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Ziel der Studie: Evaluation der Effektivität und Sicherheit des Kollagen-Crosslinkings der Hornhaut mit Riboflavin und UV-A (CXL) bei progressivem Keratokonus über einen Nachbeobachtungszeitraum von bis zu 10 Jahren.
Design: Retrospektive klinische Längsschnittstudie
Methoden: 131 Augen von 131 Patienten (männlich:weiblich = 95:36) erhielten an der Universitäts-Augenklinik Würzburg zwischen 2006 und 2016 ein Kollagen-Crosslinking (CXL) nach dem Dresdner Standardprotokoll, bestehend aus einer Abrasio, Applikation von iso-osmolaren Riboflavin/Dextran-Augentropfen für 30 min und anschließender UV-A-Bestrahlung mit 3 mW/cm2 für 30 min. Die retrospektive Nachbeobachtung betrug 1 (n=103 Augen) bis maximal 10 Jahre (n=44 Augen). Einschlusskriterien waren eine Zunahme des maximalen Hornhautkrümmungsradius (Kmax, gemessen mittels Pentacam HR) >1 dpt und eine Hornhautdicke >400 µm nach Abrasio. Für parametrische bzw. nichtparametrische Daten wurde der T-Test bzw. der Wilcoxon-Vorzeichen-Rangsummentest durchgeführt.
Ergebnisse: 1 bis 3 Jahre präoperativ nahm der Median von Kmax und K2 signifikant um 1,5 dpt (p=0,001) und 1,1 dpt (p<0,001) bis zur Behandlung zu. Die apikale Hornhautdicke nahm nach 1-3 Jahren präoperativ um 12 µm ab (p=0,003).
Postoperativ stieg der Median von K2 zunächst bis nach 1 Jahr um 0,1 dpt, nahm dann aber über den weiteren Nachbeobachtungszeitraum kontinuierlich ab, nach 10 Jahren lag er um 0,85 dpt (p=0,021) unter dem Ausgangswert. Die mittlere apikale Hornhautdicke nahm nach 3, 7 bzw. 10 Jahren um 11 µm (p<0,001), 9 µm (p=0,014) und 3 µm (p=0,358) ab. Der mediane Kmax zeigte Schwankungen ohne signifikante Veränderung. Der mittlere bestkorrigierte Visus (logMAR) nahm nach 5 Jahren signifikant um 0,13 und nach 10 Jahren um 0,08 ab (p=0,013 und p=0,010).
Der Anteil der Non-Responder, definiert durch einen postoperativen Anstieg von Kmax>2 dpt, nahm von 16% nach 5 auf 33% nach 10 Jahren zu. Risikofaktoren waren ein junges Alter, hoher Astigmatismus, eine dünne Hornhaut und atopische Dermatitis. 4 Augen erhielten im Verlauf komplikationslos eine Revernetzung, woraufhin sich keine weitere Krankheitsprogression zeigte.
Fazit: Die CXL-Behandlung kann die Progression des Keratokonus verlangsamen oder stoppen. Allerdings war ab 5 Jahren nach dem Eingriff eine Abnahme des Anteils der Responder zu beobachten. Regelmäßige Nachkontrollen sollten daher besonders auch im Langzeitverlauf durchgeführt werden, um eine erneute Progression frühzeitig erkennen und behandeln zu können.
microRNA-Genexpressionsprofile in Blut-, Haut- und Nervenproben von Patienten mit Polyneuropathien
(2020)
Die Polyneuropathie (PNP) ist die häufigste Störung des peripheren Nervensystems bei Erwachsenen. Die Suche nach der Ursache bleibt in vielen Fällen erfolglos, ist aber unverzichtbar, da die Therapiewahl von der Ätiologie der Erkrankung abhängt. Geeignete Biomarker könnten die Differentialdiagnose unter Umständen erleichtern. microRNAs (miRNAs) sind in dieser Hinsicht vielversprechend, da in vielen Studien bei Nervende- und regenerationsprozessen sowie in neuropathischen Schmerzmodellen eine Dysregulation beschrieben wurde.
In dieser Studie wurde die Expression zweier miRNAs, miR-103a und miR-let-7d, sowie eines Zielmoleküls der miR-103a, des Kalziumkanals Cav1,2, in einer großen Kohorte von PNP-Patienten unterschiedlicher Ätiologie in Blut, Haut- und Nervenbiopsien untersucht. Insgesamt wurden 116 Patienten und 22 Kontroll-probanden in die Studie eingeschlossen. Nach der Isolation von RNA aus weißen Blutzellen (WBC), Haut- und Nervenbiopsien folgte die Expressionsbestimmung mittels qRT-PCR.
Während sich jeweils Unterschiede zwischen PNP-Patienten und Kontrollen und zwischen Patienten mit entzündlicher und solchen mit nicht-entzündlicher PNP zeigten, wurden keine Unterschiede in der Expression zwischen den ätiologischen Subgruppen oder zwischen Patienten mit schmerzhafter und schmerzloser PNP festgestellt. In den Nervenbiopsien der Patientenkohorte ergab sich eine inverse Korrelation der miR-103a und ihrem Zielgen Cacna1c, die darauf hinweisen könnte, dass Cacna1c von der miR-103a negativ reguliert wird.
Da in unserer Patientenkohorte keine Unterschiede zwischen den PNP-Subgruppen auftraten, scheint der Einsatz der miR-103a und miR-let-7d als diagnostische Biomarker zur ätiologischen Einordnung einer PNP nicht gerechtfertigt. Dennoch deuten unsere Ergebnisse auf eine mögliche Rolle der untersuchten miRNAs bei Entstehung und Verlauf von PNP hin. Für ein tieferes pathophysiologisches Verständnis der miRNAs vor allem bei entzündlichen Neuropathien, könnte die Untersuchung von weiteren miRNAs und Zielgenen Aufschluss geben.
Neuropathies are a group of potentially treatable diseases with an often disabling and restricting course. Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a lethal disease without causal treatment possibilities. The objective of this study was to examine the diagnostic utility of HRUS for the differentiation of subtypes of axonal and demyelinating neuropathies and to investigate its utility for the sonological differentiation of ALS.
The hypothetical statement that neuropathy causes enlargement of peripheral nerves compared to healthy controls proved to be right, but the adjunctive assumption that ALS does not cause enlargement of peripheral nerves proved to be wrong – in patients with ALS slight enlargement of peripheral nerves was visible as well. The statement that nerve enlargement can be detected by measurement of the cross-sectional area (CSA) and the longitudinal diameter (LD) with comparable results proved to be right, but the enlargement was slightly less present by measurement of the LD. The statement that axonal and demyelinating neuropathies show distinct patterns of nerve enlargement must be answered differentiated: The comparison between axonal and demyelinating neuropathies showed a stronger nerve enlargement in patients with demyelinating neuropathies than in patients with axonal neuropathies at proximal nerve segments of upper extremities. In the comparison of diagnose-defined subgroups of inflammatory demyelinating neuropathies a respective specific pattern of nerve enlargement was visible. However, remarkable in this context was the strong nerve enlargement found in patients with NSVN, which is classified as an axonal neuropathy. Stratification for specific findings in nerve biopsy did not lead to constructive differences in comparison between the different groups.
To sum up, HRUS showed to provide a useful contribution in the diagnostic process of neuropathies and ALS but needs to be integrated in a multimodal diagnostic approach.
We examined 143 patients suffering from FMS, a syndrome characterized by chronic widespread pain, sleep disturbances, and fatigue. Etiology and pathophysiology of FMS are scarcely understood. In recent years abnormalities of small Aδ- and C-nerve fibers have been found in subgroups of FMS patients. It is yet unclear how such SFP is caused in FMS patients and how it contributes to FMS symptoms.
We used CCM to analyze corneal small nerve fibers and associated LC, comparing FMS patients’ results to those from 65 healthy controls and 41 disease controls suffering from SFN. We, further, assessed expression levels of mRNA and miRNA in keratinocytes taken from skin punch biopsies of FMS patients and healthy controls kept as monocellular cell cultures. A screening was performed using NGS in a small cohort of 12 FMS patients and 5 healthy controls. Results were validated in larger cohorts by qRT-PCR.
As in previous studies IENFD and CNFD were reduced in a subgroup of FMS patients. We found identical LC densities in FMS patients, healthy controls, and SFN patients. The subpopulation of dLCfiber contact in FMS and SFN patients was lower than in healthy controls. Our RNA expression analysis revealed one mRNA that was expressed higher in FMS patients than in controls: PRSS21.
We conclude that reduced neurotrophic signaling of LC may contribute to SFP in the cornea. Epidermal PRSS21 expression and dLCfiber contact density are promising biomarker candidates for FMS diagnosis.
Wir untersuchten die zerebrale Aktivierung von Patienten mit Fibromyalgie-Syndrom (FMS) mittels funktioneller Nah-Infrarot-Spektroskopie (fNIRS). Das FMS ist ein Symptomenkomplex aus Schmerzen in mehreren Körperregionen sowie weiteren körperlichen und seelischen Beschwerden, wie Schlafstörungen, kognitiven Defiziten und Depressionen. Die fNIRS ist eine neue, nicht-invasive Technik, die eine indirekte Messung der regionalen kortikalen Hirnaktivierung erlaubt.
Es wurden 25 FMS-Patienten, 10 MD-Patienten ohne Schmerzen und 35 gesunde Kontrollen in die Studie eingeschlossen. Alle Patienten wurden klinisch-neurologisch untersucht. Darüber hinaus füllten alle Teilnehmer Fragebögen zu Schmerzen (GCPS, NPSI), FMS-Symptomen (FIQ), Depressionen (BDI II, ADS) und Empathiefähigkeit (SPF) aus. Die kortikale Aktivierung wurde unter drei Stimulations-Bedingungen mittels fNIRS gemessen: 1.) Anwendung mechanischer (Druck-) Schmerzreize auf den dorsalen Unterarm; 2.) Anwendung visuell-emotionaler Reize in Form von neutralen, negativen und Schmerz-assoziierten Bildern; 3.) Wortflüssigkeitstest. Ergänzend wurden die unter 2.) präsentierten Bilder bewertet sowie ein Zahlenverbindungstest durchgeführt.
FMS-Patienten hatten in den Schmerzfragebögen und im FIQ-Fragebogen deutlich höhere Werte als MD-Patienten und Kontrollen (p < 0,001). In den Depressionsfragebögen erreichten FMS-Patienten ähnlich hohe Werte wie MD-Patienten. Die Empathiefähigkeit war bei FMS-Patienten tendenziell stärker ausgeprägt als bei MD-Patienten und Kontrollen. FMS-Patienten zeigten niedrigere Druckschmerzschwellen bei gleicher Schmerzintensität als MD-Patienten und Kontrollen (p < 0,001). Auf einen unilateralen schmerzhaften Druckreiz reagierten FMS-Patienten mit einer verstärkten bilateralen kortikalen Aktivierung, die sich im Vergleich zu Kontrollen insbesondere im rechten präfrontalen Kortex (p < 0,05) sowie zu MD-Patienten bilateral im Frontalkortex unterschied (p < 0,05). Auf einen Druckreiz der gleichen Stärke, der für FMS-Patienten schmerzhaft, aber für Zusatzkontrollen schmerzfrei war, zeigten FMS-Patienten im Vergleich zu diesen eine verstärkte Aktivierung im linken dorsolateralen präfrontalen Kortex (p < 0,05). Der kortikale Aktivierungsunterschied bei Schmerz-assoziierten versus neutralen Bildern war bei FMS-Patienten im linken präfrontalen Kortex wesentlich ausgeprägter als bei Kontrollen (p < 0,05), während die Schmerz-assoziierten Bilder von FMS-Patienten weniger unangenehm bewertet wurden als von Kontrollen. Der Aktivierungsunterschied bei negativen versus neutralen Bildern war bei MD-Patienten im linken Frontalkortex wesentlich geringer ausgeprägt als bei FMS-Patienten und Kontrollen (p < 0,05). Im Wortflüssigkeitstest und im Zahlenverbindungstest konnten keine kognitiven Defizite bzw. Aktivierungsunterschiede zwischen FMS-Patienten und Kontrollen gefunden werden. Allerdings zeigten MD-Patienten in beiden Bedingungen des Wortflüssigkeitstests eine geringere frontale Aktivierung als FMS-Patienten und Kontrollen (p < 0,05).
Diese Studie belegt die veränderte zentrale Schmerzverarbeitung bei FMS-Patienten und zeigt, dass diese mittels fNIRS messbar ist. FMS-Patienten zeigten stärkere Aktivierungen Schmerz-assoziierter Hirnareale während mechanischer und visueller Schmerzstimuli im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Zudem bestätigt diese Studie die Unterscheidung zwischen FMS und Depression.
Der M. Fabry ist eine X-chromosomal rezessiv vererbte lysosomale Lipid-speicherkrankheit, die sich am peripheren Nervensystem meist mit einer small fiber Neuropathie manifestiert, die mit typischen Fabry-assoziierten neuropathischen Schmerzen einhergeht. Diese können schon in der frühen Kindheit auftreten und sind ein wichtiges Erstsymptom der Erkrankung.
In dieser retrospektiven Analyse wurde eine detaillierte Charakterisierung von Schmerz und Schmerzmedikation in einer monozentrischen Fabry-Kohorte von 132 erwachsenen Patienten und sieben Kindern vorgenommen. Unsere Ergebnisse zeigen, dass Schmerz sowohl bei Männern als auch bei Frauen ein sehr häufiges Erstsymptoms ist, das bereits in früher Kindheit einsetzt. Fabry-assoziierte Schmerzen sind meist episodisch und manifestieren sich mit vier Schmerzformen: evozierte Schmerzen, Schmerzattacken, chronische Schmerzen und Schmerzkrisen. Die Schmerzen sind typischerweise durch körperliche Belastung, Wärme und Fieber auslösbar und sind meist an den Akren lokalisiert. Der Schmerzcharakter ist in der Regel brennend und die episodischen Schmerzen halten mehrere Stunden an. Diese Schmerzcharakteristika decken sich überwiegend mit den Ergebnissen bei Kindern mit M. Fabry. Die ERT scheint nur in seltenen Fällen analgetisch wirksam zu sein, während die meiste Linderung bei akut einsetzenden Schmerzen durch nicht-steroidale Antirheumatika bzw. Antikonvulsiva der älteren Generation erreicht wird. Aufgrund der Besonderheiten von Fabry-assoziierten Schmerzen sind die verfügbaren validierten Schmerzfragebögen für ihre Erfassung ungeeignet. Zur Verbesserung der Datenerfassung wäre in künftigen Studien ein spezifischer Schmerzfragebogen nützlich. Des Weiteren könnte durch den Einsatz von Schmerztagebüchern die Charakterisierung von Fabry-assoziierten Schmerzen ebenfalls verbessert werden.
Fabry Disease (FD) is a genetic lysosomal storage disorder based on mutations in the gene encoding α-Galactosidase A (α-GalA) leading to accumulation of globotriaosylceramide (Gb3). Missense mutations induce an amino acid exchange (AAE) in the α-GalA. Pain is a predominant symptom in FD and the pathophysiology is unclear. Skin punch biopsies were obtained from 40 adult FD patients and ten healthy controls and dermal fibroblast cultures were generated for cell culture experiments to investigate Gb3 load, gene and protein expression patterns and ion channel activity. The 3D-structure of α-GalA was downloaded into Pymol Graphics System and the AAE was depicted and located in order to investigate the correlation between the AAE location type in the α-GalA and the clinical FD phenotype.
FD dermal fibroblasts showed high Gb3 load depending on treatment interval and expressed Kca1.1 channels. Activity was reduced in FD cells at baseline, but increased over-proportionately upon Gb3-cleavage by enzyme replacement therapy. Gene and protein expression of Kca1.1 was increased in FD cells. FD dermal fibroblasts showed higher gene expression of Notch1 and several cytokines. Further, it was shown that three different AAE location types can be differentiated: mutations in the active site (‘active site’), those buried in the core of α-GalA (‘buried’) and those at another location, mostly on the protein surface (‘other’). FD patients carrying active site or buried mutations showed a severe clinical phenotype with multi-organ manifestation and early disease onset. Patients with other mutations were less severely affected with oligo-organ manifestation sparing the nervous system and later disease onset.
These results show that dermal fibroblasts may be involved in FD-associated pain and that stratification of FD patients carrying missense mutations by AAE location type may be an advantageous parameter that can help in the management of FD patients.
Die Literatur beschreibt unter Patienten mit idiopathischer Small fiber Neuro-pathie (SFN) einen Anteil von etwa ein Fünftel bis Drittel mit Variationen unkla-rer pathogenetischer Relevanz in Schmerz-assoziierten Genen. Dies bestätig-te sich im Rahmen unserer klinischen Studie: Über die Zeit von Mai 2015 bis Januar 2020 konnten bei 13 von 66 (21%) eingeschlossenen Patienten mit klinischem Verdacht auf SFN genetische Variationen in Schmerz-assoziierten Genen detektiert werden. Solche Veränderungen können über Gain- oder Loss-of-Function-Mechanismen die Funktion codierter nozizeptiver Signalpro-teine modulieren und so potentiell zur SFN-Symptomatik führen. Im Rahmen der Studie erfolgte neben der genetischen Diagnostik eine umfangreiche Un-tersuchung der Teilnehmer. In der Diagnostik stachen die potentiell geneti-schen SFN-Patienten nicht heraus und auch klinisch fielen nur dezente Unter-schiede zu den übrigen Patienten auf: Wir zeigten, dass die Betroffenen häufi-ger von äußeren Einflussfaktoren getriggerte Schmerzattacken erleiden und eine tendenziell weitläufigere Symptommanifestation aufwiesen. Dies ähnelt der Klinik anderer hereditärer neuropathischer Schmerzsyndrome wie der pa-roxysmalen extremen Schmerzstörung (PEPD) oder den familiären episodi-schen Schmerzsyndromen (FEPS). Die potentiell genetische Grundlage führte bei unseren Patienten zu einer stärkeren Limitation im täglichen und berufli-chen Alltag und minderte die Lebensqualität der Betroffenen deutlich. Mögli-che Ursache hierfür war auch die herausfordernde Therapie der Patienten mit Genvariationen: Für den gleichen Behandlungserfolg mussten die Patienten mit potentiell genetischer SFN deutlich mehr Wirkstoffe einnehmen und über-haupt versuchen. Obwohl nur minimale klinische Hinweise eine potentiell ge-netische Genese andeuten, sollten diese frühzeitig durch eine strukturierte Anamnese erkannt werden. Die Sammlung von Daten zu betroffenen Familien kann die pathogenetische Relevanz der Variationen erhärten. Auch wird im Feld der genetischen Schmerzforschung rasant an zielgerichteten Analgetika gearbeitet, die fehlregulierte Rezeptoren blockieren sollen. Damit könnte Be-troffenen künftig gezielt geholfen werden. Wir empfehlen auf Grundlage unse-rer Studie bei Vorliegen genannter hinweisender Charakteristika eine geneti-sche Testung und Beratung zusätzlich zur weiteren ätiologischen Diagnostik. Das zu untersuchende Panel sollte möglichst viele Schmerz-assoziierte Gene umfassen – vorrangig die Gene codierend für die spannungsabhängigen Nat-riumkanäle SCN9A, -10A und 11A und die TRP-Kanalproteine TRPA1, TRPV1 und -3.
Die Auswirkungen der X-Inaktivierung auf den klinischen Phänotyp bei Patientinnen mit Morbus Fabry
(2023)
M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte Stoffwechselerkrankung. Die Mutation im α-Galactosidase A Gen führt zur reduzierten Aktivität des Enzyms und zur Akkumulation der Stoffwechselprodukte im gesamten Körper. Von der daraus resultierenden Multiorganerkrankung sind sowohl Männer, als auch Frauen betroffen. Als Grund hierfür steht eine verschobene X-Inaktivierung zur Diskussion.
In der vorliegenden Arbeit wurden 104 Frauen rekrutiert und die X-Inaktivierungsmuster in Mundschleimhautepithel, Blut und Hautfibroblasten untersucht. Es wurden umfangreiche klinische und laborchemische Untersuchungen durchgeführt, sodass von jeder Patientin ein klinischer Phänotyp vorlag, der mit Hilfe eines numerischen Scores klassifiziert wurde.
Es zeigte sich, dass Blut ein leicht zu asservierendes Biomaterial mit einer hohen Prävalenz an verschobenen X-Inaktivierungsmustern darstellt. Eine signifikante Korrelation mit dem klinischen Phänotyp konnte in keinem der drei untersuchten Gewebe nachgewiesen werden.
In dieser Arbeit wurden die Effektivität und mögliche Einflüsse der Immunadsorption mit der auf rekombinantem Protein A-basierten Einmalsäule Ligasorb® auf bestimmte Blutparameter bei einer Kohorte von neurologischen Patienten mit Myasthenia gravis oder Stiff-Person-Syndrom evaluiert.
Die IA mit der Ligasorb®-Säule senkte effizient die Immunglobulinkonzentrationen IgG1, IgG2 und IgG4 im Patientenblut. Die durchschnittliche Reduktion dieser Plasmaproteine betrug 60%. Die Reduktionsrate der Acetylcholinrezeptor-Autoantikörper der MG Patienten lag bei 70% nach IA. Die Blutkonzentrationen der Serumproteine wie Albumin oder der Komplementfaktoren C3 und C4 wurden durch die IA nicht wesentlich beeinflusst. Die IA zeigten auch keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die zelluläre Blutzusammensetzung, insbesondere wurden keine Leukozytosen beobachtet.
Die IA hatten außerdem keinen relevanten Einfluss auf die untersuchten klinisch-chemischen Parameter.
Nach den IA konnte aber eine relevante Störung der Hämostaseparameter festgestellt werden. Die Globaltests Quick, INR und PTT zeigten nach Behandlung deutlich pathologische Werte. Die nachfolgende Einzelfaktorbestimmung ergab Verminderungen der Vitamin K-abhängigen Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X um 42% bis 67%, die z.B. auf einer direkten Interaktion dieser Faktoren mit der Adsorbermatrix und/oder dem Liganden aus rekombinanten Protein A beruhen könnten. Nach 16 bis 20 Stunden zeigten sich die abweichenden Gerinnungsparameter wieder weitgehend normalisiert. Das Einhalten eines entsprechenden Zeitabstands bis zur Durchführung anderer medizinischer Eingriffe, wie z.B. einer Lumbalpunktion, sowie eine vorherige Kontrolle der Globaltests TPZ und PTT sind daher anzuraten.