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Pan-cancer analyses that examine commonalities and differences among various cancer types have emerged as a powerful way to obtain novel insights into cancer biology. Here we present a comprehensive analysis of genetic alterations in a pan-cancer cohort including 961 tumours from children, adolescents, and young adults, comprising 24 distinct molecular types of cancer. Using a standardized workflow, we identified marked differences in terms of mutation frequency and significantly mutated genes in comparison to previously analysed adult cancers. Genetic alterations in 149 putative cancer driver genes separate the tumours into two classes: small mutation and structural/copy-number variant (correlating with germline variants). Structural variants, hyperdiploidy, and chromothripsis are linked to TP53 mutation status and mutational signatures. Our data suggest that 7–8% of the children in this cohort carry an unambiguous predisposing germline variant and that nearly 50% of paediatric neoplasms harbour a potentially druggable event, which is highly relevant for the design of future clinical trials.
HINTERGRUND: Langzeitnebenwirkungen der antiretroviralen Therapie werden u.a. auf mitochondriale Toxizität von NRTIs zurückgeführt, wobei es zu einer Dysfunktion der Atmungskette und nachgeschalteter Stoffwechselwege wie der de-novo-Pyrimidinsynthese kommen kann. Experimentell konnte gezeigt werden, dass das Pyrimidinnukleosid Uridin einige dieser Toxizitätseffekte reduzieren konnte. METHODIK: Nach Etablierung einer HPLC-Methodik zur Evaluation von Uridin im menschlichen Serum wurden Uridinspiegel von HIV-positiven Patienten mit Uridinspiegeln einer HIV-negativen Kontrollgruppe verglichen sowie mit Demografie, Nebenwirkungen bzw. Koerkrankungen, antiretroviraler Therapie und Therapiedauer korreliert. ERGEBNISSE: Die 182 HIV-Patienten wiesen signifikant niedrigere Uridinspiegel als die 30 Kontrollpersonen auf, blieben aber noch im physiologischen Normbereich gesunder Erwachsener. Demografische Faktoren sowie Marker der HIV-Infektion zeigten keine signifikante Korrelation mit Uridin. HIV-Patienten mit Begleiterkrankungen boten im Vergleich zu HIV-Patienten ohne Begleiterkrankungen signifikant verminderte Uridinspiegel. Bei Differenzierung nach den einzelnen Befunden zeigte sich, dass nur Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 und chronischen Lebererkrankungen wie Steatosis Hepatis signifikant erniedrigte Spiegel aufwiesen. Im Vergleich von 4 HIV-Patientengruppen mit unterschiedlicher antiretroviraler Therapie verhielten sich die Uridinspiegel analog zur potenziellen mitochondrialen Toxizität des jeweiligen Therapieregimes. Die Patientengruppe mit dideoxy-NRTI-haltiger Therapie wies die niedrigsten Uridinplasmaspiegel auf und zeigte im Vergleich zur Patientenguppe ohne antiretrovirale Therapie signifikant erniedrigte Uridinplasmaspiegel. Mit zunehmender Therapiedauer zeigte sich bei der Therapiegruppe mit dideoxy-haltiger HAART abfallende, bei den anderen 3 Therapiegruppen konstante bis leicht ansteigende Spiegel. SCHLUSSFOLGERUNG: Bei HIV-positiven Patienten scheint die Einnahme von (di)deoxy-NRTIs sowie Koerkrankungen wie Fettleber und Diabetes mellitus Typ 2 mit signifikant niedrigeren Uridinspiegeln assoziiert zu sein. Ob eine Uridinsubstitution zur Vermeidung von NRTI-assoziierten Langzeitnebenwirkungen sinnvoll ist, müssen weitere Untersuchungen zeigen.