Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I)
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- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship, Universitätsklinikum Würzburg (1)
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- Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin der Universität Würzburg (1)
Background:
Inguinal lymph node dissection (LND) is a surgical procedure with a high morbidity rate. Variations in surgical procedure, such as sparing of the saphenous vein, have been proposed to reduce surgical morbidity. While sparing of the saphenous vein has shown promising results in earlier studies, data for this procedure in melanoma patients are rare. In this retrospective study, we report 10-year findings on the effects of saphenous vein-sparing LND on surgical morbidity and oncologic outcomes in melanoma patients.
Methods:
A retrospective analysis of melanoma patients receiving inguinal LND in our facility between 2003 and 2013 was performed. Patients were divided into two groups: the saphenous vein resection group and the vein sparing group. Surgical morbidity, including wound infection, lymphatic fistula, severe bleeding, neurological complications, and chronic lymphedema, as well as regional recurrence-free survival were investigated.
Results:
A total of 106 patients were included in this study; of these, the saphenous vein was spared in 41 patients (38.7%). The rate of lymphatic fistula was 51.6 vs. 48.8%, wound infection occurred in 31.3 vs. 24.4%, and patients suffered from chronic lymphedema in 30.0 vs. 26.5% in V. saphena magna resection vs. sparing group. Differences observed, however, were not significant. No difference in regional recurrence-free survival between the two study groups was detected.
Conclusions:
The results of our retrospective analysis could not confirm the promising results reported in earlier studies. Thus, sparing of the saphenous vein appears to be optional.
Brain μ-opioid receptors (MORs) stimulate high-fat (HF) feeding and have been implicated in the distinct long term outcomes on body weight of bariatric surgery and dieting. Whether alterations in fat appetite specifically following these disparate weight loss interventions relate to changes in brain MOR signaling is unknown. To address this issue, diet-induced obese male rats underwent either Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) or sham surgeries. Postoperatively, animals were placed on a two-choice diet consisting of low-fat (LF) and HF food and sham-operated rats were further split into ad libitum fed (Sham-LF/HF) and body weight-matched (Sham-BWM) to RYGB groups. An additional set of sham-operated rats always only on a LF diet (Sham-LF) served as lean controls, making four experimental groups in total. Corresponding to a stage of weight loss maintenance for RYGB rats, two-bottle fat preference tests in conjunction with small-animal positron emission tomography (PET) imaging studies with the selective MOR radioligand [\(^{11}\)C]carfentanil were performed. Brains were subsequently collected and MOR protein levels in the hypothalamus, striatum, prefrontal cortex and orbitofrontal cortex were analyzed by Western Blot. We found that only the RYGB group presented with intervention-specific changes: having markedly suppressed intake and preference for high concentration fat emulsions, a widespread reduction in [\(^{11}\)C]carfentanil binding potential (reflecting MOR availability) in various brain regions, and a downregulation of striatal and prefrontal MOR protein levels compared to the remaining groups. These findings suggest that the suppressed fat appetite caused by RYGB surgery is due to reduced brain MOR signaling, which may contribute to sustained weight loss unlike the case for dieting.
In den letzten zwei Jahrzehnten hat die Anzahl von Metastasenresektionen bei kolorektalem Karzinom signifikant zugenommen. Patienten, bei welchen die Lebermetastasen in kurativer Absicht reseziert werden, zeigen ein durchschnittliches 5-Jahres-Überleben von 30 %, Ergebnisse in der Literatur reichen sogar von 16 bis 74 %. In Kombination mit optimierter perioperativer und multimodaler Chemotherapie wurde somit ein deutlich verbessertes Gesamtüberleben für Patienten mit Metastasen bei kolorektalem Karzinom erreicht.
Viele verschiedene Faktoren beeinflussen das Gesamtüberleben der an kolorektalen Metastasen operierten Patienten. Auch neuartige Verfahren wie die zweizeitige Leberresektion werden in der Literatur noch kontrovers diskutiert. Neben der bereits etablierten chirurgischen Resektion von hepatischen kolorektalen Metastasen werden auch vermehrt Lungenmetastasen mit kurativem Behandlungsansatz reseziert.
Zweck dieser Arbeit war es, die Daten der Patienten, die in einem Zeitraum von 2003 bis 2013 am Universitätsklinikum Würzburg an kolorektalen Lebermetastasen operiert wurden, aufzuarbeiten. Die verschiedenen Einflussfaktoren auf das Gesamtüberleben dieser Patienten wurden erarbeitet und diskutiert, mit besonderem Augenmerk auf zweizeitige Leberresektionen und extrahepatische Metastasen (besonders Lungenmetastasen). Es wurde ein Kollektiv von 148 Patienten, welche mit kurativer Intention an Lebermetastasen bei kolorektalem Karzinom operiert wurden, untersucht.
Es konnte gezeigt werden, dass die Resektion von sowohl Lungen- als auch Lebermetastasen zu einem im Vergleich zum konservativen Vorgehen deutlich verbessertem Langzeitüberleben führt und daher – wenn möglich – immer in Betracht gezogen werden sollte. Insbesondere ein fortgeschrittenes Alter ist bei gutem Allgemeinzustand des Patienten kein Hindernis für eine Operation. Interessanterweise überlebten Patienten mit vermehrtem Einsatz von Blutprodukten deutlich schlechter.
Es konnte dargelegt werden, dass der neue Ansatz des zweizeitigen Resektionsverfahrens von Lebermetastasen für ein sorgfältig ausgewähltes Patientenkollektiv mit einem sehr guten Langzeitüberleben verbunden ist.
Darüber hinaus konnte nachgewiesen werden, dass die Entwicklung von zusätzlichen resektablen Lungenmetastasen bei zugrundeliegender Lebermetastasierung per se keinen negativen prognostischen Marker darstellt. Diese Beobachtungen sollen multidisziplinäre Tumorkonferenzen dazu ermutigen, alle Patienten mit resektablen synchronen und metachronen hepatischen und pulmonalen Metastasen und bei denen es Allgemeinzustand und Begleiterkrankungen erlauben, für einen kurativen chirurgischen Eingriff vorzuschlagen.
Melanoma and Merkel cell carcinoma (MCC) are highly aggressive cancers of the skin that frequently escape immune recognition and acquire resistance to chemotherapeutic agents, which poses a major obstacle to successful cancer treatment. Recently, a new class of therapeutics targeting the programmed cell death-1 (PD-1) immune checkpoint receptor has shown remarkable efficacy in the treatment of both cancers. Blockade of PD-1 on T cells activates cancer-specific immune responses that can mediate tumor regression. The data presented in this Ph.D. thesis demonstrates that PD-1 is also expressed by subsets of cancer cells in melanoma and MCC. Moreover, this work identifies PD-1 as a novel tumor cell-intrinsic growth receptor, even in the absence of T cell immunity. PD-1 is expressed by tumorigenic cell subsets in melanoma patient samples and established human and murine cell lines that also co-express ABCB5, a marker of immunoregulatory tumor- initiating cells in melanoma. Consistently, melanoma-expressed PD-1 downmodulates T effector cell functions and increases the intratumoral frequency of tolerogenic myeloid- derived suppressor cells. PD-1 inhibition on melanoma cells by RNA interference, blocking antibodies, or mutagenesis of melanoma-PD-1 signaling motifs suppresses tumor growth in immunocompetent, immunocompromised, and PD-1-deficient tumor graft recipient mice. Conversely, melanoma-specific PD-1 overexpression enhances tumorigenicity, including in mice lacking adaptive immunity. Engagement of melanoma- PD-1 by its ligand PD-L1 promotes tumor growth, whereas melanoma-PD-L1 inhibition or knockout of host-PD-L1 attenuates growth of PD-1-positive melanomas. Mechanistically, the melanoma-PD-1 receptor activates mTOR signaling mediators, including ribosomal protein S6. In a proof-of-concept study, tumoral expression of phospho-S6 in pretreatment tumor biopsies correlated with clinical responses to anti-PD-1 therapy in melanoma patients. In MCC, PD-1 is similarly co-expressed by ABCB5+ cancer cell subsets in clinical tumor specimens and established human cell lines. ABCB5 renders MCC cells resistant to the standard-of-care chemotherapeutic agents, carboplatin and etoposide. Antibody-mediated ABCB5 blockade reverses chemotherapy resistance and inhibits tumor xenograft growth by enhancing chemotherapy-induced tumor cell killing. Furthermore, engagement of MCC-expressed PD-1 by its ligands, PD-L1 and PD-L2, promotes proliferation and activates MCC-intrinsic mTOR signaling. Consistently, antibody- mediated PD-1 blockade inhibits MCC tumor xenograft growth and phosphorylation of mTOR effectors in immunocompromised mice. In summary, these findings identify cancer cell-intrinsic functions of the PD-1 pathway in tumorigenesis and suggest that blocking melanoma- and MCC-expressed PD-1 might contribute to the striking clinical efficacy of anti-PD-1 therapy. Additionally, these results establish ABCB5 as a previously unrecognized chemoresistance mechanism in MCC.
Die hypertherme Chemoperfusion der Bauchhöhle (HIPEC) in Kombination mit einer vorangestellten, ausgedehnten, zytoreduktiven chirurgischen Therapie stellt eine vielversprechende Methode der Krebsbehandlung für Patienten dar, die an einer Peritonealkarzinose auf dem Boden gastroenterologischer oder gynäkologischer Primärtumore erkrankt sind. Da bislang wenige Standards bezüglich der angewendeten klinischen Bedingungen im Rahmen der HIPEC existieren und um jene zu optimieren, wurden ex vivo und in vitro Untersuchungen mit Tumorzellen durchgeführt. Ziel dieser Experimente war die Identifizierung von zellulären Schutzmechanismen in Reaktion auf Hyperthermie als externen Stressor sowie deren Auswirkung auf prognostisch relevante tumorphysiologische Vorgänge wie Zellproliferation und Apoptose. Um die zellulären Vorgänge während einer HIPEC-Therapie vollends zu verstehen, müssen die beiden einflussnehmenden Größen Hyperthermie und Zytostase getrennt voneinander untersucht werden, um die therapeutischen Konsequenzen zu verbessern und gezielte Pharmaka einsetzen zu können.
In Voruntersuchungen konnten an repräsentativen Tumorgeweben im Vergleich vor und nach HIPEC deutliche Veränderungen der Expression von onkologisch relevanten Heat Shock Proteinen HSP27, HSP70 und HSP90 dargestellt werden. Diese Veränderungen zeigten sich in dieser Form erstmalig entitätsübergreifend sowohl auf mRNA-Ebene in der real time quantitativen Polymerase-Kettenreaktion als auch in der Proteinexpression in Western Blot Analysen.
Auf Basis dieser Beobachtungen wurden in einem neu etablierten Hyperthermie in vitro Modell humane HT-29 Kolonkarzinomzellen unter HIPEC-ähnlichen Bedingungen für 60 min verschiedenen Temperaturen ausgesetzt. Nach Regenerationszeiten von 30 min bzw. 12 h wurden anschließend Protein- und Genexpressionsanalysen mit Hilfe von Western Blot, Immunhistochemie und RT-qPCR durchgeführt. Veränderungen im Tumorwachstum wurden 30 min sowie 12 h nach der Hyperthermieeinwirkung mittels MTS- und AnnexinV-Apoptose-Tests detektiert. Ziel des in vitro Modells war die isolierte Betrachtung des Einflusses von Hyperthermie auf die zellulären Reparaturmechanismen vermittelt durch HSP sowie deren Auswirkung auf Zellproliferation und Apoptose.
Der isolierte Einfluss der Hyperthermie auf die humanen HT-29 Kolonkarzinomzellen verursachte eine kurzfristige Hochregulierung der Gen- und Proteinexpression von HSP27 und HSP72, auch HSP90 zeigte sich kurzfristig erhöht, wenngleich in geringerem Ausmaße. Bereits nach 12 h war eine Schwächung der Hochregulierung bei allen drei HSP zu beobachten, lediglich HSP27 zeigte nach wie vor eine deutliche Expressionssteigerung mit Erhöhung der einwirkenden Temperaturen.
Der für die Tumortherapie essenzielle Apoptose-induzierende und antiproliferative Effekt auf die Tumorzellen war nach kurzer und längerfristiger Zellregeneration in einem Temperaturfenster von 39-41 °C zu beobachten.
Assoziiert man die Ergebnisse der unterschiedlichen HSP-Expressionen mit den Proliferations- und Apoptoseraten der Tumorzellen, so liegt die Schlussfolgerung nahe, dass bei hohen Temperaturen (43 °C) die Initiierung der intrazellulären Zellschutzmechanismen, repräsentiert durch die HSP, für eine erhebliche Abschwächung der gewünschten Tumorzellapoptose und Proliferationsminimierung verantwortlich sein könnten.
Die eigenständigen Effekte einer Hyperthermie in der Malignomtherapie wie die Zytotoxizität, Veränderungen im Tumormikromilieu und die steigende Sensibilität der Tumorzellen auf chemotherapeutische Agenzien sollten folglich hinsichtlich der zielorientierten therapeutischen Betrachtung streng von den Mechanismen des induzierten Zellschutzes separiert werden. Die vorliegenden Ergebnisse zeigten ausgeprägte Heat Shock Protein-Antworten in der Tumorzelle, die gewünschte antiproliferative und apoptotische Effekte beeinträchtigen und Tumorzellschutzmechanismen induzieren könnten. Ferner legen die Ergebnisse nahe, dass die Effekte der HIPEC-Therapie unter Umständen in Bezug auf die Höhe der Temperatur der induzierten Hyperthermie bei den Patienten mit Peritonealkarzinose aufgrund der relevanten HSP-Überexpression gegebenenfalls einer Reevaluierung bedürfen.
Der nächste Schritt der Untersuchungen führt zwangsläufig zum Einbezug verschiedener Chemotherapeutika in die in vitro Experimente, um die Rolle der Chemotherapie und Zytostase in Kombination mit der Hyperthermie zu klären.
Die im Rahmen dieser Arbeit beschriebenen Ergebnisse stellen erstmalig eine klinisch potentiell hochrelevante Ergänzung zur Optimierung der vorhandenen HIPEC-Protokolle vor. Sowohl die Temperaturanpassung des applizierten Chemotherapeutikums als auch der additive Einsatz von HSP-Inhibitoren könnte einen vielversprechenden Ansatz zur langfristigen Verbesserung des tumorbedingten Überlebens für Peritonealkarzinose-Patienten bedeuten und sollte Gegenstand weiterführender Untersuchungen in Zellkultur, Mausmodell und klinischen Studien darstellen.
Hintergrund:
Metabolische Chirurgie bei normal- oder übergewichtigen Patienten ist ein brisantes Thema. Die Identifikation von präoperativen Faktoren, die das Outcome bezüglich Diabetes nach bariatrischen Operationen beeinflussen, ist daher notwendig.
Methoden:
Zwischen 2005 und 2011 wurden 235 morbid adipöse Patienten mit einer bariatrischen Operation versorgt. 82 der 235 Patienten hatten Diabetes mellitus Typ 2 (T2DM). Die Daten dieser Subgruppe wurden in uni- und multivariaten Analysen untersucht um Faktoren zu identifizieren, die bereits präoperativ anzeigen, dass keine Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage (Non-Response) eintreten wird.
Ergebnisse:
3 Monate postoperativ verbesserte sich bei 17 von 82 Patienten die diabetische Stoffwechsellage nicht. Es konnte kein Zusammenhang zwischen ausbleibendem Gewichtsverlust und Diabetes-Non-Response gezeigt werden. In der univariaten Analyse war die präoperative Dauer der Diabetes-Erkrankung signifikant länger (9.146 vs. 6.270 Jahre; *p = 0.016) und der präoperative HbA1c signifikant höher (8.341 vs. 7.781 %; *p = 0.033) in der Gruppe der Non-Responder gegenüber den Patienten, deren Diabetes sich ausreichend verbessert hatte. Ebenso waren unter den Non-Respondern mehr Patienten auf eine medikamentöse Therapie mittels oraler Antidiabetika und Insulin angewiesen (*p = 0.045). In der multivariaten Analyse zeigten Patientenalter zum Zeitpunkt der Operation, präoperative Insulindosis und die Dosis oraler Antidiabetika eine positive Korrelation zu postoperativer Diabetes-Non-Response (*p = 0.04; *p = 0.021; *p = 0.021). Eine ausbleibende Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage war seltener nach Roux-en-Y Magenbypass-Operation verglichen mit anderen bariatrischen Eingriffen (**p = 0.008).
Zusammenfassung:
Eine lange präoperative Diabetes-Dauer, hohe HbA1c-Werte und eine präoperative Diabetestherapie bestehende aus oralen Antidiabetika und Insulin können eine ausbleibende Verbesserung der diabetischen Stoffwechsellage in der früh postoperativen Phase nach bariatrischer Chirurgie anzeigen. Alter, präoperative Insulintherapie und orale Antidiabetika können als unabhängige signifikante prädiktive Faktoren angesehen werden.
Diese Single Center Studie befasste sich mit dem seltenen Krankheitsbild der
Ösophagusatresie (Inzidenz 1:3.500) und deren operativer Versorgung in der
Kinderchirurgischen Abteilung des Universitätsklinikums Würzburg im Zeitraum von
1988 bis 2012 (n=45). Auf Grund der komplexen operativen Versorgung dieser
Pathologie und der unumgänglichen ausführlichen Diagnostik der assoziierten
Fehlbildungen, die die Mortalität negativ beeinflussen, ist eine Versorgung und
idealerweise eine Entbindung in einem Behandlungszentrum wie Würzburg obligat. Die
präpartale Diagnostik gestaltet sich jedoch als komplex. Ein Polyhydramnion als nicht
spezifischer Parameter für die ÖA wurde im eigenen Kollektiv in nur 44% (n=20) der
Fälle beschrieben. Die ab der 21. Schwangerschaftswoche, gemäß der
Mutterschaftsrichtlinien, vorgesehene Organsonographieuntersuchung kann konkreten
Anhalt auf die ÖA geben. Im untersuchten Kollektiv wurden nur 33% (n=15) der
Betroffenen am Universitätsklinikum Würzburg entbunden. Im Rahmen der hohen
Inzidenz der komplexen Begleitanomalien, die bei 53% der Fälle (n=24, für ≥ 1
Begleitfehlbildung) im Kollektiv lag, sollte Ziel weiterführender Arbeiten eine
differenzierte präpartale Diagnostik sein, um die ÖA zu diagnostizieren und die
Entbindung und weitere Behandlungsplanung frühzeitig in einem Zentrum zu bahnen.
Eine weitere Herausforderung der Versorgung stellte das signifikant geringere
Geburtsgewicht gegenüber der Gesamtbevölkerung von Deutschland (P < 0,0001) dar.
Die Mortalität lag im Kollektiv mit 2,2% (n=1) unter den in der Literatur genannten
Raten. Die Inzidenz assoziierter Malformationen entsprach weitgehend derjenigen
publizierter Studien (kardiovaskulär 28,9%, urogenital 20%, anorectal 17,8%,
(muskulo-) skelettal 13,3%, genetisch 2,2%), wenngleich die Inzidenz der VACTERL
Assoziation signifikant häufiger gegenüber mehreren Vergleichskollektiven anderer
Autoren auftrat. Ein Rückschluss, der hierdurch eine bessere Versorgung ableiten lässt,
ist nicht objektivierbar. Hierfür wurden weitere Parameter wie die Zeitspanne bis zur
operativen Versorgung sowie die Operationsdauer und die weitere intensivmedizinische
Versorgung analysiert.
Die Zeitspanne bis zur operativen Versorgung war bei im Universitätsklinikum
Würzburg entbundenen Neugeborenen bzw. bei von extern aufgenommenen Neonaten
gegenüber den Daten von Vergleichskollektiven teilweise signifikant kürzer, was in
Übereinkunft mit den Aussagen der Fachliteratur für ein Qualitätsmerkmal der
Versorgung steht. Die mittlere Dauer des thorakotomischen Eingriffs war mit 124
Minuten kürzer als die in der Literatur genannten Zeitspannen. Dies sollte jedoch
kritisch betrachtet werden, da Holcomb et al. (2005) bei einer primär thorakoskopischen
Versorgung eine nur geringfügig längere Operationsdauer mit im Mittel 130 Minuten,
zugunsten einer im Vergleich zu Würzburg kürzeren Beatmungsdauer und signifikant
geringeren Krankenhausverweildauer beschrieben [6]. Aktuell besteht keine eindeutige
Aussage, welche der beiden Techniken den Goldstandard der operativen
Vorgehensweise definiert. Unter Berücksichtigung der genannten Unterschiede und der
gleichzeitigen Limitation der Aussagekraft auf Grund des kleinen Kollektivs und des
Studiencharakters der hier vorliegenden Studie sollte ein direkter Vergleich der beiden
operativen Vorgehensweisen Ziel zukünftiger prospektiver Studien sein, um die
optimale chirurgische Versorgung zu definieren.
Im Vergleich mit der Literatur bezüglich der gängigen postoperativen Komplikationen
fiel eine höherer Rate an Anastomoseninsuffizienzen (13%) bei einer dem Durchschnitt
entsprechenden Inzidenz rezidivierender tracheoösophagealer Fisteln (7%) auf. Das
Auftreten der Narbenstrikturen (31%) war signifikant geringer, wenn gleich die Rate an
notwendigen starren Bougierungen im Vergleich deutlich höher war. Diese waren in
80% (n=4) der Fälle bei einer ÖA ohne TÖF nötig, was, wie bereits in der Literatur
postuliert wurde, auf eine fehlende Spannungsfreiheit der Anastomose schließen lässt.
Es bleibt kritisch zu diskutieren, ob pneumatische Dilatierungen starren Bougierungen
überlegen sind und die Rate an Wiederholungseingriffen hierdurch hätte reduziert
werden können. Die Rate an signifikant häufigeren stationären Wiedervorstellungen im
ersten Jahr im Vergleich zur anschließenden Versorgung hätte somit ebenfalls reduziert
und die Lebensqualität verbessert werden können. Zum Zeitpunkt der
Fragebogenerhebung, welcher im Rahmen der Arbeit erstellt und versandt wurde,
bestand hinsichtlich dieser keine Beeinträchtigung. Als alleinige wesentliche
Auffälligkeit wurden rezidivierende respiratorische Infekte in 82% (n=14) der Fälle
genannt. Dies spricht trotz der Limitation der geringen Rücklaufquote des Fragebogens
für ein gutes Langzeitoutcome dieses komplexen Krankheitsbildes nach der Versorgung
in der Kinderchirurgischen Abteilung des Universitätsklinikums Würzburg.
Das Adenokarzinom des distalen Ösophagus war ein Tumor von wachsender klinischer Bedeutung, aufgrund eines weitestgehend unerklärten Inzidenzanstiegs bei weißen Männern in der westlichen Welt. Die Karzinogenese folgte einer gut charakterisierten Sequenz histopathologischer Veränderungen, ausgehend von der als Präkanzerose angenommenen Barrett-Metaplasie. Hauptrisikofaktor war der chronisch schädigende Effekt von gastroösophagealem Reflux, der den zur Karzinogenese führenden Inflammationsprozess unterhielt, weshalb das Adenokarzinom des distalen Ösophagus auch als weiteres Modell für „Inflammation & Kanzerogenese“ dienen könnte. In der vorliegenden Arbeit wurde die mögliche Bedeutung des in der Inflammation bedeutenden Histaminstoffwechsels untersucht.
Es wurden 88 Patientenproben des Ösophagus, davon 60 Patienten mit operiertem Adenokarzinom des Ösophagus immunhistochemisch untersucht und mit einem Histamin-1 Rezeptor Antikörper gefärbt. Die operierten Patienten wurden nachbeobachtet und so die Überlebenskurven in Abhängigkeit der Histaminrezeptorexpression angefertigt. Ein Stimulationsexperiment unter zeitabhängiger Histamineinwirkung mit einer Adenokarzinomzelllinie des Ösophagus untersuchte den quantitativen Nachweis von Histamin-1 Rezeptor-RNA.
Mittels immunhistochemischen Färbungen an Adenokarzinomen mit adhärenter Barrett-Metaplasie vergleichend mit Barrett-Metaplasie aus Probeexzisionen und Plattenepithelkarzinomen zeigte diese Arbeit signifikant eine hohe HRH1-Expression bei adhärentem Barrett-Ösophagus im Vergleich zu allen anderen Gruppen. HRH1 war nicht in gesunder Schleimhaut, im Barrettösophagus ohne Dysplasie und auch nicht im Plattenepithelkarzinom des Ösophagus nachweisbar. Auch zeigte sich eine Koexpression von HRH1 mit dem etablierten Proliferationsmarker Ki-67 bei Barrett-Ösophagi mit Dysplasie. Eine hohe HRH1-Expression fand sich bevorzugt und statistisch signifikant bei lokal
49
fortgeschrittenen Tumoren (T3, T4), dem Vorhandensein von Lymphknotenmetastasen (N1-3) und einer schlechten Differenzierung des Tumors (G3/G4).
Dies zeigte sich in der Prognose der Patienten: eine hohe HRH1-Expression war mit einer erhöhten statistisch signifikanten 5-Jahres-Mortalität verbunden. In einem zellkulturellen Stimulationsexperiment ergaben sich erste Hinweise auf eine Suppression der HRH1-Genaktivität unter Histamineinwirkung.
Die HRH1-Expression könnte aufgrund der Ergebnisse der Studie durchaus einen klinischen Prognosefaktor für das Überleben der Patienten darstellen, wobei dies allerdings in der multivariaten Analyse nicht die gesetzte Signifikanzschwelle erreichte.
Chemotherapeutika stellen nach wie vor eine der wichtigsten Behandlungs-optionen bei Krebs dar. Ihre akuten und chronischen Nebenwirkungen aber limitieren ihre Anwendung. Aktuelle klinische Studien deuten auf einen positiven Effekt von Kurzzeitfasten auf die Nebenwirkungen von Chemotherapeutika hin. Eine Erklärung hierfür könnte das unterschiedliche Ansprechen von normalen und malignen Zellen auf Chemotherapeutika in einer Mangelsituation sein, das als »differential stress resistance« (DSR) bezeichnet wird. Dieses Phänomen lässt nicht-maligne Zellen bei Restriktion von Glukose und Wachstumsfaktoren weniger sensitiv auf Chemotherapeutika reagieren als maligne Zellen. Das Ziel der vorliegenden Arbeit war zu untersuchen, ob ein Mangel an Glukose und Wachstumsfaktoren das Ansprechen nicht transformierten Zellen 5-FU abschwächen kann während das von kolorektalen Karzinomzellen (Colo741, LS174T, HCT116, HT29 und SW620) gleichbleibt.
Optimale Kulturbedingungen für Tumorzellen in vitro stellen 11 mmol/l Glukose und 10 % FCS dar, während 3 mmol/l Glukose und 1 % FCS Mangelbedingun¬gen repräsentieren. Glukosewerte von 3 mmol/l werden auch mit Kurzzeitfasten erreicht. Da der Großteil der soliden Tumoren mit Sauerstoff unterversorgt ist, wurden Untersuchungen auch bei tumorphysiologischen Sauerstoffbedingungen von u. a. 5 % durchgeführt. Der antiproliferative Effekt von 5-FU wurde als halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) für eine Kultur¬dauer von 72 Stunden bestimmt.
Im Mangelmedium mit 3 mmol/l Glukose und 1 % FCS verstärkte sich der antiproliferative Effekt von 5-FU bei drei der fünf getesteten kolorektalen Karzinomzelllinien in Gegenwart von 5 % Sauerstoff im Vergleich zum Standard¬medium mit 11 mmol/l Glukose und 10 % FCS. Die Unterschiede in den IC50 Werten für 5-FU bei diesen drei Zelllinien (Colo741, HCT116, HT29) waren signifikant und bei den beiden anderen Zelllinien (LS174T, SW620) zeigten sich Tendenzen. Dagegen nahm bei Fibroblasten der antiproliferative Effekt von 5-FU im Mangelmedium ab, die Zellen waren somit besser vor dem Chemo¬therapeutikum geschützt.
Eine Restriktion von Glukose und Wachstumsfaktoren verändert den antiproliferativen Effekt von 5-FU bei kolorektalen Karzinomzellen nicht und verringert den der Fibroblasten. Damit zeigen die Zellen das Phänomen der »differential stress resistance« (DSR), dass bei 5 % und 21 % Sauerstoff beobachtet wurde, nicht aber bei und 1 % Sauerstoff. Bei 5 % Sauerstoff wurde bei 3/5 Zelllinien sogar ein besseres Ansprechen auf 5 FU nachgewiesen. Der Einfluss von Sauerstoff auf die »differential stress resistance« ist bisher wenig untersucht und basiert vermutlich auf HIF-1-abhängige intrazelluläre Signal¬wege. Die Bedeutung von Sauerstoff und seinem Transkriptionsfaktor HIF-1 für DSR ist bisher nicht verstanden und sollte deshalb weiter untersucht werden.
In dieser Studie wurden 280 Patienten, die im Zeitraum vom 01.01.2008 bis
30.06.2012 am Universitätsklinikum Würzburg aufgrund einer Raumforderung der
Leber operiert wurden, analysiert. Davon konnten 150 Patienten mit insgesamt 385
Tumoren bewertet werden. Die zentrale Fragestellung der Arbeit beschäftigte sich
damit, die Sensitivität der MR-DWI mit anderen präoperativen bildgebenden
Untersuchungsmethoden zu bewerten. Bisherige Studien beschäftigten sich bereits
mit dem Vergleich der MR-DWI mit anderen diagnostischen Verfahren. Jedoch
wurden dabei nicht konkret die aus Sicht eines Chirurgen wichtigen Punkte detailliert
beleuchtet. In dieser Arbeit wurden daher die Ergebnisse der Befunde der MR-DWI,
CT und konventionellem MRT dem intraoperativen und histopathologisch
gesichertem Endbefund gegenübergestellt und bezüglich der Parameter:
Tumordignität, Tumoranzahl, Tumorgröße und Tumorlokalisation verglichen.
Während die Sensitivität der MR-DWI zur Tumorlokalisation etwas unter der
Sensitivität der CT und MRT lag, konnten für die Parameter Tumoranzahl und
Tumordignität bessere Ergebnisse der MR-DWI als für die CT herausgestellt werden.
Die Genauigkeit der DWI für diese beiden Punkte liegt nah bei der hohen Sensitivität
der MRT. Jedoch müssen die sehr guten Ergebnisse der MRT in dieser Arbeit durch
die geringe Anzahl der MRT Untersuchungen relativiert werden.
Bezüglich der Tumoranzahl ergibt sich bei der MR-DWI die höchste Sensitivität,
gefolgt von MRT und CT.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die MR-DWI wie auch die CT und
MRT ein sehr sensitives Verfahren zur Detektion von Leberläsionen darstellt. Dabei
müssen gewisse Vor- und Nachteile gegenüber den anderen Methoden abgewogen
werden. Eine als ungünstig zu wertende Strahlenexposition besteht nicht, ebenso
kein zusätzlicher zeitlicher Aufwand.
In nahezu allen hier untersuchten Bereichen zeigte die MR-DWI vorrangig bessere
Resultate als die CT. Im Vergleich mit der MRT konnten geringfügig niedrigere oder
ähnlich gute Werte ermittelt werden. In Bezug auf die Tumoranzahl war die MR-DWI
das sensitivste Verfahren.
Um die hier erbrachten Ergebnisse zu sichern, sollten zukünftige Studien die
Homogenität der Patienten sowie die Anzahl der CT, MRT und MR-DWI
Untersuchungen erhöhen. Weiterhin könnten die Geräteeinstellungen bei der MRDWI
an bestimmte Fragestellungen angepasst und so genauere Ergebnisse erzielt
werden. Bruegel et al konnte für unterschiedliche Leberläsionen bereits die
charakteristischen ADC-Werte ermitteln. In einer weiteren Studie von
Kilickesmez wurden ebenfalls maligne und benigne Leberläsionen über die
entsprechenden ADC-Werte voneinander abgegrenzt. Daraus ergab sich die
Empfehlung, zur Diagnostik von Leberläsionen die konventionelle MRT mit der MRDWI
zu ergänzen.
Ein weiterer Ansatzpunkt ist die Reduktion von Störfaktoren für die MR-DWI und
damit die Verbesserung der Bildbeurteilung. In einer Arbeit von Yu-Chun wurde
beispielsweise die optimale Temperatur für die MR-DWI Schnittbildgebung am
Tiermodell angewandt und so auf molekularer Ebene die Artefaktbildung reduziert.
Eine Verbesserung konnte auch durch Ergänzung der MR-DWI mit anderen
Verfahren nachgewiesen werden. MR-DWI in Verbindung mit Kontrastmittel ergab
eine erhöhte Sensitivität für kleine HCC bis 2cm als Kontrastmittel-MRT ohne DWI.
Es ist zu erwarten, dass die MR-DWI in Zukunft durch exaktere Einstellungen der b-
Werte und ADC-Messungen in Abhängigkeit der zu untersuchenden Organregion,
durch Reduktion störender Faktoren oder durch Kombination mit anderen
bildgebenden Verfahren zur Optimierung der präoperativen Diagnostik bei
Lebertumoren beiträgt.
In der Studie dieser Dissertation wird untersucht, ob das biokompatible Kollagennetz Lyoplant® (B.Braun, Deutschland) ein geeignetes Biomaterial zur Harnblasenaugmentation ist. Es wurden 16 Wistar Ratten ein Lyoplant® -Netz in die Harnblasen implantiert. Nach sechs Wochen lang täglicher Visite wurden die Harnblasen explantiert und mikroskopisch, sowie immunhistologisch aufgearbeitet. Es zeigte sich eine Epithelialisierung und die Bildung von Bindegewebe, außerdem wenig Entzündungszellen, sodass Lyoplant® ein gut verträgliches Material zur Blasenaugmentation im Kleintiermodell ist.
Background:
Vascular damage in polytrauma patients is associated with high mortality and morbidity. Therefore, specific clinical implications of vascular damage with fractures in major trauma patients are reassessed.
Methods:
This comprehensive nine-year retrospective single center cohort study analyzed demography, laboratory, treatment and outcome data from 3689 patients, 64 patients with fracture-associated vascular injuries were identified and were compared to a control group.
Results:
Vascular damage occurred in 7% of patients with upper and lower limb and pelvic fractures admitted to the trauma room. Overall survival was 80% in pelvic fracture and 97% in extremity fracture patients and comparable to non-vascular trauma patients. Additional arterial damage required substantial fluid administration and was visible as significantly anemia and disturbed coagulation tests upon admission. Open procedures were done in over 80% of peripheral extremity vascular damage. Endovascular procedures were predominant (87%) in pelvic injury.
Conclusion:
Vascular damage is associated with high mortality rates especially in combination with pelvic fractures. Initial anemia, disturbed coagulation tests and the need for extensive pre-clinical fluid substitution were observed in the cohort with vascular damage. Therefore, fast diagnosis and early interventional and surgical procedures are necessary to optimize patient-specific outcome.
Background:
Ketogenic diets (KDs) or short-term fasting are popular trends amongst supportive approaches for cancer patients. Beta-hydroxybutyrate (3-OHB) is the main physiological ketone body, whose concentration can reach plasma levels of 2–6 mM during KDs or fasting. The impact of 3-OHB on the biology of tumor cells described so far is contradictory. Therefore, we investigated the effect of a physiological concentration of 3 mM 3-OHB on metabolism, proliferation, and viability of breast cancer (BC) cells in vitro.
Methods:
Seven different human BC cell lines (BT20, BT474, HBL100, MCF-7, MDA-MB 231, MDA-MB 468, and T47D) were cultured in medium with 5 mM glucose in the presence of 3 mM 3-OHB at mild hypoxia (5% oxygen) or normoxia (21% oxygen). Metabolic profiling was performed by quantification of the turnover of glucose, lactate, and 3-OHB and by Seahorse metabolic flux analysis. Expression of key enzymes of ketolysis as well as the main monocarboxylic acid transporter MCT2 and the glucose-transporter GLUT1 was analyzed by RT-qPCR and Western blotting. The effect of 3-OHB on short- and long-term cell proliferation as well as chemo- and radiosensitivity were also analyzed.
Results:
3-OHB significantly changed the oxygen consumption rate (OCR) and extracellular acidification rate (ECAR) in BT20 cells resulting in a more oxidative energetic phenotype. MCF-7 and MDA-MB 468 cells had increased ECAR only in response to 3-OHB, while the other three cell types remained uninfluenced. All cells expressed MCT2 and GLUT1, thus being able to uptake the metabolites. The consumption of 3-OHB was not strongly linked to mRNA overexpression of key enzymes of ketolysis and did not correlate with lactate production and glucose consumption. Neither 3-OHB nor acetoacetate did interfere with proliferation. Further, 3-OHB incubation did not modify the response of the tested BC cell lines to chemotherapy or radiation.
Conclusions:
We found that a physiological level of 3-OHB can change the energetic profile of some BC cell lines. However, 3-OHB failed to influence different biologic processes in these cells, e.g., cell proliferation and the response to common breast cancer chemotherapy and radiotherapy. Thus, we have no evidence that 3-OHB generally influences the biology of breast cancer cells in vitro.
In tissue engineering, the generation and functional maintenance of dense voluminous tissues is mainly restricted due to insufficient nutrient supply. Larger three-dimensional constructs, which exceed the nutrient diffusion limit become necrotic and/or apoptotic in long-term culture if not provided with an appropriate vascularization. Here, we established protocols for the generation of a pre-vascularized biological scaffold with intact arterio-venous capillary loops from rat intestine, which is decellularized under preservation of the feeding and draining vascular tree. Vessel integrity was proven by marker expression, media/blood reflow and endothelial LDL uptake. In vitro maintenance persisted up to 7 weeks in a bioreactor system allowing a stepwise reconstruction of fully vascularized human tissues and successful in vivo implantation for up to 4 weeks, although with time-dependent decrease of cell viability. The vascularization of the construct lead to a 1.5× increase in cellular drug release compared to a conventional static culture in vitro. For the first time, we performed proof-of-concept studies demonstrating that 3D tissues can be maintained within a miniaturized vascularized scaffold in vitro and successfully implanted after re-anastomosis to the intrinsic blood circulation in vivo. We hypothesize that this technology could serve as a powerful platform technology in tissue engineering and regenerative medicine.
Weltweit steigt die Anzahl der morbid adipösen Menschen stetig an. Dies führt zu einer Zunahme der medizinischen und psychosozialen Komplikationen des Einzelnen und der gesundheitsökonomischen Belastung der Gesellschaft. Kosteneffektive und langfristige Therapiekonzepte sind dringend notwendig. Die bariatrische Chirurgie stellt die einzige Therapieoption der morbiden Adipositas dar, mit der eine langfristige Gewichtsreduktion und damit eine signifikante Verbesserung der adipositasassoziierten Begleiterkrankungen erreicht werden kann. Die Mechanismen der Gewichtsabnahme im Rahmen einer bariatrischen Operation sind noch nicht ausreichend erforscht und verstanden. Hinweise Das Geruchsempfinden, als wichtiger Bestandteil der Nahrungsauswahl, könnte durch eine Veränderung in Folge einer bariatrischen Operation einen Einfluss auf die Gewichtsreduktion haben.
In der vorliegenden Arbeit wurde mittels der Sniffin´sticks das Geruchsempfinden morbid adipöser Menschen in Zusammenhang mit einer bariatrischen Operation (RYGB, n=15 vs. SG, n=15) untersucht (0-1-6-12-24 Wochen). Als Kontrollgruppe dienten morbid adipöse Probanden unter konservativer Therapie (n=12).
Der Ausgangs-BMI der SG-Gruppe (56,04 ± 7,09 kg/m2) war im Vergleich zur RYGB- Gruppe (48,71 ± 6,49 kg/m2) und der konservativ behandelten Gruppe (50,35 ± 6,78 kg/m2) signifikant höher (p= 0,011*). Das Ausmaß der Gewichtsabnahme der beiden operierten Gruppen zeigte keine signifikanten Unterschiede (p=0,87). Die konservativ behandelte Gruppe nahm praktisch kein Gewicht ab.
Der Ausgangs-SDI-Wert der SG-Gruppe (27,09 ± 3,93) war im Vergleich zur RYGB- Gruppe (32,61 ± 3,64) und zur konservativ behandelten Gruppe (32,15 ± 5,32) signifikant niedriger. Die SG-Gruppe erreichte nach 6 Monaten SDI-Werte von 31,06 ± 3,49, was einen signifikanten Anstieg darstellt (p=0,040*).
Die SG-Gruppe hatte anfangs signifikant niedrigere Schwellenwerte als die RYGB- Gruppe (p=0,0050**). Auch im Vergleich zu den Patienten der konservativ behandelten Gruppe erzielte die SG-Gruppe präoperativ signifikant niedrigere Schwellenwerte (p=0,0026).
Ein signifikanter Anstieg der Schwellenwerte innerhalb von 6 Monaten zeigte sich nur in der SG-Gruppe (p=0,00061***). Die Mittelwerte lagen präoperativ bei 4,71 ± 1,31 und nach sechs Monaten bei 7,29 ± 2,11. Die RYGB-Gruppe erzielte präoperativ Mittelwerte von 6,82 ± 1,85 und nach sechs Monaten von 7,8 ± 1,41, was ein knapp nicht signifikanter Anstieg ist (p=0,054). Im Vergleich der Diskriminationswerte zeigte sich lediglich ein knapp signifikanter Anstieg der konservativ behandelten Gruppe (p=0,035*). Alle weiteren Werte waren nicht signifikant. Bezüglich der Identifikationswerte konnten keine signifikanten Veränderungen beobachtet werden.
Mit abnehmendem BMI nahm der SDI-Wert der SG-Gruppe signifikant zu (p=0,0074**), was bei der RYGB-Gruppe nicht zutraf (p=0,20).
Die Ergebnisse dieser Arbeit zeigen, dass das Geruchsempfinden durch einen wesentlichen Gewichtsverlust an sich nicht beeinflusst wird. Die Daten deuten darauf hin, dass sich die Riechfunktion nach einer Sleeve Gastrectomy im Vergleich zu einer Roux-Y gastric bypass verbessert. Es scheint folglich Mechanismen zu geben, die von der Operationsmethode abhängen. In der Zukunft sind weitere Forschungsanstrengungen nötig, um die Mechanismen der Gewichtsabnahme nach bariatrischer Operation und insbesondere die Veränderungen des Geruchsempfindens in Abhängigkeit des Operationsverfahrens besser verstehen zu können.
In der vorliegenden Arbeit " Inzidenz und Outcome von Teratomen des Ovars - eine retrospektive Datenanalyse " werden die Ergebnisse einer retrospektiven Datenanalyse für ein Zeitfenster von 10 Jahren diskutiert.
Gegenstand war die Auswertung der Patientenakten aller ovariellen Neubildungen, welche in den Jahren 2005-2015 in der Abteilung für Kinderchirurgie der chirurgischen Universitätsklinik Würzburg (Chirurgische Klinik I) behandelt wurden. Die Filterung der Datenbanken nach den erforderlichen Kriterien ergab einen Patientenstamm von 28 Fällen.
Zentrale Untersuchungsparameter stellten das Patientenalter zum Erkrankungszeitpunkt, die diagnoseweisenden Symptome, die präoperative Diagnostik, die Wahl der Operationsmethode, der postoperative Verlauf der Krankengeschichte, das Nachsorgeprogramm sowie die Untersuchung auf rezidivierende Prozesse dar.
Die gewonnenen Ergebnisse des betrachteten Patientenstamms wurden objektiv zusammengefasst, auf mögliche Gesetzmäßigkeiten untersucht, präsentiert und durch Grafiken bildlich veranschaulicht.
In der Diskussion erfolgte die Einordnung in die aktuelle wissenschaftliche Studienlage und der Vergleich mit themenspezifischen bekannten Erkenntnissen und Literatur.
The number of bariatric surgeries being performed worldwide has markedly risen. While the improvement in obesity-associated comorbidities after bariatric surgery is well-established, very little is known about its impact on cancer risk. The peripheral lymphocyte micronucleus test is a widely used method for the monitoring of chromosomal damage levels in vivo, and micronucleus frequency positively correlates with cancer risk. Therefore, the aim of this study was to compare the micronucleus frequency before and after bariatric surgery in obese subjects. Peripheral blood mononuclear cells were collected from 45 obese subjects before and at two time-points after bariatric surgery (6 and 12 months) to assess spontaneous micronucleus frequency. Consistent with the increased cancer risk previously shown, bariatric surgery-induced weight loss led to a significant reduction in lymphocyte micronucleus frequency after 12 months. Interestingly, comorbidities such as type 2 diabetes mellitus and metabolic syndrome further seemed to have an impact on the lymphocyte micronucleus frequency. Our findings may indicate a successful reduction of cancer risk in patients following weight loss caused by bariatric surgery.
Background:
The treatment strategies for colorectal cancer located in the right side of the colon have changed dramatically during the last decade. Due to the introduction of complete mesocolic excision (CME) with central ligation of the vessels and systematic lymph node dissection, the long-term survival of affected patients has increased significantly. It has also been proposed that right-sided colon resection can be performed laparoscopically with the same extent of resection and equal long-term results.
Methods:
A retrospective evaluation of a prospectively expanded database on right-sided colorectal cancer or adenoma treated at the University Hospital of Wuerzburg between 2009 and 2016 was performed. All patients underwent CME. This data was analyzed alone and in comparison to the published data describing laparoscopic right-sided colon resection for colon cancer.
Results:
The database contains 279 patients, who underwent right-sided colon resection due to colorectal cancer or colorectal adenoma (255 open; 24 laparoscopic). Operation data (time, length of stay, time on ICU) was equal or superior to laparoscopy, which is comparable to the published results. Surprisingly, the surrogate parameter for correct CME (the number of removed lymph nodes) was significantly higher in the open group. In a subgroup analysis only including patients who were feasible for laparoscopic resection and had been operated with an open procedure by an experienced surgeon, operation time was significantly shorter and the number of removed lymph nodes is significantly higher in the open group.
Conclusion:
So far, several studies demonstrate that laparoscopic right-sided colon resection is comparable to open resection. Our data suggests that a consequent CME during an open operation leads to significantly more removed lymph nodes than in laparoscopically resected patients and in several so far published data of open control groups from Europe. Further prospective randomized trials comparing the long-term outcome are urgently needed before laparoscopy for right-sided colon resection can be recommended ubiquitously.
The immune suppressants cyclosporin A (CsA) and tacrolimus (FK506) are used worldwide in transplantation medicine to suppress graft rejection. Both CsA and FK506 inhibit the phosphatase calcineurin (CN) whose activity controls the immune receptor-mediated activation of lymphocytes. Downstream targets of CN in lymphocytes are the nuclear factors of activated T cells (NFATs). We show here that the activity of NFATc1, the most prominent NFAT factor in activated lymphocytes supports the acute rejection of heterotopic heart allografts. While ablation of NFATc1 in T cells prevented graft rejection, ectopic expression of inducible NFATc1/αA isoform led to rejection of heart allografts in recipient mice. Acceptance of transplanted hearts in mice bearing NFATc1-deficient T cells was accompanied by a reduction in number and cytotoxicity of graft infiltrating cells. In CD8\(^+\) T cells, NFATc1 controls numerous intracellular signaling pathways that lead to the metabolic switch to aerobic glycolysis and the expression of numerous lymphokines, chemokines, and their receptors, including Cxcr3 that supports the rejection of allogeneic heart transplants. These findings favors NFATc1 as a molecular target for the development of new strategies to control the cytotoxicity of T cells upon organ transplantation.
TNF-like weak inducer of apoptosis (TWEAK) and inhibition of protein synthesis with cycloheximide (CHX) sensitize for poly(I:C)-induced cell death. Notably, although CHX preferentially enhanced poly(I:C)-induced apoptosis, TWEAK enhanced primarily poly(I:C)-induced necroptosis. Both sensitizers of poly(I:C)-induced cell death, however, showed no major effect on proinflammatory poly(I:C) signaling. Analysis of a panel of HeLa-RIPK3 variants lacking TRADD, RIPK1, FADD, or caspase-8 expression revealed furthermore similarities and differences in the way how poly(I:C)/TWEAK, TNF, and TRAIL utilize these molecules for signaling. RIPK1 turned out to be essential for poly(I:C)/TWEAK-induced caspase-8-mediated apoptosis but was dispensable for this response in TNF and TRAIL signaling. TRADD-RIPK1-double deficiency differentially affected poly(I:C)-triggered gene induction but abrogated gene induction by TNF completely. FADD deficiency abrogated TRAIL- but not TNF- and poly(I:C)-induced necroptosis, whereas TRADD elicited protective activity against all three death inducers. A general protective activity against poly(I:C)-, TRAIL-, and TNF-induced cell death was also observed in FLIPL and FLIPS transfectrants.
Diese Arbeit bietet einen Vergleich der konservativen und der operativen Therapie der kindlichen Phimose.
Hierbei werden die Vor- und Nachteile der jeweiligen Behandlungsformer näher betrachtet, insbesondere der jeweilige Therapieerfolg sowie die im Zuge der Behandlung eintretenden unerwünschten Wirkungen beziehungsweise Komplikationen.
Als Studiendesign wurde eine monozentrische retrospektive Kohortenstudie gewählt. Es wurden Daten von 81 Kindern und Jugendlichen erfasst. Insgesamt hatten 68 Jungen eine Salbentherapie durchgeführt, davon 57 an der Universitätsklinik Würzburg. 38 Patienten wurden einer operativen Therapie zugeführt.
Ein protektives Ileostoma reduziert die schweren klinischen Folgen einer Anastomoseninsuffizienz nach Darmresektion wie Abszess, Sepsis und Tod. Die Rückverlagerung des Ileostomas ist selbst mit einer nennenswerten Morbiditäts- (3-40%) und Mortalitätsrate (0-4%) verknüpft. Dennoch gilt die ISRV als Ausbildungseingriff junger chirurgischer Weiterbildungsassistenten.
In dieser Arbeit wurden alle erwachsene Patienten (n = 558), die eine ISRV im Zeitraum zwischen September 2008 und Januar 2017 erhalten haben, anhand einer prospektiv gesammelten Datenbank ermittelt und retrospektiv anhand der Patientenakten ausgewertet. Dabei wurden neben den Basis-Charakteristika der Patienten (Alter, Krankenversicherung, ASA, BMI, Raucheranamnese, Immunsuppression) und operativen Daten (Verschlusstechnik, Operationsdauer, Rate der segmentalen Darmresektionen, Adhäsiolyse) erfasst. Die postoperativen Komplikationsraten, gemessen anhand der Clavien- Dindo-Klassifikation, und die Länge des postoperativen Krankenhausaufenthaltes, wurden in Bezug auf den Ausbildungsstand des Operateurs analysiert.
In der Facharzt-Kohorte (355 Patienten) zeigte sich eine signifikant kürzere Operationsdauer. Unter Berücksichtigung möglicher Störfaktoren zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen beiden Gruppen bezüglich Major- Komplikationen. Die Rate an Anastomoseninsuffizienzen betrug 3% und die Gesamt-Morbiditätsrate 11%.
Da sich nur die Operationsdauer abhängig vom Ausbildungsstand des Chirurgen unterschiedlich zeigte, kann die ISRV als guter Ausbildungseingriff für junge chirurgische Assistenten in Weiterbildung gesehen werden.
Diese Promotion befasst sich mit der Entwicklung eines neuartigen High-Fidelity, Full-Procedural Simulationsmodell für die Durchführung einer offenen Nabelhernienreparation mit präperitonealen Netzimplantation in Underlay-Position (NANEP-Modell). Das Übungsmodell setzten wir in einem eigens konstruierten Operationskurs in der Allgemein- und Viszeralchirugie der Universitätsklinik Würzburg ein. Ziel war die Validierung des Modells durch Untersuchung der Inhalts-Validität, der Konstrukt-Validität und der Differentiellen Validität. Die auf Video aufgezeichneten Operationen der Probanden wurden auf der Internetplattform Catlive mithilfe des Competency Assessment Tools bewertet. Der Lernzuwachs wurde gemessen und untersucht. Die operierten Modelle wurden zur Prüfung der Kriteriums-Validität autopsiert.
Die Fäkale Inkontinenz (FI) ist ein Thema, welches selten von Betroffenen direkt angesprochen wird, aber gleichzeitig eine Vielzahl an Menschen betrifft. Für viele Patienten erscheint die Situation nach Ausschöpfen konservativer und operativer Maßnahmen aussichtslos. Als erfolgsversprechende Therapie ist die Sakrale Nervenstimulation in den letzten Jahren immer häufiger zum Einsatz gekommen.
Ziel dieser Arbeit war es, Faktoren zu analysieren, welche mit einer erfolgreichen Peripheren Nervenevaluation (PNE) bzw. Sakralen Nervenstimulation (SNS) assoziiert sind. Hierzu wurden insgesamt 80 Patienten untersucht. Anhand zahlreicher präoperativer und intraoperativer Parameter wurden die Patienten mit frustraner und erfolgreicher PNE sowie die Patienten mit frustraner und erfolgreicher SNS miteinander verglichen. Besonderer Schwerpunkt war die Subgruppenanalyse der Patienten mit idiopathischer oder kombinierter FI auf Basis der Ergebnisse präoperativ durchgeführter Defäkographien. Damit ist diese Arbeit die erste, welche sich mit dieser Fragstellung beschäftigte. Es zeigte sich, dass Patienten mit idiopathischer FI auf dem Boden einer Rektozele oder Intussuszeption sowie bei vorliegender Vesikozele oder großem anorektalem Winkel in Ruhe erfolgreich mit einer SNS behandelt werden können.
Kostimulatorische Signalwege spielen beim Zustandekommen einer T-Zell-gebundenen Effektor-Immunantwort eine entscheidende Rolle. In dieser Arbeit wurde die Expression der Signalwege PD-1/PD-L1 und CD137/CD137L im kolorektalen Karzinom untersucht. Hierzu wurde die Expression in den Karzinomen SW480, SW620 und HT-29 mittels qRT-PCR, Western Blot und FACS analysiert.
Es konnte gezeigt werden, dass PD-1 und CD137 sowie deren Rezeptoren PD-L1 und CD137L im Kolonkarzinom auf Gen- und Proteinebene exprimiert werden. Zunehmendes Tumorzellwachstum sowie mangelnde Nährstoffversorgung führten zu deutlichen Veränderungen im Expressionsmuster, wobei sich zwischen den Kolonkarzinomen SW480/SW620 und dem Kolonkarzinom HT-29 Unterschiede aufzeigen ließen.
Durch die Untersuchungen für diese Arbeit konnten wertvolle Informationen über das Expressionsverhalten der untersuchten kostimulatorischen Signalwege gewonnen werden. Eine mögliche Schlussfolgerung ist, dass eine inhibierende PD-1/PD-L1- als auch eine CD137/CD137L-Tumorzell-vermittelte Therapie die Tumorimmunantwort gegen das kolorektale Karzinom stärken und damit das Überleben betroffener Patienten verbessern könnte.
Die komplette Resektion mittels Pankreatoduodenektomie (Whipple-Operation) ist die einzig kurative Therapieoption bei periampullären Adenokarzinomen. Bei fortgeschrittenem Tumorleiden kann hierzu eine venöse Gefäßresektion mit anschließender Rekonstruktion notwendig sein. In dieser Arbeit erfolgte die retrospektive Auswertung der von Januar 2003 bis Februar 2013 am Universitätsklinikum Würzburg durchgeführten Eingriffe dieser Art.
In der Sepsis kommt es zu einer mikrovaskulären Schrankenstörung. Die genauen Mechanismen hierfür sind noch nicht bekannt. Im klinischen Alltag gibt es noch keine spezifische diagnostische Möglichkeit für den (frühen) Nachweis oder Therapie für die mikrovaskuläre Schrankenstörung. Ein wichtiger Bestandteil der endothelialen Barriere und deren Integrität ist das Adhärenskontaktprotein VE-Cadherin. Es wird vermutet, dass Shedding durch ADAM-10 eine wichtige Rolle bei der Permeabilitätssteigerung spielt.
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es unter Inflammationsbedingungen erstens zu einem Zusammenbruch der Endothelbarriere kommt, zweitens, dass korrespondierend dazu vermehrt sVE-Cadherin im Überstand nachweisbar ist und drittens, dass eine Stabilisierung der Endothelbarriere und Reduktion von sVE-Cadherin sowohl durch einen PDE-4 Inhibitor, als auch durch spezifische ADAM-10 Inhibition möglich ist. Erstmalig konnte dargestellt werden, dass der ADAM-10-Inhibitor GI254023X zu einer wirksamen Barrierestabilisierung und verringerten sVE-Cadherin-Werten führt. Dies lässt darauf schließen, dass Shedding eine Rolle beim Zusammenbruch der Endothelbarriere spielt. Möglicherweise ist sVE-Cadherin selbst ein Faktor, der zum Zusammenbruch der Endothelbarriere führt.
Auch bei Sepsispatienten mit schwerer mikrosvaskulärer Schrankenstörung konnten erhöhte sVE-Cadherin-Werte im Serum nachgewiesen werden.
Zusammenfassend kann daher die Vermutung aufgestellt werden, dass die Bildung von sVE-cadherin bei der Entzündung eine wichtige Rolle sowohl für die Detektion, als auch bei der Induktion der mikrovaskulären Schrankenstörung spielt. Der Nachweis von sVE-cadherin bei Sepsispatienten könnte als geeigneter Biomarker für den Nachweis einer mikrovaskulären Schrankenstörung in der klinischen Anwendung eine Bedeutung erhalten.
In der vorliegenden Arbeit wurde der antiproliferative Effekt des Antibiotikums Tigecyclin an den fünf humanen kolorektalen Karzinomzelllinien HCT116, Colo678, Colo741, LS174T, RKO untersucht. Der antiproliferative Effekt von Tigecyclin wurde als halbmaximale inhibitorische Konzentration oder IC50 bestimmt. Dabei war der antiproliferative Effekt von Tigecyclin für die untersuchten kolorektalen Karzinomzellen bei einer Inkuba¬tionszeit von drei Tagen mit IC50-Werten von 5,6 bis 29,6 µmol/L stärker als der für Fibroblasten (nicht-transformierte Kontrollzellen) mit einem IC50-Wert von 64,5 µmol/L. Zum Nachweis eines antiproliferativen Effektes von Tigecyclin auch bei verlängerten Inkubationszeiten wurde das Medium nach drei Tagen gewechselt und die Zellen mit und ohne Tigecyclin bis Tag 7 weiterkultiviert. Ohne Tigecyclin nahm der antiproliferative Effekt leicht ab und damit der Anteil vitaler Zellen zu. Wurden kolorektale Karzinomzellen kontinuierlich mit Tigecyclin kultiviert, blieb der antiproliferative Effekt über den Zeitraum von sieben Tagen erhalten. Ein synergistischer Effekt zwischen Tigecyclin und 5-Fluoruracil bzw. Oxaliplatin war nicht nachzuweisen. Fluoreszenzmikroskopische Untersuchungen mit dem Farb¬stoff JC-1 zeigen, dass Tigecyclin zu einem Zusammenbruch des elektro¬chemischen Potentialgradienten der mitochondrialen Atmungskette führte. Bei höheren Konzen¬trationen an Tigecyclin (75 µmol/L) nahm bei HCT116 die Anzahl an Zellen mit defekter Atmungskette in den Mitochondrien stärker zu als bei Fibroblas¬ten. Einen Zusammenhang zwischen Depolarisierung und molekularen Mecha¬nismen des Zelltods herzustellen, gelang bei zwei von fünf Tumorzelllinien (HCT116, RKO) durch Nachweis des Autophagiemarkers LC3-II.
In vorliegender Dissertation wurde zunächst die Häufigkeit einer trampolinassoziierten Verletzung bei Kindern aus einem Patientenkollektiv der Abteilung für Kinderchirurgie der Universität Würzburg ermittelt. Dabei sollten alters- und geschlechtsspezifische Unterschiede, sowie der Unfallhergang Berücksichtigung finden. In einer ausführlichen Darstellung wurden die zugezogenen Verletzungen, sowie deren Therapie veranschaulicht. Zuletzt wurde in einer Gesamtschau ermittelt, ob die Anzahl der trampolinassoziierten Verletzungen in den letzten 7 Jahren in Würzburg zugenommen hat.
Der niedermolekulare Inhibitor JQ1 bindet an der Bromodomäne von BRD4, ein auf epigenetischer Ebene agierendes Protein. Der antiproliferative Effekt von JQ1 wurde bisher bei verschiedenen Tumorentitäten vor allem des lymphatischen und blutbildenden Systems gezeigt. In dieser Arbeit wurde der antiproliferative Effekt von JQ1 an fünf humanen kolorektalen Karzinomzelllinien im Vergleich zu nicht transformierten Kontrollzellen (Fibroblasten) in Normoxie, Hypoxie und in der Langzeitkultur nachgewiesen. Außerdem verringerte JQ1 die Expression von MYC auf Protein- und mRNA-Ebene und steigerte die Transkription des durch MYC negativ regulierten Zielegens p21. Diese Steigerung korrelierte mit einem Zellzyklusarrest in der G0/G1-Phase in vier von fünf kolorektalen Karzinomzelllinien.
ST18 Enhances PV-IgG-Induced Loss of Keratinocyte Cohesion in Parallel to Increased ERK Activation
(2019)
Pemphigus is an autoimmune blistering disease targeting the desmosomal proteins desmoglein (Dsg) 1 and Dsg3. Recently, a genetic variant of the Suppression of tumorigenicity 18 (ST18) promoter was reported to cause ST18 up-regulation, associated with pemphigus vulgaris (PV)-IgG-mediated increase in cytokine secretion and more prominent loss of keratinocyte cohesion. Here we tested the effects of PV-IgG and the pathogenic pemphigus mouse anti-Dsg3 antibody AK23 on cytokine secretion and ERK activity in human keratinocytes dependent on ST18 expression. Without ST18 overexpression, both PV-IgG and AK23 induced loss of keratinocyte cohesion which was accompanied by prominent fragmentation of Dsg3 immunostaining along cell borders. In contrast, release of pro-inflammatory cytokines such as IL-1 alpha, IL-6, TNF alpha, and IFN-gamma was not altered significantly in both HaCaT and primary NHEK cells. These experiments indicate that cytokine expression is not strictly required for loss of keratinocyte cohesion. Upon ST18 overexpression, fragmentation of cell monolayers increased significantly in response to autoantibody incubation. Furthermore, production of IL-1 alpha and IL-6 was enhanced in some experiments but not in others whereas release of TNF-alpha dropped significantly upon PV-IgG application in both EV- and ST18-transfected HaCaT cells. Additionally, in NHEK, application of PV-IgG but not of AK23 significantly increased ERK activity. In contrast, ST18 overexpression in HaCaT cells augmented ERK activation in response to both c-IgG and AK23 but not PV-IgG. Because inhibition of ERK by U0126 abolished PV-IgG- and AK23-induced loss of cell cohesion in ST18-expressing cells, we conclude that autoantibody-induced ERK activation was relevant in this scenario. In summary, similar to the situation in PV patients carrying ST18 polymorphism, overexpression of ST18 enhanced keratinocyte susceptibility to autoantibody-induced loss of cell adhesion, which may be caused in part by enhanced ERK signaling.
Background
Postoperative pulmonary complications (PPCs) increase morbidity and mortality of surgical patients, duration of hospital stay and costs. Postoperative atelectasis of dorsal lung regions as a common PPC has been described before, but its clinical relevance is insufficiently examined. Pulmonary electrical impedance tomography (EIT) enables the bedside visualization of regional ventilation in real-time within a transversal section of the lung. Dorsal atelectasis or effusions might cause a ventral redistribution of ventilation. We hypothesized the existence of ventral redistribution in spontaneously breathing patients during their recovery from abdominal and peripheral surgery and that vital capacity is reduced if regional ventilation shifts to ventral lung regions.
Methods
This prospective observational study included 69 adult patients undergoing elective surgery with an expected intermediate or high risk for PPCs. Patients undergoing abdominal and peripheral surgery were recruited to obtain groups of equal size. Patients received general anesthesia with and without additional regional anesthesia. On the preoperative, the first and the third postoperative day, EIT was performed at rest and during spirometry (forced breathing). The center of ventilation in dorso-ventral direction (COVy) was calculated.
Results
Both groups received intraoperative low tidal volume ventilation. Postoperative ventral redistribution of ventilation (forced breathing COVy; preoperative: 16.5 (16.0–17.3); first day: 17.8 (16.9–18.2), p < 0.004; third day: 17.4 (16.2–18.2), p = 0.020) and decreased forced vital capacity in percentage of predicted values (FVC%predicted) (median: 93, 58, 64%, respectively) persisted after abdominal surgery. In addition, dorsal to ventral shift was associated with a decrease of the FVC%predicted on the third postoperative day (r = − 0.66; p < 0.001). A redistribution of pulmonary ventilation was not observed after peripheral surgery. FVC%predicted was only decreased on the first postoperative day (median FVC%predicted on the preoperative, first and third day: 85, 81 and 88%, respectively). In ten patients occurred pulmonary complications after abdominal surgery also in two patients after peripheral surgery.
Conclusions
After abdominal surgery ventral redistribution of ventilation persisted up to the third postoperative day and was associated with decreased vital capacity. The peripheral surgery group showed only minor changes in vital capacity, suggesting a role of the location of surgery for postoperative redistribution of pulmonary ventilation.
Background
Epidural catheters are state of the art for postoperative analgesic in abdominal surgery. Due to neurolysis it can lead to postoperative urinary tract retention (POUR), which leads to prolonged bladder catheterization, which has an increased risk for urinary tract infections (UTI). Our aim was to identify the current perioperative management of urinary catheters and, second, to identify the optimal time of suprapubic bladder catheter removal in regard to the removal of the epidural catheter.
Methods
We sent a questionnaire to 102 German hospitals and analyzed the 83 received answers to evaluate the current handling of bladder drainage and epidural catheters. Then, we conducted a retrospective study including 501 patients, who received an epidural and suprapubic catheter after abdominal surgery at the University Hospital Würzburg. We divided the patients into three groups according to the point in time of suprapubic bladder drainage removal in regard to the removal of the epidural catheter and analyzed the onset of a UTI.
Results
Our survey showed that in almost all hospitals (98.8%), patients received an epidural catheter and a bladder drainage after abdominal surgery. The point in time of urinary catheter removal was equally distributed between before, simultaneously and after the removal of the epidural catheter (respectively: ~28–29%). The retrospective study showed a catheter-associated UTI in 6.7%. Women were affected significantly more often than men (10,7% versus 2,5%, p<0.001). There was a non-significant trend to more UTIs when the suprapubic catheter was removed after the epidural catheter (before: 5.7%, after: 8.4%).
Conclusion
The point in time of suprapubic bladder drainage removal in relation to the removal of the epidural catheter does not seem to correlate with the rate of UTIs. The current handling in Germany is inhomogeneous, so further studies to standardize treatment are recommended.
Background: Controversy remains concerning the impact of Ureaplasma on preterm neonatal morbidity.
Methods: Prospective single-center study in very low birth weight infants <30 weeks' gestation. Cord blood and initial nasopharyngeal swabs were screened for Ureaplasma parvum and U. urealyticum using culture technique and polymerase chain reaction. Neonatal outcomes were followed until death or discharge. Multi-analyte immunoassay provided cord blood levels of inflammatory markers. Using multivariate regression analyses, perinatal Ureaplasma exposure was evaluated as risk factor for the development of bronchopulmonary dysplasia (BPD), other neonatal morbidities until discharge and systemic inflammation at admission.
Results: 40/103 (39%) infants were positive for Ureaplasma in one or both specimens, with U. parvum being the predominant species. While exposure to Ureaplasma alone was not associated with BPD, we found an increased risk of BPD in Ureaplasma-positive infants ventilated ≥5 days (OR 1.64; 95% CI 0.12–22.98; p = 0.009). Presence of Ureaplasma was associated with a 7-fold risk of late onset sepsis (LOS) (95% CI 1.80–27.39; p = 0.014). Moreover, Ureaplasma-positive infants had higher I/T ratios (b 0.39; 95% CI 0.08–0.71; p = 0.014), increased levels of interleukin (IL)-17 (b 0.16; 95% CI 0.02–0.30; p = 0.025) and matrix metalloproteinase 8 (b 0.77; 95% CI 0.10–1.44; p = 0.020), decreased levels of IL-10 (b −0.77; 95% CI −1.58 to −0.01; p = 0.043) and increased ratios of Tumor necrosis factor-α, IL-8, and IL-17 to anti-inflammatory IL-10 (p = 0.003, p = 0.012, p < 0.001).
Conclusions: Positive Ureaplasma screening was not associated with BPD. However, exposure contributed to BPD in infants ventilated ≥5 days and conferred an increased risk of LOS and imbalanced inflammatory cytokine responses.
Targeting bromodomain-containing protein 4 (BRD4) inhibits MYC expression in colorectal cancer cells
(2019)
The transcriptional regulator BRD4 has been shown to be important for the expression of several oncogenes including MYC. Inhibiting of BRD4 has broad antiproliferative activity in different cancer cell types. The small molecule JQ1 blocks the interaction of BRD4 with acetylated histones leading to transcriptional modulation. Depleting BRD4 via engineered bifunctional small molecules named PROTACs (proteolysis targeting chimeras) represents the next-generation approach to JQ1-mediated BRD4 inhibition. PROTACs trigger BRD4 for proteasomale degradation by recruiting E3 ligases. The aim of this study was therefore to validate the importance of BRD4 as a relevant target in colorectal cancer (CRC) cells and to compare the efficacy of BRD4 inhibition with BRD4 degradation on downregulating MYC expression. JQ1 induced a downregulation of both MYC mRNA and MYC protein associated with an antiproliferative phenotype in CRC cells. dBET1 and MZ1 induced degradation of BRD4 followed by a reduction in MYC expression and CRC cell proliferation. In SW480 cells, where dBET1 failed, we found significantly lower levels of the E3 ligase cereblon, which is essential for dBET1-induced BRD4 degradation. To gain mechanistic insight into the unresponsiveness to dBET1, we generated dBET1-resistant LS174t cells and found a strong downregulation of cereblon protein. These findings suggest that inhibition of BRD4 by JQ1 and degradation of BRD4 by dBET1 and MZ1 are powerful tools for reducing MYC expression and CRC cell proliferation. In addition, downregulation of cereblon may be an important mechanism for developing dBET1 resistance, which can be evaded by incubating dBET1-resistant cells with JQ1 or MZ1.
Zusammenfassung
Einleitung: Die Inzidenz von Narbenhernien (operativ erworbene Schwachstellen der Bauchwand) ist abhängig von der Art der vorhergegangen Operation, nach Laparaskopien ist sie um einiges niedriger als nach Laparotomien, wird aber mit 2-20% in der Literatur angegeben. Aufgrund der möglichen Komplikationen (Platzbauch, Darminkarzeration, Schmerzen, Funktionseinschränkung, …) stellen Narbenhernien oftmals große Belastungen für die Patienten dar. Die operative Sanierung, in Abhängigkeit von Größe und Lage, wird zumeist durch einbringen eines Netzgewebes erreicht. Dieser Fremdkörper kann seinerseits wieder Komplikationen hervorrufen (Infektionen, Funktionsverlust, Schmerzen, Fisteln), die bis zur Explantation des Netzgewebes führen können. Das Risiko für das Auftreten von Narbenhernien bzw. deren Rezidiven hängt von vielen Faktoren ab, als Risikofaktoren wurden unter anderem Rauchen, männliches Geschlecht, Alter >45 Jahre und ein BMI >25 kg/cm² ausgemacht. Ein Teilbereich des Tissue Engineerings ist die Entwicklung von Modellen, anhand derer in vitro Prozesse des menschlichen Körpers nachvollzogen werden können. Mit dieser Arbeit soll ein Modell etabliert werden Anhand dessen die Untersuchung der Kollagenproduktion und der Netzinkorporation bzw. die Auswirkungen verschiedener Risikofaktoren auf diese Prozesse in vitro ermöglicht werden soll. Weiterhin wurden Studienfragen formuliert, die sich sowohl mit der Durchführbarkeit dieser Methode abzielten, als auch gezielt nach der Stützung der These der „guten und schlechten Heiler“ durch diese Arbeit abzielten. Sowie nach der Vergleichbarkeit der Ergebnisse mit bekannten Kollagenmustern die aus Netzexplantaten bekannt sind. Material und Methode: Für die vorliegende Arbeit wurden Biopsien von Faszien bzw. Narbenhernien im Rahmen einer Operation gewonnen, aus diesen wurden die Fibroblasten isoliert und anschliessend entweder eingefroren bzw. expandiert, um sie in einer Rattenkollagenmatrix mit und ohne synthetischem Netz im dynamisch mechanischen Bioreaktor zu kultivieren. Die Biopsien wurden Anhand der Kollagen I/III Ratio in „gute und schlechte Heiler“ eingruppiert. Anschließend wurden die so gezüchteten Neofaszien HE und Pikrosiriusrot gefärbt um zum einen einen Eindruck von der Verteilung der Fibroblasten innerhalb der Neofaszie zu gewinnen, als auch Aussagen zum Kollagenmuster, der Kollagen I/III Ratio und zur Kollagendensität treffen zu können. Die Dicke der kultivierten Neofaszien wurde sowohl in Sirius als auch in HE Färbung untersucht. Weiterhin wurden RT-PCR und Gene Arrays von Nativgeweben und von Neofaszien mit unterschiedlichen Netztypen durchgeführt. Ergebnisse: Bei gesunden Probanden konnten oftmals nicht genügend Zellen aus den Faszienbiopsaten gewonnen werden, deshalb wurde im Verlauf der Arbeit auf die Gewinnung von gesundem Fasziengewebe als Vergleichsgruppe verzichtet. Fibroblasten von als „schlechten Heilern“ klassifizierten Patienten zeigten meist ein langsameres Wachstum in der Expansionsphase. Der Bioreaktor bereitete kaum Probleme (ein paar Faszien trockneten anfänglich aus, dieses Problem lies sich durch bei Bedarf verkürzten Medienwechselintervallen in den Griff bekommen. Probleme mit Kontaminationen traten nicht auf. Bei den Histologischen Untersuchungen der Neofaszien waren Fibroblasten über den gesamten Bereich der Neofaszie zu sehen, auch in unmittelbarer Umgebung der Netzstrukturen. Die Kollagenmuster stimmten in Ansätzen mit den aus klinischen Netzexplantaten bekannten Mustern überein (Polydirektional bei Polyesternetz, Konzentrisch um die Netzstrukturen bei Polypropylen). Weiterhin war eine verstärkte Kollagenbildung quer zur Druckrichtung des Bioreaktors zu erkennen. Bei der Betrachtung der Dicke der Neofaszien zeigte sich (unter Vorbehalt, aufgrund der geringen Probenanzahl) eine Tendenz zu meist dünneren Faszien bei „schlechten Heilern“ während die Neofaszien von „guten Heilern“ meist eine kleinere Streuung um den Mittelwert zeigten (einheitlicher waren). Die Kollagendensität und auch die Kollagen I/III Ratio lieferten Ergebnisse Anhand derer Gesagt werden kann, dass je höher die Ausgangswerte im Nativgewebe waren, diese mit höherer Wahrscheinlichkeit von den Neofaszien nicht erreicht werden konnten. qRT-PCR und Gene Array zeigten in der Rangkorrelation nach Spearman große Übereinstimmungen. Beantwortung der Studienfragen: Es konnte gezeigt werden, dass es möglich ist Neofaszien mit synthetischen Netzen zu züchten, die über den gesamten Bereich mit Fibroblasten besiedelt waren. Die Ergebnisse der Kollagenmorphologie zeigten in Ansätzen die aus Netzexplantaten bekannten Muster. Bei Kollagen I/III Ratio und Densität war lediglich erkennbar, dass je höher die Ausgangswerte waren, diese mit zunehmender Wahrscheinlichkeit nicht reproduziert werden konnten. Es ließ sich keine Verbindung zwischen der Kollagen I/III Ratio der Histologischen Gewebeproben und den Molekularbiologischen Ergebnissen feststellen. Weiterhin konnte die Theorie der „guten und schlechten Heiler“ molekularbiologisch nicht gestützt werden, da die Proben der als „schlechte Heiler“ Klassifizierten Biopsien stärkere Gemeinsamkeiten mit als „gute Heiler“ Klassifizierten Biopsien aufwiesen als untereinander. Es konnte gezeigt werden dass die Kultur auf die MMP-8 und Elastinproduktion keinen Einfluss zu haben scheint. Diskussion: Im Verlauf der Diskussion wurde darauf hingewiesen, dass die Kollagensynthese, und Sekretion ein komplexes und höchst aktives System darstellt, welches im Rahmen der Wundheilung durch Co-Signalling, und der Interaktion zwischen Fibroblasten und Immunzellen (Makrophagen…) nochmals verändert wird, auch dadurch bedingt, dass Fibroblasten im Verlauf der Wundheilung selbst als immunmodulierende Zellen in Erscheinung treten können. So können weiterhin die Kollagen kodierenden Gene (Col1A1, Col1A2, Col3A1) als Marker für die Kollagenaktivität herangezogen werden, da aber zwischen Synthese und Sekretion des Kollagens ein nicht zu vernachlässigender Teil bereits intrazellulär wieder abgebaut wird kann nur durch Betrachtung dieser Gene die Theorie der „guten und schlechten Heiler“ nicht gestützt werden. Durch die hohe Korrelation der Ergebnisse aus gene-Array und qRT-PCR könnte für die Zukunft vorläufig auf die Durchführung von qRT-PCR verzichtet werden, um eventuell unterschiedliche Pathways mit dem Gene-Array zu identifizieren. Offene Fragen Ausblick und Perspektiven: Da das System der Wundheilung und Kollagensynthese und –Sekretion sehr komplex ist sollte für die Zukunft durch eine Kokultur mit Makrophagen bzw. durch die Zugabe von TNF-α, IL-6, PDGF, G-CSF, GM-CSF, Vitamin C oder Lysyloxidase zum Kulturmedium, geprüft werden ob sich eine Aktivitätsveränderung der Fibroblasten und damit eine andere Neofaszienstruktur erreichen lässt. Weiterhin sollte um einer Verfälschung der Ergebnisse durch das für die Gele verwendete Rattenkollagen vorzubeugen, entweder die Kulturdauer verlängert werden (mit dem Gedanken dass dann das gesamte Rattenkollagen durch humanes ersetzt wurde) bzw. ein Kollagenfreies Gel als Trägerstruktur entwickelt und verwendet werden. Um eine bessere Vergleichbarkeit der Ergebnisse des Gene-Arrays aus Spenderbiopsie und Neofaszie zu erreichen sollten die zur RNA-Gewinnung verwendeten Anteile der Biopsie noch innerhalb des OP in RNA-later bzw. in flüssigen Stickstoff gegeben werden, um einer verstärkten Degradation vorzubeugen.
Henoch-Schönlein Purpura (HSP) or IgA vasculitis is the most common systemic vasculitis of childhood and may affect skin, joints, gastrointestinal tract, and kidneys. Skin manifestations of HSP are characteristic and include a non-thrombocytopenic palpable purpura of the lower extremities and buttocks. Rarely, HSP may initially present as or evolve into hemorrhagic vesicles and bullae. We present an otherwise healthy 5-year-old boy with an acute papulovesicular rash of both legs and intermittent abdominal pain. After a few days the skin lesions rapidly evolved into palpable purpura and hemorrhagic bullous lesions of variable size and severe hemorrhagic HSP was suspected. A histological examination of a skin biopsy showed signs of a small vessel leukocytoclastic vasculitis limited to the upper dermis and direct immunofluorescence analysis revealed IgA deposits in vessel walls, compatible with HSP. To further characterize the clinical picture and treatment options of bullous HSP we performed an extensive literature research and identified 41 additional pediatric patients with bullous HSP. Two thirds of the reported patients were treated with systemic corticosteroids, however, up to 25% of the reported patients developed skin sequelae such as hyperpigmentation and/or scarring. The early use of systemic corticosteroids has been discussed controversially and suggested in some case series to be beneficial by reducing the extent of lesions and minimizing sequelae of disease. Our patient was treated with systemic corticosteroids tapered over 5 weeks. Fading of inflammation resulted in healing of most erosions, however, a deep necrosis developing from a large blister at the dorsum of the right foot persisted so that autologous skin transplantation was performed. Re-examination 11 months after disease onset showed complete clinical remission with re-epithelialization but also scarring of some affected areas.
Objective
To assess whether laparoscopy has any advantages over open resection for right-sided colon cancer.
Summary background data
Right hemicolectomy can be performed using either a conventional open or a minimally invasive laparoscopic technique. It is not clear whether these different access routes differ with regard to short-term postoperative outcomes.
Methods
Patients documented in the German Society for General and Visceral Surgery StuDoQ|ColonCancer registry who underwent right hemicolectomy were analyzed regarding early postoperative complications according to Clavien-Dindo (primary endpoint), operation (OP) time, length of postoperative hospital stay (LOS), MTL30 and number of lymph nodes retrieved (secondary endpoints).
Results
A total of 4.997 patients were identified as undergoing oncological right hemicolectomy without additional interventions. Of these, 4.062 (81.3%) underwent open, 935 (18.7%) laparoscopic surgery. Propensity score analysis showed a significantly shorter LOS (OR: 0.55 CI 95%0.47-.64) and a significantly longer OP time (OR2.32 CI 1.98–2.71) for the laparoscopic route. Risk factors for postoperative complications, anastomotic insufficiency, ileus, reoperation and positive MTL30 were higher ASA status, higher age and increasing BMI. The surgical access route (open / lap) had no influence on these factors, but the laparoscopic group did have markedly fewer lymph nodes retrieved.
Conclusion
The present registry-based analysis could detect no relevant advantages for the minimally invasive laparoscopic access route. Further oncological analyses are needed to clarify the extent to which the smaller lymph node harvest in the laparoscopic group is accompanied by a poorer oncological outcome.
Ureaplasma species are common colonizers of the adult genitourinary tract and often considered as low-virulence commensals. Intraamniotic Ureaplasma infections, however, facilitate chorioamnionitis and preterm birth, and cases of Ureaplasma-induced neonatal sepsis, pneumonia, and meningitis raise a growing awareness of their clinical relevance. In vitro studies are scarce but demonstrate distinct Ureaplasma-driven impacts on immune mechanisms. The current study addressed cytokine and chemokine responses upon exposure of native or lipopolysaccharide (LPS) co-stimulated human brain microvascular endothelial cells (HBMEC) to Ureaplasma urealyticum or U. parvum, using qRT-PCR, RNA sequencing, multi-analyte immunoassay, and flow cytometry. Ureaplasma exposure in native HBMEC reduced monocyte chemoattractant protein (MCP)-3 mRNA expression (p < 0.01, vs. broth). In co-stimulated HBMEC, Ureaplasma spp. attenuated LPS-evoked mRNA responses for C-X-C chemokine ligand 5, MCP-1, and MCP-3 (p < 0.05, vs. LPS) and mitigated LPS-driven interleukin (IL)-1α protein secretion, as well as IL-8 mRNA and protein responses (p < 0.05). Furthermore, Ureaplasma isolates increased C-X-C chemokine receptor 4 mRNA levels in native and LPS co-stimulated HBMEC (p < 0.05). The presented results may imply immunomodulatory capacities of Ureaplasma spp. which may ultimately promote chronic colonization and long-term neuroinflammation.
Background:
Colonic cancer is the most common cancer of the gastrointestinal tract. The aim of this study was to determine mortality rates following colonic cancer resection and the effect of hospital caseload on in-hospital mortality in Germany.
Methods:
Patients admitted with a diagnosis of colonic cancer undergoing colonic resection from 2012 to 2015 were identifed from a nationwide registry using procedure codes. The outcome measure was in-hospital mortality. Hospitals were ranked according to their caseload for colonic cancer resection, and patients were categorized into five subgroups on the basis of hospital volume.
Results:
Some 129 196 colonic cancer resections were reviewed. The overall in-house mortality rate was 5⋅8 per cent, ranging from 6⋅9 per cent (1775 of 25 657 patients) in very low-volume hospitals to 4⋅8 per cent (1239 of 25 825) in very high-volume centres (P < 0⋅001). In multivariable logistic regression analysis the risk-adjusted odds ratio for in-house mortality was 0⋅75 (95 per cent c.i. 0⋅66 to 0⋅84) in very high-volume hospitals performing a mean of 85⋅0 interventions per year, compared with that in very low-volume hospitals performing a mean of only 12⋅7 interventions annually, after adjustment for sex, age, co-morbidity, emergency procedures, prolonged mechanical ventilation and transfusion.
Conclusion:
In Germany, patients undergoing colonic cancer resections in high-volume hospitals had with improved outcomes compared with patients treated in low-volume hospitals
Previous magnetic resonance imaging (MRI) studies revealed structural-functional brain reorganization 12 months after gastric-bypass surgery, encompassing cortical and subcortical regions of all brain lobes as well as the cerebellum. Changes in the mean of cluster-wise gray/white matter density (GMD/WMD) were correlated with the individual loss of body mass index (BMI), rendering the BMI a potential marker of widespread surgery-induced brain plasticity. Here, we investigated voxel-by-voxel associations between surgery-induced changes in adiposity, metabolism and inflammation and markers of functional and structural neural plasticity. We re-visited the data of patients who underwent functional and structural MRI, 6 months (n = 27) and 12 months after surgery (n = 22), and computed voxel-wise regression analyses. Only the surgery-induced weight loss was significantly associated with brain plasticity, and this only for GMD changes. After 6 months, weight loss overlapped with altered GMD in the hypothalamus, the brain's homeostatic control site, the lateral orbitofrontal cortex, assumed to host reward and gustatory processes, as well as abdominal representations in somatosensory cortex. After 12 months, weight loss scaled with GMD changes in right cerebellar lobule VII, involved in language-related/cognitive processes, and, by trend, with the striatum, assumed to underpin (food) reward. These findings suggest time-dependent and weight-loss related gray matter plasticity in brain regions involved in the control of eating, sensory processing and cognitive functioning.
Understanding the mechanisms of early invasion and epithelial defense in opportunistic mold infections is crucial for the evaluation of diagnostic biomarkers and novel treatment strategies. Recent studies revealed unique characteristics of the immunopathology of mucormycoses. We therefore adapted an alveolar Transwell® A549/HPAEC bilayer model for the assessment of epithelial barrier integrity and cytokine response to Rhizopus arrhizus, Rhizomucor pusillus, and Cunninghamella bertholletiae. Hyphal penetration of the alveolar barrier was validated by 18S ribosomal DNA detection in the endothelial compartment. Addition of dendritic cells (moDCs) to the alveolar compartment led to reduced fungal invasion and strongly enhanced pro-inflammatory cytokine response, whereas epithelial CCL2 and CCL5 release was reduced. Despite their phenotypic heterogeneity, the studied Mucorales species elicited the release of similar cytokine patterns by epithelial and dendritic cells. There were significantly elevated lactate dehydrogenase concentrations in the alveolar compartment and epithelial barrier permeability for dextran blue of different molecular weights in Mucorales-infected samples compared to Aspergillus fumigatus infection. Addition of monocyte-derived dendritic cells further aggravated LDH release and epithelial barrier permeability, highlighting the influence of the inflammatory response in mucormycosis-associated tissue damage. An important focus of this study was the evaluation of the reproducibility of readout parameters in independent experimental runs. Our results revealed consistently low coefficients of variation for cytokine concentrations and transcriptional levels of cytokine genes and cell integrity markers. As additional means of model validation, we confirmed that our bilayer model captures key principles of Mucorales biology such as accelerated growth in a hyperglycemic or ketoacidotic environment or reduced epithelial barrier invasion upon epithelial growth factor receptor blockade by gefitinib. Our findings indicate that the Transwell® bilayer model provides a reliable and reproducible tool for assessing host response in mucormycosis.
Ergebnisse nach Roux-Y-Magenbypass – eine Analyse von Prediktoren für das postoperative Outcome
(2020)
Die Adipositas mit ihren Begleiterkrankungen stellt weltweit ein progredientes Problem dar, für das es bis zum jetzigen Zeitpunkt keine langfristig effektive konservative Therapie gibt. Die einzige nachhaltig erfolgreiche Therapie besteht derzeit in der bariatrischen/metabolischen Chirurgie. Der Roux-Y-Magenbypass ist momentan eines der am häufigsten angewendeten chirurgischen Verfahren zur Therapie der Adipositas, welches zu einem dauerhaften Gewichtsverlust sowie simultaner Therapie der Begleiterkrankungen führt. Trotz der überzeugenden Therapieerfolge kommt es immer wieder zu Komplikationen bzw. einem mangelhaften Ansprechen (Non Responding) auf die Operation. Ziel der Studie war es, mithilfe eines Score-Systems schon präoperativ anhand von bestimmten Variablen das Risiko für ein schlechtes postoperatives Ergebnis bzw. ein Non Responding abzuschätzen. Auf diese Weise sollen in Zukunft mangelhafte Therapieergebnisse und postoperative Komplikationen vermieden bzw. die Nachsorge dementsprechend individuell angepasst werden.
An 245 Patienten erfolgte eine retrospektive Sudie Bezug nehmend auf die Morbidität und das lokalrezidivfreie Überleben bei Patienten mit malignem Melanom, die entweder eine limitierte oder eine erweiterte axilläre oder inguinale Lymphadenektomie erhielten.
Nach Wissen der Autoren ist vorliegende Studie die erste ihrer Art, die aufzeigt, dass die Durchführung einer erweiterten Lymphadenektomie zu keiner erhöhten Morbidität führt.
Bei Patienten mit einem positiven Lymphknotenstatus verbessert die erweiterte Lymphadenektomie das lokalrezidivfreie Überleben.
Daher stellt die erweiterte Lymphadenektomie ein mögliches Qualitätsmerkmal der axillären und inguinalen Lymphadenektomie in der Therapie des malignen Melanoms dar.
Leckagen im oberen Gastrointestinaltrakt sind mit zahlreichen und schwerwiegendsten Komplikationen verbunden. Mortalität, Morbidität und die Liegezeit im Krankenhaus konnten, trotz verbesserter chirurgischer Technik, bislang nicht wesentlich gesenkt werden. Inzwischen gibt es ein weites Spektrum an Therapiemöglichkeiten, die die konservativ-zuwartende Therapie unter Breitbandantibiose und Drainage bis hin zur operativen Revision, umfassen. Die chirurgische Intervention galt früher als Goldstandard, ist aber mit Operationsrisiken und verlängerter Rekonvaleszenz, insbesondere bei septischen und multimorbiden Patienten, verbunden. Bedingt durch eine unzureichende Studienlage kann das therapeutische Vorgehen bei einer Leckage im oberen Gastrointestinaltrakt nicht leitliniengerecht und evidenzbasiert erfolgen, sondern beruft sich auf situative Entscheidungen und die Erfahrungswerte der behandelnden Ärzte. In dem letzten Jahrzehnt haben die endoskopischen Therapieoptionen als Alternative zunehmend an Bedeutung gewonnen.
Primäres Studienziel war es, die endoskopische Vakuumtherapie als eine Therapiemöglichkeit bei Leckagen im oberen Gastrointestinaltrakt zu beschreiben, Ergebnisse zu bewerten und in den Kontext derzeitiger Studien in der Literatur zu setzen. Es wurden 45 Patienten retrospektiv, die im Zeitraum von 2012-2017 in dem Universitätsklinikum Würzburg mit der endoskopischen Vakuumtherapie behandelt wurden, untersucht. 31 Patienten mit einer Anastomoseninsuffizienz, 6 Patienten mit einer Perforation, 4 Patienten mit einer iatrogenen Perforation, 2 Patienten mit einer Nahtinsuffizienz und 2 Patienten mit einem Ulcus wurden endoskopisch vakuumtherapeutisch behandelt. Die Behandlungsdauer betrug im Durchschnitt 20 Tage und die Liegezeit 36 Tage. Die Abheilungsrate lag bei 91,1% bei einer Gesamtmortalität von 6,67%.
Mit der Studie gelang es zu zeigen, dass sich die endoskopische Unterdrucktherapie, trotz langer stationärer Behandlungsdauer, zur Therapie der Wahl bei Leckagen im oberen Gastrointestinaltrakt entwickeln kann. Es ist eine suffiziente und komplikationsarme Behandlungsmethode mit einer niedrigen Mortalitäts- und Morbiditätsrate. Es zeigt sich als eine vielversprechende Alternative zu primärverschließenden endoskopischen Interventionen (Fibrinkleber und Over-the-scope-Clips).
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkungen der Änderungen der Therapiestandards in der Behandlung des Kolonkarzinoms und die Auswirkungen der Einführung der Vorsorgekoloskopie auf die Überlebensraten der Patienten mit Kolonkarzinom zu untersuchen.
Die umfassende Analyse der therapieabhängigen Überlebensraten von 1016 Patienten mit Kolonkarzinom aus 20 Jahren zeigt eine Verbesserung der Überlebenswahrscheinlichkeit durch den Einsatz adjuvanter Therapie und multimodaler Therapieregime. Durch Neuerungen in der Therapie konnten die 5-Jahres-Überlebensraten seit Anfang der 90er Jahre nahezu verdoppelt werden. Als wichtigste Prädiktoren für das Langzeitüberleben stellten sich das Alter der Patienten bei Erstdiagnose, das UICC Stadium und die Art der adjuvanten Therapie heraus. Der Überlebenszeit verlängernde Effekt war für den Einsatz der heutigen Standardtherapie mit 5-Flourouracil (5-FU) schon signifikant und zeigt sich für die Kombination mit neueren Medikamenten, insbesondere Oxaliplatin, noch deutlicher. Neue Operationstechniken, Fortschritte in der Metastasenchirurgie, ein optimiertes supportives Management und weitere Erkenntnisse onkologischer Prinzipien beeinflussten die erzielten Erfolge synergistisch.
Das Gesamtüberleben der Patienten, die per Vorsorgekoloskopie detektiert werden ist besser als das der Patienten, die aufgrund klinischer Symptome diagnostiziert werden. Neben dem signifikanten Überlebensvorteil der Früherkennungs-Patienten, der sich durch die niedrigeren UICC Stadien in dieser Gruppe ergibt, finden sich auch Trends bezüglich eines besseren Outcomes dieser Patienten innerhalb der selben UICC Stadien. Die Patienten, deren Tumor im Rahmen des Screenings detektiert wurde, waren signifikant jünger, wiesen signifikant weniger Begleiterkrakungen auf und zeigten signifikant niedrigere Tumorstadien. Eine adjuvante Therapie wurde in der Screening-Gruppe signifikant häufiger durchgeführt. Mehr als einer von fünf tumorbedingten Todesfällen der Patienten, die augrund von Symptomen diagnostiziert wurden, hätte in dieser Studienpopulation verhindert werden können, wenn eine routinemäßige Vorsorgekoloskopie durchgeführt worden wäre.
Das Fazit lautet: die Vorsorgekoloskopie ist effektiv. Die Tumorgenese kann durch Entfernung von Voräuferläsionen durchbrochen werden, Tumoren können in frühen asymptomatischen Stadien detektiert werden. Screeningprogramme sollten erweitert werden, um die Inzidenz und die Mortalität von Darmkrebs weiter zu senken.
Der Hodenhochstand ist die häufigste kongenitale Anomalie des männlichen Urogenitaltraktes und steht in Zusammenhang mit einer verminderten Fertilität sowie einer erhöhten Malignität. Seit dem Jahr 2009 liegt das definierte Behandlungsziel der AWMF-Leitlinie für Hodenhochstand bei einer abgeschlossenen Therapie innerhalb der ersten zwölf Lebensmonate. Nationale sowie internationale Studien zeigen bisher eine mangelnde Umsetzung der Therapievorgaben.
Die vorliegende retrospektive Studie untersucht die Umsetzung der Therapieleitlinie an der kinderchirurgischen Abteilung des Uniklinikum Würzburgs im Zeitraum von 2010 bis 2015.
Von den insgesamt 578 Patienten, die aufgrund eines uni- bzw. bilateralem Hodenhochstandes operativ versorgt wurden, sind 21,1 % leitliniengerecht therapiert worden. Das durchschnittliche Operationsalter lag bei 40 Monaten, wobei kein Trend zu einer früheren Operation in dem betrachteten Zeitraum festzustellen ist. Die Erstvorstellung aufgrund eines Hodenhochstandes erfolgte in 30 % der Fälle innerhalb des ersten Lebensjahres in der kinderchirurgischen Abteilung, womit 70 % der Patienten den Zeitpunkt einer empfohlenen Therapie nicht erfüllt haben. Neben dem später resultierenden Operationszeitpunkt bei sekundär aszendierten Hoden zeigte eine Analyse der behandlungsbeeinflussenden Faktoren, dass sich das Vorliegen chronischer Begleiterkrankungen ebenfalls negativ auf den Zeitpunkt der Therapie auswirkt. Vor allem die engmaschige Betreuung verschiedener Fachdisziplinen wirkt sich positiv auf den Therapiezeitpunkt aus.
Zusammenfassend ist festzustellen, dass der grundlegende Baustein einer frühzeitigen Diagnose und Therapie in der fortlaufenden Kontrolle der Hodenlokalisation, der Aufklärung der Eltern bezüglich des Krankheitsbildes und möglicher Spätkomplikation sowie der Anleitung zur Selbstuntersuchung besteht.
In der vorliegenden Arbeit wurden im Rahmen einer prospektiven, multizentrischen Registerstudie des europäischen Bauchwandhernienregisters (EuraHS) die Daten von Patienten, die aufgrund einer ventralen Bauchwandhernie, Narbenhernie und Parastomalhernie im Zeitraum zwischen Januar und einschließlich Juni 2013 operiert wurden, erfasst und analysiert. Zudem wurden die Patienten 2 Jahre begleitet und Follow-ups durchgeführt, um das Auftreten von Komplikationen und die Lebensqualität zu erfassen.
In vorliegender Studie wurden die Narbenhernieninzidenz nach Stomarückverlagerung und mögliche Risikofaktoren an insgesamt 147 Patienten untersucht.
Es ergab sich eine Narbenhernieninzidenz von 23,1 % bei dem untersuchten Patientenkollektiv.
Als Risikofaktoren konnten Übergewichtigkeit, die Stomamorphologie, das Operationsverfahren sowie postoperative Komplikationen ermittelt und diskutiert werden.
Diese monozentrische, retrospektive Studie beschäftigt sich mit einem Patientenkollektiv, das bei abdominellen Wundheilungsstörungen nach allgemein- und viszeralchirurgischen Eingriffen, die im Zeitraum von Januar 2013 bis März 2016 am UKW durchgeführt wurden, einer Vakuumtherapie zugeführt wurde. Im Anschluss an die Vakuumtherapie erfolgte entweder eine Sekundärnaht oder die Wunde wurde der offenen Wundheilung zugeführt. Beim Vergleich der prä-, peri- und postoperativen Charakteristika dieser beiden Patientengruppen ergaben sich nahezu keine signifikanten Unterschiede. Lediglich in den präoperativ ermittelten ASA-Stadien schnitten die Patienten ohne Sekundärnaht signifikant schlechter ab als diejenigen mit Sekundärnaht. Dies weist auf deren schon von vorne herein reduzierten Allgemeinzustand hin, was eine spätere Sekundärnaht im Rahmen einer erneuten Operation erschwert. Die Datenanalyse des Follow-ups nach Entlassung lieferte letztlich signifikante Unterschiede zwischen sekundär verschlossenen und offen zugranulierenden Wunden zugunsten der Patienten, die eine Sekundärnaht erhielten mit mehr als "verheilt" dokumentierten Wunden. Somit bestätigte sich die ursprüngliche Befürchtung, dass im Milieu sekundär verschlossener Wunden eine erneute Wundheilungsstörung provoziert und die Wundheilung so im Gegensatz zu offen belassenen Wunden verhindert oder verzögert werden könnte, nicht. Bei der genaueren Betrachtung von Peritonitispatienten im Vergleich mit dem Gesamtkollektiv wurden hingegen bis auf den Einsatz von Antikoagulantien, die Anzahl der abdominellen Voroperationen und die Liegedauern auf Intensivstation keine signifikanten Unterschiede ermittelt, weshalb davon ausgegangen werden kann, dass der Vakuumtherapie unmittelbar vorangegangene Peritonitiden keinen merklichen Einfluss auf diese ausüben.
Nahrungsrestriktion und Gewichtsverlust stellen Schlüsselfaktoren in der Verbesserung der Insulinresistenz bei Patienten mit Adipositas-assoziiertem Diabetes mellitus Typ 2 dar.
Es scheint, dass bariatrische Verfahren, insbesondere der Roux-en-Y Magenbypass Gewichtsabnahme-unabhängige Effekte auf die Verbesserung der Glukosetoleranz durch Änderung der enteroinsulinären Achse aufweisen. Die biologische Relevanz dieser Effekte ist bisher jedoch unzureichend untersucht.
Daher wurden die Magenbypass-spezifischen Effekte von den rein Nahrungsrestriktiven in einem Model mit männlichen ZUCKER Ratten (fa/fa) abgegrenzt. Die Tiere wurden einem Magenbypass, einer Scheinoperation oder einer Scheinoperation mit anschließender Nahrungsrestriktion zugeführt.
ZUCKER (fa/+) Ratten dienten als schlanke Kontrollgruppe.
Um den Effekt der anatomischen und hormonellen Änderung nach Magenbypass auf den Glukosestoffwechsel, die ß-Zellfunktion und die Pankreasmorphologie zu quantifizieren wurde ein oraler Glukosetoleranztest mit Bestimmung der Glukose-, Insulin- und GLP-1- Plasmaspiegel durchgeführt. Zudem erfolgte eine immunhistologische Untersuchung der Langerhansinseln und die Bestimmung der GLP-1 und PDX-1 Expression.
Die kombinierten biologischen, molekularen und histologischen Ergebnisse der Pankreasfunktion lassen vermuten, dass die Gewichtsabnahme prädominant in der Verbesserung der Glukosetoleranz nach Roux-en-Y Magenbypass und nicht die erhöhte GLP-1 Ausschüttung ist.
Hier wird über den objektiven Vergleich der Kurz- und Langzeitergebnisse, die mit der laparoskopischen Heller-Myotomie plus Dor-Fundoplikatio (LHM + Dor) und der per-oralen endoskopischen Myotomie (POEM) an einer einzigen Institution erzielt wurden und über die Entwicklung eines "maßgeschneiderten Ansatzes" berichtet. Die laparosko-pischen Heller Myotomie (LHM) gilt aktuell als das Standardverfahren zur Therapie der Achalasie. Die perorale endoskopische Myotomie (POEM) bietet eine neue Alternative zur Durchführung der Heller-Myotomie auf endoskopischem und natural orifice translu-minal endoscopic surgery (NOTES) Wege.
Wir berichten über unsere unselektierte konsekutive Patientenserien (n = 238), die zwi-schen 2009 und 2017 entweder einer LHM + Dor Prozedur (n = 100) oder einer POEM Operation (n = 138) unterzogen wurden.
Es gab keine Unterschiede hinsichtlich des Behandlungserfolgs (Eckardt-Score ≤ 3) nach 3 - 6 Monaten (LHM: 90,1% vs. POEM: 90,5%; p = 0,735), 12 Monate (LHM 84,4% vs. POEM 84,0%; p = 0,766 und> 2 Jahre (LHM 81,1% vs. POEM 79,2%; p = 0,432). Die Verbesserung der Lebensqualität (GIQLI-Score) und die Patientenzufriedenheit waren in beiden Gruppen ebenfalls ver-gleichbar gut (~ 90%) und zu jedem Zeitpunkt der Nachbeobachtung. Refluxraten sind ebenfalls ähnlich (Sodbrennen LHM: 32,9% vs. POEM: 30,1%; Ösophagitis LHM: 16,3% vs. POEM: 14,6%; PPI-Aufnahme 21,2% vs. 32,5%, pathologischer pH-Wert -Meter-LHM: 8,8% vs. POEM: 23,3%) ohne Signifikanz der Unterschiede.
Die „maßgeschneiderte Verfahrenswahl POEM vs. LHM“ könnte geeignet sein und sollte in weiteren Studien weiter untersucht werden.
Postoperative Lebens- und Kontinenzqualität nach totaler mesorektaler Exzision bei Rektumkarzinom
(2020)
In der vorliegenden Arbeit wurde retrospektiv die Lebens- und Kontinenzqualität von Patienten, die aufgrund eines Rektumkarzinoms mittels totaler mesorektaler Exzision operiert wurden, erfasst. Ein Zusammenhang zwischen Lebens-und Kontinenzqualität wurde untersucht.
Die Erhebung der Lebensqualität erfolgte mittels GIQLI (Gastrointestinal Quality of Life Index) und der Kontinenzqualität mit Hilfe des Wexner- und Cleveland Clinic Constipation-Score.
Ergänzend dazu wurden Patientendaten erhoben und kombiniert mit den Antworten der Fragebögen ausgewertet.
Postoperativ zeigte sich eine zunächst verminderte Lebensqualität, die sich über die Jahre wieder den Ergebnissen gesunder Probanden annäherte. Patienten mit einem im mittleren Rektumdrittel befindlichen Tumor erzielten bessere Ergebnisse im Lebensqualitätsbogen.
Die Kontinenz war vor allem von der Art der Anastomose abhängig. Die Tumorlokalisation zeigte sich ohne große Einflussnahme auf die Kontinenzleistung. Die Rekonstruktion mittels J-Pouch oder Latero-terminaler Anastomose war der geraden Anastomosierung vorzuziehen. Postoperative Komplikationen traten vermehrt bei einem im unteren Rektumdrittel lokalisierten Tumor auf. Signifikant häufiger wurden Stenosen diagnostiziert.
Eine gute Kontinenzleistung wirkte sich auf alle fünf Bereiche, die der GIQLI abfragt aus und korrelierte somit mit einem höheren Maß an Lebensqualität.
Der Nutzen einer additiven Therapie im Rahmen der Resektion metachroner kolorektaler Lebermetastasen (CRLM) ist nicht eindeutig belegt und wird kontrovers diskutiert, wobei die Evidenz insgesamt gering ist und verschiedene internationale Fachgesellschaften unterschiedliche Empfehlungen abgeben. Ziel dieser Arbeit war es daher, mögliche krankheits- und tumorspezifische Merkmale für das postoperative progressionsfreie Überleben (DFS) sowie das postoperative Gesamtüberleben (OS) zu identifizieren, wobei wir einen Schwerpunkt auf den Einfluss einer perioperativen Chemotherapie (CTx) legten.
Im Rahmen einer retrospektiven Datenanalyse werteten wir dazu 101 Patienten mit metachronen CRLM aus, welche sich in den Jahren von 2003 bis 2016 am Universitätsklinikum Würzburg in der Klinik für Allgemein-, Viszeral-, Transplantations-, Gefäß- und Kinderchirurgie einer Leberresektion und/oder am Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie einer Radiofrequenzablation unterzogen.
92 Patienten konnten schließlich in die Auswertung einbezogen werden. Das postoperative 5-Jahresüberleben betrug 37%. Patienten, welche sich einer adjuvanten CTx unterzogen, wiesen ein statistisch signifikant verlängertes OS auf im Vergleich zu Patienten ohne adjuvante Therapie. Ein Vorteil ergab sich dabei speziell für eine postoperative CTx mit CAPOX (Capecitabine plus Oxaliplatin) unabhängig einer neoadjuvanten Vorbehandlung. Weitere signifikant veränderte relevante Parameter für das postoperative Outcome waren in unserem Kollektiv darüber hinaus zudem der Zeitraum zwischen Primariusoperation und Leberresektion, die Anzahl kolorektaler Lebermetastasen sowie das Auftreten eines hepatischen Rezidivs und dessen Zeitpunkt.
Letztlich führte somit in unserer Studie eine adjuvante CTx für Patienten mit metachronen CRLM zu einem signifikant verlängerten OS. Größere sowie prospektive Studien mit einheitlichen adjuvanten Therapieregimen sind notwendig, um das Potential perioperativer Chemotherapien für jenes spezielles Patientenkollektiv detaillierter zu eruieren und um weitere Fortschritte in der Therapie von CRLM zu erzielen.
Im Rahmen der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die Fälle von 418 Patienten mit distaler Radiusfraktur untersucht. Die Patienten waren 0-16 Jahre alt und wurden in den Jahren 2006-2017 im Uniklinikum Würzburg behandelt. Aufgrund der hohen Fallzahl und des langen Beobachtungszeitraumes war ein umfassender Blick auf Epidemiologie, Therapiestrategien, Therapieergebnisse und deren Entwicklung während des untersuchten Zeitraums möglich.
Das kolorektale Karzinom (KRK) gehört zu den häufigsten malignen Erkrankungen und stellt weltweit bei Männern die dritthäufigste und bei Frauen die zweithäufigste Tumorerkrankung dar. In der vorliegenden Arbeit wurde die prognostische Wertigkeit der präoperativen Serumspiegel von vier verschiedenen Proteinen (AXL, C-MET, ALDH1 und ALCAM) untersucht, die in mehreren wissenschaftlichen Studien eine besondere Rolle bei der Entwicklung, der Progression sowie der Prognose und der Therapie unterschiedlicher Krebsarten, inklusive des kolorektalen Karzinoms, spielen. Hierzu wurden die präoperativen Serumspiegel der vier Proteine in einem Kollektiv von 164 Patienten mit KRK des Universitätsklinikums Würzburg mittels ELISA bestimmt. Retrospektiv wurde so untersucht, ob sich hieraus Vorhersagen über den Krankheitsverlauf und das Langzeitüberleben der Patienten ergaben. Zwei der vier Proteine, ALDH1 und ALCAM, stellen interessante Vertreter von Tumorstammzellmarkern bei verschiedenen Tumorarten, unter anderem beim KRK, dar.
Wie in der Literatur beschrieben, zeigte sich das UICC Stadium auch hier als hochsignifikanter prognostischer Parameter für die Prognose der Patienten, wohingegen das Geschlecht, Alter und TNM Stadium der Patienten keinen wesentlichen Einfluss auf das Gesamtüberleben hatten. Patienten mit KRK zeigten vor Operation deutlich erhöhte Expressionswerte für ALDH1 und ALCAM im Vergleich zu den Kontrollpersonen. Im Gegensatz dazu fanden sich für AXL und C-MET erniedrigte Serumspiegel, wobei sich das interessanteste Ergebnis für C-MET ergab. Hier ließen sich anhand der Serumkonzentrationen zwei Untergruppen klar voneinander abgrenzen. Während KRK Patienten ohne neoadjuvante Strahlentherapie deutlich niedrigere Serumwerte aufwiesen verglichen mit gesunden Kontrollen, zeigten Patienten nach präoperativer Strahlentherapie in Abhängigkeit von der Dosis der Strahlentherapie ähnliche Spiegel wie gesunde Kontrollpersonen. Somit könnte ein erniedrigter C-MET Spiegel ein Risikofaktor für das Vorliegen eines kolorektalen Karzinoms darstellen und möglicherweise eine prognostische Relevanz besitzen.
Zusammenfassend bieten die erhobenen Ergebnisse eine gute Grundlage für weiterführende Studien insbesondere zur Rolle von erniedrigten C-MET Serumspiegeln als potentielle Marker für Patienten mit einem KRK. Insgesamt sind weitere Studien erforderlich, um die Bedeutung der Proteine AXL, C-MET, ALDH1 und ALCAM in Tumorstammzellen des kolorektalen Karzinoms und in der Entwicklung, der Progression und der Therapie des KRK genauer zu analysieren.
Das Auftreten von Umbilikalhernien zeigt eine deutliche Zunahme. Mittlerweile stellen sie nach Inguinalhernien die zweithäufigste Hernienform dar. Durch die stete Zunahme der konventionellen Laparoskopien sowie der Single-Port-Laparoskopien ist in den nächsten Jahren mit einem weiteren Anstieg von Umbilikalhernien zu rechnen. Ein Goldstandard zur Versorgung von Umbilikalhernien existiert aktuell nicht. Vielmehr herrscht das Prinzip des tailored approaches nach dem kleine Hernien mittels Naht und größere Hernien mittels Netz versorgt werden. Durch die Entwicklung der Visible-Technologie, die Netze ohne Strahlenbelastung der Patienten mittels MRT sichtbar macht, besteht die Möglichkeit das Verhalten von Netzen in vivo besser beurteilen zu können. Ziel dieser Studie war es, nach der operativen Versorgung von Umbilikalhernien, eine bildmorphologische Verlaufskontrolle durchzuführen, um so genauere Aussagen über das Verhalten der Netze im Laufe der Zeit treffen zu können. Zudem sollte die Entwicklung der Lebensqualität nach Versorgung kleiner Umbilikalhernien mit Netz untersucht werden.
Hierfür wurden in zwei Hernienzentren Patienten, die an einer Nabelhernien litten mit einem Netz in Underlay-Position versorgt. Dabei wurde eine Probandengruppe mit einem sichtbaren Netz und die andere Gruppe mit einem konventionellen, nicht- sichtbaren Netz versorgt. Es erfolgten nach einem und nach 12 Monaten Befragungen hinsichtlich der Lebensqualität, klinische Nachuntersuchungen sowie MRT-Bildgebungen. Anhand der MRT-Bilder konnten durch drei verschiedene Forscher unabhängig voneinander verschiedene Messungen der Netze erfolgen.
Insgesamt konnten 25 Patienten (14 Visible-Netze, 11 NonVisible-Netze) zu beiden Zeitpunkten nachuntersucht werden. Es zeigten sich in beiden Untersuchungsgruppen signifikante Besserungen der Lebensqualität. Die Bildgebung ermöglicht eine eindeutige Zuordnung in Visible- und NonVisible-Netze. Etwa die Hälfte der Netze zeigte eine kompakte Morphologie. Dabei kam es zu keinen Rezidiven. Man kann die Wirkung des Netzes mehr oder weniger als „Stöpselfunktion“ ansehen. Die Visible-Netze zeigten nach einem Jahr eine Schrumpfung der Netzlänge um durchschnittlich 12,4% und der Netzbreite um durchschnittlich 12,5% der ursprünglichen Länge. Dabei muss jedoch beachtet werden, dass hierbei die Knitter- und Faltenbildung, die durch das Einbringen in den engen präperitonealen Raum entsteht, vermutlich einen großen Anteil dazu beiträgt und es sich somit nicht um eine tatsächliche Schrumpfung der Netze handelt. Auf eine weitflächige Präparation von 5-6 cm in jede Richtung kann auf Basis der Ergebnisse dieser Studie bei der Versorgung kleiner Hernien verzichtet werden. Allerdings sollte bei der Wahl der Netzgröße ca. 20% Schrumpfung bedacht werden.
Die zeitgemäßen therapeutischen Optionen des hepatozellulären Karzinoms wurden mit dieser Studie beschrieben. Dies erschien sinnvoll, da verschiedene Empfehlungen existieren, die Ärzte bei der Entscheidung zur adäquaten Therapie unterstützen sollen. Das Ziel dieser Studie war es deshalb zu untersuchen, unter welchen Umständen eine Resektion als Erstlinien-Therapie gewählt wurde. Auch sollten signifikante Unterschiede der Charakteristika und Tumoreigenschaften der resezierten gegenüber den nicht-resezierten Patienten herausgearbeitet werden. Im Zuge dessen wurden Daten von 220 Patienten ausgewertet. Der Beobachtungszeitraum erstreckte sich von Januar 2012 bis September 2016.
30% der Patienten wurden reseziert. Die meisten (59%) davon im Stadium BCLC A, aber sogar noch im Stadium B und C. Zeichen der hepatischen Dekompensation waren keine absoluten Kontraindikationen für eine Resektion. Lediglich das Auftreten einer hepatischen Enzephalopathie führte im weiteren Verlauf nie zu einer Resektion in dieser Studie. Transplantationen wurden dagegen in 16 von 17 Fällen im Stadium A vollzogen (ein Patient wurde im Stadium B transplantiert). Transplantationen wurden außerdem ausschließlich bei Patienten mit Fibrose oder Zirrhose durchgeführt. Lokoregionäre Verfahren finden breite Anwendung. In dieser Studie wurde hauptsächlich das Verfahren der TACE beleuchtet. Patienten in den Stadien BCLC A, B und C wurden dieser Therapie zugeführt. Die Distribution der UICC und BCLC Stadien zwischen der Resektions- und TACE-Gruppe unterschied sich nicht (p=0,353). Die TACE, deren kuratives Potential umstritten bleibt, wird nun zumeist als Bridging-Verfahren vor einer Transplantation angewendet und als Sekundärtherapie bei Rezidiven nach einer Resektion. Die Sorafenib-Therapie und ein palliatives Regime sind Patienten in den Stadien BCLC C, respektive BCLC D vorbehalten.
Für ein HCC in Zirrhose zeigte die Lebertransplantation in der follow-up Periode die geringste Rezidivrate. Das ist aber nicht in jeder Studie der Fall. Bedenkt man zudem die limitierte Anzahl an verfügbaren Spenderorganen, so ist die Resektion die Therapie der Wahl für die meisten Patienten. Die Resektion scheint der TACE überlegen im Hinblick auf Rezidivfreiheit. Daher kommt der Evaluierung der Resektabilität eine enorme Bedeutung zu. Dies wird umso deutlicher, da nicht jeder potenziell resektable Patient schlussendlich reseziert wird - in dieser Studie in etwa jeder fünfte potenziell resektable Patient. Zudem ergab sich zwischen den Gruppen der resezierten Patienten und den potenziell resektablen, die keiner Operation zugeführt wurden, kein erkennbarer medizinischer Unterschied, der das nicht-operative Vorgehen gerechtfertigt hätte. Allein die Größe des ersten Herdes war bei den resezierten Patienten größer. Das verdeutlicht die Unsicherheit in der Evaluierung der Resektabilität. Der innovative LiMAx-Test scheint mit höherer Sensitivität und Spezifität und unter geringem Einfluss von Störgrößen zur Messung der Leberfunktionskapazität geeignet zu sein, wie in mehreren Studien gezeigt wurde. Es wurde zudem in dieser Arbeit gezeigt, dass es nicht immer möglich ist, an Hand der BCLC-Klassifikation eine stadiengerechte Therapie abzuleiten. Klinische Entscheidungen entsprechen häufig nicht den Empfehlungen. So wurden 40,9% der Resektionen außerhalb des Stadiums BCLC A getätigt. Folglich erscheinen die BCLC Kriterien als zu eingeschränkt und in ihrer jetzigen Form als unzulänglich die Indikation zur Resektion zu stellen. Die Notwendigkeit zur Neugestaltung jener kann daher nachvollzogen werden.
Zahlreiche epidemiologische Studien zeigen für das Antidiabetikum Metformin anti-Tumor-Effekte, die bisher ansatzweise für verschiedene Tumorzelllinien in vitro bestätigt wurden. Ziel der vorliegenden Arbeit war, den antiproliferativen Effekt von Metformin an sechs humanen kolorektalen Karzinomzelllinien (Co-lo678, Colo741, HT29, HCT116, LS174T, RKO) zu untersuchen. Zur Identifizierung eines anti-proliferativen Effektes von Metformin bei kolorektalen Karzinomzellen wurde ein Konzentrationsbereich von 1 bis 100 mmol/L untersucht. Die für die Tumorzelllinien bestimmte halbmaximale inhibitorische Konzentration (IC50) von Metformin reichte von 0,8 mmol/L (HT29) über 16 mmol/L (Colo678) bis >40 mmol/L (RKO). Der IC50 für die beiden nicht-transformierten Kontrollzellen lag ebenfalls über 40 mmol/L.
Um die Untersuchungen in vitro bei relevanten tumorphysiologischen Bedingungen durchführen zu können, die der Situation von Tumorzellen in einem soliden Tumor wie dem kolorektalen Karzinom möglichst nahekommt, wurden die Zellen bei unterschiedlichen Sauerstoff- und Glukosekonzentrationen kultiviert. Ein permanent erhöhter Blutzuckerspiegel hat sich als grundlegender Faktor für malignes Zellwachstum erwiesen. Der anti-proliferative Effekt von Metformin in Normoxie war nahezu unbeeinflusst von den untersuchten Glukosekonzentrationen (2,5; 5,0; 11 mmol/L). Dagegen nahm in Hypoxie im Vergleich zu Normoxie der antiproliferative Effekt von Metformin bei 4 von 6 Tumorzelllinien um mehr als das Doppelte ab. Ein zentrales Target der Metformin-Wirkung stellt die AMPK, ein wichtiges Enzym für den Energiestoffwechsel der Zelle, dar. Ihre phosphorylierte Form war in den Tumorzelllinien nachzuweisen, doch der anti-proliferative Effekt von Metformin war nicht durch den AMPK-Inhibitor Compound C zu hemmen.
Ein antiproliferativer Effekt von Metformin war bei kolorektalen Karzinomzellen nachzuweisen, doch bleiben die durch Metformin ausgelösten molekularen Mechanismen in der Tumorzelle weiterhin wenig verstanden.
Die Analatresie ist ein Krankheitsbild, das durch einen blind endenden Enddarm ohne Ausbildung eines Anus gekennzeichnet ist.
Die Diagnostik erfolgt zunächst durch Blickdiagnose und im Weiteren durch bild¬gebende Verfahren, wie zum Beispiel Sonographie und Röntgen.
Die Prognose ist je nach Schwere der Fehlbildung unterschiedlich, jedoch ist eine chirurgische Intervention alternativlos und immer zwingend erforderlich.
In den vorliegenden Fällen wurde die operative Behandlung der Analatresie aus¬schließlich mit der Durchzugsoperation nach Pena durchgeführt, die bei der über¬wiegenden Zahl der Fälle keine Folgeoperation notwendig machte.
Postoperativ kann es trotz regelrecht verlaufener Operation zu Obstipationen und Stuhlinkontinenz kommen. Diese Unfähigkeit einer geregelten Stuhlaus-schei¬dung verringert die Lebensqualität, da die Kinder mit Analatresien häufig Ein¬schränkungen in ihrem Alltag haben.
Mit dem, im Rahmen dieser Arbeit entwickelten, Fragebogen sollte er¬mittelt werden, wie sich die Lebensqualität der Patienten nach der Operation der Analatresie darstellt.
Dazu wurde der Fragebogen auf Basis verschiedener Scores zur Be¬stimmung des Verstopfungsgrades (CCCS), der Stuhlinkontinenz (CCCS) und der Lebensqualität (EQ-5D, EQ-VAS) um individuelle Fragestellungen erweitert.
Aus dem 55 Patienten umfassenden Patientenpool antworteten 31 mit einem vollständig ausgefüllten Fragebogen.
Im Unterschied zu den Leitlinien der Gesellschaft für Kinderchirurgie, die eine Häufung der Analatresie bei männlichen Patienten beschreibt, wurde in der vor¬liegenden Studie eine Häufung bei weiblichen Betroffenen festgestellt.
Insgesamt ergab die Auswertung des Fragebogens, dass die Behand¬lung in den meisten Fällen eine hohe Lebensqualität, begleitet von einem ge¬ring-gradigen Fortbestehen von Verstopfung und Stuhlinkontinenz, zur Folge hat.
Leider nutzen nur wenige Patienten die ärztliche Nachsorge sowie das Training des Beckenbodens zur Verbesserung der Stuhlkontinenz.
Die Inanspruchnahme einer gezielten Physiotherapie zur Kräftigung des Becken¬bodens ist erfahrungsgemäß nicht nur wegen der Stuhlkontinenz, sondern auch wegen der erzielbaren Stuhlkontrolle, unverzichtbar.
Die Ergebnisse des Fragebogens sind unter Berücksichtigung der Sub-jektivität der Angaben der Betroffenen zu werten. Insofern sollte in Folge-studien darauf geachtet werden, dass die Befragung auch unter Verwendung weiterer Scores und gegebenenfalls nicht im häuslichen Bereich, sondern unter geschul¬ter Moderation im Rahmen von Nachsorgeterminen, erfolgt.
Als wesentliches Ergebnis der Arbeit ist festzuhalten, dass nach der Operation der Analatresie eine Begleitung der betroffenen Kinder bis zum Erwachsenenal¬ter aufgelegt werden sollte, um nicht nur das Darm-Management zu verbessern, sondern vor allem auch die psychologische Betreuung der Patienten und deren Familien zu gewährleisten.
Zur Verifizierung der Daten sollte der Fragebogen auch in anderen Kli¬niken zur Anwendung kommen, um eine größere Kohorte und damit eine hö¬here statistische Sicherheit zu erreichen.
Die hypertherme intraperitoneale Chemoperfusion (hyperthermic intraperitoneal chemotherapy, HIPEC) ist ein vielversprechendes Verfahren bei Patienten mit limitierter Peritonealkarzinose. Möglicherweise wirken Hitzeschockprotein (HSP)-vermittelte Reparaturmechanismen und proliferative Effekte dem Therapieerfolg jedoch entgegen. Um solche möglichen limitierenden Faktoren zu untersuchen, wurden in einem in vitro-HIPEC-Modell die Auswirkungen von Hyperthermie und Chemotherapie auf die Expression von HSPs und die Proliferationsmarker Ki-67 und PCNA im Kolonkarzinom mittels RT-qPCR und Western Blot untersucht.
Es zeigten sich hochregulierte HSPs, die mit zunehmender Temperatur und durch die Zugabe von Chemotherapie zunahmen. Man kann davon ausgehen, dass hierdurch intrazelluläre antiapoptotische Effekte und Reparaturmechanismen induziert werden. Die Inhibition von HSPs könnte daher zu einer Verbesserung der HIPEC-Therapie führen.
Zum anderen fand sich eine Erhöhung der Proliferationsmarker Ki-67 und PCNA nach der in vitro-HIPEC, was auf ein aggressives Wachstumsverhalten der überlebenden Zellen hindeutet.
In enterocytes, protein RS1 (RSC1A1) mediates an increase of glucose absorption after ingestion of glucose-rich food via upregulation of Na+-D-glucose cotransporter SGLT1 in the brush-border membrane (BBM). Whereas RS1 decelerates the exocytotic pathway of vesicles containing SGLT1 at low glucose levels between meals, RS1-mediated deceleration is relieved after ingestion of glucose-rich food. Regulation of SGLT1 is mediated by RS1 domain RS1-Reg, in which Gln-Ser-Pro (QSP) is effective. In contrast to QSP and RS1-Reg, Gln-Glu-Pro (QEP) and RS1-Reg with a serine to glutamate exchange in the QSP motif downregulate the abundance of SGLT1 in the BBM at high intracellular glucose concentrations by about 50%. We investigated whether oral application of QEP improves diabetes in db/db mice and affects the induction of diabetes in New Zealand obese (NZO) mice under glucolipotoxic conditions. After 6-day administration of drinking water containing 5 mM QEP to db/db mice, fasting glucose was decreased, increase of blood glucose in the oral glucose tolerance test was blunted, and insulin sensitivity was increased. When QEP was added for several days to a high fat/high carbohydrate diet that induced diabetes in NZO mice, the increase of random plasma glucose was prevented, accompanied by lower plasma insulin levels. QEP is considered a lead compound for development of new antidiabetic drugs with more rapid cellular uptake. In contrast to SGLT1 inhibitors, QEP-based drugs may be applied in combination with insulin for the treatment of type 1 and type 2 diabetes, decreasing the required insulin amount, and thereby may reduce the risk of hypoglycemia.
Die akute Extremitätenischämie ist mit einer hohen Amputations- und Mortalitätsrate verbunden. Mit dem Ziel die Mortalität und Amputationsraten zu reduzieren, wurden seit den 90er Jahren endovaskuläre Therapiemethoden weiterentwickelt und verbessert. Jedoch gibt es aktuell keinen allgemeingültigen Therapiealgorithmus unter Einbezug der modernen endovaskulären Therapiemethoden. In dieser Arbeit wurde ein Therapiemanagement mit Favorisierung der endovaskulären Therapiemethoden angewandt. Mittels retrospektiver Datenanalyse wurden die Ergebnisse der endovaskulären Therapie hinsichtlich Mortalität, Amputationsrate, Reinterventionsrate nach 30 Tagen und einem Jahr und technischer und klinischer Erfolg mit der traditionellen chirurgischen Therapie verglichen.
Während dem Studienzeitraum 2012-2014 wurden insgesamt 92 Patienten endovaskulär (ET) und 128 Patienten operativ (OT) auf Grund akuter Extremitätenischämie an der Uniklinik Würzburg behandelt. Der technische und klinische Erfolg war in beiden Therapiegruppen mit an die 90% hoch und ohne signifikanten Unterschied (technischer Erfolg ET 90,1%, OT 94,7%, p=0,211, klinischer Erfolg ET 90,1%, OT 87,8%, p=0,602). Die Mortalitätsrate nach 30 Tagen und nach einem Jahr war in der ET Gruppe mit 6,3%/24,1% signifikant niedriger als in der OT Gruppe (30 Tage 24,1%, p=0,001; 1 Jahr 39,8% p=0,014). Die Reinterventionsrate nach 30 Tagen und nach einem Jahr war in der ET Gruppe mit 20,3%/27,8% ebenso höher als in der OT Gruppe (30 Tage 9,1%, p= 0,045; 1 Jahr 14,0%, p=0,047). Hinsichtlich der Amputationsrate gab es nach 30 Tagen und nach einem Jahr keinen signifikanten Unterschied (30 Tage ET 5,1%, OT 2,5%, p= 0,453; 1 Jahr ET 5,1%, OT 5,0%, p=0,805). Mittels Cox Regression wurden weiterhin Prädiktoren für die Mortalität und Reintervention innerhalb eines Jahres berechnet, wobei die Schwere der Ischämie (Rutherfordstadium IIb und bilatarale Ischämie) und das weibliche Geschlecht als Prädiktor für Mortalität innerhalb eines Jahres bestimmt wurden. Prädiktoren für Reintervention innerhalb eines Jahres waren die Notwendigkeit einer Fasziotomie und endovaskuläre Therapie als initiale Therapiemethode.
Auf Grund eines Bias hinsichtlich der Verteilung der Patienten auf die jeweilige Therapiegruppe mit deutlich schweren Formen der akuten Extremitätenischämie (Rutherford IIb und bilaterale Ischämie) in der operativen Therapiegruppe, konnte in dieser Studie keine Reduktion der Mortalität durch die weniger invasive endovaskuäre Therapie gezeigt werden. Jedoch fällt eine deutliche Empfehlung endovaskulärer Therapiemethoden mit guten Studienergebnissen im Literaturvergleich auf, eine Favorisierung der endovaskulären Therapie wie in dieser Studie ist somit weiterhin zu befürworten.
Zur Festlegung eines Therapiealgorithmus ist die Durchführung einer prospektiven randomisierten Studie unter Einbezug der modernen Therapiemethoden nötig.
Background
The impact of hospital volume after rectal cancer surgery is seldom investigated. This study aimed to analyse the impact of annual rectal cancer surgery cases per hospital on postoperative mortality and failure to rescue.
Methods
All patients diagnosed with rectal cancer and who had a rectal resection procedure code from 2012 to 2015 were identified from nationwide administrative hospital data. Hospitals were grouped into five quintiles according to caseload. The absolute number of patients, postoperative deaths and failure to rescue (defined as in‐hospital mortality after a documented postoperative complication) for severe postoperative complications were determined.
Results
Some 64 349 patients were identified. The overall in‐house mortality rate was 3·9 per cent. The crude in‐hospital mortality rate ranged from 5·3 per cent in very low‐volume hospitals to 2·6 per cent in very high‐volume centres, with a distinct trend between volume categories (P < 0·001). In multivariable logistic regression analysis using hospital volume as random effect, very high‐volume hospitals (53 interventions/year) had a risk‐adjusted odds ratio of 0·58 (95 per cent c.i. 0·47 to 0·73), compared with the baseline in‐house mortality rate in very low‐volume hospitals (6 interventions per year) (P < 0·001). The overall postoperative complication rate was comparable between different volume quintiles, but failure to rescue decreased significantly with increasing caseload (15·6 per cent after pulmonary embolism in the highest volume quintile versus 38 per cent in the lowest quintile; P = 0·010).
Conclusion
Patients who had rectal cancer surgery in high‐volume hospitals showed better outcomes and reduced failure to rescue rates for severe complications than those treated in low‐volume hospitals.
Under physiological conditions, protein synthesis controls cell growth and survival and is strictly regulated. Deregulation of protein synthesis is a frequent event in cancer. The majority of mutations found in colorectal cancer (CRC), including alterations in the WNT pathway as well as activation of RAS/MAPK and PI3K/AKT and, subsequently, mTOR signaling, lead to deregulation of the translational machinery. Besides mutations in upstream signaling pathways, deregulation of global protein synthesis occurs through additional mechanisms including altered expression or activity of initiation and elongation factors (e.g., eIF4F, eIF2α/eIF2B, eEF2) as well as upregulation of components involved in ribosome biogenesis and factors that control the adaptation of translation in response to stress (e.g., GCN2). Therefore, influencing mechanisms that control mRNA translation may open a therapeutic window for CRC. Over the last decade, several potential therapeutic strategies targeting these alterations have been investigated and have shown promising results in cell lines, intestinal organoids, and mouse models. Despite these encouraging in vitro results, patients have not clinically benefited from those advances so far. In this review, we outline the mechanisms that lead to deregulated mRNA translation in CRC and highlight recent progress that has been made in developing therapeutic strategies that target these mechanisms for tumor therapy.
Due to the rapidly increasing development and use of cellular products, there is a rising demand for non-animal-based test platforms to predict, study and treat undesired immunity. Here, we generated human organotypic skin models from human biopsies by isolating and expanding keratinocytes, fibroblasts and microvascular endothelial cells and seeding these components on a collagen matrix or a biological vascularized scaffold matrix in a bioreactor. We then were able to induce inflammation-mediated tissue damage by adding pre-stimulated, mismatched allogeneic lymphocytes and/or inflammatory cytokine-containing supernatants histomorphologically mimicking severe graft versus host disease (GvHD) of the skin. This could be prevented by the addition of immunosuppressants to the models. Consequently, these models harbor a promising potential to serve as a test platform for the prediction, prevention and treatment of GvHD. They also allow functional studies of immune effectors and suppressors including but not limited to allodepleted lymphocytes, gamma-delta T cells, regulatory T cells and mesenchymal stromal cells, which would otherwise be limited to animal models. Thus, the current test platform, developed with the limitation that no professional antigen presenting cells are in place, could greatly reduce animal testing for investigation of novel immune therapies.
Purpose
The trauma centre of the Wuerzburg University Hospital has integrated a pioneering dual-room twin-CT scanner in a multiple trauma pathway. For concurrent treatment of two trauma patients, two carbon CT examination and intervention tables are positioned head to head with one sliding CT-Gantry in the middle. The focus of this study is the process of trauma care with the time to CT (tCT) and the time to operation (tOR) as quality indicator.
Methods
All patients with suspected multiple trauma, who required emergency surgery and who were initially diagnosed by the CT trauma protocol between 05/2018 and 12/2018 were included. Data relating to time spans (tCT and tOR), severity of injury and outcome was obtained.
Results
110 of the 589 screened trauma patients had surgery immediately after finishing primary assessment in the ER. The ISS was 17 (9–34) (median and interquartile range, IQR). tCT was 15 (11–19) minutes (median and IQR) and tOR was 96.5 (75–119) minutes (median and IQR). In the first 30 days, seven patients died (6.4%) including two within the first 24 h (2%). There were two ICU days (1–6) (median and IQR) and one (0–1) (median and IQR) ventilator day.
Conclusion
The twin-CT technology is a fascinating tool to organize high-quality trauma care for two multiple trauma patients simultaneously
Ischemia-like stress conditions stimulate trophic activities of adipose-derived stromal/stem cells
(2020)
Adipose-derived stromal/stem cells (ASCs) have been shown to exert regenerative functions, which are mainly attributed to the secretion of trophic factors. Upon transplantation, ASCs are facing an ischemic environment characterized by oxygen and nutrient deprivation. However, current knowledge on the secretion capacity of ASCs under such conditions is limited. Thus, the present study focused on the secretory function of ASCs under glucose and oxygen deprivation as major components of ischemia. After exposure to glucose/oxygen deprivation, ASCs maintained distinct viability, but the metabolic activity was greatly reduced by glucose limitation. ASCs were able to secrete a broad panel of factors under glucose/oxygen deprivation as revealed by a cytokine antibody array. Quantification of selected factors by ELISA demonstrated that glucose deprivation in combination with hypoxia led to markedly higher secretion levels of the angiogenic and anti-apoptotic factors IL-6, VEGF, and stanniocalcin-1 as compared to the hypoxic condition alone. A conditioned medium of glucose/oxygen-deprived ASCs promoted the viability and tube formation of endothelial cells, and the proliferation and migration of fibroblasts. These findings indicate that ASCs are stimulated by ischemia-like stress conditions to secrete trophic factors and would be able to exert their beneficial function in an ischemic environment.
Die radiologische Breischluckuntersuchung wird derzeit noch vor einer Antirefluxchirurgie und Chirurgie der Hiatushernien zur Detektion und Klassifikation einer Hiatushernie empfohlen. Ziel der Arbeit war es zu untersuchen, ob die präoperative Breischluckuntersuchung bei der Diagnostik und Klassifikation von Hiatushernien einen zusätzlichen Nutzen hat und diese Befunde dann mit Endoskopie und schnittbildgebenden Verfahren zu vergleichen.
Background
Preoperative chemoradiotherapy is the recommended standard of care for patients with local advanced rectal cancer. However, it remains unclear, whether a prolonged time interval to surgery results in an increased perioperative morbidity, reduced TME quality or better pathological response. Aim of this study was to determine the time interval for best pathological response and perioperative outcome compared to current recommended interval of 6 to 8 weeks.
Methods
This is a retrospective analysis of the German StuDoQ|Rectalcarcinoma registry. Patients were grouped for the time intervals of "less than 6 weeks", "6 to 8 weeks", "8 to 10 weeks" and "more than 10 weeks". Primary endpoint was pathological response, secondary endpoint TME quality and complications according to Clavien-Dindo classification.
Results
Due to our inclusion criteria (preoperative chemoradiation, surgery in curative intention, M0), 1.809 of 9.560 patients were suitable for analysis. We observed a trend for increased rates of pathological complete response (pCR: ypT0ypN0) and pathological good response (pGR: ypT0-1ypN0) for groups with a prolonged time interval which was not significant. Ultimately, it led to a steady state of pCR (16.5%) and pGR (22.6%) in "8 to 10" and "more than 10" weeks. We were not able to observe any differences between the subgroups in perioperative morbidity, proportion of rectal extirpation (for cancer of the lower third) or difference in TME quality.
Conclusion
A prolonged time interval between neoadjuvant chemoradiation can be performed, as the rate of pCR seems to be increased without influencing perioperative morbidity.
Einleitung
Periduralkatheter (PDK) werden häufig zur postoperativen Analgesie angewendet. Deren Anwendung kann zu einem Harnverhalt führen, was oftmals zu einer längeren Liegedauer des Blasenkatheters führt.
Ziel
Unser Ziel war es den optimalen Zeitpunkt für die Entfernung des Blasenkatheters zu identifizieren, um das Risiko für Komplikationen im Sinne von Harnwegsinfekten (HWI) zu minimieren.
Methodik
Insgesamt wurden 501 Patienten in diese retrospektive Studie eingeschlossen, die einen Periduralkatheter sowie einen suprapubischen Blasenkatheter im Rahmen eines allgemeinchirurgischen Eingriffs erhalten hatten. Die Patienten wurde anhand des Zeitpunktes der Entfernung des Blasenkatheters in Bezug zum Zeitpunkt der Entfernung des PDKs aufgeteilt und das Auftreten eines HWIs analysiert. Zusätzlich haben wir eine Umfrage an 102 deutschen Kliniken durchgeführt und die 83 erhaltenen Antworten hinsichtlich der aktuellen Handhabung von PDK und Harnableitung evaluiert.
Ergebnis
In unserem Patientenkollektiv zeigte sich in 6,7 % ein Katheter-assoziierter HWI. Signifikant mehr Frauen als Männer hatten einen HWI (7,8 % männlich versus 20,1 % weiblich, p = 0,0001). Es zeigte sich ein Trend zur erhöhten Rate an HWIs, wenn der Blasenkatheter nach dem PDK entfernt wurde, jedoch ohne statistische Signifikanz (vor PDK-Entfernung: 29,5 %, zeitgleich 16,2 %, nach PDK-Entfernung 54,3 %).
Die deutschlandweite Umfrage konnte zeigen, dass in fast allen Krankenhäusern (98,8 %), die Patienten einen PDK und eine Harnableitung nach einem größeren abdominalchirugischen Eingriff erhalten hatten. Es wurde häufiger ein transurethraler als ein suprapubischer Katheter verwendet. Der Zeitpunkt der Entfernung der Harnableitung war gleichmäßig verteilt auf die Zeitpunkte vor, zeitgleich und nach Entfernung des PDKs.
Schlussfolgerung
Der Zeitpunkt der Entfernung der Harnableitung in Bezug zum Zeitpunkt der Entfernung des PDKs scheint keinen statistisch signifikanten Einfluss auf die Entstehung eines Harnweginfektes zu haben. Es zeigt sich lediglich ein Trend zu einer leicht erhöhten Rate an HWIs, wenn der Blasenkatheter nach dem PDK entfernt wurde. Die aktuelle Handhabung in Deutschland zeigt sich sehr inhomogen, sodass weitere Studien notwendig sind, um die postoperative Versorgung zur standardisieren.
The introduction of new therapeutic agents has revolutionized the treatment of metastatic melanoma. The approval of adjuvant anti‐programmed death‐1 monotherapy with nivolumab or pembrolizumab, and dabrafenib plus trametinib has recently set a new landmark in the treatment of stage III melanoma. Now, clinical trials have shown that immune checkpoint blockade can be performed in a neoadjuvant setting, an approach established as a standard therapeutic approach for other tumour entities such as breast cancer. Recent studies suggest that a pathological response achieved by neoadjuvant immunotherapy is associated with long‐term tumour control and that short neoadjuvant application of checkpoint inhibitors may be superior to adjuvant therapy. Most recently, neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab in stage III melanoma was reported. With two courses of dose‐optimized ipilimumab (1 mg kg−1) combined with nivolumab (3 mg kg−1), pathological responses were observed in 77% of patients, while only 20% of patients experienced grade 3 or 4 adverse events. However, the neoadjuvant trials employing combined immune checkpoint blockade conducted so far have excluded patients with in transit metastases, a common finding in stage III melanoma. Here we report four patients with in transit metastases or an advanced primary tumour who have been treated with neoadjuvant ipilimumab plus nivolumab according to the OpACIN‐neo trial scheme (arm B). All patients achieved radiological disease control and a pathological response. None of the patients has relapsed so far.
Die Häufigkeit der endovaskulären Interventionen (EI) an den unteren Extremitäten zur Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) hat in den letzten Jahren zugenommen. Bei steigender Inzidenz der pAVK und bei gleichzeitiger Reduzierung der Rate mit operativen Interventionen (OI) profitieren die Patienten von der EI. Außerdem stieg die Anzahl der älteren Patienten, die aufgrund einer pAVK im Krankenhaus einer EI zugeführt wurden. Es zeigt sich eine Erweiterung der Indikationen für eine EI von den Claudicanten hin zu den Patienten mit den Stadien der kritischen Ischämie. Hierdurch werden gerade ältere und morbidere Patienten mit komplexeren endovaskulären Prozeduren konfrontiert. Insbesondere im Krankenhaus ergibt sich die Möglichkeit, den pAVK-Patienten, die bisher eine OI mit einer anästhesiologischen Begleitung erhielten, eine EI in SPA anzubieten. In der Regel werden EI in Lokalanästhesie durchgeführt. Die Anwendung der SPA bei EI ist interessant, da es möglicherweise neben der kompletten Schmerzausschaltung der unteren Extremitäten bei erhaltener Kommunikation zu Synergieeffekten durch die periphere Vasodilatation kommen kann. Als ein seltenes Verfahren zur Verbesserung der peripheren Durchblutung hat dies die CT-gesteuerte temporäre Sympathikolyse nach erfolgter EI gezeigt. Um prospektiv zu untersuchen, ob eine EI in SPA eine Verbesserung des Outcome und des Behandlungsablaufs mit sich bringt, ist zunächst wichtig zu zeigen, dass die Anwendung von SPA bei EI nicht gefährlich ist. Hierzu stehen Daten aus der Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgischen Abteilung des Klinikums Main-Spessart zur Verfügung. Im Zeitraum vom 15.12.2009 bis 22.01.2015 wurden bei 59 Patienten EI in SPA durchgeführt.
Bei keinem der 59 Patienten kam es durch die Anwendung der SPA zu anästhesieabhängigen Komplikationen. Als zu erwartende Nebenwirkung trat der durch temporäre Sympathikolyse ausgelöste Blutdruckabfall bei allen Patienten auf. Im Mittel sank der Wert um 24,2 % des Ausgangswerts, bei 13 Patienten (22,0 %) wurde eine Korrektur des Blutdruckabfalls mit Akrinor® durchgeführt und gut beherrscht. Für die Stärke des Blutdruckabfalls konnte keine Signifikanz bei der ASA-Einteilung, der Geschlechterverteilung und dem Alter nachgewiesen werden, somit besteht für eine EI in SPA keine Kontraindikation für den älteren und kränkeren pAVK-Patienten.
Die Ergebnisse dieser Dissertation zeigen, dass die Anwendung der SPA bei EI ein sicheres Verfahren ist. Die SPA kann, gerade bei zu erwartenden komplexen peripheren EI eine für den Patienten und Interventionisten angenehme und sichere Alternative zur Lokalanästhesie sein. Der personelle und materialbedingte Aufwand einer EI in SPA, im Vergleich mit einer EI in Lokalanästhesie, ist dabei deutlich erhöht und scheint übertrieben. Dass die EI in SPA Synergieeffekte mit sich bringt und deshalb sinnvoll ist, kann nur vermutet werden. Dieser Zusammenhang könnte im Rahmen einer prospektiven Studie, die beide Anästhesieverfahren für eine EI vergleicht, gezeigt werden.
Background
Valid indicators are required to measure surgical quality. These ideally should be sensitive and selective while being easy to understand and adjust. We propose here the MTL30 quality indicator which takes into account 30-day mortality, transfer within 30 days, and a length of stay of 30 days as composite markers of an uneventful operative/postoperative course.
Methods
Patients documented in the StuDoQ|Colon and StuDoQ|Rectal carcinoma register of the German Society for General and Visceral Surgery (DGAV) were analyzed with regard to the effects of patient and tumor-related risk factors as well as postoperative complications on the MTL30.
Results
In univariate analysis, the MTL30 correlated significantly with patient and tumor-related risk factors such as ASA score (p<0.001), age (p<0.001), or UICC stage (p<0.001). There was a high sensitivity for the postoperative occurrence of complications such as re-operations (p<0.001) or subsequent bleeding (p<0.001), as well as a significant correlation with the CDC classification (p<0.001). In multivariate analysis, patient-related risk factors and postoperative complications significantly increased the odds ratio for a positive MTL30. A negative MTL30 showed a high specify for an uneventful operative and postoperative course.
Conclusion
The MTL30 is a valid indicator of colorectal surgical quality.
Background
Increasing numbers of patients receiving oral anticoagulants are undergoing elective surgery. Low molecular weight heparin (LMWH) is frequently applied as bridging therapy during perioperative interruption of anticoagulation. The aim of this study was to explore the postoperative bleeding risk of patients receiving surgery under bridging anticoagulation.
Methods
We performed a monocentric retrospective two-arm matched cohort study. Patients that received perioperative bridging anticoagulation were compared to a matched control group with identical surgical procedure, age, and sex. Emergency and vascular operations were excluded. The primary endpoint was the incidence of major postoperative bleeding. Secondary endpoints were minor postoperative bleeding, thromboembolic events, length of stay, and in-hospital mortality. Multivariate analysis explored risk factors of major postoperative bleeding.
Results
A total of 263 patients in each study arm were analyzed. The patient cohort included the entire field of general and visceral surgery including a large proportion of major oncological resections. Bridging anticoagulation increased the postoperative incidence of major bleeding events (8% vs. 1%; p < 0.001) as well as minor bleeding events (14% vs. 5%; p < 0.001). Thromboembolic events were equally rare in both groups (1% vs. 2%; p = 0.45). No effect on mortality was observed (1.5% vs. 1.9%). Independent risk factors of major postoperative bleeding were full-therapeutic dose of LMWH, renal insufficiency, and the procedure-specific bleeding risk.
Conclusion
Perioperative bridging anticoagulation, especially full-therapeutic dose LMWH, markedly increases the risk of postoperative bleeding complications in general and visceral surgery. Surgeons should carefully consider the practice of routine bridging.
Purpose
Sacral nerve stimulation is an effective treatment for patients suffering from fecal incontinence. However, less is knownabout predictors of success before stimulation. The purpose of this study was to identify predictors of successful sacral nervestimulation in patients with idiopathic fecal incontinence.
Methods
Consecutive female patients, receiving peripheral nerve evaluation and sacral nerve stimulation between September2008 and October 2014, suffering from idiopathic fecal incontinence were included in this study. Preoperative patient’scharac-teristics, anal manometry, and defecography results were collected prospectively and investigated by retrospective analysis. Mainoutcome measures were independent predictors of treatment success after sacral nerve stimulation.
Results
From, all in all, 54 patients suffering from idiopathic fecal incontinence receiving peripheral nerve evaluation, favorableoutcome was achieved in 23 of 30 patients after sacral nerve stimulation (per protocol 76.7%; intention to treat 42.6%). From allanalyzed characteristics, wide anorectal angle at rest in preoperative defecography was the only independent predictor offavorable outcome in multivariate analysis (favorable 134.1 ± 13.9° versus unfavorable 118.6 ± 17.1°).
Conclusions
Anorectal angle at rest in preoperative defecography might present a predictor of outcome after sacral nervestimulation in patients with idiopathic fecal incontinence.
Hintergrund
Die geringe Anzahl operativ zu versorgender Körperhöhlenverletzungen erfordert ein Umdenken in der chirurgischen Aus- und Weiterbildung. Ein entsprechendes Kursformat wird seit 2014 über die DGAV angeboten. Um Berechtigung, Bedarf, Nutzen und Erfolg eines solchen Kursformates zu erheben, erfolgte eine Evaluation durch die bisherigen Kursteilnehmer.
Material und Methoden
Kursevaluation und zusätzliche Onlinebefragung der bisherigen Kursteilnehmer hinsichtlich Alter, Geschlecht, Ausbildungsstand, Fachrichtung, Versorgungsstufe des Krankenhauses, notfallchirurgischer Erfahrungen, der Häufigkeit chirurgischer Notfallversorgungen, Teilnahme an anderen Kursformaten, Erfahrungen nach der Kursteilnahme, Einschätzung der aktuellen Fort- und Weiterbildungssituation und Finanzierung solcher Kurse.
Ergebnisse
Insgesamt 142 Kursteilnehmer evaluierten ihre Kursteilnahme, zusätzlich beantworteten 83 den Onlinefragebogen. Über 90 % berichteten von einem nachhaltigen positiven Einfluss des Kurses auf ihr notfallchirurgisches Handeln. Mehr als die Hälfte konnte von konkreten Notfallsituationen berichten, die sie aufgrund der Kursteilnahme besser bewältigen konnten. In der Notfallversorgung erfahrene Chirurgen bewerteten den eigenen Lernerfolg durch die Kursteilnahme signifikant häufiger positiv als ihre weniger erfahrenen Kollegen. Keinen Einfluss auf den Lernerfolg hatten eine Ober- oder Chefarztposition, die Versorgungsstufe des Krankenhauses, das Alter oder Geschlecht der Teilnehmer. Die Mehrheit der antwortenden Chirurgen befürwortet die Integration eines solchen Kursformates in die chirurgische Weiterbildung und fordert hierzu eine finanzielle Unterstützung.
Schlussfolgerung
Kursformate, in denen notfallchirurgische Strategien und Fähigkeiten vermittelt werden, sind etabliert und werden sehr positiv evaluiert. Die Fort- und Weiterbildung in notfallchirurgischen Fähigkeiten und Kenntnissen liegt im gesellschaftlichen Interesse und zumindest anteilig auch in ihrer Verantwortung.
Background
The most threatening metastases in breast cancer are brain metastases, which correlate with a very poor overall survival, but also a limited quality of life. A key event for the metastatic progression of breast cancer into the brain is the migration of cancer cells across the blood-brain barrier (BBB).
Methods
We adapted and validated the CD34\(^+\) cells-derived human in vitro BBB model (brain-like endothelial cells, BLECs) to analyse the effects of patient serum on BBB properties. We collected serum samples from healthy donors, breast cancer patients with primary cancer, and breast cancer patients with, bone, visceral or cerebral metastases. We analysed cytokine levels in these sera utilizing immunoassays and correlated them with clinical data. We used paracellular permeability measurements, immunofluorescence staining, Western blot and mRNA analysis to examine the effects of patient sera on the properties of BBB in vitro.
Results
The BLECs cultured together with brain pericytes in transwells developed a tight monolayer with a correct localization of claudin-5 at the tight junctions (TJ). Several BBB marker proteins such as the TJ proteins claudin-5 and occludin, the glucose transporter GLUT-1 or the efflux pumps PG-P and BCRP were upregulated in these cultures. This was accompanied by a reduced paracellular permeability for fluorescein (400 Da). We then used this model for the treatment with the patient sera. Only the sera of breast cancer patients with cerebral metastases had significantly increased levels of the cytokines fractalkine (CX3CL1) and BCA-1 (CXCL13). The increased levels of fractalkine were associated with the estrogen/progesterone receptor status of the tumour. The treatment of BLECs with these sera selectively increased the expression of CXCL13 and TJ protein occludin. In addition, the permeability of fluorescein was increased after serum treatment.
Conclusion
We demonstrate that the CD34\(^+\) cell-derived human in vitro BBB model can be used as a tool to study the molecular mechanisms underlying cerebrovascular pathologies. We showed that serum from patients with cerebral metastases may affect the integrity of the BBB in vitro, associated with elevated concentrations of specific cytokines such as CX3CL1 and CXCL13.
Background
The novel coronavirus disease 2019 (COVID-19), caused by severe acute respiratory syndrome coronavirus 2(SARS-CoV-2), has escalated rapidly to a global pandemic stretching healthcare systems worldwide to their limits. Surgeonshave had to immediately react to this unprecedented clinical challenge by systematically repurposing surgical wards.
Purpose
To provide a detailed set of guidelines developed in a surgical ward at University Hospital Wuerzburg to safelyaccommodate the exponentially rising cases of SARS-CoV-2 infected patients without compromising the care of emergencysurgery and oncological patients or jeopardizing the well-being of hospital staff.
Conclusions
The dynamic prioritization of SARS-CoV-2 infected and surgical patient groups is key to preserving life whilemaintaining high surgical standards. Strictly segregating patient groups in emergency rooms, non-intensive care wards andoperating areas prevents viral spread while adequately training and carefully selecting hospital staff allow them to confidentlyand successfully undertake their respective clinical duties.
Objectives
The severity of Coronavirus Disease 2019 (COVID-19) is largely determined by the immune response. First studies indicate altered lymphocyte counts and function. However, interactions of pro- and anti-inflammatory mechanisms remain elusive. In the current study we characterized the immune responses in patients suffering from severe COVID-19-induced acute respiratory distress syndrome (ARDS).
Methods
This was a single-center retrospective study in patients admitted to the intensive care unit (ICU) with confirmed COVID-19 between March 14th and May 28th 2020 (n = 39). Longitudinal data were collected within routine clinical care, including flow-cytometry of lymphocyte subsets, cytokine analysis and growth differentiation factor 15 (GDF-15). Antibody responses against the receptor binding domain (RBD) of Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2 (SARS-CoV-2) Spike protein were analyzed.
Results
All patients suffered from severe ARDS, 30.8% died. Interleukin (IL)-6 was massively elevated at every time-point. The anti-inflammatory cytokine IL-10 was concomitantly upregulated with IL-6. The cellular response was characterized by lymphocytopenia with low counts of CD8+ T cells, natural killer (NK) and naïve T helper cells. CD8+ T and NK cells recovered after 8 to 14 days. The B cell system was largely unimpeded. This coincided with a slight increase in anti-SARS-CoV-2-Spike-RBD immunoglobulin (Ig) G and a decrease in anti-SARS-CoV-2-Spike-RBD IgM. GDF-15 levels were elevated throughout ICU treatment.
Conclusions
Massively elevated levels of IL-6 and a delayed cytotoxic immune defense characterized severe COVID-19-induced ARDS. The B cell response and antibody production were largely unimpeded. No obvious imbalance of pro- and anti-inflammatory mechanisms was observed, with elevated GDF-15 levels suggesting increased tissue resilience.
Die Narbenhernie stellt eine häufige Komplikation nach Laparotomien dar. Die Therapie der Narbenhernie erfolgt mittels chirurgischer Netzimplantation. Dieses Verfahren erfordert detaillierte anatomische Kenntnisse. Dem ethischen Imperativ folgend, wurde ein kosten-effizientes Modell entwickelt, welches den humanen Situs imitiert und an dem sich eine retromuskuläre Netzimplantation durchführen lässt. Das High-Fidelity-Modell besteht zum Hauptteil aus 2-Komponenten-Silikon. Das Modell wurde entwickelt und im Rahmen dieser Studie validiert. Zur Ermittlung der Testpersonenanzahl wurde die Methodik des sequentiellen Dreieckstests genutzt. Nachdem 6 Anfänger (PJ-Studierende) und 6 Könner (Fachärzte für Viszeralchirurgie) jeweils ein Modell operiert hatten, wurde die Kontent-, die Konstrukt- und die Kriterienvalidität untersucht. Anschließend wurde das Modell und die Operationsdurchführung mit drei Methoden untersucht. Zum einen füllten die Teilnehmenden einen Fragebogen bezüglich der Realitätsnahe des Modells direkt nach der Operation aus. Außerdem bewerteten drei verblindete Bewerter die Operationen anhand des Competency assessment tool (CAT), welcher eine modifizierte Version des Fragebogens nach Miskovic darstellt, nach den folgenden Subskalen: „Instrumentengebrauch“, „Umgang mit dem Gewebe“, „Mängel und Fehler“, „Qualität des Endprodukts“. Zuletzt wurden die operierten Modelle bezüglicher der „Endergebnisse“ autopsiert und bewertet.
Die Ergebnisse zeigen, dass am SUBsON-Modell eine Narbenhernienoperation mit Netzimplantation authentisch durchgeführt werden kann. Die Testpersonen bewerteten das Modell als realitätsnah. Die Reliabilität war in allen Kategorien gut bis exzellent. Die Könner waren in allen Subskalen des CATs den Anfängern überlegen. Bei Betrachtung der Kriterienvalidität zeigte sich ein paradoxer Effekt: Bei der Präparation des Fatty Triangles erbrachten die Anfänger eine signifikant (p< 0,05) höhere Leistung als die Könner. Mögliche Erklärungen dafür sind mannigfaltig.
Die Leistungsunterschiede zwischen Anfängern und Könnern bestätigen die Konstruktvalidität von Modell und Fragebogen sowie die Realitätsnähe des Modells. In dieser Studie konnten Defizite vor allem unter Könnern bezüglich anatomischer Kenntnisse bei der Präparation des Fatty Triangles aufgezeigt werden. Das Modell kann zukünftig genutzt werden, um die Netzimplantation und die Präparation des Fatty Triangles zu üben als auch um die chirurgischen Leistungen zu evaluieren.
Die Anzahl von Patienten mit einer dauerhaften oralen Antikoagulation sowie einer elektiven Operation steigt kontinuierlich. Meist erfolgt die perioperative Umstellung auf ein niedermolekulares Heparin, das sogenannte Bridging. Bisher gibt es keine evidenzbasierte Leitlinie. In der aktuellen Literatur zeigt sich, dass das perioperative Bridging das Risiko einer postoperativen Blutung erhöht. Ziel der Studie war es, das Blutungsrisiko beim Bridging und die Leitlinienadhärenz bei viszeralchirurgischen Eingriffen zu untersuchen. Es handelt sich um eine retrospektive, monozentrische Studie. Die Patientenselektion erfolgte mit dem Krankenhausinformationssystem für den Zeitraum 01. Januar 2011 bis 31. Dezember 2014. Eingeschlossen wurden Patienten mit einer dauerhaften oralen Antikoagulation, verfügbaren Patientenakte und einem elektiven operativen Eingriff. Ausschlusskriterien waren Notfalleingriffe, bariatrische Eingriffe und Gefäßoperationen. Erfasst wurden Komorbiditäten, die perioperative Dosierung und Pausierung des Bridging sowie postoperative Komplikationen. Insgesamt konnten 263 Fälle ausgewertet werden, wobei in 58 Fällen postoperative Blutungen auftraten (22,1%; 30 subkutane Hämatome, 17 lokale Blutungen, 5 Hämaskos, 3 peranale Blutungen, 3 Sonstige), in 68 Fällen erfolgten Transfusionen (26%) und in 40 Fällen Revisionsoperationen (15%). Das Risiko für Blutungen war erhöht beim Bridging in einer therapeutischen Dosierung (2x1mg/kgEnoxaparin;N=51/189,27%) im Vergleich zur halb- therapeutischen (1x1mg/kg; N=3/26, 12%) und prophylaktischen Dosierung (1x40mg; N=4/49, 8%; P=0,007). Thromboembolische Ereignisse traten bei 2 Patienten auf (0,8%; Apoplex, Lungenembolie). Eine falsche Risikobewertung führte bei 28 Patienten (11%) zu einem nicht indizierten therapeutischen Bridging, wobei hier 7 Blutungen auftraten. Darüber hinaus war die perioperative Pausierung des Bridging bei der Mehrzahl der Fälle zu kurz. Die präoperative Pausierung korrelierte mit dem Risiko für Bluttransfusionen (P=0,028). Die Leitlinie wurde bei 96% der Patienten nicht befolgt.
Patienten mit einem Bridging in einer therapeutischen Dosierung unterliegen einem hohen Risiko für postoperative schwere Blutungskomplikationen. In der Praxis wird die Indikation zum Bridging oftmals nicht ausreichend differenziert und die perioperative Pausierung nicht eingehalten. Die Indikation zum perioperativen Bridging muss mit Hilfe einer individuellen präoperativen Risikostratifizierung für das perioperative Blutungs- und Thromboembolierisiko gestellt werden.
Das Nebenschilddrüsenkarzinom ist eine sehr seltene Erkrankung mit einem hohen krankheitsspezifischen Überleben.
Die vorliegende Studie ist mit 83 Patienten die bisher größte multizentrische Studie zu dieser seltenen Tumorerkrankung in Deutschland.
Aufgrund der Seltenheit der Erkrankung finden sich bislang keine prospektiven Studien zum Nebenschilddrüsenkarzinom, sodass sich die bisherigen Handlungs- und Therapieempfehlungen auf retrospektive Studien, Reviews sowie auf Erfahrungen aus Einzelfallberichten beziehen.
Ziel dieser Arbeit war die Evaluation von diagnostischen Mitteln, Krankheitsverlauf und prognostischen Faktoren sowie die Gegenüberstellung der Erfolgsaussichten verschiedener Therapieverfahren des Nebenschilddrüsenkarzinoms.
Im Rahmen einer retrospektiven Datenanalyse über einen Zeitraum von 6 Jahren wurde an Hand von 814 operierten Hoden die Koinzidenz eines Maldescensus testis mit einer Morgagni-Hydatide untersucht. Dabei ergab sich eine Hydatidengesamtprävalenz bei erfolgter Hodenhülleneröffnung nicht-deszendierter Hoden von 62,66 %. Zusätzlich konnten wir eine Korrelation zwischen Patientenalter und Größenausprägung der Hydatiden feststellen. Entsprechend der Studienergebnisse kann die Vermutung geäußert werden, dass von einer Größenwachstumsdynamik der Hydatiden – am ehesten unter Hormoneinfluss – in Bezug zum Patientenalter ausgegangen werden kann.
Die akute Appendizitis stellt die häufigste Ursache des akuten Abdomens jenseits des Säuglings- und Kleinkindalters dar. Gerade aufgrund der erschwerten Diagnostik und des häufig foudroyanten Verlaufes bei jüngeren Kindern sind eine frühzeitige Diagnosestellung und adäquate Therapie dieser Erkrankung von unermesslichem Wert.
Diese retrospektive Studie befasst sich mit Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren, die im Zeitraum vom 01.05.2008 bis 31.05.2013 in der Abteilung für Kinderchirurgie des Universitätsklinikums Würzburg appendektomiert und postoperativ betreut wurden. Simultaneingriffe, wie z.B. Appendektomie bei Malrotation, wurden hierbei ausgeschlossen.
Ziel der vorliegenden Dissertation war es unter anderem, das präoperative Management bezüglich der Diagnostik einer Appendizitis darzustellen und zu beurteilen. Hierbei wurde auch die Bedeutung der Leukozytenzahl sowie des C-reaktiven Proteins untersucht. Ein weiterer Fokus lag darauf, die intraoperative Einschätzung des makroskopischen Befundes durch den Operateur dem jeweiligen histopathologischen Befund gegenüberzustellen. Darüber hinaus wurde das Patientengut hinsichtlich des Verteilungsmusters von Alter und Geschlecht beleuchtet und der Frage nachgegangen, ob es einen möglichen Zusammenhang zwischen dem Auftreten einer Appendizitis und der jeweiligen Jahreszeit bzw. Wetterlage gibt. Abschließend lag ein Schwerpunkt der Arbeit darauf, den Stellenwert der laparoskopischen Appendektomie bei Kindern am UKW zu ermitteln und mögliche Vorteile dieses minimalinvasiven Operationsverfahrens gegenüber der konventionellen Appendektomie zu untersuchen. Die Einordnung und Diskussion der Ergebnisse erfolgte anhand der aktuellen Literatur beziehungsweise Studienlage.
Ziel der Studie war es, das postoperative Blutungsrisiko von Patienten im Rahmen einer elektiven Operation zu untersuchen die aufgrund einer oralen Antikoagulation die überbrückende Therapie (Bridging) mit niedermolekularem Heparin erhielten.
Eine monozentrische, retrospektive Fall-Kontrollstudie (n = 526 Patienten) wurde durchgeführt, um die Inzidenz schwerer und leichter postoperativer Blutungen sowie thromboembolischer Ereignisse, die Verweildauer und die Mortalität im Krankenhaus zu ermitteln. In den Ergebnissen konnte eine erhöhte postoperative Inzidenz von schweren (8% vs. 1%; p <0,001) und leichten (14% vs. 5%; p <0,001) Blutungsereignissen festgestellt werden. Thromboembolische Ereignisse waren in beiden Gruppen selten (1% vs. 2%; p = 0,45). Es kam zu keiner erhöhten Mortalität (1,5% vs. 1,9%). Als unabhängige Risikofaktoren für schwere postoperative Blutungen konnten die volle therapeutische Dosis von LMWH, Niereninsuffizienz und das eingriffsspezifische Blutungsrisiko bestimmt werden. Unter Berücksichtigung der Ergebnisse dieser Studie sollte die routinemäßige Bridgingtherapie in der allgemeinen und viszeralen Chirurgie sorgfältig abgewogen werden.
Validierung eines klinischen Data Warehouses: Einsatz und Möglichkeiten in der Viszeralchirurgie
(2021)
Einleitung: In Zeiten des digitalen Fortschritts und wachsender Speicherkapazitäten wird es möglich, immer größere Datenmengen zu verarbeiten. Gleichzeitig besteht der Wunsch, aus diesen Daten neue Informationen im Sinne des „Information retrieval“ zu gewinnen. PaDaWaN ist ein parametrisierbares Data Warehouse Framework zur effizienten Abfrage und Auswertung homogener und heterogener Datenbestände, das 2011 an der Universität Würzburg entwickelt wurde.
Methoden: Zur Validierung des Data Warehouses in der Viszeralchirurgie wurden die automatisiert generierten Daten aus PaDaWaN mit den manuell erhobenen Registerdaten des EuraHS Registers verglichen. Eingeschlossen wurden Patienten mit der Diagnose einer inzisionalen oder primär ventralen Hernie (n=510). Hierfür wurden Informationen zu Diagnosen, Operationen und die intraoperativ verwendeten Materialien aus strukturierten und unstrukturierten Datenquellen des CIS ausgelesen. Das Maß der Übereinstimmung wurde mittels Cohens Kappa-Koeffizienten berechnet (IBM SPSS Statistics 24).
Ergebnisse: Im Rahmen der Studie konnten Diskrepanzen zwischen strukturierten Datenquellen (ICD-10 Codes, OPS Codes) und unstrukturierten Datenquallen (Arztbriefe, Operationsberichte) aufgedeckt werden. Unstimmigkeiten in der ICD-10 Klassifikation für primär ventrale und inzisionale Hernien führten zu einer deutlichen Unterschätzung der inzisionalen umbilikalen Hernien. Sehr gute Übereinstimmungen wurden in den Kategorien Netzimplantation in IPOM-Technik, Underlay- und Sublay-Position erreicht. Faktoren, die die Konkordanz der Datensätze beeinflussten, waren: Erfassung von Vordiagnosen, Voroperationen, mangelndes Erkennen von Negierungen und die Verwendung mehrerer Netze während einer Operation. Klassifikationen wie die "Dietz-Klassifikation" konnten automatisch erkannt und in ihre Bestandteile zerlegt werden.
Fazit: Durch die Etablierung von Data Warehousing als Plattform für die klinische Forschung können Daten in Zukunft schneller strukturiert und generiert werden. Durch die dynamische tägliche automatisierte Datenaktualisierung kann das klinische Personal Behandlungskonzepte und Ergebnisse schneller validieren und bewerten. Darüber hinaus können Empfehlungen für zukünftige medizinische Dokumentation gegeben werden, um die Informationsextraktion von PaDaWaN zu verbessern. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen deutliche Diskrepanzen zwischen strukturierten und unstrukturierten Datenquellen. Vorhandene Register und Daten des CIS können zukünftig im Sinne einer internen Validierung verifiziert und damit manuelle Dokumentationsfehler nachhaltig aufgedeckt werden.
Bei ICCC (intrahepatischen cholangiozellulären Karzinomen) handelt es sich um eine seltene Erkrankung der Gallenwege. Die Erkrankung schreitet langsam voran und verläuft lange Zeit asymptomatisch oder verursacht nur unspezifische Symptome, sodass sich die meisten Patienten bei Diagnosestellung bereits in einem fortgeschrittenen, nicht-resezierbaren Tumorstadium befinden.
Im Rahmen dieser retrospektiven Arbeit wurden Einflussfaktoren auf das Überleben und die Entwicklung eines Tumorrezidivs von Patienten untersucht, die aufgrund eines ICCC kurativ leberreseziert wurden. Hierbei wurden 42 Patienten eingeschlossen, die zwischen 2003 und 2015 am Universitätsklinikum Würzburg operiert wurden.
Die Datenauswertung lieferte die Erkenntnis, dass sowohl das Vorhandensein multifokal lokalisierter ICCC als auch ein erhöhtes Lebensalter (60 Jahre und
älter) zum Zeitpunkt der Operation mit einem geringeren perioperativen und langfristigen Überleben der Patienten assoziiert sind. Außerdem sind diese beiden Faktoren mit der Entstehung eines Tumorrezidivs, was die Überlebenszeit verkürzt, assoziiert.
Hingegen konnte bei Auftreten von postoperativen Komplikationen und dem Vorhandensein einer höhergradigen ASA-Klassifikation (ASA III und ASA IV) eine Assoziation mit einem geringeren perioperativen nicht aber mit einem reduzierten langfristigen Überleben gezeigt werden.
Occupational mold exposure can lead to Aspergillus-associated allergic diseases including asthma and hypersensitivity pneumonitis. Elevated IL-17 levels or disbalanced T-helper (Th) cell expansion were previously linked to Aspergillus-associated allergic diseases, whereas alterations to the Th cell repertoire in healthy occupationally exposed subjects are scarcely studied. Therefore, we employed functional immunoassays to compare Th cell responses to A. fumigatus antigens in organic farmers, a cohort frequently exposed to environmental molds, and non-occupationally exposed controls. Organic farmers harbored significantly higher A. fumigatus-specific Th-cell frequencies than controls, with comparable expansion of Th1- and Th2-cell frequencies but only slightly elevated Th17-cell frequencies. Accordingly, Aspergillus antigen-induced Th1 and Th2 cytokine levels were strongly elevated, whereas induction of IL-17A was minimal. Additionally, increased levels of some innate immune cell-derived cytokines were found in samples from organic farmers. Antigen-induced cytokine release combined with Aspergillus-specific Th-cell frequencies resulted in high classification accuracy between organic farmers and controls. Aspf22, CatB, and CipC elicited the strongest differences in Th1 and Th2 responses between the two cohorts, suggesting these antigens as potential candidates for future bio-effect monitoring approaches. Overall, we found that occupationally exposed agricultural workers display a largely balanced co-expansion of Th1 and Th2 immunity with only minor changes in Th17 responses.
Das duktale Adenokarzinom des Pankreas stellt weiterhin trotz aller medizinischen Entwicklungen eine Herausforderung in der Diagnostik und Therapie bei einer nahezu identischen Inzidenz und Mortalität dar. Auch die Genese der Erkrankung ist bis zum heutigen Tag nicht geklärt. Als eine mögliche Ursache wird das inflammatorische Mikromilieu diskutiert, bzgl. dessen Entstehung und Aufrechterhaltung ebenfalls noch Unklarheiten bestehen.
Als möglicher Trigger hierfür kommen die endosomalen Toll like-Rezeptoren 7 und 8 in Frage, die sowohl in ihrer Immunfunktion virale RNA-Bestandteile, so genannte pathogen-associated molecular patterns, als auch damage-associated molecular patterns, d.h. RNA-Fragmente von geschädigten oder sterbenden Zellen erkennen können. Durch ihre Stimulation kommt es zu einer Immunantwort.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde die Auswirkung der Stimulation von TLR 7 und TLR 8 exprimierenden PANC-1-Zellen bzgl. des Wachstumsverhaltens und der Chemosensibilität auf 5-FU untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass mit einem spezifischen TLR7 und TLR8-Agonisten (R848) das Wachstum signifikant im Vergleich zu unbehandelten Zellen gesteigert werden konnte. Das dieser Effekt abhängig von der Expression von TLR7 und TLR8 war, konnte dadurch bewiesen werden, dass PANC-1 Zellen ohne die Expression von TLR7 oder TLR8 sowie mittels siRNA-Knockdown für TLR7 oder TLR8 behandelte TLR7- oder TLR8-exprimierende PANC1-Zellen kein gesteigertes Wachstum zeigten.
Die Chemosensibilität auf 5-FU in einer LD50-Dosierung war bei den stimulierten Zellen im Vergleich zu den unstimulierten Zellen signifikant reduziert.
Auf molekularer Ebene war ein Trend hinsichtlich eines Anstiegs Apoptose-inhibierender, Wachstums-fördernder und Inflammation-aufrechterhaltender Faktoren (IL-6, NF-kB, COX-2) zu erkennen.
Zusammenfassend konnte gezeigt werden, dass die Stimulation von Toll like-Rezeptoren 7 und 8 exprimierenden Pankreaskarzinomzellen mit einem weiteren Tumorwachstum sowie einer reduzierten Chemosensibilität sowie daraus resultierenden schlechten Therapieansprechen vergesellschaftet sein können.
Der Zusammenbruch der intestinalen Epithelbarriere ist ein Schlüsselfaktor in der Pathogenese von Morbus Crohn. Die Mechanismen dahinter sind jedoch noch immer ungeklärt. In dieser Arbeit wurden Enteroide dahingehend untersucht, ob sie als geeignetes In-vitro-Modell zur Analyse, der in Patientenproben beobachteten Veränderungen der intestinalen Epithelbarriere dienen.
Zunächst wurden Darmproben aus Patienten mit Morbus Crohn sowie gesunden Patienten gesammelt und Enteroide aus Stammzellen der Intestinalen Krypten einiger Patientenproben generiert. Abschließend wurden die Veränderungen der intestinalen Epithelbarriere auf proteinbiochemischer Ebene in humanen Gewebeproben und Enteroiden vergleichend untersucht und analysiert.
Es kam zu tiefgreifenden Veränderungen der Expressionsmuster der analysierten Junktionsproteine in den Patientenproben. Überraschenderweise spiegelten sich diese Änderungen für alle Junktionsproteine bis auf Claudin 1 und E-Cadherin, in den aus schwer entzündetem Gewebe generierten und unstimulierten Enteroiden, wider.
Die Arbeit zeigt, dass Enteroide scheinbar einige der Veränderungen der intestinalen Epithelbarriere bei Morbus Crohn auf Proteinebene in vitro beibehalten und widerspiegeln. Auf Grundlage dieses Enteroid-Modells ist es nun möglich, neue Erkenntnisse über die Pathomechanismen des Verlusts der Integrität der intestinalen Epithelbarriere zu erlangen und neue Behandlungsstrategien zu entwickeln.
Hintergrund: Prognoseeinschätzung und Therapieplanung des kolorektalen Karzinoms richten sich nach traditionellen Klassifikationen und Staging-Systemen (TNM). Fraglich bleibt, ob diese die Komplexität der Tumorbiologie erfassen. Immunologische Parameter wie Tumor-infiltrierende Lymphozyten und Enzyme des Tryptophan-Stoffwechsels wie die Indoleamin-2,3-Dioxygenase (IDO) gewinnen zunehmend an Bedeutung. Hinsichtlich der prognostischen Wertigkeit einer IDO1-Expression in Malignomen und vor allem beim kolorektalen Karzinom herrscht Uneinigkeit. In Bezug auf neoadjuvant vorbehandelte Malignome gibt es bislang keine Untersuchungen.
Ziel: Ziel der Arbeit war es, die prognostische Rolle einer IDO1-Expression und CD8-T-Zell-Infiltration in Tumorproben von Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom nach neoadjuvanter Radiochemotherapie zu evaluieren sowie die Korrelationen mit klinisch-pathologischen Parametern und den Einfluss auf das Überleben zu untersuchen.
Material und Methoden: Evaluiert wurde die Expression von IDO1 und CD8 durch immunhistochemische Färbungen in 106 Tumorgewebeproben von Patienten nach neoadjuvanter Radiochemotherapie. Die Immuninfiltration wurde im Stroma, an der Invasionsfront und innerhalb der Tumorzellen betrachtet und mit retrospektiv erhobenen klinisch-pathologischen Parametern korreliert.
Ergebnis: Der IDO1-Gesamtscore korrelierte positiv mit dem CD8+-Gesamtscore. Eine hohe IDO1- bzw. CD8-Infiltration stellten sich als unabhängige prognostischer Marker für ein verbessertes rezidivfreies Überleben bzw. Gesamtüberleben dar.
Diskussion: Die Studie zeigt, dass die Analyse des lokalen Immunphänotyps ein hilfreiches Instrument sein kann, um Prognosen und Therapieansätze für Patienten mit lokal fortgeschrittenem Rektumkarzinom nach neoadjuvanter Radiochemotherapie besser abschätzen und langfristig an unterschiedlichen Immunprofilen orientieren zu können.
In der S3-Leitlinie der deutschen Gesellschaft für Angiologie und der Gesellschaft für Gefäßmedizin zur Diagnostik, Therapie und Nachsorge der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) werden konservative Maßnahmen zur Behandlung der pAVK im Stadium der Claudicatio intermittens (CI) als Basistherapie empfohlen. In Studien haben sie sich als effektiv und zumindest gleichwertig zu invasiven Maßnahmen erwiesen. Untersuchungen in der Versorgungsrealität abseits großer Zentren fehlen jedoch. Die durchgeführte Studie hat die Umsetzung, Umsetzbarkeit und Effektivität der konservativen Therapie der pAVK im nicht-urbanen Umfeld untersucht.
83 Patienten wurden aus einem Patientenkollektiv von gesamt 180 Patienten am Klinikum Main-Spessart Lohr mit der Diagnose einer pAVK im Stadium der CI zur Erhebung retrospektiver Daten sowie zur Durchführung einer Befragung ausgewählt.
Wir konnten zeigen, dass Empfehlungen aus einer vaskulären Sprechstunde in der Behandlungsrealität oftmals nicht oder nur unvollständig umgesetzt werden. Ein großer Anteil von Patienten mit CI erfährt keine oder nur wenig Besserung ihrer Beschwerden und ersucht z.T. schlussendlich eine Intervention. Bei einem Teil des Patientenkollektivs jedoch führt die Umsetzung der konservativen Therapieempfehlungen zu einer deutlichen Verbesserung der Mobilität und des Schmerzempfindens. Bei diesen Patienten konnte vorerst von einer interventionellen oder operativen Therapie abgesehen werden.
Bei der konservativen Therapie der CI im nicht-urbanen Umfeld ergibt sich eine Diskrepanz zwischen den Empfehlungen der Leitlinien und der tatsächlichen Versorgungsrealität. Eine leitlinien-orientierte Behandlung der CI erfordert eine intensivere ambulante Betreuung, eine bessere Schulung von Patienten und nicht spezialisierten Ärzten, eine adäquate Vergütung sowie eine engere Vernetzung der vorhandenen Strukturen.
Der hepatische Ischämie-Reperfusionsschaden stellt ein großes Problem in der Transplantations- und Leberchirurgie dar: Insbesondere durch Fibrose, Steatose oder Entzündungsprozesse vorgeschädigte Organe zeigen eine erhöhte Vulnerabilität für den Reperfusionsschaden. Protektive Effekte einer Therapie mit mesenchymalen Stammzellen konnten bereits in Vorversuchen gezeigt werden. Ein direkter Vergleich mit den morphologisch sehr ähnlichen Fibroblasten wurde bisher nicht durchgeführt. Diese Wirkung scheint nach aktuellem Forschungsstand nicht durch zellgebundene, sondern parakrine Effekte vermittelt zu werden. Eine präemptive Injektion von Extrazellulärvesikel aus dem Überstand von Zellkulturen zeigte ähnliche Effekte wie eine Therapie mit Stammzellen. Das in dieser Arbeit durchgeführte Tierversuchsmodell basiert auf einer chirurgisch induzierten 70% Ischämie der Mausleber mit präemptiver Injektion von mesenchymalen Stammzellen, Fibroblasten, sowie deren jeweilige Extrazellulärvesikel. Eine präemptive Therapie mit mesenchymalen Stammzellen und deren Extrazellulärvesikeln verringerte den Leberzellschaden, gemessen anhand der Serumtransaminasenspiegel und Ausprägung der Nekrosefläche innerhalb Ischämie-exponierter Leberabschnitte, und konnte die Leberzellregeneration durch vermehrte Ausbildung von Lipid-Microdroplets und erhöhte Zellproliferationsraten der Hepatozyten bis in die Spätphase des Ischämie-Reperfusionsschadens beschleunigen. In Tieren mit einer präemptiven Injektion von Fibroblasten und deren Extrazellulärvesikel konnten diese Effekte nicht nachgewiesen werden. Es konnte kein Unterschied zwischen einer Therapie mit mesenchymalen Stammzellen und deren Extrazellulärvesikeln festgestellt werden.
Background: The chemokine receptor CCR7 is crucial for an intact immune function, but its expression is also associated with clinical outcome in several malignancies. No data exist on the expression of CCR7 in adrenocortical tumors. Methods: CCR7 expression was investigated by qRT-PCR and immunohistochemistry in 4 normal adrenal glands, 59 adrenocortical adenomas, and 181 adrenocortical carcinoma (ACC) samples. Results: CCR7 is highly expressed in the outer adrenocortical zones and medulla. Aldosterone-producing adenomas showed lower CCR7 protein levels (H-score 1.3 ± 1.0) compared to non-functioning (2.4 ± 0.5) and cortisol-producing adenomas (2.3 ± 0.6), whereas protein expression was variable in ACC (1.8 ± 0.8). In ACC, CCR7 protein expression was significantly higher in lymph node metastases (2.5 ± 0.5) compared to primary tumors (1.8±0.8) or distant metastases (2.0 ± 0.4; p < 0.01). mRNA levels of CCR7 were not significantly different between ACCs, normal adrenals, and adrenocortical adenomas. In contrast to other tumor entities, neither CCR7 protein nor mRNA expression significantly impacted patients' survival. Conclusion: We show that CCR7 is expressed on mRNA and protein level across normal adrenals, benign adrenocortical tumors, as well as ACCs. Given that CCR7 did not influence survival in ACC, it is probably not involved in tumor progression, but it could play a role in adrenocortical homeostasis.
Einleitung
Platzwunden im Gesicht machen nahezu ein Drittel aller Platzwunden in der Notaufnahme aus (Singer et al., 2006). Diese werden zum Großteil nicht von Plastischen Chirurginnen und Chirurgen versorgt (Lee, Cho, et al., 2015), weshalb eine gute Grundausbildung junger Ärztinnen und Ärzte unabdingbar ist. Eine gängige Lehrmethode zur Vermittlung praktischer Fertigkeiten ist der konventionelle Ansatz „see one, do one“, welcher oft als unzureichend bewertet wird (Zahiri et al., 2015). Hingegen sind für die Vierschrittmethode nach Peyton zahlreiche Vorzüge dokumentiert (Herrmann-Werner et al., 2013; Krautter et al., 2015). Anhand eines eigens entwickelten Gesichtsmodells aus Silikon wurden beide Lehrmethoden im Hinblick auf ihren Lernerfolg bezüglich kommunikativer Fähigkeiten und handwerklicher Fertigkeiten, die Verankerung im Langzeitgedächtnis, die Dauer des Eingriffs sowie eine korrekte prozedurale Abfolge beim Versorgen von Gesichtswunden überprüft.
Material und Methoden
Zum Zeitpunkt der Teilnahme an der Studie befanden sich die Studierenden (n=20 bei einer Power von 0,8) entweder im Praktischen Jahr (11./12. Fachsemester) (n=10) oder im Blockpraktikum (10. Fachsemester) (n=10). Ausschlusskriterium war eine bereits selbstständig durchgeführte ambulante Naht im Gesichtsbereich.
Die Kohorte der konventionellen Methode als Kontrollgruppe (KG) und die der Peyton Methode als Experimentalgruppe (EG) wurden mittels Video-Tutorial angeleitet, bevor sie die Naht in Lokalanästhesie am Gesichtsmodell durchführten. Nach 7 Tagen erfolgte die Operation ein zweites Mal ohne Anleitung. Die Operationen wurden gefilmt und durch drei verblindete Bewertende anhand der Skalen „Instrumentengebrauch“, „Umgang mit dem Gewebe“, „Knappe Versäumnisse und Fehler“ sowie „Qualität des Endergebnisses“ des Competency Assessment Tools (CAT) bewertet (1 = Anfänger/in bis 4 = Erfahrene/r), welche wiederum in 12 Items eingeteilt waren (Miskovic et al., 2013). Die Berechnung der Unterschiede bezog handwerkliche Fertigkeiten, die Verankerung im Langzeitgedächtnis, die Kommunikation sowie Unterschiede zwischen den Ausbildungsständen ein. Zusätzlich wurde das Einhalten des korrekten prozeduralen Ablaufes überprüft, sowie die Zeit zur Durchführung gemessen und zwischen den Lehrmethoden verglichen. Zur Validierung des CAT wurde die Reliabilität der Skalen und die Interrater-Reliabilität berechnet.
Ergebnisse
Sowohl die Reliabilität der Skalen als auch die Interrater-Reliabilität zeigten zufriedenstellende Ergebnisse.
Bezüglich der Unterschiede auf Skalenebene zeigte die EG im Vergleich zur KG signifikant bessere Ergebnisse für die Mittelwerte aller vier Skalen (p < 0,05). Diese Ergebnisse bestätigten sich auch bei der Analyse einzelner Items. Bei Betrachtung der Unterschiede zwischen den OP Tagen zeigte sich bei der EG ein signifikanter Zuwachs der Leistung (p < 0,05). Bezüglich der kommunikativen Fähigkeiten berechnete sich für eines der beiden zugehörigen Items eine Überlegenheit der EG (p < 0,05). Bei detaillierter Betrachtung des Ausbildungsstandes ließ sich ein insgesamt besseres Abschneiden der Studierenden im Praktischen Jahr verglichen zu jenen im Blockpraktikum feststellen. Außerdem hielt die Kohorte der EG signifikant häufiger eine korrekte prozedurale Abfolge ein (p < 0,05) und benötigte deskriptiv weniger Zeit zur Durchführung der Prozedur.
Fazit
Die Peyton-Methode zeigte sich der konventionellen Methode im Hinblick auf das Erlernen einer Gesichtsnaht sowohl in der Qualität als auch in Bezug auf das Durchführen der Schritte in korrekter Reihenfolge überlegen. Zudem gibt es Evidenz, dass die Peyton Methode eine Verankerung des Gelernten im Langzeitgedächtnis fördert und die Durchführungsgeschwindigkeit erhöht. Die Ergebnisse sprechen somit für den Einsatz der Peyton Methode beim Erlernen komplexer chirurgischer Fähigkeiten.
Ausblick
Zukünftig könnte die feste Integration der Peyton Methode in das Curriculum die ärztliche Ausbildung verbessern. Insbesondere im Hinblick auf nachhaltiges und (Zeit-) effizientes Lernen besteht weiterer Forschungsbedarf. Außerdem wären weitere Untersuchungen zum Erlernen von Kommunikation mittels Vierschrittmethode nach Peyton wünschenswert.
Eine retrospektive Analyse von kindlichen Patienten mit duodenaler Obstruktion, welche zwischen dem 01.01.2005 und dem 30.06.2020 im Universitätsklinikum Würzburg in der Abteilung für Kinderchirurgie operativ behandelt wurden. Analyse von Ursachen, Gestationsalter, Geburtsgewicht, Geburtsmodus, Begleitfehlbildungen, Diagnosestellung, operativer Versorgung und aufgetretener Komplikationen.
Duodenale Obstruktion wird meist von duodenalen Atresien und Stenosen verursacht. Es besteht eine Häufung von begleitenden Fehlbildungen wie z.B. einer Trisomie 21, urogenitalen- oder Herzfehlbildungen. Eine Mehrheit der Patienten ist frühgeboren, extreme Unreife ist jedoch selten. Es besteht eine leichte Linksverschiebung des Geburtsgewichtes zur Hypotrophie. Bei korrekter chirurgischer Therapie haben Duodenalatresien und -stenosen eine gute Prognose, welche zumeist von den Begleiterkrankungen limitiert wird.
Parathyroid carcinoma (PC) is an orphan malignancy accounting for only ~1% of all cases with primary hyperparathyroidism. The localization of recurrent PC is of critical importance and can be exceedingly difficult to diagnose and sometimes futile when common sites of recurrence in the neck and chest cannot be confirmed. Here, we present the diagnostic workup, molecular analysis and multimodal therapy of a 46-year old woman with the extraordinary manifestation of abdominal lymph node metastases 12 years after primary diagnosis of PC. The patient was referred to our endocrine tumor center in 2016 with the aim to localize the tumor causative of symptomatic biochemical recurrence. In view of the extensive previous workup we decided to perform [18F]FDG-PET-CT. A pathological lymph node in the liver hilus showed slightly increased FDG-uptake and hence was suspected as site of recurrence. Selective venous sampling confirmed increased parathyroid hormone concentration in liver veins. Abdominal lymph node metastasis was resected and histopathological examination confirmed PC. Within four months, the patient experienced biochemical recurrence and based on high tumor mutational burden detected in the surgical specimen by whole exome sequencing the patient received immunotherapy with pembrolizumab that led to a biochemical response. Subsequent to disease progression repeated abdominal lymph node resection was performed in 10/2018, 01/2019 and in 01/2020. Up to now (12/2020) the patient is biochemically free of disease. In conclusion, a multimodal diagnostic approach and therapy in an interdisciplinary setting is needed for patients with rare endocrine tumors. Molecular analyses may inform additional treatment options including checkpoint inhibitors such as pembrolizumab.
Purpose
Repeat surgery in patients with primary hyperparathyroidism (pHPT) is associated with an increased risk of complications and failure. This stresses the need for optimized strategies to accurately localize a parathyroid adenoma before repeat surgery is performed. However, evidence on the extent of required diagnostics for a structured approach is sparse.
Methods
A retrospective single-center evaluation of 28 patients with an indication for surgery due to pHPT and previous thyroid or parathyroid surgery was performed. Diagnostic workup, surgical approach, and outcome in terms of complications and successful removement of parathyroid adenoma with biochemical cure were evaluated.
Results
Neck ultrasound, sestamibi scintigraphy, C11-methionine PET-CT, and selective parathyroid hormone venous sampling, but not MRI imaging, effectively detected the presence of a parathyroid adenoma with high positive predictive values. Biochemical cure was revealed by normalization of calcium and parathormone levels 24-48h after surgery and was achieved in 26/28 patients (92.9%) with an overall low rate of complications. Concordant localization by at least two diagnostic modalities enabled focused surgery with success rates of 100%, whereas inconclusive localization significantly increased the rate of bilateral explorations and significantly reduced the rate of biochemical cure to 80%.
Conclusion
These findings suggest that two concordant diagnostic modalities are sufficient to accurately localize parathyroid adenoma before repeat surgery for pHPT. In cases of poor localization, extended diagnostic procedures are warranted to enhance surgical success rates. We suggest an algorithm for better orientation when repeat surgery is intended in patients with pHPT.