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Immune checkpoint blockade therapy is beneficial and even curative for some cancer patients. However, the majority don’t respond to immune therapy. Across different tumor types, pre-existing T cell infiltrates predict response to checkpoint-based immunotherapy. Based on in vitro pharmacological studies, mouse models and analyses of human melanoma patients, we show that the cytokine GDF-15 impairs LFA-1/β2-integrin-mediated adhesion of T cells to activated endothelial cells, which is a pre-requisite of T cell extravasation. In melanoma patients, GDF-15 serum levels strongly correlate with failure of PD-1-based immune checkpoint blockade therapy. Neutralization of GDF-15 improves both T cell trafficking and therapy efficiency in murine tumor models. Thus GDF-15, beside its known role in cancer-related anorexia and cachexia, emerges as a regulator of T cell extravasation into the tumor microenvironment, which provides an even stronger rationale for therapeutic anti-GDF-15 antibody development.
Die Elektrophoretische Abscheidung (EPD) ist ein zweistufiger Prozess, bei dem geladene Partikel zunächst aufgrund eines elektrischen Feldes in einer Suspension bewegt und anschließend auf einer Oberfläche abgeschieden werden. Aufgrund der Möglichkeit zur kostengünstigen Massenproduktion von Filmen auf Oberflächen sowie darauf basierenden dreidimensionalen Mehrschichtsystemen, ist die EPD für die Industrie und die Medizin von großem Interesse. Der 3D-Druck ist dagegen weniger zur Massenproduktion, sondern vielmehr zur Herstellung von Prototypen in niedriger Stückzahl geeignet, was ihn jedoch nicht weniger interessant für Industrie und Medizin macht. Beim 3D-Druck wird das Material zum Aufbau einer dreidimensionalen Struktur lokal zur Verfügung gestellt, weshalb er den additiven Herstellungsverfahren zugeordnet werden kann. Eine Kombination beider Verfahren eröffnet neue Möglichkeiten zum Aufbau dreidimensionaler Strukturen. Da EPD theoretisch mit jedem geladenen Objekt, Material oder Molekül möglich ist, ließe sich das Potenzial des 3D-Drucks durch eine Kombination mit EPD signifikant steigern. Prototypen könnten aus einer Vielzahl an Materialien in einem schnellen und kostengünstigen additiven Herstellungsverfahren entstehen, wodurch die Möglichkeit zum Einsatz als Massenproduktionsverfahren gegeben ist. Eine Nutzung der EPD als 3D-Druck-Verfahren ist jedoch nur möglich, wenn es gelingt, die Abscheidung der Partikel lokal zu fokussieren und somit den Aufbau der dreidimensionalen Struktur zu steuern und zu kontrollieren.
In der vorliegenden Arbeit wird untersucht, ob lokale Abscheidung von keramischen Partikeln durch EPD realisierbar ist und welche Bedingungen dazu vorliegen müssen. Insbesondere werden die Bewegungen der geladenen Partikel im inhomogenen elektrischen Feld analysiert und der Einfluss der Polarität des Suspensionsmediums auf die Partikelbewegung und die Partikelablagerung in einer selbstentwickelten Mikro-Flusskammer untersucht.
Im unpolaren Medium Cyclohexan steigt die Bewegungsgeschwindigkeit der Partikel linear mit der angelegten Spannung, respektive der elektrischen Feldstärke. Die Bewegungsrichtung der Partikel erfolgt entsprechend ihrer positiven Ladung in Richtung der Kathode. Die Partikel scheiden sich als stäbchenförmige Deposition verteilt auf der Kathodenoberfläche ab. Die Häufigkeit der Ablagerung ist dabei an der Elektrodenspitze, also im Bereich der höchsten Feldstärke am größten. Die Stabilisierung der Partikel in einem unpolaren Lösemittel wird durch eine Oberflächenbeschichtung mit verschiedenen, strukturähnlichen Dispergatoren realisiert. Alle verwendeten Dispergator-Partikel-Systeme zeigen näherungsweise gleiches elektrophoretisches Verhalten.
In Wasser bewegen sich die positiv geladenen Partikel bei einer angelegten Spannung von unter 3 V entgegen der elektrostatischen Kräfte in Richtung Anode, deren Oberfläche sie jedoch nicht erreichen, da sie vorher abgelenkt werden. Somit erfolgt keine Abscheidung der Partikel auf keiner der beiden Elektroden. Ab einer Spannung von 3 V beginnen sich Partikel im polaren Medium in Form einer dendritischen Struktur an der Kathodenspitze abzuscheiden. Bei Spannungen von mehr als 17 V beginnt in Wasser eine sichtbare Bildung von Gasblasen an der Anodenoberfläche. Beim Abriss der Blasen von der Oberfläche wird die vorhandene dendritische Struktur zerstört.
In Mischungen aus Ethanol und Cyclohexan wird die Spannung von 5 V konstant gehalten und das Mischungsverhältnis der beiden Lösemittel, und somit die Polarität der Suspension, variiert. Bereits bei 0,1 Vol.-% Ethanol-Anteil, sowie ab 30 Vol.-% Ethanol findet eine Partikelbewegung in Richtung der Anode, also entgegen der elektrostatischen Kräfte, statt. Da die Partikel die Anodenoberfläche aufgrund der repulsiven Wechselwirkungen nicht erreichen, findet keine Abscheidung statt. Nur bei einem Ethanol-Anteil von 7,5 Vol.-% bis etwa 30 Vol.-% bewegen sich die Partikel in Richtung Kathode, wo sie sich auch abscheiden.
Die merkwürdigen Bewegungsphänomene der Partikel in der Mikro-Flusskammer konnten nicht mit Sicherheit aufgeklärt werden. Induced-charge electroosmotic flow oder andere elektrokinetische Effekte könnten wirken und so die elektrophoretische Partikelbewegung überlagern oder beeinflussen.
Gezeigt werden konnte jedoch, dass eine lokale Abscheidung von Partikeln mittels EPD möglich ist. Dazu ist unter den beschriebenen experimentellen Bedingungen in Wasser eine Spannung im Bereich zwischen 3 V und 17 V nötig, um lokal eine dendritische Struktur abzuscheiden. In reinem Cyclohexan und für bestimmte Mischungsverhältnisse von Ethanol und Cyclohexan erfolgt die Abscheidung bei jedem untersuchten Spannungswert. Anders als in Wasser ist die stäbchenförmige Abscheidung jedoch an mehreren Stellen auf der Elektrodenoberfläche zu beobachten. Dennoch kann auch hier von einer lokalen Abscheidung gesprochen werden, da die Wahrscheinlichkeit für die Abscheidung an der Elektrodenspitze am größten ist, was nach einiger Zeit zu einer lokal erhöhten Schichtdicke führt.