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TTFields sind eine zugelassene Therapie für die Behandlung von Glioblastom IDH-Wildtyp. Es handelt sich dabei um elektrische Wechselfelder niedriger Intensität und mittlerer Frequenz, die therapeutisch aus zwei Richtungen durch ein tragbares, nicht-invasives Gerät appliziert werden. Sie verhindern die Spindelfaserbildung während der Mitose.
Die Wirkung vieler effektiver Chemotherapeutika ist im ZNS durch die Blut-Hirn-Schranke (BHS) eingeschränkt. Die BHS wird nach TTFields Applikation bei 100 kHz in einem murinen cerebEND-Zell-Modell vorübergehend geöffnet. Dieser Effekt wurde in dieser Arbeit zunächst mit Hilfe von Immunfluoreszenzmikroskopie und dann durch einen fraktionierten Western-Blot bestätigt, dass der mutmaßliche Wirkungsmechanismus von TTFields in der Delokalisierung des tight junction Proteins Claudin-5 von der Membran in das Zytoplasma liegt. TEER-Messungen zeigten, dass sich die Integrität der BHS durch 100 kHz TTFields nach 72 h verringerte und 48 h - 72 h nach Ende der Behandlung wieder normalisierte, auch wenn statt eines Behandlungsendes auf 200 kHz TTFields umgeschaltet wurde. Der zweite Teil der Untersuchung bestand darin, ein BHS-Modell aus humanen HBMVEC Zellen zu etablieren, um die Auswirkungen von TTFields im humanen System verifizieren zu können. Zunächst konnten keine Effekte von TTFields unterschiedlicher Frequenz auf eine HBMVEC-Monokultur festgestellt werden. In einer Kokultur mit Perizyten gab es eine erhöhte Expression von Claudin-5, Occludin und PECAM-1. Allerdings zeigten die TEER-Messungen und ein Permeabilitätsassay keine Unterschiede zwischen den Mono- und Kokultur-Modellen der BHS auf.
Durch eine transiente Öffnung der BHS könnte eine höhere Dosis von Therapeutika, die normalerweise die BHS nicht überwinden können, im ZNS erreicht werden. Damit könnten TTFields eine innovative Methode zur Behandlung von Hirntumoren und anderen Erkrankungen des ZNS darstellen. Die hier präsentierten Daten geben erste Hinweise in diese Richtung, müssen aber noch optimiert und verifiziert werden.
Angiopoetin-like 4 (ANGPTL-4) ist ein Adipokin, das in der extrazellulären Matrix lokalisiert ist und das neben seinen Aufgaben im Fettstoffwechsel auch die Zellmigration, Zellinvasion und die Angioneogenese reguliert. Da es zusätzlich auch den Knochenabbau fördert, wirkt es als Tumorpromotor speziell für Knochentumore. Aufgrund der gesteigerten Expression in Tumorgewebe ist es potenzielles Ziel für molekulare Bildgebung. Mittels Expressionsanalysen auf mRNA- und Proteinebene sollte ein besseres Verständnis der Regulation von ANGPTL-4 erreicht werden. Dexamethason und die 9-cis-Retinsäure beeinflussten die Expression von ANGPTL-4 in MDA Zellen im positiven Sinne, wohingegen der Adenylatcyclase Aktivator Forskolin die Expression supprimierte. In MCF-7 Zellen wurde ANGPTL-4 durch den Phorbolester PMA und durch den Epidermalen Wachstumsfaktor (EGF) induziert. Eine Modulation von ANGPTL-4 könnte von klinischem Nutzen sein, speziell bei der Behandlung von Knochentumoren. Zusätzlich könnte die Trennschärfe von molekularen bildgebenden Verfahren gesteigert werden.
Die Immunabwehr des Patienten stellt eine Schlüsselrolle bei der spontanen Tumorregression dar. Bisher zählten zytotoxische CD8-positive T Zellen und natürliche Killerzellen zu den wichtigsten zellulären Vertretern der Tumorkontrolle. Im Tierversuch konnte jedoch kein signifikanter Einfluss dieser Zellen auf die spontane Regression nachgewiesen werden. Allerdings fand sich eine hohe Anzahl an Makrophagen im Tumorgewebe. In vorangegangenen Untersuchungen zeigte sich bei der Depletion der Makrophagen mittels Clodronate im Tiermodell der Ratte ein deutlich gesteigertes Tumorwachstum. In der hier durchgeführten Versuchsreihe wurde nun der Einfluss von Makrophagen auf das Tumorwachstum orthotop implantierter C6-Glioblastomsphäroide betrachtet. Dabei wurden die Makrophagen durch den Granulozyten-Makrophagen Kolonie-stimulierenden Faktor (rhGM-CSF, Leukine) aktiviert.
29 SD-Ratten wurden C6-Gliom-Sphäroide orthotop implantiert. 20 der Tiere wurden jeden zweiten Tag mit 1µg/100g Körpergewicht rhGSM-CSF s. c. behandelt. Neun Tiere dienten als Kontrollgruppe. Zur Verlaufsbeurteilung wurden an den Tagen 7, 14, 21, 28, 32 und 42 nach Implantation MRT-Untersuchungen (T1, T2 und 3D CISS-Sequenzen) durchgeführt. Die Tumorvolumina wurden mit Hilfe dieser MRT-Untersuchungen ermittelt. Die histologische Aufarbeitung beinhaltete HE-, CD68-Makrophagen-, CD8-positive T Zellen- sowie Ki-67 Proliferations- Färbungen in Paraffinschnitten von Gehirn, Tumor und Milz.
In 15 der 20 behandelten Tiere entwickelten sich solide Tumoren. Am Tag 7 konnte lediglich bei zwei Tieren mittels MRT ein minimales Tumorwachstum nachgewiesen werden. In der Kontrollgruppe war bereits bei drei von neun Tieren minimales Tumorwachstum zu verzeichnen. Am Tag 14 zeigten sich bei 11 von 17 (65%) Tieren der Versuchsgruppe solide Tumoren. Drei der verbleibenden 15 Tiere zeigten am Tag 21 erstmalig Tumorwachstum. Im Gegensatz dazu konnte in der Kontrollgruppe bereits an Tag 14 bei allen Tieren ein Tumorwachstum nachgewiesen werden. In der GM-CSF Gruppe entwickelten sich die Tumoren später und erreichten mit einem Median von 134mm³ ein geringeres Volumen als in der Kontrollgruppe (262mm³). Das mediane Überleben war mit 35 Tagen in der Gruppe der behandelten Tiere signifikant länger als in der Kontrollgruppe mit 24 Tagen. Zudem wurden in der histologischen Aufarbeitung der Tumoren signifikant mehr Makrophagen im Tumorgewebe nachgewiesen.
Die Stimulation der Makrophagen durch GM CSF im orthotopen C6 Glioblastommodell der Ratte führte zu einem beachtlich reduzierten und verzögerten Tumorwachstum. Die behandelten Tiere überlebten signifikant länger als die Tiere der Kontrollgruppe. Die aktuelle Datenlage bestätigt die bedeutende Rolle der angeborenen Immunabwehr durch Makrophagen in der Kontrolle des Tumorwachstums bei experimentellen Glioblastomen. Die Aktivierung der Makrophagen hatte einen deutlichen Einfluss auf das Tumorwachstum, wohingegen eine T Zell-Depletion nur einen geringen Einfluss darauf hatte. Makrophagen als Vertreter des angeborenen Immunsystems wurden bisher in ihrer Rolle der Tumorkontrolle unterschätzt. Es bedarf noch weiterer Untersuchungen, ob die Makrophagen in Zukunft, ohne die körpereigenen Zellen anzugreifen, zur wirkungsvollen Tumorbekämpfung herangezogen werden könnten.
SUMOylation, as a post-translational modification, plays a crucial role in several biological processes. Small ubiquitin-like modifier (SUMO) proteins can be reversibly linked to the lysine residues located within specific motifs on numerous target proteins, leading to the change of stability, localization, activity of target proteins, mostly by promoting or interfering with the interaction with other molecules. Consequently, it can regulate gene transcription, migration, cell cycle progression, cellular responses to stress, and tumorigenesis.
NFATc1 belongs to the Nuclear Factor of Activated T-cells (NFAT) transcription factor family, which is dephosphorylated and translocates to the nucleus upon cell stimulation, which provokes Ca2+ signalling. NFAT plays a crucial role in the development and function of the immune system. NFATc1 has three SUMOylation sites at the position of aa 349, 702, and 914. In our previous study, we demonstrated that point mutations performed on the SUMOylation sites on all three or only at the lysine residues K702 and K914 lead to enhanced expression of IL-2 in vitro. To evaluate the function of SUMOylation of NFATc1 on T cell-mediated immunity in vivo, we not only generated a transgenic mouse strain (NFATc1/ΔS+ mouse) by point mutations from Lysine to Arginine on the two SUMOylation sites within exon 10 of Nfatc1 to prevent their SUMOylation, but in combination created another mouse strain (NFATc1/ΔBC+ mouse) that is completely Nfatc1 exon 10-ablated by using the LoxP/Cre system. In NFATc1/ΔS+ T cells, we observed enhanced IL-2 production and less IL-17A and IFN-γ expression. In line with exon 10 bearing the relevant SUMO sites, NFATc1/ΔBC+ CD4+ T cells behaved similarly as NFATc1/ΔS+ ones. The mechanism is that elevated IL-2 secretion can counteract the expression of IL-17A and IFN-γ via STAT5 and Blimp-1 induction. Afterwards, Blimp-1 suppressed IL-2 itself as well as Bcl2A1. Next, we performed two disease models with our NFATc1/ΔS+ mice. In a major mismatch model for acute graft-versus-host disease, we found that the mice transplanted with NFATc1/ΔS+ CD3+ T cells developed less severe disease, and T cells proliferated less due to increased Tregs. Moreover, when transferring 2D2.NFATc1/ΔS+ Th1 plus Th17 cells to Rag1-/- mice to induce experimental autoimmune encephalitis, we also observed ameliorated disease compared to animals with transferred WT T cells as well as increased Tregs.
Taking all data together, the deficiency in SUMOylation of NFATc1 leads to an elevated IL-2 secretion in T cells and subsequent activation of STAT5, which competes with STAT3 to inhibit IL-17A production and promotes Treg expansion, as well as to an enforcement of Blimp-1 expression, which suppresses IFN-γ and IL-2 expression. Consequently and despite a short phase of enhanced IL-2 secretion, the deficiency of SUMOylation on NFATc1 can protect from autoreactive and alloreactive diseases.
Moreover, to further understand the function of SUMOylation of NFATc1 in humans, we started by establishing an in vitro 3D culture system for tonsil organoids, which was successful in the presence of feeder cells, along with IL-4 and IL-7 cytokines. To confirm that our 3D tonsil organoids can respond to real antigens, we used CMV peptides and peptides of spike proteins from Covid-19 as real antigens, and co-cultured with tonsil organoids, which indeed can generate memory cells and plasmablasts. In the end, we also compared 3D to 2D cultures. Although the total numbers of all B cell subsets were much less in 3D culture than that in 2D culture, still, it indicates that this in-vitro culture system has its limitation, while being usable to produce the similar results as 2D did. Therefore, this 3D culture system can be used as a platform to investigate NFATc1/ΔS+ or NFATc1/ΔBC+ TFH and TFR cells in the dynamic of human GC responses.
Taxane (wie Paclitaxel oder Cabazitaxel) sind bewährte Arzneimittel in den systemischen Therapieschemata vieler bösartiger Erkrankungen, einschließlich Brust- und Eierstockkrebs. Sie fördern die Stabilisierung der Mikrotubuli, was zu einem Stillstand des Zellzyklus während der Mitose führt, auf den die Apoptose folgt. Neben dieser antimitotischen Wirkung von Taxanen ist seit einiger Zeit auch eine gefäßverändernde Wirkung von Taxanen bekannt. Kürzlich wurde gezeigt, dass Taxane tatsächlich Störungen in der Gefäßarchitektur verursachen, indem sie den Kalziumeinstrom über TRPC6, einen unselektiven Kationenkanal, auslösen. Der erhöhte intrazelluläre Ca2+-Spiegel bewirkt eine Rundung der Endothelzellen, was zu einer Störung des endothelialen Monolayers, Serumausfluss und Gefäßkollaps führt.
In dieser Arbeit konzentrierten wir uns auf die Gefäßbetten von peripheren Organen wie dem Herzen oder der Niere in Abhängigkeit vom Tumorstadium und der Taxol-Behandlung. Die Organe wurden mit immunhistochemischen Techniken angefärbt, um Veränderungen in der Architektur und Morphologie der Blutgefäße zu untersuchen.
Wir fanden Veränderungen in der Morphologie der Kapillaren des Herzens und darüber hinaus Veränderungen in der Expression endothelialer Antigene in Abhängigkeit vom Tumorstadium, insbesondere eine zunehmende endotheliale Expression von TRPC6 in Abhängigkeit vom Tumorstadium.
Diese Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse für das Verständnis der systemischen Auswirkungen maligner Erkrankungen und tragen dazu bei, Folgeerkrankungen bei Patienten mit fortgeschrittenem Krebs zu verhindern.
Obwohl es sich bei Vestibularisschwannomen (VS) um benigne Tumoren handelt, können sie die Lebensqualität der betroffenen Patienten deutlich beeinträchtigen. Gerade bei Patienten, die an einer NF 2 leiden und sich daher wiederholt operativen Eingriffen unterziehen müssen, ist es notwendig, eine medikamentöse Therapiealternative anbieten zu können, die ohne die Notwendigkeit einer operativen Intervention auskommt und gleichzeitig schwerwiegenden Folgen der Tumorerkrankung – wie dem drohenden Hörverlust – Einhalt gebietet. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, sich dieser medikamentösen Therapiealternative einen Schritt anzunähern, indem molekulare Pathomechanismen, die dem VS zugrunde liegen könnten, untersucht wurden. Im Mittelpunkt standen der Chemokinrezeptor CXCR4, das Tumorsuppressorprotein Merlin und die Metalloprotease ADAM9. Für CXCR4 ließen sich keine Effekte in Bezug auf die Aktivierung der ERK- und AKT-Signalwege erkennen. Auch beeinflusste eine Merlinüberexpression in VS-Zellen die CXCR4- und ADAM9-Proteinexpression nicht. Für ADAM9 zeigte sich eine potenzielle Relevanz für die Pathogenese des VS: Wurde die ADAM9-Konzentration durch einen knock-down reduziert, hatte dies eine verminderte VS-Zellzahl zur Folge. Des Weiteren scheint Integrin α6 ein Substrat von ADAM9 zu sein, das möglicherweise in die Zytoskelettmodifikation durch ADAM9 involviert ist. Somit stellt die ADAM9-Inhibition einen interessanten Angriffspunkt für eine mögliche medikamentöse Behandlung von VS dar. Ferner wurden Cytokine gefunden, die bisher nicht in einen Zusammenhang mit dem VS gebracht worden waren. Vor allem die Bedeutung der Cytokine TIMP-2 und CXCL7 sollte für das VS näher untersucht werden. Somit konnte diese Arbeit weitere Aspekte aufdecken, die für die Pathogenese des VS relevant sein könnten und an die zukünftige Forschung anknüpfen sollte.
Polyneuropathien (PNP) können zu einer Reorganisation der nodalen und paranodalen Membranproteine mit in der Folge fehlerhafter Axon-Schwann-Zell-Interaktionen führen. Im Rahmen der Basisdiagnostik einer Polyneuropathie haben sich Hautbiopsien als weniger invasive Ergänzung zur Suralisbiopsie mit einem geringen Nebenwirkungsrisiko entwickelt. Die Morphologie dermaler Nervenfasern lässt sich mittels Immunohistochemie in der Haut gezielt untersuchen. In der vorliegenden Studie wurde die Hypothese überprüft, ob pathologisch auffällige Ranvier-Schnürringe Hinweise auf Unterschiede bei PNP-Subgruppen und Schädigungsmuster liefern. Daneben wurden die Hypothesen überprüft, ob Entzündungszellen an myelinisierten Nervenfasern kolokalisiert nachweisbar sind und ob Hautbiopsien einen zusätzlichen Nutzen zur PNP-Basisdiagnostik liefern. Von 92 Patienten wurden Hautbiopsien von Finger, Ober-und Unterschenkel wurden entnommen, daraus gewonnene myelinisierte Nervenfasern der Haut wurden mittels immunohistochemischer Antikörper-Doppelfärbungen analysiert. Neuropathische Schädigungsformen vom axonalen und demyelinisierenden Typ zeigten keine signifikante Korrelation mit dem Auftreten von verlängerten Ranvier-Schnürringen und der Dispersion charakteristischer paranodaler und nodaler Membranproteine (Neurofascin, Caspr, Pan-Natrium-Kanäle). Kolokalisierte Entzündungszellen an myelinisierten Nervenfasern bei entzündlichen PNP ließen sich nicht nachweisen. PNP-Subgruppen zeigten keine signifikanten Unterschiede in Hinblick auf eine pathologische nodale oder paranodale Organisation. Der Zusatznutzen von Hautbiopsien in der PNP-Basisdiagnostik kann in Bezug auf die vorliegende Arbeit nur eingeschränkt bestätigt werden. Da Fingerbiopsien im Vergleich zu Proben aus Ober- und Unterschenkel eine signifikant höhere Dichte myelinisierter Nervenbündel pro Fläche Dermis aufweisen, wäre es durchaus denkbar, zukünftig primär Fingerbiopsien zu entnehmen um diese auf etwaige pathologische Veränderungen infolge neuropathischer Erkrankungen zu untersuchen. Anamnese, Basisdiagnostik und klinischer Befund erbringen nach wie vor den wichtigsten Beitrag zur PNP-Diagnostik.
Lewy bodies and Lewy neurites are neuropathological hallmarks of Parkinson’s disease (PD). These depositions in the brain mostly consist of aggregated α-synuclein (α-syn) phosphorylated at Ser129. A number of studies reported detection of phosphorylated α-syn (p-α-syn) in the dermal nerve fibers in Parkinson’s disease. The objective of this study was to investigate whether pathological α-syn accumulations detected in the skin represent aggregated protein. A number of methods aimed at detecting α-syn oligomers and aggregates were first tested and optimized on the brain samples in PD and normal control. These methods included proximity ligation assay (PLA), PET-blot, immunohistochemical (IHC) stains with α-syn aggregate (5G4) or oligomer specific (ASyO5) antibodies and a stain against native α-syn (syn211) after proteinase K (PK) digestion. Subsequently, the most specific methods (stains with 5G4, ASyO5 and syn211 after PK digestion) were studied in two separate patient and control cohorts. Anti-p-α-syn stain was performed in parallel.
Single sections from at least 2 biopsy sites from 44 patients and 22 controls (cohort 1) as well as serial sections of 4 biopsy sites from 27 patients and 5 controls (cohort 2) were systematically studied for presence of aggregated and oligomeric α-syn. In total, 5G4 positive deposits were found in 24% (cohort 1) and 37% (cohort 2), ASyO5 positive lesions in 17,7% (cohort 1) and 33% (cohort 2), syn211 positive lesions after PK digestion in 38,7% (cohort 1) and 48% (cohort 2) of cases. There was a major overlap among positivity for a particular staining on the patient level and in most cases, the same nerve fiber was found to be positive for all 4 markers in neighboring sections. Among the skin biopsies which contained p-α-syn accumulation, 59% were also PK resistant, 41% were 5G4 positive and 45% were ASyO5 positive. The samples belonging to normal controls did not show any positive signal in either of the newly established stainings or in the anti-p-α-syn staining.
Using 3 distinct IHC methods, α-syn oligomers and aggregates were detectable in the majority of p-α-syn positive skin biopsies. This finding supports the hypothesis that α-syn aggregation occurs in the peripheral (i.e. dermal) nerves and can be specifically detected using skin biopsy.
Bei dieser retrospektiven monozentrischen Studie wurden insgesamt 402 Patienten (mittleres Alter 78 ± 9,4 Jahre, 58 % männlich) eingeschlossen. Zwischen April 2006 und Februar 2016 erfolgten zwei aufeinanderfolgende TTE im Abstand von mindestens einem Jahr; berücksichtigt wurden alle Patienten mit mindestens der Diagnose einer mittelgradigen AS zum Follow-up-Zeitpunkt. Laborparameter, Medikationen und das Auftreten von acht kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren (aHT, DM, KHK, pAVK, CKD, cerebrovaskuläre Erkrankungen, BMI ≥ 30 kg/m² und Nikotinabusus) wurden hierzu analysiert.
Es folgte eine Unterteilung der Patienten in zwei Gruppen, eine mit langsamer Progression (AV-Pmean < 5 mmHg/Jahr) und eine mit schneller Progression (AV-Pmean ≥ 5 mmHg/Jahr). Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 3,4 ± 1,9 Jahre. Die Patienten hatten im Durchschnitt 3,1 ± 1,6 kardiale Komorbiditäten und Risikofaktoren. Die Anzahl der Faktoren zeigte sich in der Gruppe der langsamen Progression erhöht (Anzahl kardialer Komorbiditäten und Risikofaktoren langsame Progressionsgruppe vs. schnelle Progressionsgruppe: 3,3 ± 1,5 vs. 2,9 ± 1,7; P = 0,036).
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit veranschaulichen, dass Patienten mit moderater oder schwerer AS und einer hohen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren, vor allem nach Myokardinfarkt, KHK und DM, generell eine langsamere Progression des Pmean über der AV zeigen im Vergleich zu Patienten mit einer geringen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren.
Eine höhere LDL-C-Konzentration im Blut ist ein Risikofaktor für eine schnelle AV-Pmean-Progression, während eine höhere CRP-Konzentration verbunden ist mit einer langsameren AV-Pmean-Progression. Dies zeigt eine starke Korrelation zwischen der Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Inflammationsstress.
Unter der Annahme einer klinischen Anwendbarkeit der Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich Patienten mit bekannter AS, die ein erhöhtes Risiko für einen schnellen Progress der Stenose haben, besser identifizieren und herausfiltern und somit engmaschiger kontrollieren und auch frühzeitiger behandeln. Dieser mögliche Zeitvorteil ist von großer Bedeutung aufgrund der geringen Überlebensrate bei hochgradiger AS und der nachweislichen Reduktion von Mortalität und Morbidität bei frühzeitiger Überweisung in spezialisierte Zentren
Identification of new drug targets in adrenocortical carcinoma through targeted mRNA analysis
(2021)
Adrenocortical carcinomas (ACC) are aggressive tumors associated with a heterogeneous but generally poor prognosis and limited treatment options for advanced stages. Despite promising molecular insights and improved understanding of ACC biology, efficient targeted therapies have not been identified yet. Thus, this study aims to identify potential new drug targets for a future personalized therapeutic approach.
RNA was isolated from 104 formalin-fixed paraffin-embedded tumor samples from ACC patients, 40 of those 104 cases proved to be suitable for further mRNA analyses according to the quality check of the extracted RNA. Gene expression of 84 known cancer drug targets was evaluated by quantitative real-time PCR using 5 normal adrenal glands as reference. Protein expression was investigated for selected candidate drug targets by immunohistochemistry in 104 ACC samples, 11 adenomas and 6 normal adrenal glands. Efficacy of an available inhibitor of the most promising candidate was tested by functional in vitro experiments in two ACC cell lines (NCI-H295R and MUC1) alone or in combination with other drugs.
Most frequently overexpressed genes were TOP2A, IGF2, CDK1, CDK4, PLK4 and PLK1. Nuclear immunostaining of CDK1, CDK4 and PLK1 significantly correlated with the respective mRNA expression. CDK4 was chosen as the most promising candidate for functional validation as it is actionable by FDA-approved CDK4/6 inhibitors. ACC samples with copy number gains at CDK4 locus presented significantly higher CDK4 expression levels. The CDK4/6 inhibitor palbociclib showed a concentration- and time- dependent reduction of cell viability in vitro, which was more pronounced in NCI-H295R than in MUC1 cells. This was in line with higher CDK4 expression at western blot analysis in NCI-H295R cells. Furthermore, palbociclib was applied in combination with dual IGFR/IR inhibitor linsitinib showing a synergistic effect on reducing cell viability. In conclusion, this proof-of-principle study confirmed RNA profiling to be useful to discover potential drug targets. Detected drug targets are suitable to be investigated by immunohistochemistry in the clinical setting. Moreover, CDK4/6 inhibitors are promising candidates for treatment of a subset of patients with tumors presenting CDK4 copy number gains and/or overexpression, while linsitinib might be an interesting combination partner in patients with both IGF2 and IGF1R overexpression.
These results are intended as a basis for a validation study in a prospective cohort, further evaluation in vivo in suitable mouse models or testing in patients with ACC in clinical trials are needed and might improve the future management of patients with ACC in terms of precision medicine.