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- B-1911-2015 (1)
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- N-2030-2015 (1)
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The ecosystem of the high northern latitudes is affected by the recently changing environmental conditions. The Arctic has undergone a significant climatic change over the last decades. The land coverage is changing and a phenological response to the warming is apparent. Remotely sensed data can assist the monitoring and quantification of these changes. The remote sensing of the Arctic was predominantly carried out by the usage of optical sensors but these encounter problems in the Arctic environment, e.g. the frequent cloud cover or the solar geometry. In contrast, the imaging of Synthetic Aperture Radar is not affected by the cloud cover and the acquisition of radar imagery is independent of the solar illumination. The objective of this work was to explore how polarimetric Synthetic Aperture Radar (PolSAR) data of TerraSAR-X, TanDEM-X, Radarsat-2 and ALOS PALSAR and interferometric-derived digital elevation model data of the TanDEM-X Mission can contribute to collect meaningful information on the actual state of the Arctic Environment. The study was conducted for Canadian sites of the Mackenzie Delta Region and Banks Island and in situ reference data were available for the assessment. The up-to-date analysis of the PolSAR data made the application of the Non-Local Means filtering and of the decomposition of co-polarized data necessary.
The Non-Local Means filter showed a high capability to preserve the image values, to keep the edges and to reduce the speckle. This supported not only the suitability for the interpretation but also for the classification. The classification accuracies of Non-Local Means filtered data were in average +10% higher compared to unfiltered images. The correlation of the co- and quad-polarized decomposition features was high for classes with distinct surface or double bounce scattering and a usage of the co-polarized data is beneficial for regions of natural land coverage and for low vegetation formations with little volume scattering. The evaluation further revealed that the X- and C-Band were most sensitive to the generalized land cover classes. It was found that the X-Band data were sensitive to low vegetation formations with low shrub density, the C-Band data were sensitive to the shrub density and the shrub dominated tundra. In contrast, the L-Band data were less sensitive to the land cover. Among the different dual-polarized data the HH/VV-polarized data were identified to be most meaningful for the characterization and classification, followed by the HH/HV-polarized and the VV/VH-polarized data. The quad-polarized data showed highest sensitivity to the land cover but differences to the co-polarized data were small. The accuracy assessment showed that spectral information was required for accurate land cover classification. The best results were obtained when spectral and radar information was combined. The benefit of including radar data in the classification was up to +15% accuracy and most significant for the classes wetland and sparse vegetated tundra. The best classifications were realized with quad-polarized C-Band and multispectral data and with co-polarized X-Band and multispectral data. The overall accuracy was up to 80% for unsupervised and up to 90% for supervised classifications. The results indicated that the shortwave co-polarized data show promise for the classification of tundra land cover since the polarimetric information is sensitive to low vegetation and the wetlands. Furthermore, co-polarized data provide a higher spatial resolution than the quad-polarized data.
The analysis of the intermediate digital elevation model data of the TanDEM-X showed a high potential for the characterization of the surface morphology. The basic and relative topographic features were shown to be of high relevance for the quantification of the surface morphology and an area-wide application is feasible. In addition, these data were of value for the classification and delineation of landforms. Such classifications will assist the delineation of geomorphological units and have potential to identify locations of actual and future morphologic activity.
Die Prognose von hämatologischen und onkologischen Systemerkrankungen wird dank immer komplexerer und intensiverer Therapien zunehmend besser. Im Zuge dessen spielen Infektionskomplikationen und insbesondere systemische Mykosen, eine immer größere Rolle. Die Zahl der antimykotischen Wirkstoffe ist begrenzt. Die zunehmenden Resistenzen verschlechtern die Situation zusätzlich. Mit der Einführung von Posaconazol, einem Wirkstoff aus der Gruppe der Triazole, steht ein Präparat mit sehr breitem antimykotischem Wirkspektrum zur Verfügung. Entsprechend der Daten aus einer therapeutischen Studie sind ausreichend hohe Medikamentenspiegel zur Erzielung einer klinischen Effektivität erforderlich.
Dieses Triazol wird im Gegensatz zu anderen und insbesondere zu Voriconazol nicht über Cytochrom P450 metabolisiert. Es ist jedoch ein Substrat für die Uridindiphosphatglucuronosyltransferase und unterliegt hier ebenso relevanten Interaktionen mit anderen Medikamenten. Diese bestehen zumeist in Veränderungen der Aktivität der abbauenden Enzyme sowohl durch Induktion wie auch durch Inhibition. Zudem zeichnet sich dieses Triazol besonders als orale Suspension durch eine eingeschränkte Resorption aus. Diese ist unter anderem abhängig von der Magensäure, einer begleitenden Nahrungsaufnahme der Dosisintervalle und ist limitiert. So konnten durch eine Dosissteigerung über 800 mg am Tag keine höheren Serumkonzentrationen erzielt werden. Daher erscheint die therapeutische Spiegelbestimmung von Posaconazol zumindest bei Verwendung der Suspension sehr sinnvoll.
In dieser Arbeit wurden für Posaconazol patientenbezogene Einflussfaktoren und spezifische Veränderungen des Serumspiegels durch verschiedene Komedikationen untersucht. Die Daten stammen aus einer Würzburger Patientenkohorte, bestehend aus überwiegend hämatologischen Patienten, die eine antimykotische Therapie oder Prophylaxe von Januar 2006 bis März 2008 in stationärer oder ambulanter Behandlung in der Medizinischen Klinik und Poliklinik II der Universitätsklinik Würzburg erhalten haben.
Es konnte gezeigt werden, dass die Posaconzolspiegel unabhängig von Alter und Geschlecht der Patienten sind. Im Gegensatz zu anderen Arbeiten konnten wir einen kontinuierlichen Anstieg der Serumspiegel bei langer Posaconazoleinnahme nachweisen. Zudem konnte in dieser Arbeit erstmals ein Anstieg der Posaconazolkonzentrationen bei Patienten mit höherem BMI gezeigt werden.
Von unseren untersuchten Laborparametern zeigte sich bei erhöhten Posaconazolspiegeln eine signifikante Erhöhung der GPT. Die anderen Transaminasen und Cholestaseparameter zeigten in der Korrelation mit dem Posaconazolspiegel keine signifikanten Änderungen.
Bezüglich der Nierenretentionsparameter zeigte sich eine signifikante Erniedrigung der GFR bei höheren Posaconazolspiegeln. Dies gilt entsprechend gegenläufig für die Kreatininwerte.
Auf Grund der Plasmaeiweißbindung von Posaconazol stiegen die Spiegel mit höherem Albumin und Gesamteiweiß signifikant an.
Von unseren beobachteten Komedikationen zeigte sich eine signifikante Erniedrigung des Posaconazolserumspiegels bei gleichzeitiger Gabe von Pantoprazol. Ciclosporin und Mycophenolat-Mofetil erhöhten den Posaconazolspiegel signifikant. Bei den Patienten, die Lorazepam erhielten, zeigte sich ein Trend zu erniedrigten Posaconazolspiegeln. Für Temazepam zeigten sich einmalig signifikant erhöhte Posaconazolspiegel. Es ist davon auszugehen, dass die Posaconazolserumspiegel in jedem Fall durch die gleichzeitige Gabe dieser Benzodiazepine verändert werden können. Weitere Untersuchungen hierzu erfolgten bereits und sind erforderlich.
Bedingt durch diese Ergebnisse ist ein Therapeutisches Drug Monitoring besonders bei Patienten mit zahlreicher Komedikation dringend zu empfehlen, da potentielle Interaktionen die Bioverfügbarkeit von Posaconazol nicht nur signifikant, sondern auch in einem relevanten Bereich verändern können.
We study a two-level system controlled in a discrete feedback loop, modeling both the system and the controller in terms of stochastic Markov processes. We find that the extracted work, which is known to be bounded from above by the mutual information acquired during measurement, has to be compensated by an additional energy supply during the measurement process itself, which is bounded by the same mutual information from below. Our results confirm that the total cost of operating an information engine is in full agreement with the conventional second law of thermodynamics. We also consider the efficiency of the information engine as a function of the cycle time and discuss the operating condition for maximal power generation. Moreover, we find that the entropy production of our information engine is maximal for maximal efficiency, in sharp contrast to conventional reversible heat engines.
In North Korea, the prevalence of hepatitis B is high due to natural factors, gaps in vaccination, and the lack of antiviral treatment. Aid projects are urgently needed, however impeded by North Korea's political and economical situation and isolation. The feasibility of a joint North Korean and German humanitarian hepatitis B prevention program was assessed. Part 1: Hepatitis B vaccination catch-up campaign. Part 2: Implementation of endoscopic ligation of esophageal varices (EVL) by trainings in Germany and North Korea. By vaccinating 7 million children between 2010 and 2012, the hepatitis B vaccination gap was closed. Coverage of 99.23% was reached. A total of 11 hepatitis B-induced liver cirrhosis patients (mean age 41.1 yr) with severe esophageal varices and previous bleedings were successfully treated by EVL without major complications. A clinical standard operating procedure, a feedback system and a follow-up plan were developed. The bi-modal preventive strategy was implemented successfully. Parts of the project can serve as an example for other low-income countries, however its general transferability is limited due to the special circumstances in North Korea.
Präpositionalphrasen mit der Präposition de im Französischen – Struktur und Realisierungsformen
(2015)
This paper investigates the linguistic properties of prepositional phrases containing de in the French language by means of a comprehensive compilation of possible formal realizations, for which examples are provided out of a chosen sample text. Special attention will be paid to the most frequently-cited formal realization, namely the combination of a preposition and a noun phrase. The corresponding forms will be divided into two classes, one with nominal phrases containing a phonetically realized or at least an underlying determiner, and one with nominal phrases in which no determiner is assumed to occur. This distinction will shed light on some of the difficulties that can arise in the assignment of the elements to either category due to the special interaction between the preposition de and the French system of determiners.
The LIM and SH3 protein 1 (LASP1) is a focal adhesion protein. Its expression is increased in many malignant tumors. However, little is known about the physiological role of the protein. In the present study, we investigated the expression and function of LASP1 in normal skin, melanocytic nevi and malignant melanoma. In normal skin, a distinct LASP1 expression is visible only in the basal epidermal layer while in nevi LASP1 protein is detected in all melanocytes. Melanoma exhibit no increase in LASP1 mRNA compared to normal skin. In melanocytes, the protein is bound to dynamin and mainly localized at late melanosomes along the edges and at the tips of the cell. Knockdown of LASP1 results in increased melanin concentration in the cells. Collectively, we identified LASP1 as a hitherto unknown protein in melanocytes and as novel partner of dynamin in the physiological process of membrane constriction and melanosome vesicle release.
Cord blood hematopoietic stem cells (CB-HSCs) are an outstanding source for transplantation approaches. However, the amount of cells per donor is limited and culture expansion of CB-HSCs is accompanied by a loss of engraftment potential. In order to analyze the molecular mechanisms leading to this impaired potential we profiled global and local epigenotypes during the expansion of human CB hematopoietic stem and progenitor cells (HPSCs). Human CB-derived CD34+ cells were cultured in serum-free medium together with SCF, TPO, FGF, with or without Igfbp2 and Angptl5 (STF/STFIA cocktails). As compared to the STF cocktail, the STFIA cocktail maintains in vivo repopulation capacity of cultured CD34+ cells. Upon expansion, CD34+ cells genome-wide remodel their epigenotype and depending on the cytokine cocktail, cells show different HK4me3 and H3K27me3 levels. Expanding cells without Igfbp2 and Angptl5 leads to higher global H3K27me3 levels. ChIPseq analyses reveal a cytokine cocktail-dependent redistribution of H3K27me3 profiles. Inhibition of the PRC2 component EZH2 counteracts the culture-associated loss of NOD scid gamma (NSG) engraftment potential. Collectively, our data reveal chromatin dynamics that underlie the culture-associated loss of engraftment potential. We identify PRC2 component EZH2 as being involved in the loss of engraftment potential during the in vitro expansion of HPSCs.
No abstract available.
Weltweit zählt die Tuberkulose zu den tödlichsten und am weitesten verbreiteten Infektionskrankheiten. Missstände in der ohnehin komplexen Therapie einerseits und fehlende Entwicklung neuartiger adäquater Wirkstoffe andererseits, führten zur Entstehung von multi- und sogar total-resistenten Keimen. Der Haupterreger ist das Mycobacterium tuberculosis. Charakteristisch für Mykobakterien ist eine dicke und undurchlässige wachsartige Zellwand mit einem großen Anteil an bestimmten Fettsäuren. Die mykobakterielle Biosynthese dieser Fettsäuren unterscheidet sich stark von eukaryotischen Zellen. Die selektive Beeinflussung dieses Systems führt zu nicht überlebensfähigen Mykobakterien und stellt somit ein idealer Angriffspunkt für Arzneistoffe dar.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Entwicklung neuartiger direkter Hemmstoffe von InhA, einem für den Zellwandaufbau des Mycobacterium tuberculosis essenziellem Enzym.
Es wurden zwei photometrische gekoppelt-enzymatische Assay-Systeme im 96-Well-Format entwickelt, die sich das Absorptions- bzw. Fluoreszenzverhalten des Coenzyms NADH zu Nutze machen.
Das hierzu benötigte Enzym InhA wurde überexprimiert und aufgereinigt. Mehrere Synthesemethoden für das im Testverfahren verwendete Substrat 2-trans-Octenoyl-CoA (2toCoA) wurden etabliert.
Die etablierten Assay-Systeme wurden mit Hilfe von Positivkontrollen validiert. Grundlegende Experimente zur Errichtung einer substratunabhängigen orthogonalen Methode mittels MST wurden getätigt.
Basierend auf den Ergebnissen eines in Vorarbeiten durchgeführten virtuellen Screenings wurden erste potenzielle Inhibitoren kommerziell erworben und getestet. Nachfolgend wurde mit der Synthese von Derivaten begonnen, welche auf iterativem Wege optimiert wurden (Testung – Docking – Synthese neuer Derivate). Hierdurch wurde eine umfassende Substanzbibliothek bestehend aus insgesamt 254 Verbindungen aufgebaut. Diese setzte sich aus unterschiedlich substituierten Thiazolidin-2,4-dionen- und Thiazolin-2-on-Derivaten, Derivaten der ähnlich strukturierten Fünfring-Heterozyklen Rhodanine, Thiohydantoine und Hydantoine und weiteren Strukturklassen bestehend aus Biphenylether-, Pyrrolidoncarboxamid-, Pyridon- und Sulfonamid-Derivaten zusammen. Die Verbindungen wurden entweder selbst synthetisiert, kommerziell erworben oder von Kooperationspartnern bezogen. Neben der Etablierung zuverlässiger und effizienter Syntheserouten stand hierbei ebenso die strukturelle Aufklärung der stereochemischen Verhältnisse der Produkte im Mittelpunkt.
Die Verbindungen der aufgebauten Substanzbibliothek wurden mit dem etablierten InhA-Testsystem auf ihre inhibitorischen Eigenschaften gegenüber InhA untersucht. Soweit möglich wurden Struktur-Aktivitätsbeziehungen abgeleitet. Insbesondere einige disubstituierte Thiazolidindione zeigten eine schwache Hemmung von bis zu 25 %. Die zur Aufklärung des Inhibitionsmechanismus durchgeführten Experimente deuten auf eine unkompetitive Hemmung hin. Bei den direkten Testungen an Mykobakterien konnten die inhibitorischen Eigenschaften hingegen nicht bestätigt werden.
Weiterhin wurden Testungen an Cystein- und Serin-Proteasen von Erregern anderer Infektionskrankheiten durchgeführt. Das Thiazolinon SV102 wurde hierbei als nicht-kompetitiver Hemmstoff von Cathepsin B mit einem Ki-Wert von 1.3 µM identifiziert. Die Synthese und Testung weiterer Thiazolin-2-on-Derivate sowie Cokristallisationsversuche mit Cathepsin B sind somit in Betracht zu ziehen. Die getesteten Thiazolidindion-Derivate der Substanzbibliothek zeigten hierbei mittelstarke bis gute Hemmeigenschaften, die ebenfalls an den Erregern beobachtbar waren. Relativiert werden diese vielversprechenden Ergebnisse allerdings durch eine ebenfalls zu beobachtende Zytotoxizität. Weiterhin konnte eine antibakterielle Wirkung der untersuchten Verbindungen in zellulären Assay-Systemen nicht gezeigt werden.
Abschließend wurde die Eignung der Thiazolidindione und verwandter Fünfringheterozyklen als Leitstruktur für potenzielle InhA-Inhibitoren, aber auch die Eignung dieser Verbindungsklasse als potenzielle Leitstruktur per se diskutiert.
Currently, genotyping of patients for polymorphic enzymes responsible for metabolic elimination is considered a possibility to adjust drug dose levels. For a patient to profit from this procedure, the interindividual differences in drug metabolism within one genotype should be smaller than those between different genotypes. We studied a large cohort of healthy young adults (283 subjects), correlating their CYP2C9 genotype to a simple phenotyping metric, using flurbiprofen as probe drug. Genotyping was conducted for CYP2C9*1, *2, *3. The urinary metabolic ratio MR (concentration of CYP2C9-dependent metabolite divided by concentration of flurbiprofen) determined two hours after flurbiprofen (8.75 mg) administration served as phenotyping metric. Linear statistical models correlating genotype and phenotype provided highly significant allele-specific MR estimates of 0.596 for the wild type allele CYP2C9*1, 0.405 for CYP2C9*2 (68 % of wild type), and 0.113 for CYP2C9*3 (19 % of wild type). If these estimates were used for flurbiprofen dose adjustment, taking 100 % for genotype *1/*1, an average reduction to 84 %, 60 %, 68 %, 43 %, and 19% would result for genotype *1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3, and *3/*3, respectively. Due to the large individual variation within genotypes with coefficients of variation >= 20% and supposing the normal distribution, one in three individuals would be out of the average optimum dose by more than 20 %, one in 20 would be 40% off. Whether this problem also applies to other CYPs and other drugs has to be investigated case by case. Our data for the given example, however, puts the benefit of individual drug dosing to question, if it is exclusively based on genotype.