural land coverage and for low vegetation formations with little volume scattering. The evaluation further revealed that the X- and C-Band were most sensitive to the generalized land cover classes. It was found that the X-Band data were sensitive to low vegetation formations with low shrub density, the C-Band data were sensitive to the shrub density and the shrub dominated tundra. In contrast, the L-Band data were less sensitive to the land cover. Among the different dual-polarized data the HH/VV-polarized data were identified to be most meaningful for the characterization and classification, followed by the HH/HV-polarized and the VV/VH-polarized data. The quad-polarized data showed highest sensitivity to the land cover but differences to the co-polarized data were small. The accuracy assessment showed that spectral information was required for accurate land cover classification. The best results were obtained when spectral and radar information was combined. The benefit of including radar data in the classification was up to +15% accuracy and most significant for the classes wetland and sparse vegetated tundra. The best classifications were realized with quad-polarized C-Band and multispectral data and with co-polarized X-Band and multispectral data. The overall accuracy was up to 80% for unsupervised and up to 90% for supervised classifications. The results indicated that the shortwave co-polarized data show promise for the classification of tundra land cover since the polarimetric information is sensitive to low vegetation and the wetlands. Furthermore, co-polarized data provide a higher spatial resolution than the quad-polarized data.
The analysis of the intermediate digital elevation model data of the TanDEM-X showed a high potential for the characterization of the surface morphology. The basic and relative topographic features were shown to be of high relevance for the quantification of the surface morphology and an area-wide application is feasible. In addition, these data were of value for the classification and delineation of landforms. Such classifications will assist the delineation of geomorphological units and have potential to identify locations of actual and future morphologic activity.
Die Prognose von hämatologischen und onkologischen Systemerkrankungen wird dank immer komplexerer und intensiverer Therapien zunehmend besser. Im Zuge dessen spielen Infektionskomplikationen und insbesondere systemische Mykosen, eine immer größere Rolle. Die Zahl der antimykotischen Wirkstoffe ist begrenzt. Die zunehmenden Resistenzen verschlechtern die Situation zusätzlich. Mit der Einführung von Posaconazol, einem Wirkstoff aus der Gruppe der Triazole, steht ein Präparat mit sehr breitem antimykotischem Wirkspektrum zur Verfügung. Entsprechend der Daten aus einer therapeutischen Studie sind ausreichend hohe Medikamentenspiegel zur Erzielung einer klinischen Effektivität erforderlich.
Dieses Triazol wird im Gegensatz zu anderen und insbesondere zu Voriconazol nicht über Cytochrom P450 metabolisiert. Es ist jedoch ein Substrat für die Uridindiphosphatglucuronosyltransferase und unterliegt hier ebenso relevanten Interaktionen mit anderen Medikamenten. Diese bestehen zumeist in Veränderungen der Aktivität der abbauenden Enzyme sowohl durch Induktion wie auch durch Inhibition. Zudem zeichnet sich dieses Triazol besonders als orale Suspension durch eine eingeschränkte Resorption aus. Diese ist unter anderem abhängig von der Magensäure, einer begleitenden Nahrungsaufnahme der Dosisintervalle und ist limitiert. So konnten durch eine Dosissteigerung über 800 mg am Tag keine höheren Serumkonzentrationen erzielt werden. Daher erscheint die therapeutische Spiegelbestimmung von Posaconazol zumindest bei Verwendung der Suspension sehr sinnvoll.
In dieser Arbeit wurden für Posaconazol patientenbezogene Einflussfaktoren und spezifische Veränderungen des Serumspiegels durch verschiedene Komedikationen untersucht. Die Daten stammen aus einer Würzburger Patientenkohorte, bestehend aus überwiegend hämatologischen Patienten, die eine antimykotische Therapie oder Prophylaxe von Januar 2006 bis März 2008 in stationärer oder ambulanter Behandlung in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II der Universitätsklinik Würzburg erhalten haben.
Es konnte gezeigt werden, dass die Posaconzolspiegel unabhängig von Alter und Geschlecht der Patienten sind. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten konnten wir einen kontinuierlichen Anstieg der Serumspiegel bei langer Posaconazoleinnahme nachweisen. Zudem konnte in dieser Arbeit erstmals ein Anstieg der Posaconazolkonzentrationen bei Patienten mit höherem BMI gezeigt werden.
Von unseren untersuchten Laborparametern zeigte sich bei erhöhten Posaconazolspiegeln eine signifikante Erhöhung der GPT. Die anderen Transaminasen und Cholestaseparameter zeigten in der Korrelation mit dem Posaconazolspiegel keine signifikanten Änderungen.
Bezüglich der Nierenretentionsparameter zeigte sich eine signifikante Erniedrigung der GFR bei höheren Posaconazolspiegeln. Dies gilt entsprechend gegenläufig für die Kreatininwerte.
Auf Grund der Plasmaeiweißbindung von Posaconazol stiegen die Spiegel mit höherem Albumin und Gesamteiweiß signifikant an.
Von unseren beobachteten Komedikationen zeigte sich eine signifikante Erniedrigung des Posaconazolserumspiegels bei gleichzeitiger Gabe von Pantoprazol. Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil erhöhten den Posaconazolspiegel signifikant. Bei den Patienten, die Lorazepam erhielten, zeigte sich ein Trend zu erniedrigten Posaconazolspiegeln. Für Temazepam zeigten sich einmalig signifikant erhöhte Posaconazolspiegel. Es ist davon auszugehen, dass die Posaconazolserumspiegel in jedem Fall durch die gleichzeitige Gabe dieser Benzodiazepine verändert werden können. Weitere Untersuchungen hierzu erfolgten bereits und sind erforderlich.
Bedingt durch diese Ergebnisse ist ein Therapeutisches Drug Monitoring besonders bei Patienten mit zahlreicher Komedikation dringend zu empfehlen, da potentielle Interaktionen die Bioverfügbarkeit von Posaconazol nicht nur signifikant, sondern auch in einem relevanten Bereich verändern können.
We study a two-level system controlled in a discrete feedback loop, modeling both the system and the controller in terms of stochastic Markov processes. We find that the extracted work, which is known to be bounded from above by the mutual information acquired during measurement, has to be compensated by an additional energy supply during the measurement process itself, which is bounded by the same mutual information from below. Our results confirm that the total cost of operating an information engine is in full agreement with the conventional second law of thermodynamics. We also consider the efficiency of the information engine as a function of the cycle time and discuss the operating condition for maximal power generation. Moreover, we find that the entropy production of our information engine is maximal for maximal efficiency, in sharp contrast to conventional reversible heat engines.
In North Korea, the prevalence of hepatitis B is high due to natural factors, gaps in vaccination, and the lack of antiviral treatment. Aid projects are urgently needed, however impeded by North Korea's political and economical situation and isolation. The feasibility of a joint North Korean and German humanitarian hepatitis B prevention program was assessed. Part 1: Hepatitis B vaccination catch-up campaign. Part 2: Implementation of endoscopic ligation of esophageal varices (EVL) by trainings in Germany and North Korea. By vaccinating 7 million children between 2010 and 2012, the hepatitis B vaccination gap was closed. Coverage of 99.23% was reached. A total of 11 hepatitis B-induced liver cirrhosis patients (mean age 41.1 yr) with severe esophageal varices and previous bleedings were successfully treated by EVL without major complications. A clinical standard operating procedure, a feedback system and a follow-up plan were developed. The bi-modal preventive strategy was implemented successfully. Parts of the project can serve as an example for other low-income countries, however its general transferability is limited due to the special circumstances in North Korea.
Präpositionalphrasen mit der Präposition de im Französischen – Struktur und Realisierungsformen
(2015)
This paper investigates the linguistic properties of prepositional phrases containing de in the French language by means of a comprehensive compilation of possible formal realizations, for which examples are provided out of a chosen sample text. Special attention will be paid to the most frequently-cited formal realization, namely the combination of a preposition and a noun phrase. The corresponding forms will be divided into two classes, one with nominal phrases containing a phonetically realized or at least an underlying determiner, and one with nominal phrases in which no determiner is assumed to occur. This distinction will shed light on some of the difficulties that can arise in the assignment of the elements to either category due to the special interaction between the preposition de and the French system of determiners.
The LIM and SH3 protein 1 (LASP1) is a focal adhesion protein. Its expression is increased in many malignant tumors. However, little is known about the physiological role of the protein. In the present study, we investigated the expression and function of LASP1 in normal skin, melanocytic nevi and malignant melanoma. In normal skin, a distinct LASP1 expression is visible only in the basal epidermal layer while in nevi LASP1 protein is detected in all melanocytes. Melanoma exhibit no increase in LASP1 mRNA compared to normal skin. In melanocytes, the protein is bound to dynamin and mainly localized at late melanosomes along the edges and at the tips of the cell. Knockdown of LASP1 results in increased melanin concentration in the cells. Collectively, we identified LASP1 as a hitherto unknown protein in melanocytes and as novel partner of dynamin in the physiological process of membrane constriction and melanosome vesicle release.
Cord blood hematopoietic stem cells (CB-HSCs) are an outstanding source for transplantation approaches. However, the amount of cells per donor is limited and culture expansion of CB-HSCs is accompanied by a loss of engraftment potential. In order to analyze the molecular mechanisms leading to this impaired potential we profiled global and local epigenotypes during the expansion of human CB hematopoietic stem and progenitor cells (HPSCs). Human CB-derived CD34+ cells were cultured in serum-free medium together with SCF, TPO, FGF, with or without Igfbp2 and Angptl5 (STF/STFIA cocktails). As compared to the STF cocktail, the STFIA cocktail maintains in vivo repopulation capacity of cultured CD34+ cells. Upon expansion, CD34+ cells genome-wide remodel their epigenotype and depending on the cytokine cocktail, cells show different HK4me3 and H3K27me3 levels. Expanding cells without Igfbp2 and Angptl5 leads to higher global H3K27me3 levels. ChIPseq analyses reveal a cytokine cocktail-dependent redistribution of H3K27me3 profiles. Inhibition of the PRC2 component EZH2 counteracts the culture-associated loss of NOD scid gamma (NSG) engraftment potential. Collectively, our data reveal chromatin dynamics that underlie the culture-associated loss of engraftment potential. We identify PRC2 component EZH2 as being involved in the loss of engraftment potential during the in vitro expansion of HPSCs.
No abstract available.
Weltweit zählt die Tuberkulose zu den tödlichsten und am weitesten verbreiteten Infektionskrankheiten. Missstände in der ohnehin komplexen Therapie einerseits und fehlende Entwicklung neuartiger adäquater Wirkstoffe andererseits, führten zur Entstehung von multi- und sogar total-resistenten Keimen. Der Haupterreger ist das Mycobacterium tuberculosis. Charakteristisch für Mykobakterien ist eine dicke und undurchlässige wachsartige Zellwand mit einem großen Anteil an bestimmten Fettsäuren. Die mykobakterielle Biosynthese dieser Fettsäuren unterscheidet sich stark von eukaryotischen Zellen. Die selektive Beeinflussung dieses Systems führt zu nicht überlebensfähigen Mykobakterien und stellt somit ein idealer Angriffspunkt für Arzneistoffe dar.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung neuartiger direkter Hemmstoffe von InhA, einem für den Zellwandaufbau des Mycobacterium tuberculosis essenziellem Enzym.
Es wurden zwei photometrische gekoppelt-enzymatische Assay-Systeme im 96-Well-Format entwickelt, die sich das Absorptions- bzw. Fluoreszenzverhalten des Coenzyms NADH zu Nutze machen.
Das hierzu benötigte Enzym InhA wurde überexprimiert und aufgereinigt. Mehrere Synthesemethoden für das im Testverfahren verwendete Substrat 2-trans-Octenoyl-CoA (2toCoA) wurden etabliert.
Die etablierten Assay-Systeme wurden mit Hilfe von Positivkontrollen validiert. Grundlegende Experimente zur Errichtung einer substratunabhängigen orthogonalen Methode mittels MST wurden getätigt.
Basierend auf den Ergebnissen eines in Vorarbeiten durchgeführten virtuellen Screenings wurden erste potenzielle Inhibitoren kommerziell erworben und getestet. Nachfolgend wurde mit der Synthese von Derivaten begonnen, welche auf iterativem Wege optimiert wurden (Testung – Docking – Synthese neuer Derivate). Hierdurch wurde eine umfassende Substanzbibliothek bestehend aus insgesamt 254 Verbindungen aufgebaut. Diese setzte sich aus unterschiedlich substituierten Thiazolidin-2,4-dionen- und Thiazolin-2-on-Derivaten, Derivaten der ähnlich strukturierten Fünfring-Heterozyklen Rhodanine, Thiohydantoine und Hydantoine und weiteren Strukturklassen bestehend aus Biphenylether-, Pyrrolidoncarboxamid-, Pyridon- und Sulfonamid-Derivaten zusammen. Die Verbindungen wurden entweder selbst synthetisiert, kommerziell erworben oder von Kooperationspartnern bezogen. Neben der Etablierung zuverlässiger und effizienter Syntheserouten stand hierbei ebenso die strukturelle Aufklärung der stereochemischen Verhältnisse der Produkte im Mittelpunkt.
Die Verbindungen der aufgebauten Substanzbibliothek wurden mit dem etablierten InhA-Testsystem auf ihre inhibitorischen Eigenschaften gegenüber InhA untersucht. Soweit möglich wurden Struktur-Aktivitätsbeziehungen abgeleitet. Insbesondere einige disubstituierte Thiazolidindione zeigten eine schwache Hemmung von bis zu 25 %. Die zur Aufklärung des Inhibitionsmechanismus durchgeführten Experimente deuten auf eine unkompetitive Hemmung hin. Bei den direkten Testungen an Mykobakterien konnten die inhibitorischen Eigenschaften hingegen nicht bestätigt werden.
Weiterhin wurden Testungen an Cystein- und Serin-Proteasen von Erregern anderer Infektionskrankheiten durchgeführt. Das Thiazolinon SV102 wurde hierbei als nicht-kompetitiver Hemmstoff von Cathepsin B mit einem Ki-Wert von 1.3 µM identifiziert. Die Synthese und Testung weiterer Thiazolin-2-on-Derivate sowie Cokristallisationsversuche mit Cathepsin B sind somit in Betracht zu ziehen. Die getesteten Thiazolidindion-Derivate der Substanzbibliothek zeigten hierbei mittelstarke bis gute Hemmeigenschaften, die ebenfalls an den Erregern beobachtbar waren. Relativiert werden diese vielversprechenden Ergebnisse allerdings durch eine ebenfalls zu beobachtende Zytotoxizität. Weiterhin konnte eine antibakterielle Wirkung der untersuchten Verbindungen in zellulären Assay-Systemen nicht gezeigt werden.
Abschließend wurde die Eignung der Thiazolidindione und verwandter Fünfringheterozyklen als Leitstruktur für potenzielle InhA-Inhibitoren, aber auch die Eignung dieser Verbindungsklasse als potenzielle Leitstruktur per se diskutiert.
Currently, genotyping of patients for polymorphic enzymes responsible for metabolic elimination is considered a possibility to adjust drug dose levels. For a patient to profit from this procedure, the interindividual differences in drug metabolism within one genotype should be smaller than those between different genotypes. We studied a large cohort of healthy young adults (283 subjects), correlating their CYP2C9 genotype to a simple phenotyping metric, using flurbiprofen as probe drug. Genotyping was conducted for CYP2C9*1, *2, *3. The urinary metabolic ratio MR (concentration of CYP2C9-dependent metabolite divided by concentration of flurbiprofen) determined two hours after flurbiprofen (8.75 mg) administration served as phenotyping metric. Linear statistical models correlating genotype and phenotype provided highly significant allele-specific MR estimates of 0.596 for the wild type allele CYP2C9*1, 0.405 for CYP2C9*2 (68 % of wild type), and 0.113 for CYP2C9*3 (19 % of wild type). If these estimates were used for flurbiprofen dose adjustment, taking 100 % for genotype *1/*1, an average reduction to 84 %, 60 %, 68 %, 43 %, and 19% would result for genotype *1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3, and *3/*3, respectively. Due to the large individual variation within genotypes with coefficients of variation >= 20% and supposing the normal distribution, one in three individuals would be out of the average optimum dose by more than 20 %, one in 20 would be 40% off. Whether this problem also applies to other CYPs and other drugs has to be investigated case by case. Our data for the given example, however, puts the benefit of individual drug dosing to question, if it is exclusively based on genotype.
Die bipolare Störung ist eine psychische Erkrankung, die sich durch wiederkehrende depressive und (hypo-) manische Phasen auszeichnet. Neben Stimmungsschwankungen leiden viele Patienten unter kognitiven Beeinträchtigungen, die nicht nur während akuter Episoden, sondern auch in der Remission, d.h. in euthymer Stimmungslage persistieren. Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit den klinischen Korrelaten von kognitiven Defiziten und der Effektivität eines kognitiven Trainings bei bipolaren Patienten (BP). In der ersten Teilstudie wurde untersucht, wie sich die kognitive Leistung der Patienten von der akuten Phase bis zur Remission verändert. Dazu wurden 55 akut depressive und (hypo-) manische BP und 55 gesunde Kontrollpersonen wiederholt mit einer neuropsychologischen Testbatterie untersucht. 29 Patienten konnten nach mindestens 3-monatiger Remission erneut getestet werden. Die Ergebnisse zeigen, dass die akut kranken BP domänenübergreifend kognitive Störungen im Vergleich zu gesunden Kontrollen aufweisen, wobei die depressiven Patienten eher in der Verarbeitungsgeschwindigkeit, der Aufmerksamkeit und dem Gedächtnis beeinträchtigt waren. Die akut manischen Patienten hatten hingegen auffällige Defizite in den exekutiven Funktionen. Die Performanz der BP besserte sich zwar in der Remission, es waren aber weiterhin im Vergleich zu den Kontrollen Defizite in der psychomotorischen Geschwindigkeit, dem Arbeitsgedächtnis und dem verbalen Gedächtnis festzustellen. Es zeigte sich außerdem, dass die Verarbeitungsgeschwindigkeit, die Aufmerksamkeit und das verbale Gedächtnis in Zusammenhang mit subdepressiven Symptomen und Schlafstörungen standen, wohingegen die exekutiven Testmaße nicht mit diesen „State“-Faktoren assoziiert waren. Diese Ergebnisse lassen vermuten, dass die exekutiven Funktionen als Trait-Merkmale der bipolaren Störung in Frage kommen, wohingegen Aufmerksamkeit und Gedächtnis durch das Vorliegen von Residualsymptomen beeinträchtigt sind.
Ziel des zweiten Teils dieser Arbeit war es, eine kognitive Defizit- vs. Nondefizit Subgruppe innerhalb der BP zu identifizieren, um herauszufinden welche soziodemographischen oder krankheitsrelevanten Charakteristika mit kognitiven Störungen in Zusammenhang stehen. Dazu wurde die neuropsychologische Testleistung von 79 euthymen BP und 70 gesunden Kontrollen verglichen. Es zeigte sich erwartungsgemäß, dass die BP in der psychomotorischen Geschwindigkeit, der Aufmerksamkeit, dem Arbeitsgedächtnis, dem verbalen Gedächtnis, der Wortflüssigkeit und dem problemlösenden Denken trotz stabiler Remission signifikant schlechtere Leistungen erbrachten als die gesunden Kontrollen. Im Anschluss wurde die bipolare Stichprobe anhand ihrer Testleistung in eine Defizit- und eine Nondefizit Gruppe aufgeteilt. Die Ergebnisse zeigen, dass 54% der BP in allen Tests eine völlig normgerechte Leistung erbrachten. Die Studie bestätigte demnach, dass nicht alle Patienten kognitive Defizite aufweisen, sondern Subgruppen bestehen, die sich in verschiedenen Variablen voneinander unterscheiden: Die Defizit-Subgruppe berichtete signifikant mehr subdepressive Symptome und es lagen häufiger persistierenden Schlafstörungen und die Diagnose einer komorbiden Erkrankung vor (Angststörung, ADHS und Migräne). Zudem zeigte sich ein Zusammenhang zwischen Polypharmazie und kognitiven Defiziten. Diese Ergebnisse demonstrieren, dass ein Teil der kognitiven Störungen bei BP durch eine nicht vollständige Remission und sekundäre Symptome bedingt sind. Es ergab sich keine Assoziation zwischen kognitiver Leistung und krankheitsrelevanten Variablen, wie z.B. Anzahl der Phasen, Bipolar-Subtyp oder Ersterkrankungsalter. Diese Daten widersprechen zwar nicht der Hypothese, dass kognitive Störungen durch neurodegenerative Prozesse bedingt sind, sie weisen jedoch darauf hin, dass bei der bipolaren Störung häufig Residualsymptome vorliegen, welche im Rahmen von Studie als auch bei der therapeutischen Arbeit stärker als bisher berücksichtigt werden müssen.
In beiden Teilstudien zeigte sich zudem, dass kognitive Störungen mit einem reduzierten psychosozialen Funktionsniveaus in Verbindung stehen. Dieses Ergebnis steht in Einklang mit bisherigen Untersuchungen, die berichten, dass Patienten mit kognitiven Defiziten soziale und berufliche Einschränkungen aufweisen, die wiederum mit einem schlechteren Krankheitsverlauf assoziiert ist. Aufgrund dessen wurde von einigen Autoren vorgeschlagen, mit Hilfe spezieller Interventionen wie der kognitiven Remediation (KR) die geistigen Funktionen zu rehabilitieren. In der vorliegenden Interventionsstudie wurde deshalb der Frage nachgegangen, ob die neurokognitive Leistungsfähigkeit und das psychosoziale Funktionsniveau der bipolaren Stichprobe durch KR verbessert werden kann. Zudem sollte untersucht werden, inwiefern kognitives Training zu Veränderungen der präfrontalen Hirnaktivität führt. Dafür wurde vor und nach dem Training eine Messung mit der Methode der funktionellen Nahinfrarotspektroskopie (fNIRS) durchgeführt. Das 3-monatige KR-Programm bestand aus einem computerisierten kognitiven Training und der Vermittlung von kognitiven Skills im Rahmen von 12-wöchentlichen Gruppensitzungen. Im Anschluss an das Training wurden die Teilnehmer (26 bipolare und als Vergleichsgruppe 13 unipolare Patienten) im Rahmen einer Post-Messung wiederholt untersucht. Zudem wurde zum Vergleich eine Kontrollgruppe von 10 BP im Abstand von 3 Monaten untersucht, die keine Intervention, sondern die Standardbehandlung erhielt. Aufgrund zahlreicher Drop-Outs konnten am Ende des Erhebungszeitraums die Daten von 16 bipolaren und 10 unipolar depressiven Patienten ausgewertet werden. Die Trainingsteilnehmer erbrachten im Gegensatz zu der Kontrollgruppe signifikante Leistungssteigerungen in den Tests zur Erfassung der psychomotorischen Geschwindigkeit, dem Arbeitsgedächtnisses, dem verbalen Gedächtnis und dem problemlösenden Denken. Zudem zeigte sich nach dem Training eine Verbesserung des psychosozialen Funktionsniveaus und eine Reduktion der subdepressiven Symptomatik. Eine Veränderung der präfrontalen Hirnaktivierung konnte jedoch nicht verifiziert werden. Die Ergebnisse lassen demnach schlussfolgern, dass Patienten mit affektiven Störungen von einem kognitiven Training profitieren, wobei die damit einhergehenden funktionalen Veränderungen der Hirnaktivität in Studien mit größeren Stichproben untersucht werden müssen.
Charakterisierung der pulmonalen Pharmakokinetik von Salmeterol und Insulin-like Growth Factor-1
(2015)
Für inhalativ applizierte Arzneimittel spielt das Ausmaß der pulmonalen Absorption eine entscheidende Rolle. Für Substanzen, die lokal in der Lunge wirken sollen, sind für eine gute Wirksamkeit hohe lokale Wirkstoffkonzentrationen, und für eine geringe Nebenwirkungsrate niedrige systemische Plasmaspiegel wichtig. Sollen allerdings Substanzen das Lungenepithel überwinden und im systemischen Kreislauf wirken, ist eine hohe systemische Verfügbarkeit für eine gute Wirkung gewünscht. Das Ziel dieser Studie war es mit in vitro und ex vivo Methoden das Absorptions- und Permeationsverhalten von pulmonal applizierten Substanzen zu studieren.
Der Transportmechanismus über das Lungenepithel des langwirksamen ß2-Agonisten Salmeterol wurde mithilfe des humanen ex vivo Lungenperfusionsmodells untersucht. Die Anwendung von L-Carnitin als Hemmstoff von organischen Kationen/Carnitin Transportern (OCT/N) bewirkte eine Verringerung der pulmonalen Absorption von Salmeterol von ca. 90 %, was auf eine Beteiligung von Transportern, möglicherweise des OCTN2 oder OTCN1, für den Transport von Salmeterol über das Lungenepithel hindeutete. Es wurde somit zum ersten Mal erfolgreich gezeigt, dass Salmeterol wahrscheinlich als Substrat der Transportproteine fungiert und der Übertritt über das Lungenepithel von organischen Kationen/Carnitin Transportern abhängig ist. Bisher wurde eine Interaktion von Salmeterol mit den OCT/N nur in in vitro Versuchen studiert und Salmeterol wurde nur als Hemmstoff und nicht als Substrat untersucht. Die Beteiligung eines Transporters für die pulmonale Absorption von Salmeterol steht außerdem im Einklang mit Untersuchungen über weitere ß2-Agonisten wie das kurzwirksame Salbutamol und das langwirksame GW597901. Somit scheinen sowohl lipophile als auch hydrophile ß2-Agonisten Substrate für die OCT/N zu sein.
Die Fähigkeit von IGF-1, nach pulmonaler Applikation in den systemischen Kreislauf zu gelangen, wurde in der vorliegenden Studie mit Hilfe des Lungenperfusionsmodells untersucht. Das IGF-1 wurde gebunden an Trehalose oder an Fibroin als Pulver verabreicht. Die Trehalose sollte eine schnelle Abgabe des IGF 1 bewirken, und das Fibroin sollte zum einen ein Trägermaterial mit schützenden Eigenschaften für das IGF 1 darstellen, und zum anderen sollte eine mögliche verzögerte Freisetzung von IGF-1 aus Fibroin in einem ex vivo Modell untersucht werden, die in vorausgegangenen in vitro Versuchen über 3 h lang vorhanden war. Das Peptid wurde nach der Applikation sowohl der Trehalosepartikel als auch der Fibroinpartikel pulmonal absorbiert und folgte einer linearen Verteilungskinetik. Dieses lineare Absorptionsverhalten des IGF-1 war vergleichbar mit der Kinetik von inhalativem Insulin, die in in vivo Studien beobachtet wurde. Somit konnte gezeigt werden, dass das IGF-1 nach pulmonaler Applikation systemisch verfügbar sein könnte und eine vergleichbare pulmonale Pharmakokinetik wie das strukturell ähnliche Insulin besitzt. Außerdem unterschied sich das Absorptionsverhalten von IGF-1, gebunden an Trehalose, nicht signifikant von dem von IGF-1/Fibroin, was im Gegensatz zu in vitro Untersuchungen stand, in denen das IGF-1 verzögert aus Fibroin freigesetzt wurde. Somit wirkte sich die kontrollierte Abgabe in vitro nicht auf die Verteilungskinetik ex vivo aus. Daraus ergibt sich, dass sowohl Trehalose als auch Fibroin als Trägermaterial für IGF-1 zur pulmonalen Applikation geeignet wären, und dass IGF-1, gebunden an Fibroin eine Formulierung wäre, die zum einen das IGF 1 schützen kann und die zum anderen eine gleiche pulmonale Kinetik wie IGF 1, gebunden an schnell auflösende Trägersubstanzen, besitzt. Außerdem wurde dadurch die Wichtigkeit betont, die Pharmakokinetik von pulmonal verabreichten Substanzen am intakten Organ mit erhaltener Komplexität und Funktionalität zu untersuchen, und dass das Lungenperfusionsmodell hierfür eine geeignete Methode darstellt. Darüber hinaus wurde belegt, dass mithilfe des Lungenperfusionsmodells erfolgreich pharmakokinetische Daten für nieder- und höhermolekulare Substanzen gesammelt werden können, die als Aerosol oder als Pulver appliziert werden.
Auch in den in der vorliegenden Arbeit durchgeführten in vitro Permeationsversuchen, die mit der Bronchialepithelzelllinie Calu-3 durchgeführt wurden, zeigte IGF-1 vergleichbare lineare Permeationseigenschaften wie das Insulin, mit einem apparenten Permeationskoeffizienten von 1,49 * 10-8 cm/sec für IGF-1 und 2,11 * 10-8 cm/sec für Insulin. Das IGF 1 schien durch die Calu-3 Zellen sowohl parazellulär als auch transzytotisch zu permeieren, wie es für Makromoleküle generell vermutet wird. Durch die Verwendung von Hemmstoffen der Transzytose bzw. bestimmter endozytotischer Mechanismen in den Permeationsstudien konnte gezeigt werden, dass, wie bereits genannt, der Transport durch die Zellen eine wichtige Rolle für den Übertritt von IGF-1 über Calu-3 Zellmonolayer spielte. Die Studien ergaben außerdem, dass die zelluläre Aufnahme des IGF-1 unabhängig von Clathrin und abhängig von Dynamin war.
Der Einsatz einer humanen bronchioalveolären Lavage in den Permeationsversuchen bewirkte zum einen eine Erhöhung des Transportes von IGF 1 durch die Calu-3 Zellen, und zum anderen war die zelluläre Aufnahme in diesem Fall unabhängig von Dynamin und unterschied sich somit von den vorherigen Untersuchungen, in denen keine Lavage eingesetzt wurde. Das bedeutet, dass Faktoren in einer bronchioalveolaren Lavage enthalten waren, die sowohl das Ausmaß der Permeation als auch den Mechanismus der zellulären Aufnahme von IGF-1 in Calu-3 Zellen beeinflussten.
Zusammenfassend konnten in der vorliegenden Arbeit erfolgreich weitere Hinweise für die Beteiligung von Transportern an der pulmonalen Absorption von ß2-Agonisten mithilfe des ex vivo Lungenperfusionsmodells gefunden werden, was somit eine wertvolle Ergänzung zu bisher vorhanden in vitro Studien darstellt. Daneben wurde zum ersten Mal gezeigt, dass das IGF-1 nach Applikation in die Lunge pulmonal absorbiert werden könnte. Das belegt den Nutzen der Lunge als Eintrittsort in den systemischen Kreislauf, was vor allem für peptidische Arzneistoffe von Bedeutung ist.
Background
During development in human erythrocytes, Plasmodium falciparum parasites display a remarkable number of adhesive proteins on their plasma membrane. In the invasive merozoites, these include members of the PfMSP1 and PfAMA1/RON complexes, which facilitate contact between merozoites and red blood cells. In gametocytes, sexual precursor cells mediating parasite transmission to the mosquito vector, plasma membrane-associated proteins primarily belong to the PfCCp and 6-cys families with roles in fertilization. This study describes a newly identified WD40-repeat protein unique to Plasmodium species that associates with adhesion protein complexes of both merozoites and gametocytes.
Methods
The WD40-repeat protein-like protein PfWLP1 was identified via co-immunoprecipitation assays followed by mass spectrometry and characterized using biochemical and immunohistochemistry methods. Reverse genetics were employed for functional analysis.
Results
PfWLP1 is expressed both in schizonts and gametocytes. In mature schizonts, the protein localizes underneath the merozoite micronemes and interacts with PfAMA1, while in gametocytes PfWLP1 primarily accumulates underneath the plasma membrane and associates with PfCCp1 and Pfs230. Reverse genetics failed to disrupt the pfwlp1 gene, while haemagglutinin-tagging was feasible, suggesting a crucial function for PfWLP1 during blood stage replication.
Conclusions
This is the first report on a plasmodial WD40-repeat protein associating with cell adhesion proteins. Since WD40 domains are known to mediate protein–protein contact by serving as a rigid scaffold for protein interactions, the presented data suggest that PfWLP1 supports the stability of adhesion protein complexes of the plasmodial blood stages.
Die Arbeit befasst sich mit Erbrechtsprozessen, speziell Testamentsrechtsverfahren, die aus dem Gerichtssprengel Frankfurt am Main an das Reichskammergericht gelangt sind. Die Untersuchung umfasst die gesamte Wirkungszeit des Reichskammergerichts von 1495 bis 1806. Die Verfahrensakten sind unter den Aspekten der Rechtsanwendung des "Frankfurter Testamentsrechts", der Besonderheiten von testamentsrechtlichen Prozessen, der Inhalte der zum richterlichen Spruch gestellten Auseinandersetzungen sowie der Beweggründe der streitenden Prozessparteien untersucht worden.
Die Möglichkeiten der operativen Rekonstruktion degenerativ veränderter Hüftgelenke sind komplex und vielfältig. Bei den derzeit zur Verfügung stehenden operativen Behandlungsmassnahmen führen die Vor- und Nachteile immer wieder zur Diskussionen und Abwägung der Operationsverfahren. Hierbei stehen sich die rasche postoperative Mobilisierung sowie eine verminderte Rekonvaleszenzzeit mit den diskutierten Nachteilen einer schlechteren Übersichtlichkeit und damit verbundenen Fehlimplantationen gegenüber. Dies und die damit verbundene volkswirtschaftliche Bedeutung sind ein ständiger Ausgangspunkt für das Bemühen den optimalen Zugangsweg zu etablieren. Daher stellte das von Smith-Peterson 1949 publizierte Verfahren einen Meilenstein in der operativen Therapie dar. Hierdurch konnten zum einen die operationstechnischen Vorteile wie auch das volkswirtschaftliche Begehren nach kürzeren postoperativen Verweildauern vereint werden. Die Modifizierung dieses Zugangsweges hat sich bereits in einer großen Anzahl prospektiver Studien als zuverlässiges Rekonstruktionsverfahren etabliert und erfüllt zudem auch die Anforderungen der heutigen Medizin nach ästhetisch schönen Ergebnissen. In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallstudie des direkten anterioren Zugangs mit einem gesunden Vergleichskollektiv durchgeführt. Mit dem Ziel, die Aktivität ein Jahr postoperativ nach Implantation einer HTEP mit gesunden Probanden zu vergleichen. Von Januar 2009 bis Mai 2011 wurden insgesamt 77 Patienten und 59 Probanden in die Studie aufgenommen. Als Vergleichswerte wurde zum einen die klinische wie auch die radiologische Untersuchung herangezogen. In der klinischen Untersuchung zeigte sich insgesamt ein signifikanter Anstieg der untersuchten Scores im Vergleich mit den präoperativen Ergebnissen bei den Operierten. Im Vergleich zu den Probanden erzielen die Patienten ein Jahr nach HTEP teilweise noch schlechtere Werte in dem Bewegungsumfang und den Aktivitätsniveaus welche mittels der Auswertung des Stepwatches, des TWB und des Arzt-Patienten-Fragebogens erhoben wurden. Die radiologische Bewertung diente zur Feststellung der Positionierung der HTEP. Mit guten Positionierungen durch den direkten anterioren Zugang. Die Bewertung der Funktionalität zwischen den beiden Gruppen erfolgte durch den HHS, XSFMA- D und den Arzt-Patientenfragenbogen. Hierbei konnten ähnliche Ergebnisse, wie bereits oben beschrieben, verzeichnet werden mit guten Werten in der Gruppe der untersuchten Patienten, jedoch einer geringeren Funktionalität im Vergleich zu den Probanden. Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der direkte anteriore Zugang die Wiederherstellung eines guten postoperativen Gesundheitszustandes mit erreichen eines hohen postoperativen Aktivitätslevels der Patienten ermöglicht. Ebenso erfüllt dieser Zugangsweg die Anforderungen der heutigen Medizin im Sinne einer schnellen postoperativen Mobilisation. Im Vergleich zu anderen minimal-invasiven Verfahren zeigen sich eine gute Implantierbarkeit, eine gute Positionierung und ein niedriges Komplikationsniveau. Prinzipiell hat der minimal-invasive anteriore Zugang das Potenzial sich als ein Standardverfahren in der operativen Rekonstruktion bei Hüftgelenksersatz zu etablieren, jedoch wäre ein direkter Vergleich mit dem lateralen Zugang erstrebenswert und sollte in weiteren Studien verglichen werden.
Die Möglichkeiten der operativen Rekonstruktion degenerativ veränderter Hüftgelenke sind komplex und vielfältig. Bei den derzeit zur Verfügung stehenden operativen Behandlungsmassnahmen führen die Vor- und Nachteile immer wieder zur Diskussionen und Abwägung der Operationsverfahren. Hierbei stehen sich die rasche postoperative Mobilisierung sowie eine verminderte Rekonvaleszenzzeit mit den diskutierten Nachteilen einer schlechteren Übersichtlichkeit und damit verbundenen Fehlimplantationen gegenüber. Dies und die damit verbundene volkswirtschaftliche Bedeutung sind ein ständiger Ausgangspunkt für das Bemühen den optimalen Zugangsweg zu etablieren.
Daher stellte das von Smith-Peterson 1949 publizierte Verfahren einen Meilenstein in der operativen Therapie dar. Hierdurch konnten zum einen die operationstechnischen Vorteile wie auch das volkswirtschaftliche Begehren nach kürzeren postoperativen Verweildauern vereint werden. Die Modifizierung dieses Zugangsweges hat sich bereits in einer großen Anzahl prospektiver Studien als zuverlässiges Rekonstruktionsverfahren etabliert und erfüllt zudem auch die Anforderungen der heutigen Medizin nach ästhetisch schönen Ergebnissen.
In der vorliegenden Arbeit wurde eine prospektive Fallstudie des direkten anterioren Zugangs mit einem gesunden Vergleichskollektiv durchgeführt. Mit dem Ziel, die Aktivität ein Jahr postoperativ nach Implantation einer HTEP mit gesunden Probanden zu vergleichen.
Von Januar 2009 bis Mai 2011 wurden insgesamt 77 Patienten und 59 Probanden in die Studie aufgenommen. Als Vergleichswerte wurde zum einen die klinische wie auch die radiologische Untersuchung herangezogen. In der klinischen Untersuchung zeigte sich insgesamt ein signifikanter Anstieg der untersuchten Scores im Vergleich mit den präoperativen Ergebnissen bei den Operierten. Im Vergleich zu den Probanden erzielen die Patienten ein Jahr nach HTEP teilweise noch schlechtere Werte in dem Bewegungsumfang und den Aktivitätsniveaus welche mittels der Auswertung des Stepwatches, des TWB und des Arzt-Patienten-Fragebogens erhoben wurden. Die radiologische Bewertung diente zur Feststellung der Positionierung der HTEP. Mit guten Positionierungen durch den direkten anterioren Zugang. Die Bewertung der Funktionalität zwischen den beiden Gruppen erfolgte durch den HHS, XSFMA- D und den Arzt-Patientenfragenbogen. Hierbei konnten ähnliche Ergebnisse, wie bereits oben beschrieben, verzeichnet werden mit guten Werten in der Gruppe der untersuchten Patienten, jedoch einer geringeren Funktionalität im Vergleich zu den Probanden.
Die vorliegende Arbeit zeigt, dass der direkte anteriore Zugang die Wiederherstellung eines guten postoperativen Gesundheitszustandes mit erreichen eines hohen postoperativen Aktivitätslevels der Patienten ermöglicht. Ebenso erfüllt dieser Zugangsweg die Anforderungen der heutigen Medizin im Sinne einer schnellen postoperativen Mobilisation. Im Vergleich zu anderen minimal-invasiven Verfahren zeigen sich eine gute Implantierbarkeit, eine gute Positionierung und ein niedriges Komplikationsniveau.
Prinzipiell hat der minimal-invasive anteriore Zugang das Potenzial sich als ein Standardverfahren in der operativen Rekonstruktion bei Hüftgelenksersatz zu etablieren, jedoch wäre ein direkter Vergleich mit dem lateralen Zugang erstrebenswert und sollte in weiteren Studien verglichen werden.
In dieser Arbeit wurden Einzelmolekültechniken zur Untersuchung von G-Protein-gekoppelten Rezeptoren (GPCR) und G-Proteinen in der Zellmembran lebender Zellen etabliert und angewendet. GPCR stellen die größte Familie membrangebundener Rezeptoren dar und leiten Signale über heterotrimere G-Proteine in das Zellinnere weiter. Auch wenn jüngst sowohl inaktive, als auch aktive Konformationen von GPCR und G-Proteinen mittels Röntgenstrukturanalyse aufgelöst werden konnten, sind die Dynamiken ihrer Aktivierung und Deaktivierung bisher nur bruchstückhaft bekannt. In der Vergangenheit wurden die Schritte der Signalkaskade, beginnend mit der Bindung des Rezeptorliganden bis hin zur Bildung von sekundären Botenstoffen, erfolgreich mit Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer-Techniken aufgeklärt. Diesen experimentell bestimmten Aktivierungszeiten stehen Daten aus Modellierungsstudien gegenüber, die sehr viel schnellere Konformationsänderungen vorhersagen, welche bereits in Studien mittels Kernspinresonanzspektroskopie nachgewiesen werden konnten. Folglich ist anzunehmen, dass die Zeitdomäne, innerhalb der die Aktivierung der GPCR stattfindet, sehr breit gefächert ist.
Ein Ziel der vorliegenden Arbeit war es, diese mehrere Größenordnungen umfassenden Zeitskalen der GPCR-Aktivierung, welche in der Literatur beschrieben werden, mittels bildgebender Einzelmolekülverfolgung (SPT) und Fluoreszenz-Korrelations-Spektroskopie (FCS) zu untersuchen. Beide Verfahren liefern durch Einzelmolekülspuren oder Korrelationskurven eine Art Fingerabdruck des dynamischen Verhaltens des untersuchten Systems, was jeweils mit Vor- und Nachteilen verbunden ist. Die Stärke der Techniken zeigte sich bei dem vorliegenden Projekt vor allem in ihrer Kombination: Die klassische FCS bietet die Möglichkeit, Dynamiken über einen weiten Zeitraum von Mikrosekunden bis Sekunden auszuwerten, allerdings nur innerhalb eines kleinen, optisch definierten Detektionsvolumens. Die bildgebende Einzelmolekülverfolgung liefert hingegen ein großes Sichtfeld und ermöglicht somit die parallele Analyse vieler Einzelmolekülereignisse über die Zelle verteilt, jedoch auf Kosten der Zeitauflösung.
Durch die Anwendung von SPT und FCS konnte in dieser Arbeit ein Zeitbereich der Rezeptor- (und G-Protein-) Dynamiken von Mikrosekunden bis Sekunden gefunden und diskutiert werden. Um die selektive Anregung der Plasmamembran zu gewährleisten, wurde die Interne Totalreflexionsfluoreszenzanregung verwendet. Diese eignet sich ideal als Grundlage für die spätere Analyse mittels SPT und FCS, welche komplementär nutzbar sind und mit dem gleichen zellulären Assay und unter Verwendung der gleichen Fluoreszenzmarker betrieben werden können.
Die Studie am Beispiel der α2A- und β2-adrenergen Rezeptoren sowie des Gαi1-Proteins demonstrierte das enorme Potential dieser Einzelmolekültechniken für die Untersuchung von GPCR und skizziert die Komplexität deren Dynamik, wie sie auch durch neueste Modellierungsstudien vorhergesagt wird.
Background
Anemia is common and is associated with impaired clinical outcomes in diabetic chronic kidney disease (CKD). It may be explained by reduced erythropoietin (EPO) synthesis, but recent data suggest that EPO-resistance and diminished iron availability due to inflammation contribute significantly. In this cohort study, we evaluated the impact of hepcidin-25—the key hormone of iron-metabolism—on clinical outcomes in diabetic patients with CKD along with endogenous EPO levels.
Methods
249 diabetic patients with CKD of any stage, excluding end-stage renal disease (ESRD), were enrolled (2003–2005), if they were not on EPO-stimulating agent and iron therapy. Hepcidin-25 levels were measured by radioimmunoassay. The association of hepcidin-25 at baseline with clinical variables was investigated using linear regression models. All-cause mortality and a composite endpoint of CKD progression (ESRD or doubling of serum creatinine) were analyzed by Cox proportional hazards models.
Results
Patients (age 67 yrs, 53% male, GFR 51 ml/min, hemoglobin 131 g/L, EPO 13.5 U/L, hepcidin-25 62.0 ng/ml) were followed for a median time of 4.2 yrs. Forty-nine patients died (19.7%) and forty (16.1%) patients reached the composite endpoint. Elevated hepcidin levels were independently associated with higher ferritin-levels, lower EPO-levels and impaired kidney function (all p<0.05). Hepcidin was related to mortality, along with its interaction with EPO, older age, greater proteinuria and elevated CRP (all p<0.05). Hepcidin was also predictive for progression of CKD, aside from baseline GFR, proteinuria, low albumin- and hemoglobin-levels and a history of CVD (all p<0.05).
Conclusions
We found hepcidin-25 to be associated with EPO and impaired kidney function in diabetic CKD. Elevated hepcidin-25 and EPO-levels were independent predictors of mortality, while hepcidin-25 was also predictive for progression of CKD. Both hepcidin-25 and EPO may represent important prognostic factors of clinical outcome and have the potential to further define “high risk” populations in CKD.
Tree invasions have substantial impacts on biodiversity and ecosystem functioning, and trees that are dispersed by animals are more likely to become invasive. In addition, hybridisation between plants is well documented as a source of new weeds, as hybrids gain new characteristics that allow them to become invasive. Corymbia torelliana is an invasive tree with an unusual animal dispersal mechanism: seed dispersal by stingless bees, that hybridizes readily with other species. We examined hybrids between C. torelliana and C. citriodora subsp. citriodora to determine whether hybrids have inherited the seed dispersal characteristics of C. torelliana that allow bee dispersal. Some hybrid fruits displayed the characteristic hollowness, resin production and resin chemistry associated with seed dispersal by bees. However, we did not observe bees foraging on any hybrid fruits until they had been damaged. We conclude that C. torelliana and C. citriodora subsp. citriodora hybrids can inherit some fruit characters that are associated with dispersal by bees, but we did not find a hybrid with the complete set of characters that would enable bee dispersal. However, around 20,000 hybrids have been planted in Australia, and ongoing monitoring is necessary to identify any hybrids that may become invasive.
The scope of computational chemistry can be broadened by developing new methods and more efficient algorithms. However, the evaluation of the applicability of the methods for the different fields of chemistry is equally important. In this thesis systems with an unusual and complex electronic structure, such as excitonic states in organic semiconductors, a boron-containing bipolaron and the excited states of pyracene were studied and the applicability of the toolkit of computational chemistry was investigated. Concerning the organic semiconductors the focus was laid on organic solar cells, which are one of the most promising technologies with regard to satisfying the world's need for cheap and environmentally sustainable energy. This is due to the low production and material costs and the possibility of using flexible and transparent devices. However, their efficiency does still not live up to the expectations. Especially the exciton diffusion lengths seem to be significantly too short. In order to arrive at improved modules, a fundamental understanding of the elementary processes occurring in the cell on the molecular and supramolecular level is needed. Computational chemistry can provide insight by separating the different effects and providing models for predictions and prescreenings. In this thesis, the focus was laid on the description of excitonic states in merocyanines and perylene-based dyes taking the influence of the environment into account.
At first, the photochemical isomerization between two configurations of 6-nitro BIPS observed experimentally was studied by first benchmarking several functionals against SCS-ADC(2) in the gas phase and subsequently calculating the excited-state potential energy surface. The geometries obtained from a relaxed scan in the ground state as well as from a scan in the excited state were used. The environment was included using different polarizable continuum models. It was shown that the choice of the model and especially the question of the state specificity of the approach is of vital importance. Using the results of the calculations, a two-dimensional potential energy surface could be constructed that could be used to explain the experimental findings. Furthermore, the importance of the excited-state isomerization as a potential deactivation channel in the exciton transport was pointed out.
Then the assessment of the suitability of different merocyanines for optoelectronic applications with quantum-chemical methods was discussed. At first, the effect of the environment on the geometry, especially on the bond length alternation pattern, was investigated. It was shown that the environment changes the character of the ground-state wave function of several merocyanines qualitatively, which means that the results of gas-phase calculations are meaningless - at least when a comparison with solution or device data is desired. It was demonstrated that using a polarizable continuum model with an effective epsilon, a qualitative agreement between the calculated geometry and the geometry in the crystal structure can be obtained. Therefore, by comparing the bond length alternation in solution and in the crystal, a rough estimate of the effect of the crystal environment can be made.
It was further shown that the connection between the HOMO energy and the open-circuit voltage is not as simple as it is often implied in the literature. It was discussed that it is not clear whether the HOMO of a single molecule or a $\pi$-stack containing several monomers should be used and if the environmental charges of the bulk phase or the interface should be included. Investigating the dependence of the HOMO energy on the stack size yielded no definitive trend. Furthermore, it was discussed that the effect due the optimization of the modules (solvent, bulk heterojunction) during the production masks any potential correlation between the HOMO energy and measured open-circuit values. Therefore, a trend can only be expected for unoptimized bilayer cells. It was concluded that ultimately, the importance of the HOMO energy should not be overestimated.
The correlation between the exciton reorganization energy and the so-called cyanine limit, which is predicted by a simple two-state model, was also discussed. By referring to the results of VB calculations, it was discussed that the correlation indeed exists and is non-negligible, although the effect is not as strong as one might have expected. In this context, a potential application of a VB/MM approach was covered briefly. The importance of the molecular reorganization energy and the device morphology was also discussed.
It was concluded that the optimization of merocyanines for organic optoelectronic devices is inherently a multiparameter problem and one cannot expect to find one particular parameter, which solely controls the efficiency.
The perylene-based dyes were studied with a focus on the description of a potential trapping mechanism involving an intermolecular motion in a dimer. The aim was to find methods which can be applied to larger model systems than a dimer and take the effect of the environment into account. As a test coordinate the longitudinal shift of two monomers against each other was used. At first, it was demonstrated how the character of an excited state in a dimer can be defined and how it can be extracted from a standard quantum-chemical calculation. Then several functionals were benchmarked and their applicability or failure was rationalized using the character analysis. Two recipes could be proposed, which were applied to a constraint optimization (only intermolecular degrees of freedom) in the excited states of the PBI dimer and to the description of the potential energy surfaces of ground and excited states along a longitudinal displacement in the perylene tetramer, respectively.
It was further demonstrated that the semi-empirical OMx methods fail to give an accurate description of the excited-state potential energy surfaces as well as the ground-state surface along the test coordinate. This failure could be attributed to an underestimation of overlap-dependent terms. Consequently, it could be shown that the methods are applicable to large intermolecular distances, where the overlap is negligible. The results of DFT calculations with differently composed basis sets suggested that adding an additional single p-function for each atom should significantly improve the performance.
QM/MM methods are ideally suited to take the effect of the environment on a a dimer model system into account. However, it was shown that standard force fields also give an incorrect description of the interaction between the monomers along the intermolecular coordinate. This failure was attributed to the isotropic atom-atom interaction in the repulsion term of the Lennard-Jones potential. This was corroborated using two simple proof-of-principle anisotropy models. Therefore, a novel force field called OPLS-AA_O was presented that is based on OPLS-AA, but uses an anisotropic model for the repulsion. The model involves the overlap integral between the molecular densities, which are modeled as a sum of atom-centered p-type Gaussian functions. It was shown that using this force field an excellent agreement with the DFT results can be obtained when the correct parameters are used. These parameters, however, are not very generalizable, which was attributed to the simplicity of the model in its current state (using the same exponential parameter for all atoms). As a short excursion, the applicability of an MO-based overlap model was discussed.
It was demonstrated that the repulsion term based on the density overlap can be used to correct the failure of the OMx methods for the ground states. This is in accord with the assumption that an underestimation of the overlap terms is responsible for the failure.
It was shown that OPLS-AA_O also gives an excellent description of the longitudinal shift in a PBI tetramer. Using the tetramer as a test system and applying the recipe obtained in the TDDFT benchmark for the QM-part and OPLS-AA_O for the MM-part in conjunction with an electrostatic embedding scheme, a QM/MM description of the excited states of the PBI dimer including the effect of the environment could be obtained.
In the last chapter the theoretical description of the Bis(borolyl)thiophene dianion and the excited states of pyracene were discussed. The electronic structure of the Bis(borolyl)thiophene dianion - a negative bipolaron - was elucidated using DFT and CASPT2 methods. Furthermore, an estimation of the extent of triplet admixture to the ground state due to spin-orbit coupling was given.
In the second project the S1 and S2 states of pyracene were computed using SCS-CC2 and SCS-ADC(2) and an estimation for the balance between aromaticity and ring strain was given. This also involved computing the vibrational frequencies in the excited states.
In both studies the results of the computations were able to rationalize and complete experimental results.
Background:
Schistosomiasis is a water-based disease that affects an estimated 250 million people, mainly in sub-Saharan Africa. The transmission of schistosomiasis is spatially and temporally restricted to freshwater bodies that contain schistosome cercariae released from specific snails that act as intermediate hosts. Our objective was to assess the contribution of remote sensing applications and to identify remaining challenges in its optimal application for schistosomiasis risk profiling in order to support public health authorities to better target control interventions.
Methods:
We reviewed the literature (i) to deepen our understanding of the ecology and the epidemiology of schistosomiasis, placing particular emphasis on remote sensing; and (ii) to fill an identified gap, namely interdisciplinary research that bridges different strands of scientific inquiry to enhance spatially explicit risk profiling. As a first step, we reviewed key factors that govern schistosomiasis risk. Secondly, we examined remote sensing data and variables that have been used for risk profiling of schistosomiasis. Thirdly, the linkage between the ecological consequence of environmental conditions and the respective measure of remote sensing data were synthesised.
Results:
We found that the potential of remote sensing data for spatial risk profiling of schistosomiasis is - in principle - far greater than explored thus far. Importantly though, the application of remote sensing data requires a tailored approach that must be optimised by selecting specific remote sensing variables, considering the appropriate scale of observation and modelling within ecozones. Interestingly, prior studies that linked prevalence of Schistosoma infection to remotely sensed data did not reflect that there is a spatial gap between the parasite and intermediate host snail habitats where disease transmission occurs, and the location (community or school) where prevalence measures are usually derived from.
Conclusions:
Our findings imply that the potential of remote sensing data for risk profiling of schistosomiasis and other neglected tropical diseases has yet to be fully exploited.
Background
Schistosomiasis is the most widespread water-based disease in sub-Saharan Africa. Transmission is governed by the spatial distribution of specific freshwater snails that act as intermediate hosts and human water contact patterns. Remote sensing data have been utilized for spatially explicit risk profiling of schistosomiasis. We investigated the potential of remote sensing to characterize habitat conditions of parasite and intermediate host snails and discuss the relevance for public health.
Methodology
We employed high-resolution remote sensing data, environmental field measurements, and ecological data to model environmental suitability for schistosomiasis-related parasite and snail species. The model was developed for Burkina Faso using a habitat suitability index (HSI). The plausibility of remote sensing habitat variables was validated using field measurements. The established model was transferred to different ecological settings in Côte d’Ivoire and validated against readily available survey data from school-aged children.
Principal Findings
Environmental suitability for schistosomiasis transmission was spatially delineated and quantified by seven habitat variables derived from remote sensing data. The strengths and weaknesses highlighted by the plausibility analysis showed that temporal dynamic water and vegetation measures were particularly useful to model parasite and snail habitat suitability, whereas the measurement of water surface temperature and topographic variables did not perform appropriately. The transferability of the model showed significant relations between the HSI and infection prevalence in study sites of Côte d’Ivoire.
Conclusions/Significance
A predictive map of environmental suitability for schistosomiasis transmission can support measures to gain and sustain control. This is particularly relevant as emphasis is shifting from morbidity control to interrupting transmission. Further validation of our mechanistic model needs to be complemented by field data of parasite- and snail-related fitness. Our model provides a useful tool to monitor the development of new hotspots of potential schistosomiasis transmission based on regularly updated remote sensing data.
Schistosomiasis is a widespread water-based disease that puts close to 800 million people at risk of infection with more than 250 million infected, mainly in sub-Saharan Africa. Transmission is governed by the spatial distribution of specific freshwater snails that act as intermediate hosts and the frequency, duration and extent of human bodies exposed to infested water sources during human water contact. Remote sensing data have been utilized for spatially explicit risk profiling of schistosomiasis. Since schistosomiasis risk profiling based on remote sensing data inherits a conceptual drawback if school-based disease prevalence data are directly related to the remote sensing measurements extracted at the location of the school, because the disease transmission usually does not exactly occur at the school, we took the local environment around the schools into account by explicitly linking ecologically relevant environmental information of potential disease transmission sites to survey measurements of disease prevalence. Our models were validated at two sites with different landscapes in Côte d’Ivoire using high- and moderateresolution remote sensing data based on random forest and partial least squares regression. We found that the ecologically relevant modelling approach explained up to 70% of the variation in Schistosoma infection prevalence and performed better compared to a purely pixelbased modelling approach. Furthermore, our study showed that model performance increased as a function of enlarging the school catchment area, confirming the hypothesis that suitable environments for schistosomiasis transmission rarely occur at the location of survey measurements.
Performance Assessment of Resource Management Strategies for Cellular and Wireless Mesh Networks
(2015)
The rapid growth in the field of communication networks has been truly amazing in the last decades. We are currently experiencing a continuation thereof with an increase in traffic and the emergence of new fields of application. In particular, the latter is interesting since due to advances in the networks and new devices, such as smartphones, tablet PCs, and all kinds of Internet-connected devices, new additional applications arise from different areas. What applies for all these services is that they come from very different directions and belong to different user groups. This results in a very heterogeneous application mix with different requirements and needs on the access networks.
The applications within these networks typically use the network technology as a matter of course, and expect that it works in all situations and for all sorts of purposes without any further intervention. Mobile TV, for example, assumes that the cellular networks support the streaming of video data. Likewise, mobile-connected electricity meters rely on the timely transmission of accounting data for electricity billing. From the perspective of the communication networks, this requires not only the technical realization for the individual case, but a broad consideration of all circumstances and all requirements of special devices and applications of the users.
Such a comprehensive consideration of all eventualities can only be achieved by a dynamic, customized, and intelligent management of the transmission resources. This management requires to exploit the theoretical capacity as much as possible while also taking system and network architecture as well as user and application demands into account. Hence, for a high level of customer satisfaction, all requirements of the customers and the applications need to be considered, which requires a multi-faceted resource management.
The prerequisite for supporting all devices and applications is consequently a holistic resource management at different levels. At the physical level, the technical possibilities provided by different access technologies, e.g., more transmission antennas, modulation and coding of data, possible cooperation between network elements, etc., need to be exploited on the one hand. On the other hand, interference and changing network conditions have to be counteracted at physical level. On the application and user level, the focus should be on the customer demands due to the currently increasing amount of different devices and diverse applications (medical, hobby, entertainment, business, civil protection, etc.).
The intention of this thesis is the development, investigation, and evaluation of a holistic resource management with respect to new application use cases and requirements for the networks. Therefore, different communication layers are investigated and corresponding approaches are developed using simulative methods as well as practical emulation in testbeds. The new approaches are designed with respect to different complexity and implementation levels in order to cover the design space of resource management in a systematic way. Since the approaches cannot be evaluated generally for all types of access networks, network-specific use cases and evaluations are finally carried out in addition to the conceptual design and the modeling of the scenario.
The first part is concerned with management of resources at physical layer. We study distributed resource allocation approaches under different settings. Due to the ambiguous performance objectives, a high spectrum reuse is conducted in current cellular networks. This results in possible interference between cells that transmit on the same frequencies. The focus is on the identification of approaches that are able to mitigate such interference.
Due to the heterogeneity of the applications in the networks, increasingly different application-specific requirements are experienced by the networks. Consequently, the focus is shifted in the second part from optimization of network parameters to consideration and integration of the application and user needs by adjusting network parameters. Therefore, application-aware resource management is introduced to enable efficient and customized access networks.
As indicated before, approaches cannot be evaluated generally for all types of access networks. Consequently, the third contribution is the definition and realization of the application-aware paradigm in different access networks. First, we address multi-hop wireless mesh networks. Finally, we focus with the fourth contribution on cellular networks. Application-aware resource management is applied here to the air interface between user device and the base station. Especially in cellular networks, the intensive cost-driven competition among the different operators facilitates the usage of such a resource management to provide cost-efficient and customized networks with respect to the running applications.
Electrochemical double layer capacitors (EDLC), most commonly referred to as “supercapacitors”,
have gained increasing scientific and commercial interest in recent years. Purely electrostatic charge storage processes allow charge- and discharge cycles in the second-time scale, exhibiting a theoretical capacitance in the order of 100 F per gram of electrode material, thereby providing efficient recuperation devices for electromechanical processes, for example. Introducing electrochemically active materials such as manganese oxides into the supercapacitor electrode, allows to combine the double-layer storage with a battery-like storage process, leading to capacitance that can be up to two orders of magnitude larger than those in EDLC.
In the present work, an electroless deposition approach of manganese oxide on a carbon scaffold
is adapted and further investigated. The carbon material is derived from an organic xerogel, which in turn is prepared via a sol-gel process, allowing tailoring of the structural properties of the carbon, making it an ideal model system to study the relation between morphology and electrochemical performance in the carbon-manganese oxide hybrid electrode.
In the first part of this thesis, a variation of manganese oxide deposition time at a low concentration of precursor solution is analyzed. Mass uptakes reach up to 58 wt.%, leading to an increase of volumetric capacitance by a factor 5, however reducing the dynamic performance of the electrode.
The structural characterization gives hints on the deposition location of the active material either in the intra-particular pores of the carbon backbone or on the enveloping surface area of the particles forming the backbone.
In order to comprehensively answer the question of the location of the active material within
the hybrid electrode, the particle size of the carbon backbone and therefore the enveloping surface area of the carbon particles was varied. For samples with high mass uptakes, scanning electron microscopy (SEM) images show a layer thickness of 27 nm of active material around the carbon particles. In order to quantitatively investigate this layer morphology, even for low mass uptakes where no layer is visible in SEM images, a model interpreting data from anomalous small angle X-ray scattering (ASAXS) measurements was developed. The results confirm the presence of a layer around the carbon particles, exhibiting a layer thickness ranging from 3 to 26 nm.
From an electrochemical point of view, carbon backbones with a large enveloping surface area
will lead to high mass uptakes in the electroless deposition process and therefore lead to high
capacitance of the electrode. However, for future application, electrodeposition approaches should be investigated in detail, since no deposits will form on the interface between carbon backbone and current collector, leading to a better dynamic performance of the hybrid electrode. Furthermore, the ASAXS-method should be promoted and applied on other material systems, since this technique allows to draw important conclusions and allows to deduce integral and quantitative information towards a rational design of high performance electrodes.
Peripheral blood mononuclear cells (PBMCs) are the only source of human lymphoid cells routinely available for immunologic research and for immunomonitoring of T-cell responses to microbial and tumor-associated antigens. However the large majority of human T-cells resides in tissues, especially in lymphatic organs, while only 1 % of the body’s T-cells circulate in the blood stream. Previous work in mice and humans had indicated that CD4 T-cells transiently lose antigen sensitivity when cellular contacts are lost, e.g. by leaving lymphoid organs such as lymph nodes (LNs) and entering the circulation. In this study, these findings were extended to CD8 T-cells. Thus, CD8 T-cell responses of the human tonsil show a significant drop in sensitivity to viral antigens if tissue-exit was simulated by keeping cells in dispersed culture at body temperature for two hours.
Conversely, tissue-like functionality in blood-derived CD8 T-cells was restored by applying the simple and robust RESTORE protocol. Indeed, application of the RESTORE protocol, i.e. pre-culturing PBMCs for two days at a high cell density before initiation of antigenic stimulation, demonstrated that CD8 T-cell responses to a broad range of viral and to tumor-associated antigens are greatly underestimated, and sometimes even remain undetected if conventional, unprocessed PBMC cultures are used. The latter finding is particularly striking with regard to the appearance of Wilms tumor 1 (WT1)-specific CD8 T-cell responses in leukemia patients after allogeneic bone marrow transplantation. My studies on the mechanism of the RESTORE protocol show that HD preculture of PBMCs does not involve antigen-or cytokine-driven clonal expansion of T-cells. Moreover, the gain in antigen sensitivity cannot be explained by a decreased activity of regulatory T-cells during the preculture step. The increased antigen sensitivity of CD8 T-cells from HD precultures of PBMCs is associated with tonic T-cell receptor signaling as indicated by enhanced tyrosine phosphorylation of the CD3 ζ chains and the tyrosine kinase Lck, thereby preparing T-cells for full responses. The upregulation of genes involved in aerobic glycolysis in “restored” CD8 memory T-cells relative to fresh cells might be an essential requirement for increased T-cell functionality including the regulation of IFN-γ production. Taken together, the RESTORE protocol, which was initially described for the CD4 T-cell response to the antibody TGN1412 permits a more meaningful monitoring of CD8 T-cell responses to viral infections and tumors. Furthermore, when generating T-cell lines for adoptive T-cell therapy, the RESTORE protocol allows the generation of CD8 T-cell lines with an improved representation of clones responding to low antigen concentrations.
No abstract available.
Fracture healing is impaired in aged and osteoporotic individuals. Because adequate mechanical stimuli are able to increase bone formation, one therapeutical approach to treat poorly healing fractures could be the application of whole-body vibration, including low-magnitude high-frequency vibration (LMHFV). We investigated the effects of LMHFV on fracture healing in aged osteoporotic mice. Female C57BL/6NCrl mice (n=96) were either ovariectomised (OVX) or sham operated (non-OVX) at age 41 weeks. When aged to 49 weeks, all mice received a femur osteotomy that was stabilised using an external fixator. The mice received whole-body vibrations (20 minutes/day) with 0.3 g peak-to-peak acceleration and a frequency of 45 Hz. After 10 and 21 days, the osteotomised femurs and intact bones (contra-lateral femurs, lumbar spine) were evaluated using bending-testing, micro-computed tomography (mu CT), histology and gene expression analyses. LMHFV disturbed fracture healing in aged non-OVX mice, with significantly reduced flexural rigidity (-81%) and bone formation (-80%) in the callus. Gene expression analyses demonstrated increased oestrogen receptor β (ERβ, encoded by Esr2) and Sost expression in the callus of the vibrated animals, but decreased β-catenin, suggesting that ERβ might mediate these negative effects through inhibition of osteoanabolic Wnt/β-catenin signalling. In contrast, in OVX mice, LMHFV significantly improved callus properties, with increased flexural rigidity (+ 1398%) and bone formation (+637%), which could be abolished by subcutaneous oestrogen application (0.025 mg oestrogen administered in a 90-day-release pellet). On a molecular level, we found an upregulation of ER alpha in the callus of the vibrated OVX mice, whereas ERβ was unaffected, indicating that ERa might mediate the osteoanabolic response. Our results indicate a major role for oestrogen in the mechanostimulation of fracture healing and imply that LMHFV might only be safe and effective in confined target populations.
Fracture healing is impaired in aged and osteoporotic individuals. Because adequate mechanical stimuli are able to increase bone formation, one therapeutical approach to treat poorly healing fractures could be the application of whole-body vibration, including low-magnitude high-frequency vibration (LMHFV). We investigated the effects of LMHFV on fracture healing in aged osteoporotic mice. Female C57BL/6NCrl mice (n=96) were either ovariectomised (OVX) or sham operated (non-OVX) at age 41 weeks. When aged to 49 weeks, all mice received a femur osteotomy that was stabilised using an external fixator. The mice received whole-body vibrations (20 minutes/day) with 0.3 G: peak-to-peak acceleration and a frequency of 45 Hz. After 10 and 21 days, the osteotomised femurs and intact bones (contra-lateral femurs, lumbar spine) were evaluated using bending-testing, micro-computed tomography (μCT), histology and gene expression analyses. LMHFV disturbed fracture healing in aged non-OVX mice, with significantly reduced flexural rigidity (-81%) and bone formation (-80%) in the callus. Gene expression analyses demonstrated increased oestrogen receptor β (ERβ, encoded by Esr2) and Sost expression in the callus of the vibrated animals, but decreased β-catenin, suggesting that ERβ might mediate these negative effects through inhibition of osteoanabolic Wnt/β-catenin signalling. In contrast, in OVX mice, LMHFV significantly improved callus properties, with increased flexural rigidity (+1398%) and bone formation (+637%), which could be abolished by subcutaneous oestrogen application (0.025 mg oestrogen administered in a 90-day-release pellet). On a molecular level, we found an upregulation of ERα in the callus of the vibrated OVX mice, whereas ERβ was unaffected, indicating that ERα might mediate the osteoanabolic response. Our results indicate a major role for oestrogen in the mechanostimulation of fracture healing and imply that LMHFV might only be safe and effective in confined target populations.
Ziel dieser Arbeit war es, das gesamte Lungenvolumen in hoher dreidimensionaler Auflösung mittels der MRT darzustellen. Um trotz der niedrigen Protonendichte der Lunge und der geforderten hohen Auflösung ausreichend Signal für eine verlässliche Diagnostik zu erhalten, sind Aufnahmezeiten von einigen Minuten nötig. Um die Untersuchung für den Patienten angenehmer zu gestalten oder auf Grund der eingeschränkten Fähigkeit eines Atemstopps überhaupt erst zu ermöglichen, war eine Anforderung, die Aufnahmen in freier Atmung durchzuführen. Dadurch entstehen allerdings Bewegungsartefakte, die die Diagnostik stark beeinträchtigen
und daher möglichst vermieden werden müssen. Für eine Bewegungskompensation
der Daten muss die auftretende Atembewegung detektiert werden. Die Bewegungsdetektion
kann durch externe Messgeräte (Atemgurt oder Spirometer) oder durch eine
zusätzliche Anregungen erfolgen (konventionelle Navigatoren) erfolgen. Nachteile
dieser Methoden bestehen darin, dass die Bewegung während der Atmung nicht
direkt verfolgt wird, dass elektronische Messgeräte in die Nähe des Tomographen
gebracht werden und das die Patienten zusätzlich vorbereitet und eingeschränkt
werden. Des Weiteren erfordert eine zusätzliche Anregung extra Messzeit und kann
unter Umständen die Magnetisierung auf unterwünschte Weise beeinflussen.
Um die angesprochenen Schwierigkeiten der Bewegungsdetektion zu umgehen,
wurden in dieser Arbeit innerhalb einer Anregung einer 3d FLASH-Sequenz sowohl
Bilddaten- als auch Navigatordaten aufgenommen. Als Navigator diente dabei das
nach der Rephasierung aller bildgebenden Gradienten entstehende Signal (DC Signal).
Das DC Signal entspricht dabei der Summe aller Signale, die mit einem bestimmten
Spulenelement detektiert werden können. Bewegt sich beispielsweise die Leber
bedingt durch die Atmung in den Sensitivitätsbereich eines Spulenelementes, wird
ein stärkeres DC Signal detektiert werden. Je nach Positionierung auf dem Körper
kann so die Atembewegung mit einzelnen räumlich lokalisierten Spulenelementen
nachverfolgt werden. Am DC Signalverlauf des für die Bewegungskorrektur ausgewählten
Spulenelementes sind dann periodische Signalschwankungen zu erkennen.
Zusätzlich können aus dem Verlauf Expirations- von Inspirationszuständen unterschieden
werden, da sich Endexpirationszustände im Regelfall durch eine längere
Verweildauer auszeichnen.
Grundsätzlich kann das DC Signal vor oder nach der eigentlichen Datenaufnahme
innerhalb einer Anregung aufgenommen werden. Auf Grund der kurzen Relaxationszeit
T∗2 des Lungengewebes fällt das Signal nach der RF Anregung sehr schnell ab. Um
möglichst viel Signal zu erhalten sollten, wie in dieser Arbeit gezeigt wurde, innerhalb einer Anregung zuerst die Bilddaten und danach die Navigatordaten aufgenommen
werden. Dieser Ansatz führt zu einer Verkürzung der Echozeit TE um 0.3 ms und
damit zu einem SNR Gewinn von etwa 20 %. Gleichzeitig ist das verbleibende Signal
nach der Datenakquisition und Rephasierung der bildgebenden Gradienten noch
ausreichend um die Atembewegung zu erfassen und somit eine Bewegungskorrektur
der Daten (Navigation) zu ermöglichen.
Um eine retrospektive Bewegungskorrektur durchführen zu können, müssen Akzeptanzbedingungen
(Schwellenwerte) für die Datenauswahl festgelegt werden. Bei
der Wahl des Schwellenwertes ist darauf zu achten, dass weder zu wenige noch zu
viele Daten akzeptiert werden. Akzeptiert man sehr wenige Daten, zeichnen sich die
Rekonstruktionen durch einen scharfen Übergang zwischen Lunge und Diaphragma
aus, da man sehr wenig Bewegung in den Rekonstruktionen erlaubt. Gleichzeitig
erhöht sich allerdings das Risiko, dass nach der Navigation Linien fehlen. Dies führt
zu Einfaltungsartefakten, die in Form von gestörten Bildintensitäten in den Rekonstruktionen
zu sehen sind und die diagnostische Aussagekraft einschränken. Um
Einfaltungsartefakte zu vermeiden sollte der Schwellenwert so gewählt werden, dass
nach der Datenauswahl keine Linien fehlen. Aus dieser Anforderung lässt sich ein
maximaler Schwellenwert ableiten. Akzeptiert man dagegen sehr viele Daten, zeichnen
sich die Rekonstruktionen durch erhöhtes Signal und das vermehrte Auftreten
von Bewegungsartefakten aus. In diesem Fall müsste der Arzt entscheiden, ob Bewegungsartefakte
die Diagnostik zu stark beeinflussen. Wählt man den Schwellenwert
so, dass weder Linien fehlen noch zu viel Bewegung erlaubt wird, erhält man Rekonstruktionen
die sich durch einen scharfen Diaphragmaübergang auszeichnen und in
denen noch kleinste Gefäße auch in der Nähe des Diaphragmas deutlich zu erkennen
sind. Hierfür haben sich Schwellenwerte, die zu einer Datenakzeptanz von ca. 40 %
führen als günstig erwiesen.
Um Einfaltungsartefakte auf Grund der retrospektiven Datenauswahl zu verhindern,
muss das Bildgebungsvolumen mehrfach abgetastet werden. Dadurch wird
gewährleistet, dass für die letztendliche Rekonstruktion ausreichend Daten zur Verfügung
stehen, wobei mehrfach akzeptierte Daten gemittelt werden. Dies spielt auf
Grund der niedrigen Protonendichte der Lunge eine wesentliche Rolle in der Rekonstruktion
hochaufgelöster Lungendatensätze. Weiterhin führt das Mitteln von
mehrfach akzeptierten Daten zu einer Unterdrückung der sogenannten Ghost Artefakte,
was am Beispiel der Herzbewegung in der Arbeit gezeigt wird.
Da die Messungen unter freier Atmung durchgeführt werden und keine zusätzlichen
externen Messgeräte angeschlossen werden müssen, stellte die Untersuchung
für die Patienten in dieser Arbeit kein Problem dar. Im ersten Teil dieser wurde Arbeit
gezeigt, dass sich mit Hilfe des DC Signales als Navigator und einer retrospektiven
Datenauswahl das gesamte Lungenvolumen in hoher dreidimensionaler Auflösung
von beispielsweise 1.6 x 1.6 x 4 mm3 innerhalb von 13 min. darstellen lässt. Die Anwendbarkeit der vorgestellten Methode zur Bewegungskorrektur wurde neben
Probanden auch an Patienten demonstriert.
Da wie bereits beschrieben das Bildgebungsvolumen mehrfach abgetastet werden
muss, wiederholt sich auch die Abfolge der für die Bildgebung verantwortlichen
Gradienten periodisch. Da sich der Atemzyklus aber auch periodisch wiederholt,
kann es zu Korrelationen zwischen der Atmung und den wiederholten Messungen
kommen. Dies führt dazu, dass auch nach vielen wiederholten Messungen immer
noch größere Bereiche fehlender Linien im k-Raum bleiben, was zu Artefakten in
den Rekonstruktionen führt. Dies konnte im Falle der konventionellen Bewegungskorrektur
in den Gatingmasken, die die Verteilung und Häufigkeit der einzelnen
akzeptierten Phasenkodierschritte im k-Raum zeigen, beobachtet werden.
Da eine vorsätzliche Unterbrechung der Atemperiodizität (der Patient wird dazu
angehalten, seine Atemfrequenz während der Messung absichtlich zu variieren) zur
Vermeidung der angesprochenen Korrelationen nicht in Frage kommt, musste die
Periodizität in der Datenaufnahme unterbrochen werden. In dieser Arbeit wurde
dies durch eine quasizufällige Auswahl von Phasen- und Partitionskodiergradienten
erreicht, da Quasizufallszahlen so generiert werden, dass sie unabhängig von ihrer
Anzahl einen Raum möglichst gleichförmig ausfüllen. Die quasizufällige Datenaufnahme
führt deshalb dazu, das sowohl akzeptierte als auch fehlende Linien nach der
Bewegungskorrektur homogen im k-Raum verteilt auftreten.
Vergleicht man das auftreten von Ghosting zeichnen sich die quasizufälligen Rekonstruktionen
im Vergleich zur konventionellen Datenaufnahme durch eine verbesserte
Reduktion von Ghost Artefakten aus. Dies ist auf die homogene Verteilung mehrfach
akzeptierter Linien im k-Raum zurückzuführen. Die homogenere Verteilung von
fehlenden Linien im k-Raum führt weiterhin zu einer wesentlich stabileren Rekonstruktion
fehlender Linien mit parallelen MRT-Verfahren (z.B. iterativem Grappa).
Dies wird umso deutlicher je höher der Anteil fehlender Linien im k-Raum wird. Im
Falle der konventionellen Datenaufnahme werden die zusammenhängenden Bereiche
fehlender Linien immer größer, was eine erfolgreiche Rekonstruktion mit iterativem
Grappa unmöglich macht. Im Falle der quasizufälligen Datenaufnahme dagegen
können auch Datensätze in denen 40% der Linien fehlen einfaltungsartefaktfrei
rekonstruiert werden.
Im weiteren Verlauf der Arbeit wurde gezeigt, wie die Stabilität der iterativen Grappa
Rekonstruktion im Falle der quasizufälligen Datenaufnahme für eine erhebliche
Reduktion der gesamten Messzeit genutzt werden kann. So ist in einer Messzeit von
nur 74s die Rekonstruktion eines artefaktfreien und bewegungskorrigierten dreidimensionalen
Datensatzes der menschlichen Lunge mit einer Auflösung von 2 x 2 x
5 mm3 möglich. Des Weiteren erlaubt die quasizufällige Datenaufnahme in Kombination
mit iterativem Grappa die Rekonstruktion von Datensätzen unterschiedlicher
Atemphasen von Inspiration bis Expiration (4D Bildgebung). Nach einer Messzeit
von 15min. wurden 19 unterschiedliche Atemzustände rekonstruiert, wobei sich der Anteil der fehlenden Linien zwischen 0 und 20 % lag. Im Falle der konventionellen
Datenaufnahme wäre eine wesentlich längere Messzeit nötig gewesen, um ähnliche
Ergebnisse zu erhalten.
Zum Schluss soll noch ein Ausblick über mögliche Weiterentwicklungen und Anwendungsmöglichkeiten,
die sich aus den Erkenntnissen dieser Arbeit ergeben haben,
gegeben werden. So könnte das quasizufällige Aufnahmeschema um eine Dichtegewichtung
erweitert werden. Hierbei würde der zentrale k-Raum Bereich etwas
häufiger als die peripheren Bereiche akquiriert werden. Dadurch sollte die iterative
Grappa Rekonstruktion noch stabiler funktionieren und Ghost Artefakte besser reduziert
werden. Die Verteilung der Linien sollte allerdings nicht zu inhomogen werden,
um größere Lücken im k-Raum zu vermeiden.
Darüber hinaus könnte die vorgestellte Methode der Bewegungskompensation
auch für die Untersuchung anderer Organe oder Körperteile verwendet werden.
Voraussetzung wäre lediglich das Vorhandensein dezidierter Spulenanordnungen,
mit denen die Bewegung nachverfolgt werden kann. So ist beispielsweise eine dynamische
Bildgebung des frei und aktiv bewegten Knies möglich, wobei zwischen
Beugung und Streckung durch die erste Ableitung des zentralen k-Raum Signales
unterschieden werden kann. Dies kann zusätzliche Diagnoseinformationen liefern
oder für Verlaufskontrollen nach Operationen benutzt werden [15].
Eine Weiterentwicklung mit hohem klinischen Potential könnte die Kombination
der in dieser Arbeit vorgestellten retrospektiven Bewegungskorrektur mit einer Multi-
Gradienten-Echo Sequenz darstellen. Hierzu musste die bestehende Sequenz lediglich
um eine mehrfache Abfolge von Auslesegradienten innerhalb einer Anregung erweitert
werden. Dies ermöglicht eine bewegungskorrigierte voxelweise Bestimmung der
transversalen Relaxationszeit T∗2 in hoher räumlicher Auflösung. Unter zusätzlicher
Sauerstoffgabe kann es zu einer Veränderung von T∗2 kommen, die auf den sogenannten
BOLD Effekt (Blood Oxygen Level Dependent) zurückzuführen ist. Aus dieser
Änderung könnten Rückschlüsse auf hypoxische Tumorareale gezogen werden. Da
diese eine erhöhte Strahlenresistenz aufweisen, könnte auf diese Bereiche innerhalb
des Tumors eine erhöhte Strahlendosis appliziert und so möglicherweise Behandlungsmisserfolge
reduziert werden. Gleichzeitig kann durch die 4D Bildgebung eine
mögliche Tumorbewegung durch die Atmung erfasst und diese Information ebenfalls
in der Bestrahlungsplanung benutzt werden. Die Lungen MRT könnte somit um eine
hochaufgelöste dreidimensionale funktionelle Bildgebung erweitert werden.