Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I)
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Keywords
- Chirurgie (31)
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- Medizin (9)
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- Immunbiologie (8)
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Institute
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- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (35)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (23)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (21)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (19)
- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie (Institut für Röntgendiagnostik) (16)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004) (15)
- Kinderklinik und Poliklinik (14)
- Pathologisches Institut (13)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (8)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship (2)
- Abteilung für Molekulare Onkoimmunologie (1)
- Harvard Medical School, Boston, USA (1)
- Institut für Medizinische Lehre und Ausbildungsforschung, Universität Würzburg (1)
- Klinikum Fulda (1)
- Klinikum Main-Spessart Lohr (1)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship (Universitätsklinikum) (1)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Lehrkrankenhaus der Universität Würzburg: Klinikum Main-Spessart (1)
- Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin der Universität Würzburg (1)
Surveillance des Barrett-Ösophagus – Vergleich konservative Therapie versus Anti-Reflux-Operation
(2009)
Der Zusammenhang von Zylinder-Epithel ausgekleideten Abschnitten des Ösophagus mit der Entwicklung eines ösophagealen Adenokarzinoms ist nun schon seit fast 50 Jahren bekannt. Im Jahre 2008 geht man davon aus, dass jährlich etwa 0.5% der Patienten mit Barrett-Ösophagus ein Adenokarzinom entwickeln. Trotz verbesserter Operationstechnik und der zusätzlich angewandten neoadjuvanten Therapie bleibt die Prognose des Adenokarzinom infaust, nicht zuletzt weil sich die Patienten mangels eindrücklicher Frühsymptome oft erst in weit fortgeschrittenen Stadien präsentieren. Bei insgesamt kleinen Fallzahlen für das Adenokarzinom, der hohen Prävalenz der GERD-Symptomatik und des hohen Anteils der Patienten mit Barrett-Ösophagus die offensichtlich nie zu einem Adenokarzinom progredieren, erscheint ein weit angelegtes Screening durch Gastroskopien mit Biopsie-Entnahmen ineffektiv und unökonomisch. Aus dem Ende der Neunziger Jahre prospektiv angelegten Barrett-Register der chirurgischen Universitätsklinik Würzburg wurden 125 Patienten mit Barrett-Diagnose über 819 Patientenjahre verfolgt. Hier wurde lediglich ein Adenokarzinom mit begleitender high-grade Dysplasie beobachtet, das sich nach einem Intervall von 8 Jahren aus einem nicht-dysplastischen Barrett-Segment entwickelte. Weiterhin wurde in einer Patientin mit einem long-segment Barrett-Ösophagus die Rückbildung einer low-grade Dysplasie in ein nicht-dysplastisches Zylinderepithel beobachtet. Die um in etwa ein Drittel erniedrigte Inzidenz des Adenokarzinoms in dieser Studie (1,22 pro 1000 Patientenjahre) könnte sich durch ein längeres Follow-Up an die in der Literatur beschriebene Inzidenz durch das Auftreten weniger Fälle angleichen. Eine regelmäßige endoskopische Überwachung der Barrett-Schleimhaut bleibt, solange noch keine anderen Modalitäten zur sicheren Risikostratifizierung erhältlich sind, eine zwar belastende, im Einzelfall aber lebenswichtige Maßnahme.
Die laparoskopische Implantation eines Magenbandes gilt als etabliertes Verfahren der bariatrischen Chirurgie. Im Rahmen der vorliegenden retrospektiven Studie an 127 Patienten wurden die Kurz- und Langzeitergebnisse des Laparoskopischen Gastric Banding (LAGB) untersucht. 60 Patienten wurden in Pergastrischer Technik, 67 Patienten in Pars flaccida Technik operiert. Untersucht wurde Sicherheit, Effizienz und Qualität des LAGB insbesondere im Hinblick auf die Art der angewandten Operationstechnik. Die mittlere Nachbeobachtungszeit betrug 63 Monate. Der mittlere prozentuale Übergewichtsverlust (EBWL %) war 50,6 %. Bei 39 Patienten traten ein oder mehrere Komplikationen auf. Die häufigsten Komplikationen waren Slippage und Pouchdilatation. Die Mortalitätsrate lag bei 0 %. Über 2/3 der Patienten dokumentierten eine Steigerung der subjektiven Lebensqualität durch das LAGB. Im Vergleich der Ergebnisse zweier verschiedener Operationstechniken stellte sich heraus, dass die Wahl des operativen Zugangsweges weder einen Einfluss auf die Effektivität der Gewichtsabnahme noch auf die Reduktion der körpergewichtsbedingten Komorbidität hat. In Übereinstimmung mit Ergebnissen anderer Studien zeigten sich Vorteile der Pars flaccida Technik im Sinne einer niedrigeren postoperativen Komplikationsrate. Insbesondere die sehr häufigen Komplikationen Pouchdilatation und Slippage traten in der Pars flaccida Gruppe signifikant seltener auf als bei den Patienten, die in Pergastrischer Technik operiert wurden. Zur Erhöhung der Effizienz sowie Reduktion der Komplikationsrate des LAGB ist - über die Optimierung operativ-technischer Aspekte hinaus- eine professionelle, interdisziplinäre und langfristige Nachbetreuung der Patienten unabdingbar.
In der vorliegenden Arbeit wurde in einem in-vivo-Tiermodell das Ausmaß der Tumorzelladhäsion an chirurgischen Nahtmaterialien untersucht. In zwei Nacktmäusen wurde durch orthotope Implantation ein humanes Magenkarzinom induziert. Nach Laparotomie wurde das Magenkarzinom freigelegt und folgende acht kommerziell verfügbare Fadensorten in der Stärke 4/0 (USP) in vivo durch vitales Tumorgewebe gezogen: Prolene®, Monoplus®, Monosyn®, PDS II® und Maxon® (jeweils monofil), Polysorb®, Safil® und Vicryl® (jeweils polyfil). Anschließend wurde die Fadenoberfläche direkt hinter der Nadel sowie zehn Zentimeter hinter der Nadel raster-elektronenmikroskopisch dargestellt und immunzytochemisch sowie molekular-biologisch auf die Adhäsion humaner Tumorzellen hin untersucht. Als qualitatives Nachweisverfahren dienten die EPIMET®-Färbung, bei der das humane epitheliale Stukturprotein Zytokeratin CK-20 im Zytoplasma farblich markiert wird, sowie eine nested-reverse-Transkriptase-Polymerasekettenreaktion (PCR) mit human-CK-20-spezifischen Primerpaaren. Die Rasterelektronenmikroskopie zeigte bei jeder Fadensorte auf mindestens einer Probe Zellbeläge. Der immunzytologische Nachweis erwies sich als wenig sensitiv und gelang nur für Proben von Monoplus®, Maxon® und Safil®. Die PCR identifizierte CK-20-positive Zellen auf allen polyfilen Fäden (Polysorb®, Safil® und Vicryl®) sowie den monofilen Sorten Monosyn®, Monoplus® und Maxon®. Alle PCR-Proben von Prolene® oder PDS II® waren negativ. Damit fiel die Tumorzelladhäsion auf monofilen Proben in der PCR signifikant geringer aus als auf polyfilen Proben (p < 0.017). Dies kann im wesentlichen mit der ausgeprägten Traumatisierung des Gewebes durch den Sägeeffekt polyfiler Fäden begründet werden. Unterschiede in der Zelladhäsion zwischen den einzelnen monofilen Fadensorten lassen sich möglicherweise auf ihre unterschiedliche chemische Struktur (polare Gruppen, Wasserstoffbrückenbindungen) und deren Interaktion mit der Tumorzelloberfläche zurückführen. Für die gastrointestinale Tumorchirurgie wird empfohlen, weiterhin eine konsequente No-Touch-Technik einzuhalten, um eine Exfoliation viabler Tumorzellen, deren Adhäsion an Nahtmaterial und damit das Risiko eines Anastomosenrezidivs durch Implantation der am Faden adhärenten Tumorzellen zu reduzieren. Zusammenfassend kann gesagt werden, dass die monofilen Fäden aus PDS II® und Prolene® in der Gesamtschau der Ergebnisse die geringste Tendenz zur Tumorzelladhäsion aufweisen und somit im Vergleich zu den anderen untersuchten Fäden bei onkologischen Eingriffen bevorzugt werden sollten; die mehrfache Verwendung eines Fadens sollte wegen der verlängerten Kontaktzeit zwischen Faden und Anastomose vermieden und für jeden Durchstich ein neuer Faden verwendet werden. Geflochtene Nahtmaterialien sollten dagegen wegen des erhöhten Risikos für Tumorzelladhäsion und -implantation in der onkologischen Anastomosentechnik keine Anwendung finden. Es bedarf weiterer Studien zum Verständnis der unterschiedlich stark ausgeprägten Tumorzelladhäsion unter den verschiedenen monofilen Fäden. Als Ursachen denkbar wären Oberflächeneigenschaften wie z. B. elektrische Ladung, Hydrophilie/-phobie oder chemische Eigenschaften. Ein weiterer Ansatz wäre die Beschichtung von monofilen Nahtmaterialien mit Zytostatika zur Inhibition der Tumorzellvermehrung auf der Oberfläche der Anastomosennaht.
Das Konzept, Insulin-produzierende Zellen als Ersatz für zerstörte Beta-Zellen beim Diabetes mellitus Typ I einzusetzen, ist auch weiterhin hoch attraktiv. Eine Alternative zur Herstellung Insulin-produzierender Zellen aus embryonalen oder adulten Stammzellen könnten in vitro modifizierte, Insulin-positive Monozyten sein. Seit längerem ist bekannt, dass sich Monozyten in Makrophagen und Dendritische Zellen differenzieren. Weniger bekannt ist, dass sich Monozyten auch in eine Vielzahl nicht-phagozytierender Zellen differenzieren können. Hierzu gehören auch Insulin-positive Zellen. Für die optimale Zelltherapie ist zu fordern, dass die Zellen nicht nur ihre Funktion im Patienten beibehalten, sondern dass von ihnen auch kein immu-nologisches Risiko ausgeht. Blutmonozyten lassen sich einfach gewinnen und stünden somit als autologer Zellersatz für eine mögliche Zelltherapie zur Verfügung. Monozyten von zwölf gesunden Spendern im Alter zwischen 23 und 57 Jahren wurden untersucht. Die Monozyten wurden durch Adhärenz angereichert und für sechs Tage in X-Medium mit den Cytokinen M-CSF und IL-3 und für weitere vier Tage in Y-Medium mit den Cytokinen HGF und EGF inkubiert. In dieser Arbeit wurde gezeigt, dass sich Insulin-positive Monozyten routine-mäßig aus peripheren Blutmonozyten gesunder Spender mittels Leukapharese gewinnen lassen. Frisch isolierte periphere Blutmonozyten waren vor ihrer Kultivierung negativ für Insulin und C-Peptid. Nach zehntägiger Kultur wurden 77±16% Insulin-positive und 49±30% C-Peptid-positive Monozyten nachgewiesen. Weiterhin exprimierten 60±4% der Zellen den Monozytenmarker CD14. Auch wurde gezeigt, dass die Kulturbedingungen die Ausbeute an Insulin-positiven Monozyten beeinflussen. Aus jeweils drei Millionen Insulin-positiven Monozyten wurde das Insulin isoliert und diabetischen Mäusen mit einem Blutzuckerspiegel von 300-600 mg/dL subkutan injiziert (n=8). Daraufhin sank der Blutzuckerspiegel um 51%±12% innerhalb einer Stunde. Auch Insulin-positive Monozyten, die diabetischen Mäusen subkutan injiziert wurden, waren in der Lage, den Blutzuckerspiegel bis zum Zeitpunkt Ihrer Abstoßung aktiv zu regulieren (n=4). In einem Pilotversuch wurde zudem gezeigt, dass transplantierte Insulin-positive Monozyten langfristig (> 100 Tage) den Blutzuckerspiegel einer diabetischen immuninkompetenten Maus regulieren. In dieser Arbeit wurde somit erfolgreich gezeigt, dass in vitro modifizierte Monozyten biologisch aktives Insulin enthalten.
Kongenitale Bauchwanddefekte (z.B. Gastroschisis, Omphalozele) sind seltene, aber dramatische Fehlbildungen der vorderen Bauchwand. Die Therapie besteht in der Bauchdeckenrekonstruktion. Methode der Wahl ist der Primärverschluss, der allerdings nur bei kleinen Defekten möglich ist. Ist die Masse der hernierten Organe hingegen zu groß, wird eine Bauchdeckenersatzplastik notwendig. In den vergangenen Jahren wurde hierfür vor allem ein Mesh aus PTFE (Gore-Tex®) verwendet. Um die mit der operativen Therapie verbundenen Komplikationen möglichst gering zu halten, stellt sich allerdings die Frage, inwieweit ein neues biokompatibles Material verwendet werden kann. Um dies zu klären, wurde Lyoplant®, als Vorstufe vor der klinischen Anwendung, in einer tierexperimentellen Studie auf seine Eignung zur Therapie von Gastroschisis und Omphalozele untersucht. Als Versuchstiere dienten 10 Göttinger Miniaturschweine (n=10), bei denen ein 10,0 x 8,0cm großer Defekt der ventralen Bauchwand mit einem Lyoplant®-Kollagen-Mesh verschlossen wurde. Die Miniaturschweine wurden regelmäßig untersucht und die Entwicklung einer Hernie ausgeschlossen. Nach jeweils 3, 6, 9 und 12 Monaten wurde der Grad der Adhäsionen laparoskopisch bestimmt. Das Implantat wurde im Anschluss zur Messung der Implantatdicke und histologischen Analyse entnommen. Alle Versuchstiere zeigten eine physiologische Wachstums- und Gewichtskurve. Bei keinem der Miniaturschweine kam es im Verlauf zu einer Hernienbildung oder Wundinfektion. Mit Lyoplant® entstanden nur minimale Adhäsionen zum Intestinum, die leicht mit einer laparoskopischen Fasszange zu lösen waren. In der histologischen Auswertung zeigte sich eine gute Vaskularisation und Zellimmigration. Die Immunantwort von Lyoplant® scheint eher der einer Remodulierung als der einer Abstoßungsreaktion zu entsprechen. Lyoplant® ist gut verträglich und zeigt eine gute Integration in das Nachbargewebe. Diese Ergebnisse erlauben die Schlussfolgerung, dass Lyoplant® zur Therapie kongenitaler Bauchwanddefekte geeignet ist.
Einleitung: Narbenhernien sind mit einer Prävalenz von bis zu 20% die häufigste Komplikation nach Laparotomie. Im Jahr 2005 wurden 34.708 Narbenhernienpatienten in Deutschland operiert. Nahtrekonstruktionen weisen hohe Rezidivraten auf und die Komplexität der Bauchdeckenrekonstruktion nach einer Narbenhernie erfordert einen differenzierten Lösungsansatz. Bislang konnte kein Klassifikationssystem etabliert werden, welches das individuelle Risikoprofil des Patienten beschreibt. In der Arbeit wird eine neue Klassifikation vorgeschlagen, die sich an den morphologischen Eigenschaften orientiert. Die Relevanz der neuen Klassifikation auf den postoperativen Verlauf wurde am eigenen Patientenkollektiv überprüft. Material und Methoden: Die Untersuchung erfasst alle in der Zeit vom Januar 1999 bis zum Dezember 2006 an der Universitätsklinik Würzburg operierten Patienten mit Inzisionalen und Ventralen Hernien. Neben der Erhebung der patienteneigenen Risikofaktoren wurden der intraoperative Befund, die Operationsverfahren und der perioperative Verlauf evaluiert. Bei der Aufnahme dieser Daten werden die Bruchwertigkeit, die Bruchmorphologie, die Bruchgröße sowie die kumulativ bewerteten Risikofaktoren codiert. Anschließend wurde eine Follow-up Untersuchung mit einem Fragebogen an die Patienten und Hausärzte verteilt, die besonderen Wert auf die Entstehung eines Neurezidivs sowie chronischer Beschwerden legte. Ergebnisse: Insgesamt wurden 359 Patienten untersucht. Es gab signifikante Gruppenunterschiede zwischen Ventralhernien und den Inzisionalen Hernien. Die Untersuchungen für die Narbenhernienpopulation ergab, dass Rezidivpatienten weitaus mehr Risikofaktoren aufzeigten. Patienten mit medialen und Typ-sp (suprapubisch) Hernien befanden sich häufiger in der Rezidivsituation. Primärhernien wurden häufiger mit einem Nahtverfahren, die medialen Hernien (Typ-m) eher mit einem Netzverfahren operiert. Insgesamt versorgten Netzrekonstruktionen, speziell die IPOM-Meshes die größten Bruchflächen. Das Risiko eines Neurezidivs war bei in der Vorgeschichte bestehenden Wundkomplikationen erhöht. Ebenso, wenn im stationären Verlauf eine Komplikationen besonders eine Wundinfektionen auftraten, so war dies mit einem höheren Rezidivrisiko verbunden. Die Rekonstruktion mit Netzen führte insgesamt zu weniger Rezidiven aber vermehrt zu chronischen Komplikationen. Die Sublay und IPOM Netze stellten sich als die sichersten Verfahren heraus. Die Onlayrekonstruktion führte zu mehr Infektionen und die Underlaymeshes waren mit mehr Seromen verbunden. Die Nahtverfahren präsentierten sich mit weniger chronischen Schmerzen. Die Überprüfung der klassifizierten Merkmale erbrachte folgende Ergebnisse: Patienten mit mehrfachen Rezidiven hatten im Verlauf mehr Komplikationen und chronische Beschwerden. Bei der Morphologie zeigten die Typ-m Hernien weniger Serome und weniger Schmerzen im Verlauf. Bei den sp-Typen handelte es sich um einen morphologischen Typ, der zu mehr Infektionen, Blutungen und Schmerzen neigte. Die kleinen Typ-u (umbilikal) Hernien, sowie lateral lokalisierte Brüche präsentierten sich mit weniger chronischen Beschwerden. Insgesamt hatten größere Brüche über 50cm2 mehr Komplikationen, Neurezidive und chronische Beschwerden. Brüche über 25cm2 konnten nicht suffizient mit Nahtverfahren rekonstruiert werden. Es bestand eine Korrelation aus präoperativ bewerteten Risikofaktoren und Komplikationen. Hochrisikopatienten entwickelten zunehmend mehr Neurezidive. Diskussion: Die Klassifikation eignet sich, um Hernien und ihre Prognose abzubilden und gibt Hinweise auf mögliche Behandlungsstrategien. Es sollten die Populationen der Ventralen von den Inzisionalen Hernien abgegrenzt werden. Die Ventralen Hernien haben eine geringere Morbidität und ein besseres Risikoprofil, sie können mit Nahtverfahren effizienter versorgt werden. Bei den Operationsverfahren bestätigen sich Angaben der Literatur, dass Narbenhernien nicht mit Nahtverfahren rekonstruiert werden sollten. Der Vergleich der Netze weist analog zur Studienlage einen Vorteil der Sublay und IPOM Rekonstruktion nach. Auch wenn sich die Wertigkeit der Hernie als nicht relevant für den prognostischen Rezidivverlauf zeigte, so werden mehr Komplikationen erwartet und die Wertigkeit hat darin ihren Stellenwert. Die Abgrenzung der Morphologie von den Rekonstruktionsverfahren in Abhängigkeit von der Prognose ist schwierig. Es zeigen sich dennoch gewisse Prädispositionsstellen. Die Bruchgröße des Ausgangsbefundes ist insgesamt prognostisch relevant und zeigt, dass die Indikation zur Versorgung früh gestellt werden sollte, um Rezidive und chronische Beschwerden zu vermeiden. Die Risikofaktoren zeigen eine Korrelation mit dem Rezidivrisiko, für die Wundkomplikationen konnte deren besondere Bedeutung nachgewiesen werden. Insgesamt sind weniger die Einzelfaktoren als die multifaktorielle Betrachtung relevant. Die Klassifikation kann sich in ihrer Anwendung behaupten, sollte aber in prospektiven Studien weiter evaluiert werden.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Krankengeschichten von 93 Patienten mit sekundären Lebertumoren kolorektaler Karzinome und von 39 Patienten mit Hepatozellulären Karzinomen aufgearbeitet, die im Zeitraum 1995 bis 2003 an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg in kurativer Absicht operiert wurden. Es konnte eine umfassende Darstellung der epidemiologischen Daten, der Tumorstadien sowie der operativen und postoperativen Verläufe erreicht werden. Als prognostisch ungünstige Faktoren für das Langzeitüberleben der Patienten mit Lebermetastasen kolorektaler Karzinome konnten ein CEA-Wert von mehr als 16,8 ng/ml und ein Sicherheitsabstand von weniger als 5 mm identifiziert werden. Kein Zusammenhang fand sich mit dem Diagnosezeitpunkt der Metastasierung, der Art der Resektion und dem Alter der Patienten. Ebenfalls konnte kein statistisch signifikanter Zusammenhang zwischen Staging, Grading und Lokalisation des Primärtumors nachgewiesen werden. Bei den Patienten mit Hepatozellulären Karzinomen wurden das Alter, der Zirrhosegrad der Leber, die Größe des Tumors und die Höhe des Tumormarkers AFP als signifikante Faktoren für das Langzeitüberleben gefunden. Die Art der Resektion zeigt eine deutliche Tendenz zur Signifikanz und scheint ebenfalls einen Einfluss auf das Outcome der Patienten zu haben. Insgesamt konnte nachgewiesen werden, dass die Leberresektion primärer und sekundärer Lebertumoren ein sicheres Operationsverfahren mit niedriger Morbidität und Mortalität ist, das das Überleben der Patienten signifikant verlängert. Offen bleibt, wie sich die Therapie des hepatozellulären Karzinoms vor dem Hintergrund der Lebertransplantation weiterentwickeln wird. Zum einen stellt die Transplantation ein Verfahren dar, bei dem höhere Überlebenszeiten und längere tumorfreie Intervalle erreicht werden können, zum anderen ist der bestehende Mangel an Spendeorganen momentan das größte Problem, um jedem Patienten, der ein Kandidat zur Transplantation wäre, ein Organ zur Verfügung zu stellen.
Einleitung Müssen im Verlauf einer kardiovaskulären Erkrankung geschädigte Gefäßabschnitte ersetzt werden, stehen den Gefäßchirurgen neben organischen Eigen– oder Fremdmaterial hauptsächlich die Kunststoffe Polytetraflourethylen (PTFE) und Polyethylen-terephtalat (PET, Polyester, Dacron®) zum Gefäßersatz zur Verfügung. Im Zusammenhang mit diesen künstlichen Ersatzmaterialien kommt es allerdings häufig zu Komplikationen. Diese sind besonders nach Rekonstruktion kleiner Gefäße durch die Thrombogenität ihrer Oberflächen und eine übersteigerte Intimahyperplasie bedingt. Ursächlich für einen Misserfolg können außerdem eine ungenügende Dichtigkeit und eine Infektion des Gefäßersatzes sein. Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Weiterentwicklung einer "multifunktionellen“ Silikon–beschichteten und Medikamenten-freisetzenden Gefäßprothese, bei der die Oberflächeneigenschaften optimiert wurden. Material und Methoden Herstellung der Prothesen: Gewirkte Polyesterprothesen wurden maschinell mit Silikon beschichtet. Mit Hilfe einer neuen Beschichtungsmaschine wurden die Prothesen zusätzlich von innen mit Silikon betropft. Durch einen nass–chemischen Prozess wurden in einem zweiten Schritt verschiedene Stoffe kovalent an die Oberfläche des Silikons gebunden (Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylalkohol, Phosphorylcholin, eine amphotere Oberfläche, Silber und die Kombination von Silber und PVA). Außerdem wurde das Medikament Paclitaxel (Taxol®) in die Silikonmatrix eingebracht. Untersuchung der Eigenschaften: Es wurde die Dichtigkeit nach Beschichtung und zusätzlich der Wasserverlust nach Einstich mit Kanülen und Venenverweilkanülen untersucht und mit dem herkömmlicher Prothesen verglichen (eine PTFE -, eine mit Kollagen beschichtete und eine 3-schichtige PTFE-Polymer – Prothese (Rapidax)). Zusätzlich wurden die antiinfektiösen Eigenschaften der verschiedenen Oberflächen (Silber, amphotere Oberfläche, Kollagen- und Silikon-beschichtete Polyesterprothesen) auf den Prothesen, der Einfluss der an die Prothese gebundenen Moleküle auf die Thrombogenität und die Elution von Paclitaxel, einem Medikament zur Unterdrückung der Intimahyperplasie, untersucht. Ergebnisse Herstellung der Prothesen. Die Umstellung des Beschichtungsvorgangs mit einer 3. Beschichtung von innen konnte realisiert werden. Untersuchung der Eigenschaften: Dichtigkeit: Bei der Untersuchung des Wasserverlustss nach Einstich von Kanülen und Venenverweilkanülen zeigten sich die geringsten Verlustraten bei der Rapidax®-Prothese und die höchsten bei der PTFE–Prothese. Die Silikon–beschichtete und die herkömmliche PET–Prothese erzielten insgesamt ähnliche Ergebnisse Oberflächenthrombogenität: Durch die Beschichtung mit Silikon konnte im Vergleich zur reinen Polyesterprothese und gegenüber den herkömmlichen Prothesen (Dacron®-Gelatine und PTFE) in allen Versuchen eine geringere Gerinnungsaktivierung für die Silikonprothese festgestellt werden. Die zusätzliche Oberflächenmodifizierung von Silikon- und Silberprothesen mit PVA erbrachte niedrigere Gerinnungswerte als die alleinigen Oberflächen. Die antiinfektiöse Oberfläche: Die mit Silber modifizierte Silikon-beschichtete Prothese konnte das bakterielle Wachstum komplett inhibieren. Die amphotere Oberfläche hingegen konnte das bakterielle Wachstum im Vergleich zur reinen Silikonoberfläche nur leicht hemmen. Medikamentenelution: Paclitaxel konnte im Kreislaufmodell und auch im statischen Versuchsaufbau über einen Zeitraum von bis zu 21 Tagen im Humanalbumin nachgewiesen werden. Diskussion Durch die Beschichtung mit Silikon wird eine primäre Dichtigkeit erreicht. Außerdem konnten nun die Prothesen durch die Umstellung des Herstellungsverfahrens in besserer Qualität und schneller hergestellt werden. Es konnte nachgewiesen werden, dass die Eigenschaften der einzelnen Moleküle in der Kombinationsprothese erhalten bleiben: so konnte die Thrombogenität der antiinfektiösen Silberprothese durch das PVA aufgehoben werden. Die Elution des Paclitaxels war unabhängig von der Oberflächenbeschichtung. Alternativ können auch andere Moleküle und Medikamente verwendet werden. Ziel ist nun die Testung dieser Prothese zunächst im Tierversuch und auf lange Sicht in einer klinischen Studie. Insbesondere bietet sich eine vergleichende Studie mit herkömmlichen Prothesen im Dialyseeinsatz an, da die Silikonprothese hinsichtlich der Dichtigkeit besonders bei Venenverweilkanülen mittleren Durchmessers gegenüber PTFE– und einer Polyester-Prothese überzeugen konnte.
Das Kolonkarzinom besitzt aufgrund seiner hohen Inzidenz und der zahlreichen Möglichkeiten, mittels moderner Therapiestrategien auf den Krankheitsverlauf Einfluss zu nehmen, eine hohe Relevanz für den klinischen Alltag. Etwa die Hälfte der an einem kolorektalen Karzinom erkrankten Patienten weisen Lebermetastasen auf, welche entweder bereits bei der primären Diagnosestellung vorliegen oder sich im weiteren Krankheitsverlauf ausbilden. Bei der Mehrzahl der Patienten mit Lebermetastasen ist derzeit nur eine palliative Therapie möglich. Die genaue Analyse kolorektaler Lebermetastasen ist somit unerlässlich, um eine gezielte Entwicklung neuer, effizienter Therapiestrategien für dieses große Patientenkollektiv zu ermöglichen. Ziel dieser Arbeit war es, möglichst genau Zytokinprofil, lymphozytäres Infiltrationsmuster und Verhältnis von pro- zu antiangiogenetischen Faktoren im Lebermetastasengewebe über einen biologisch maßgeblichen Wachstumszeitraum zu charakterisieren, um zu einem besseren Verständnis von Tumorimmunologie und Wachstumsverhalten kolorektaler Lebermetastasen beizutragen. Zu diesem Zweck wurde in einem Mausmodell die Ausbildung kolorektaler Lebermetastasen nach intraportaler Injektion von Tumorzellen (CT26.WT) untersucht.
Die Fistelrate nach partieller Pankreatikoduodenektomie ist abhängig von vielfachen Variablen. Dem Einsatz von Octreotiden, synthetische Analoga des natürlich im Körper vorkommenden Somatostatin, ist eine Verringerung der Fistelrate zuzuschreiben. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden verschiedene Dosierungen von Octreotiden auf ihre Wirksamkeit überprüft. Der Einsatz von Octreotiden zeigt eine Verringerung in Fistel- und Insuffizienzrate der Pankreatikojejunostomie nach partieller Pankreatikoduodenektomie, wenn auch keine Signifikanz nachgewiesen werden konnte. Die absolute Menge der Sekretion des Pankreas als auch die Enzymkonzentrationen an Amylase und Lipase ändern sich durch das Medikament nicht.
Insulin-produzierende Zellen als Ersatz für die beim Diabetes mellitus Typ 1 zerstörten Betazellen stellen einen hochattraktiven Forschungsansatz dar. Ziel dieser Arbeit war, Insulin-positive Zellen aus in vitro modifizierten Blutmonozyten zu gewinnen. Blutmonozyten sind nicht nur, wie bereits seit längerem bekannt, in der Lage, sich in Makrophagen und dendritischen Zellen zu differenzieren, sondern auch in eine Vielzahl nicht-phagozytierender Zellen, wie z.B. Insulin-produzierender Zellen. Für die optimale Zelltherapie ist zu fordern, dass die gewünschten Zellen in vivo nicht nur ihre Funktion beibehalten, sondern dass von diesen Zellen auch kein immunologisches Risiko für den Patienten ausgeht. Eine dauerhafte Immunsuppression, wie sie für die Vollorgantransplantation notwendig ist, ist für Zelltransplantate nicht angebracht. Hier besteht Übereinkunft, dass Immunsuppressiva, wenn überhaupt, nur kurzfristig einzusetzen sind. Blutmonozyten lassen sich einfach gewinnen und stünden somit als autologer Zellersatz für eine mögliche Zelltherapie zur Verfügung. Ein wesentlicher Aspekt dieser Arbeit war, die in vitro Differenzierung von Blutmonozyten zu charakterisieren. Dabei sollte die Expression von Insulin, Gluka¬gon und dem Glukosetransporter Glut-2 nachgewiesen werden. Auch morpho¬logische Veränderungen während der Kultur sollten beobachtet werden. Die kultivierten Monozyten entwickelten sich mit zunehmender Kulturdauer eindeutig zu Makrophagen. Dabei waren zwei verschiedene Zellmorphologien zu unterscheiden: Der erste Zelltyp (Typ 1) war oval mit Ausläufern. Der zweite Zelltyp (Typ 2) war sehr groß, teilweise mit einem Durchmesser von über 500 μm, häufig von ovaler Form und polynukleär. Dieser Zelltyp wies zudem häufig einen breiten, um das Kerngebiet gruppierten Saum auf. Mit zunehmender Kulturdauer dominierte dieser Zelltyp die Kultur. Der Großteil der Typ 1-Zellen blieb CD14 positiv. Gab es CD14-negative Zellen in der Kultur, so gehörten sie mit großer Wahrscheinlichkeit zu den Typ 2-Zellen. Nur in den in vitro modifizierten, nicht aber in den frisch isolierten Monozyten waren Insulin, C-Peptid, Glukagon und GLUT-2 immunhistochemisch nachzu¬weisen. Mit zunehmender Kulturdauer dominierten stark adhärente Makrophagen die Kultur. Das aus ca. 5x106 Monozyten isolierte Insulin senkte den Blutzuckerspiegel diabetischer Mäuse innerhalb einer Stunde nach Injektion um 66,1±12,8 Prozent (n=5). Zum Vergleich: 170 pg Humaninsulin senkten den Blutzuckerspiegel um 84,2±8,4 Prozent (n=4). Insulin-negative Monozyten beeinflussten nicht den Blutzuckerspiegel diabeticher Mäuse. Zudem lassen erste elektronenmikroskopische Aufnahmen von in vitro modifizierten Monozyten Insulin-haltige Vesikel erkennen. Zum jetzigen Zeitpunkt ist gesichert, dass in vitro modifizierte Monozyten über biologisch aktives Insulin verfügen, das den Blutzuckerspiegel diabetischer Tiere senkt. Der Nachweis von C-Peptid deutet zudem darauf hin, dass es sich hierbei um de novo Insulin handelt. Dies bedeutet, dass das Insulin-Gen in den in vitro modifizierten Monozyten aktiv ist und sie Insulin mRNA exprimieren, die anschließend in Insulin translatiert wird. Der elektronenmikroskopische Nachweis Insulin-haltiger Granula deutet außerdem darauf hin, dass diese Zellen Insulin speichern können. Inwieweit sie jedoch auch zur Glukose-ab¬hängigen Insulin-Ausschüttung in der Lage sind, ist in weiteren Experimenten zu überprüfen.
Ausgehend davon, dass die in einer standardisierten Eiweißmischpräparation enthaltenen Immunglobuline, Anti-Proteasen und Transportproteine eine verminderte zelluläre und Leukozyten-Aktivierung sowie eine verminderte Gewebsschädigung nach Trauma induzieren sollten, war Ziel der Studie zu klären, ob ihr Einsatz in der Traumaversorgung den Verbrauch von Gerinnungssubstanzen (FFP) und Erythrozytenkonzentraten verringern und die Verweildauer der Patienten auf der Intensivstation verkürzen kann. In der vorliegenden Studie wurden insgesamt 71 Traumapatienten prospektiv eingeschlossen; davon erhielten 31 Patienten in den ersten 3Tagen die Eiweißmischpräparation Biseko®. Dies senkte den Verbrauch von Fresh Frozen Plasma und Erythrozytenkonzentraten signifikant. Im Bezug auf eine Kosten-Nutzen-Analyse, welche vor allem durch die Dauer des Intensivaufenthalts bestimmt wird, erbrachte die standardisierte Eiweißmischpräparation jedoch keine Vorteile. Die immunologischen Veränderungen durch die enthaltenen Proteine und Proteasen scheinen nicht so ausgeprägt wie erhofft und spiegelten sich in ihrer Auswirkung auf sekundäre, hier betrachtete Outcomeparameter nicht wider.
Zusammenfassung Einleitung: Tiefe Gefäßprotheseninfektionen stellen eine seltene, jedoch schwerwiegende Komplikation in der rekonstruktiven Gefäßchirurgie dar. Morbidität und Mortalität sind hoch. Thema der vorliegenden Arbeit war die retrospektive Analyse aller Protheseninfektionen, die an der Universitätsklinik Würzburg behandelt wurden. Material und Methoden: Wir befassten uns mit 72 Fällen einer Bypassinfektion im Zeitraum von 1993 - 2002. Ziel war, eine neue Klassifizierung der Bypassinfekte und ihre prognostische Bedeutung herauszuarbeiten. Aufgrund des Zeitpunktes und der vermutlich unterschiedlichen Ursachen bzw. nachfolgenden Eingriffe wurden folgende 5 Gruppen festgelegt: Gruppe Definition 1 Bypassinfekte während des Implantationsaufenthaltes (Frühinfekt) 2 Infekte, die erst nach Entlassung auftraten, ohne zwischenzeitliche Gefäßoperation 3 Bypassinfekte im späteren Verlauf, nach Eingriffen am Gefäßsystem OHNE neuen Bypass 4 Bypassinfekte im späteren Verlauf, MIT Einbringung einer neuen Prothese 5 Auswärtige Bypassimplantation mit Infekt Innerhalb dieser Gruppen verglichen wir verschiedene Schwerpunkte, unter anderem das pAVK Stadium, die Prothesenlokalisation (Anschluss Aorta oder A. iliaca vs. peripher) den Infektionszeitpunkt (innerhalb von 4 Wochen, innerhalb eines Jahres und später), das Keimspektrum, die Amputationsraten, das Procedere nach Protheseninfekt sowie die Mortalitätsraten. Ergebnisse: Das pAVK Stadium 4 (peripherer Gewebedefekt) lag in 55% der Fälle vor, dies bedeutet in 45% der Fälle kam es trotz intakter Peripherie zu einem Bypassinfekt. Somit spielt das pAVK Stadium bei dem Risiko eines Bypassinfektes nicht immer eine tragende Rolle. Bei der Bestimmung des Zeitpunktes zeigte sich ein Infekt der peripheren Prothesen vermehrt innerhalb des ersten Jahres nach Erstimplantation. Bypassinfekte mit zentralem Anschluss oberhalb der Leiste traten im Vergleich dazu später auf. Dominierender Keim war Staphylococcus aureus, ein ORSA, bekannt als besonders virulenter Keim, trat in 16,7% der Fälle auf und zeigte sich vor allem in Gruppe 4 und 5, bei Patienten mit zweitem Bypass und Rezidiveingriffen. Die Mortalität bei Vorliegen eines ORSA Keimes betrug 50% bzw. bei Patienten in Gruppe 4 83%. Dies bedeutet, dass besonders bei Rezidiveingriffen das Risiko für einen Bypassinfekt und für die Selektionierung eines ORSA Keimes erhöht ist. Zum Vergleich trat in Gruppe 1 mit Frühinfekt und ohne zweiten Bypass kein ORSA auf. Die Amputationsrate der 72 Patienten war mit 65,3% hoch. Das primäre Procedere nach Infektauftreten war in 44,4% der Fälle die Explantation der infizierten Kunststoffprothese und Gefäßersatz durch einen Venenbypass. Die Mortalität lag bei insgesamt 30,6%. Konnte der Infekt durch lokale Maßnahmen beherrscht werden (n = 8), lag die Heilungsrate bei 62,5% (5/8) und die Mortalität bei 12,5% (1/8). Zusammenfassung: Diese Arbeit zeigt, wie schwerwiegend auch heute noch, trotz vielfältiger medizinischer Fortschritte, die Infektion einer Gefässprothese ist. Die hohen Amputations- und Mortalitätsraten der Patienten belegt dies. Als bewährte Therapie zeigte sich die Explantation der infizierten Prothese und Gefäßersatz durch einen Venenbypass. Eine Alternative stellt – bei geringer Virulenz des Keimes – die lokale Infektkontrolle durch Débridement dar, hier konnten die höchsten Heilungs- und niedrigsten Mortalitätsraten erreicht werden. Oberstes Ziel nach Entwicklung eines Bypassinfektes sollte die Vermeidung von Rezidiveingriffen und langen Krankheitsverläufen sein, da besonders in ihrem Gefolge mit der Selektionierung eines ORSA Keimes zu rechnen ist und schwerwiegende Fälle mit hoher Mortalität (83%) beobachtet wurden. Auch könnte man bei Rezidiveingriffen die antibiotische Prophylaxe überdenken, um der Selektionierung eines ORSA Keimes vorzubeugen.
Die Lebertransplantat-Spontantoleranz ist eines der immunologisch beeindruckensten Phänomene. Die Fähigkeit, Toleranz für sich selbst und auch für mittransplantierte Organe über die MHC Barriere hinweg zu induzieren, ist einzigartig. Dies steht im Gegensatz zum zentralen Dogma der Transplantationsimmunologie, wonach MHC differente Organe nach Transplantation ohne Immunsuppression irreversibel zerstört werden. Ziel der Arbeit war, die verschiedenen intrahepatischen CD4+ T-Lymphozyten durchflusszytometrisch zu charakterisieren und eine in vitro Aktivierung naiver Leukozyten mit der in vivo zu vergleichen. Dies wurde mit der Fragestellung verknüpft, ob es einen möglichen Phänotyp regulatorischer intrahepatischer T-Lymphozyten gibt, der für die Induktion von Spontantoleranz verantwortlich ist. Auch wurde das Zytokinmuster dieser intrahepatischen T-Lymphozyten bestimmt, um eine mögliche funktionelle Aussage treffen zu können. Für die Versuche wurden Lebertransplantationen von Lewis-Spendertieren (LEW) auf Dark Agouti (DA) Empfänger durchgeführt. Die Transplantate wurden dauerhaft (> 300 Tage p.op.) spontan, d.h. ohne Immunsuppression toleriert. Andere vaskularisierte Organe, wie z.B. Herzen, wurden von DA-Empfängern abgestoßen. Die intrahepatischen und Milz T-Lymphoyzten wurden an den Tagen 3, 30 und 100 nach Transplantation untersucht. Unmittelbar nach Lebertransplantation kam es zu einem massiven Anstieg der intrahepatischen Leukozyten. Das Leberinfiltrat wurde dabei von aktivierten CD4+ T-Lymphozyten dominiert (ca. 23 Prozent CD4+CD45RCneg T-Lymphozyten), von denen ca. 50 Prozent den IL-2 Rezeptor exprimierten. Als Zeichen einer intrahepatischen Immunantwort wurde gewertet, dass das Verhältnis aktivierter CD4+CD45RCneg zu ruhenden CD4+CD45RCpos T-Lymphozyten dynamisch war. Zur funktionellen Charakterisierung der verschiedenen Populationen an CD4+ T-Lymphozyten wurden die Zytokinmuster dieser Zellen mit zwei verschiedenen Verfahren bestimmt. Zum einen wurden die sezernierten Zytokine INF-gamma, TNF-alpha, IL-10 und IL-13, zum anderen deren spezifische mRNAs semiquantitativ nachgewiesen. Für die sezernierten Zytokine waren keine wesentlichen Unterschiede zwischen den beiden Subpopulationen nachzuweisen. Bei der Analyse der mRNA-Transkription zeigte sich jedoch, dass die CD4+CD45RCneg T-Lymphozyten stärker die Th2-Zytokine IL-10 und IL-13 exprimierten, während die CD4+CD45RCpos T-Lymphozyten stärker die Th1-Zytokine INF-gamma, TNF-alpha exprimierten. In dieser Arbeit wurde zudem gezeigt, dass die CD4+CD45RCpos und CD4+CD45RCneg T-Lymphozyten jeweils heterogene Zellpopulationen sind, die noch in CD4posCD45RCpos, CD4hochposCD45RChochpos, CD4posCD45RCneg und CD4hochposCD45RCneg T-Lymphozyten differenziert werden können. Die CD4hochposCD45RChochpos repräsentieren dabei mit großer Wahrscheinlichkeit naive T-Lymphozyten, wohingegen die CD4hochposCD45RCneg aktivierte T-Lymphozyten darstellen. Wir gehen davon aus, dass die CD4posCD45RCpos T-Lymphozyten auch ruhende Gedächtniszellen und die CD4posCD45RCneg T-Lymphozyten auch aktivierte Gedächtniszellen enthalten. Der Nachweis intrahepatischer Gedächtnis T-Lymphoyzten zeigt, dass die Leber immunologisch ein überaus interessantes Organ repräsentiert. Ihre Fähigkeit zur Induktion von Spontantoleranz ist einzigartig, so dass von diesem Organ weitere grundlegende Erkenntnisse zum Phänomen der Toleranz erwartet werden.
Die Recurrensparese ist eine der häufigsten Komplikationen in der Schilddrüsenchirurgie. In den letzten Jahren hat sich das intraoperative Neuromonitoring als Methode zur Identifikation und Funktionsprüfung des Nervus recurrens etabliert. Dennoch sind keine prospektiven-randomisierten Studien zum Vergleich von elektrophysiologischer Identifikation des N. recurrens zur alleinigen optischen Identifikation bekannt. Das bedeutet, dass es keinen Beweis für eine Verringerung der Recurrensparese aufgrund des Einsatzes des Neuromonitorings in der Schilddrüsenchirurgie gibt. Beim Neuromonitoring wird der Nerv mit einer Stimulationssonde elektrisch stimuliert und die evozierten Muskelaktionspotentiale des Musculus vocalis akustisch und graphisch dargestellt. Die Ableitung der Potentiale kann entweder über eine in den Musculus vocalis platzierte Nadelelektrode oder über auf dem Beatmungstubus applizierte Oberflächenelektroden erfolgen. Die Interpretation des Neuromonitoringsignals obliegt dem Chirurgen. Geringgradige Veränderungen des Neuromonitoringsignals, die möglicherweise bereits eine Nervenschädigung anzeigen, werden intraoperativ oftmals nicht erkannt oder fehlgedeutet. Die richtige Interpretation dieser könnte dem Operateur jedoch helfen, eine mögliche Recurrensparese zu vermeiden. Bisher gibt es keine Untersuchungen zur Differenzierung verschiedener Signaländerungen beim Neuromonitoring des N. recurrens. Da diese beim Menschen aus ethischen Gründen nicht durchführbar sind, entwickelten wir ein Großtiermodell. Am Beispiel des Göttinger Miniaturschweins (Minipig) sollte der Einfluss einer Druckschädigung auf die Funktion des N. recurrens beurteilt werden. Hauptaugenmerk lag hierbei auf einer frühzeitigen Erkennbarkeit im Neuromonitoringsignal und den Spätfolgen. In einer ersten Operation wurden die N. recurrentes von 15 Minipigs nach Nachweis eines intakten Neuromonitoringsignals einer 2-minütigen Druckschädigung durch eine Operationsklemme ausgesetzt. Anschließend folgte eine 3-minütige Erholungsphase. Dieser Ablauf wurde solange fortgesetzt, bis ein vollständiger Signalverlust im Neuromonitoring nachweisbar war. Nach Ablauf von 6 Monaten wurde in einer 2. Operation nach Wiedereröffnen des Situs ein einmaliges Neuromonitoring durchgeführt. Für unsere Untersuchungen verwendeten wir den Avalanche®XT Thyroid der Firma Dr. Langer Medical. Die im Neuromonitoring gemessenen Parameter waren Amplitude und Latenzzeit, die Stimulation des Nerven erfolgte jeweils über den N. vagus und den N. recurrens. In der 1. Operation beobachteten wir mit Zunahme der Wiederholungen der Druckschädigung eine stetige Abnahme der Amplitude bis zum vollständigen Signalverlust, sowohl bei Stimulation über den N. recurrens, als auch über den N. vagus. Die Latenzzeit blieb stets konstant. In der 2. Operation konnte bei fast allen Minipigs ein positives Neuromonitoringsignal abgeleitet werden, wobei die Amplitudenhöhe bei Stimulation über den N. recurrens nicht signifikant, bei Stimulation über den N. vagus jedoch signifikant kleiner als vor Beginn der Druckschädigung war. Die Latenzzeiten waren sowohl bei Stimulation über den N. recurrens als auch über den N. vagus hoch signifikant länger als vor der initialen Druckschädigung. Hier demonstrieren wir, dass eine akute Druckschädigung des N. recurrens für den Operateur im Neuromonitoringsignal in einer Abnahme der Amplitude bis hin zum Signalverlust erkennbar ist, während die Latenzzeit einen akuten Druckschaden nicht anzeigt. Eine verlängerte Latenzzeit, die zu Beginn einer Schilddrüsenoperation über den N. vagus gemessen wird, könnte Hinweis auf das Vorliegen einer vorausgegangenen Nervenschädigung sein, wie sie z. B. beim Ersteingriff verursacht worden sein kann. Ein vollständiger Signalverlust zu Ende einer Operation muß aber kein Indiz für eine permanente Recurrensparese sein. Dies zeigt sich in der hohen, 93-prozentigen Signalantwort des Nerven nach Ablauf von sechs Monaten. Zu einer restitutio ad integrum kam es dennoch nicht, was die Höhenminderung der Amplitude im Vergleich zu der des ungeschädigten Nerven erkennen lässt. Mit dem intraoperativen kontinuierlichen Neuromonitoring könnte ein akuter Druckschaden, der sich im EMG ausschließlich in einer Amplitudenminderung darstellt, frühzeitig erkennbar und behebbar sein. Wie sich andere Formen der Nervenschädigung im Neuromonitoring darstellen müssen weitere Untersuchungen zeigen.
Die Silikon-beschichtete Polyesterprothese : Konzept, physikalische und biologische Eigenschaften
(2007)
Einleitung: Eine operative Alternative bei Bypassoperationen stellen bei fehlender Eigenvene alloplastische Kunststoffprothesen dar. Die Langzeitprognosen vor allem bei kleinkalibrigem Durchmesser zeigen sich eher ernüchternd. In der hier vorliegenden Arbeit wird über die Entwicklung einer neuen multifunktionellen Gefässprothese zur Verbesserung oben genannter Probleme berichtet. Material und Methoden: Es erfolgte die Silikonbeschichtung herkömmlicher Polysterprothesen (Fa. Intervascular, 6mm Durchmesser, "Micron®") mit anschliessender Oberflächenmodifizierung mit unterschiedlichen Molekülen. Im Anschluss wurden Substanzen in die Matrix eingebracht, welche in Abhängigkeit von der Zeit wieder frei eluieren konnten. Danach folgte die Testung der physikaltischen/biologischen Eigenschaften. Ergebnisse: Physikalisch: Im Vergleich zu herkömmlichen Prothesen konnten ab einer Beschichtung von 16-20 mg/cm2 Silikon physikalisch keine Unterschiede in Bezug auf Dichtigkeit, Compliance oder Steifigkeit gesehen werden. Biologisch: Die PVA und PC- Prothese zeigten bezüglich der thrombogenen Eigenschaft deutlich positive Ergebnisse. Medikamentenelution: Es konnte bestätigt werden, dass die inkorporierten Substanzen an die Umgebung und das Medium abgegeben wurden. Diskussion: Es gelang die Herstellung einer multifunktionellen Prothese mit beliebig wählbaren physikalischen Eigenschaften. Ausserdem wurde eine Verbesserung der Hämokompatibilität der getesteten Materialien gezeigt. Die lokale Medikamentenwirkung kann durch Einbringung unterschiedlicher Substanzen in Zukunft weiter ausgebaut werden.
Die retrospektive Arbeit untersucht die in der Zeit von Januar 1993 bis Oktober 2002 an der Uniklinik Würzburg implantierten 294 aortodistalen Gefäßprothesen. Dabei erfolgte sowohl eine Auswertung der perioperativen Komplikationen als auch der Langzeitergebnisse. Mit Hilfe von Chi-Quadrat Tests und Kaplan-Meier Berechnungen konnte ein direkter Einfluss unterschiedlicher Faktoren auf die Ergebnisse nachgewiesen werden. In der Diskussion wurden die Ergebnisse internationalen Publikationen gegenübergestellt und mit alternativen Therapiemethoden verglichen. Zusammenfassend lässt sich die aortobifemorale Y-Prothese bei Patienten mit zufriedenstellendem Allgemeinzustand und einer proximal manifestierten pAVK angesichts eines durch andere Verfahren nicht erreichten Risiko-Nutzen Verhältnisses nach wie vor als Goldstandard empfehlen.
PROMOGRAN fördert die Wundheilung durch aktive Modulation des Wundmilieus aller chronischen Wunden auf biochemischer Ebene. Es bindet und deaktiviert überschüssige Proteasen und schützt die Wachstumsfaktoren. PROMOGRAN ist eine gefriergetrocknete Matrix aus oxidierter, regenerierter Cellulose und Kollagen und wird vom Körper vollständig resorbiert. PROMOGRAN besitzt hämostatische Eigenschaften. In dieser Studie sollte die postulierte Wirksamkeit von PROMOGRAN auf drei verschiedenen Wundentitäten überprüft werden. Insgesamt kann PROMOGRAN als eine gute Ergänzung zur Wundbettkonditionierung angesehen werden. Es hat in nahezu allen Fällen dieser Studie wesentlich zu einer schnelleren Wundheilung beigetragen.
In der vorliegenden Arbeit wurde eine Datenbank entwickelt,um die Behandlungssituation in der Rektumkarzinomchirurgie beurteilen zu können. Mit Hilfe dieser Datenbank wurden retrospektiv die Akten von 179 an einem Rekumkarzinom erkrankten Patienten an der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg ausgewertet. Anhand dieser Daten konnten die Würzburger Behandlungsergebnisse mit denjenigen, welche in der internationalen Literatur zu finden sind, verglichen werden.
Zusammenfassung Neueste Daten deuten daraufhin, dass maligne Tumoren der immunologischen Überwachung über eine Herunterregulierung der T-Zell-Aktivierung mittels eines PD-1 (programmed death 1)/ PDL-1/PDL-2 Signals ausweichen. Dies führt offensichtlich zu einer herabgesetzten Immunantwort und kann somit das Tumorwachstum fördern. Das Oberflächenmolekül PD-1, welches auf T- und B-Zellen, myeloischen Zellen und auf vielen menschlichen Karzinomen exprimiert wird, gehört zu der CD28 Familie, und PDL-1 (B7H1) und PDL-2 (B7DC) wurden als Liganden zu PD-1 beschrieben. Der CD28/B7 Signalweg gehört zu der Gruppe kostimulatorischer Signale, die beim zustande kommen einer T-Zell-gerichteten Immunantwort als zweites kostimulatorisches Signal notwendig sind. In dieser Arbeit wurde die molekulare Expression von PD-1, PDL-1 und PDL-2, von Zytokinen und T-Zell-Subpopulationen im Tumorgewebe von 81 Patienten analysiert, die sich einer kurativen oder palliativen Operation (gemäß UICC- Stadien I-IV) eines primären kolorektalen Karzinoms unterzogen hatten. Es zeigte sich auf Protein- als auch auf molekularer Ebene erstmals, dass PDL-1 und PDL-2 im Tumorgewebe fortgeschrittener Tumorstadien (UICC III/IV) signifikant überexprimiert wurden, PD-1 dagegen erniedrigt exprimiert war. PD-1 wurde dagegen deutlich auf infiltrierenden CD4+ Zellen bei Patienten fortgeschrittener Tumorstadien (UICC III/IV) detektiert, wohingegen PDL-1 auf CD4+ Zellen in frühen Stadien gefunden wurde. Im Vergleich zu den frühen Stadien (UICC I/II) wurde eine grössere Anzahl an T-Zellen mit regulatorischem Charakter in den Tumorstadien III/IV beobachtet. Letzteres würde dem Tumor im Bezug auf sein fortschreitendes Wachstum von Vorteil sein, da regulatorische T-Zellen T-Effektorzellen inhibieren können. Im Tumorgewebe fand sich zudem eine verminderte Expression an IFN-gamma, welches unter anderem T-Effektorzellen aktiviert und damit eine Immunantwort verstärkt. Das Zytokin IL-10, welches mit regulatorischen T-Zellen, aber auch mit T-Helfer (Th)2-Zellen und Tumorgewebe assoziiert ist und antiinflammatorische Eigenschaften besitzt, wurde in höheren Stadien verstärkt nachgewiesen. Dadurch verschafft es dem Tumor einen Überlebensvorteil. Die Beobachtungen in dieser Arbeit zeigen, dass PDL-1 und PDL-2 eine Schlüsselrolle während der Tumorprogression zukommen. Regulatorische T-Zellen sind offensichtlich in den Prozeß der Immunantwort gegen den Tumor eingebunden. Die deutliche PDL-1- und PDL-2-Expression auf T-Zellen insbesondere in frühen Tumorstadien lässt darauf schließen, dass die PD-1/PDL-1- bzw. PD-1/PDL-2-Interaktion inhibitorische Signale zwischen Tumorzellen und den T-Zellen vermittelt. In fortgeschrittenen Stadien (UICC III/IV) waren diese kostimulatorischen Signale auf den T-Zellen nur vermindert vorzufinden. Dies hat zur Folge, dass der Tumor sein Wachstum ungehindert fortsetzen kann, da die anti-Tumor-T-Zell-Antwort, die den Tumor normalerweise in seiner Expansion beeinträchtigt, gestört ist. Es wird somit festgestellt, dass eine Blockade der untersuchten Oberflächenmoleküle PDL-1 oder PDL-2 auf Tumorzellen eine wertvolle Option in der Immuntherapie des humanen kolorektalen Karzinoms darstellen könnte. Angesichts der diskutierten Tatsachen im Hinblick auf das Verhalten der regulatorischen T-Zellen in höheren Tumorstadien könnte sich eventuell eine Option damit eröffnen, die regulatorischen T-Zellen mittels eines spezifischen Antikörpers gegen PDL-1 und/oder PDL-2 zu beeinflussen, um somit die hemmenden Auswirkungen gegenüber der anti-Tumor-Immunantwort zu verhindern oder zu revidieren.
Was ist Silber wert? Langzeiterfahrung mit der Silberacetat-beschichteten Polyesterprothese EINLEITUNG: Nicht nur zur Behandlung von Protheseninfekten, sondern auch zur Prophylaxe wurden neue silberacetat-beschichtete Gefäßprothesen entwickelt. Die hier vorliegende Studie beschreibt die Sicherheit, Extremitätenerhaltungs- und Infektionsraten nach Implantation der InterGard® Silver Prothese. METHODEN: Es wurden alle Patienten erfasst, bei denen im Zeitraum zwischen 7/1999 und 12/2004 an der Universitätsklinik Würzburg eine silberacetat-beschichtete Polyesterprothese implantiert wurde. Nach Sichtung der OP-Bücher wurden die jeweiligen Verläufe anhand der Aktenlage analysiert. In einer Follow-Up Untersuchung wurde der weitere Langzeitverlauf erfasst. ERGEBNISSE: 585 Patienten erhielten eine Silberprothese. Die OP-Indikation stellte bei 314 Patienten (53,7%) pAVK, bei 155 (26,5%) aortale und periphere Aneurysmen, bei 110 (18,8%) akute Ischämie, und bei 6 (1,0%) ein Bypassinfekt dar. Die Prothese wurde in 210 Fällen in aorto-iliaco-femoraler, in 325 in femoro-distaler und in 50 in extraanatomischer Position oder als Mehretageneingriff implantiert. Postoperative Komplikationen stellten Wundheilungsstörung in 83 (14,2%), operative Revision in 73 (12,5%), Lymphfistel in 58 (9,9%) und eine Nachblutung in 27 (4,6%) Fällen dar. Im Langzeitverlauf traten 35 (6,0%) Protheseninfektionen auf, 27 davon primär und 8 sekundär nach Re-Operation.. Die Gesamt-Infektrate bei aorto-iliaco-femoraler Prothesenposition betrug 1,9% und bei femoro-distaler 8,6% (p<0,05). Die Protheseninfektrate war bei pAVK IV, früherer Revaskularisation, Wundheilungsstörung, Nachblutung und chirurgischer Revision signifikant erhöht (p<0,05). Es ergaben sich Extremitätenerhaltungsraten von 79,8% ohne bzw. 32,0% bei Protheseninfekt nach 5 Jahren. SCHLUSSFOLGERUNG: Die InterGard® Silver Prothese hat sich in aorto-iliaco-femoraler bei jeder Indikation, sowie in peripherer Position bei pAVK IIb bewährt. Bei pAVK IV ist keine Reduktion der Protheseninfekte zu erwarten.
Im Rahmen dieser Arbeit wurden 140 Patienten retrospektiv auf eine mögliche Optimierung des Separationsablaufs analysiert. Die fünf aufeinander folgenden Tage, an denen am häufigsten separiert wurde, und deren Berücksichtigung in der Separationsplanung in der geschilderten Weise können zu einer Kostenreduktion beitragen. Für den Beginn der Mobilisierungstherapie konnte für die fünf am häufigsten vorkommenden Protokolle innerhalb des Patientenkollektivs eine Empfehlung gegeben werden. Diese Empfehlung sollte durch die Vermeidung von Wochenenden im Separationsablauf zu einer Kostenersparnis führen, was durch eine zukünftige Integration in den Separationsablauf näher geprüft werden sollte. Bezogen auf alle Separationen wurden durchschnittlich 5,37E+06 (s=7,87E+06) CD34+/kgKG pro Separation gesammelt. Am ersten Tag war die Stammzellmenge pro Kilogramm Körpergewicht mit durchschnittlich 7,11E+06 (s=9,81E+06) am höchsten, gefolgt von Tag zwei mit 3,96E+06 (s=4,77E+06) und Tag drei mit 2,36E+06 (s=2,26E+06). Über die Tage vier und fünf war aufgrund der geringen Datenmenge keine verlässliche statistische Aussage zu machen. Durchschnittlich wurden pro Zyklus 1,03E+07 CD34+/kgKG gesammelt (s=1,05E+07). Diagnose, Alter und Geschlecht hatten keinen signifikanten Einfluss auf das Separationsergebnis. Es zeigte sich, dass an den ersten beiden Separationstagen eine sehr starke Korrelation zwischen den CD34+ Zellen im peripheren Blut und deren Gehalt im Separat besteht (r=0,872 und r=0,806; p<0,0005). Die Leukozyten erwiesen sich als ein nicht brauchbares Instrument, den Separationsgewinn vorherzusagen. Hinsichtlich Anzahl gewonnener CD34+ Zellen, Korrelationen zwischen CD34+ Zellen bzw. Leukozyten und dem Separationserfolg und seinen Einflussfaktoren wurden keine bedeutenden Abweichungen zu anderen Studien gefunden.
Einleitung: Die anale Inkontinenz ist ein häufiges, gravierendes Leiden mit einer Prävalenz zwischen 0,3% bis 1,5% für die Gesamtbevölkerung, wobei die zusätzliche Dunkelziffer sehr hoch geschätzt wird. Biofeedback stellt ein Hilfssystem dar, welches biologische Reaktionen außerhalb des Körpers widerspiegelt und somit lehrt physiologische, unbewusste Körperfunktionen willentlich zu kontrollieren. Biofeedback dient bei der analen Inkontinenz zur besseren Wahrnehmung von Dehnungsreizen im Rektum und stärkt die Sphinktermuskulatur. Patienten und Methoden: In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv die Krankengeschichten aller Patienten der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg untersucht, bei denen in den Jahren 1993 bis 2003 eine Biofeedback-Therapie bei analer Inkontinenz eingeleitet wurde. Hauptaugenmerk lag dabei auf den prä- und posttherapeutischen Untersuchungsergebnissen der Durchzugsmanometrie und des Kontinenzscores sowie auf der Messung der aktuellen - mit speziellen Fragebögen (GLQI, FIQL) erhobenen - Lebensqualität. Ergebnisse: Die Datenauswertung ergab für die 78 Patienten eine Geschlechtsverteilung von 73% Frauen und 27% Männer. Das durchschnittliche Alter lag bei 49 Jahren, die stärkste Gruppe bildeten die 40- bis 59-Jährigen mit 37%. Die durchschnittliche Therapiedauer betrug 8,5 Monate. Die Indikationen für das Biofeedback-Training waren bei 77% der Betroffenen eine idiopathische Inkontinenz und bei 23% eine postoperative Inkontinenz. Die Erwachsenen wurden mit einem mittleren BMI-Wert von 27 als übergewichtig eingestuft. Die Zunahme des Kontinenzscores von durchschnittlich 21,5 Punkten auf 26,6 Punkte (Grob- zu Feinverschmutzung) war mit p<0,05 signifikant. Bei der Manometrie-Untersuchung fielen prä- und posttherapeutisch keine signifikanten Verbesserungen auf. Die posttherapeutische Lebensqualität der Patienten wies lediglich befriedigende Ergebnisse (GLQI: 98,3 von 144 Punkten) auf. Die Betroffenen waren mit dem Ergebnis des Trainings nur mäßig zufrieden. Schlussfolgerung: Die häufigste Indikation für ein mehrmonatiges Biofeedback-Training stellt die idiopathische Form der Stuhlinkontinenz dar. Betroffen sind vor allem Frauen zwischen dem 40. und 80. Lebensjahr, ursächlich werden Geburtstraumata diskutiert. Das signifikante Ansteigen der Werte der Kontinenzscores spiegelt die subjektiv empfundene Verbesserung der Beschwerden der Betroffenen wider. Gleichbleibende Manometriedaten bedeuten keine posttherapeutische Änderung der objektiv messbaren Parameter. Die Lebensqualität wird durch Biofeedback kaum positiv beeinflusst und korreliert damit nicht mit den steigenden Kontinenzscores. Persönliche Einstellung und Motivation der Patienten sind wichtige Faktoren, die zum Erfolg dieser Therapieform beitragen. Kinder stellen eine positive Ausnahme dar, sie profitieren durchweg vom Biofeedback-Training.
Immunzellen mit hemmenden bzw. regulatorischen Eigenschaften erscheinen sehr attraktiv, um ungewollte Immunantworten, wie sie z.B. nach Transplan¬tationen auftreten, selektiv zu hemmen. In früheren Arbeiten konnten wir zeigen, dass sich mit GM-CSF und IL-4 immunregulatorische Dendritische Zellen (IL-4 DC) aus hämatopoetischen Vorläuferzellen des Knochenmarks der Lewis-Ratte generieren lassen. In der vorliegenden Arbeit wurden Makrophagen aus Knochenmarkvorläuferzellen mit M-CSF und IL-4 (IL-4 Makrophagen) generiert und mit den IL-4 DC hinsichtlich ihres Phänotyps und ihrer immunologischen Eigenschaften verglichen. M-CSF Makrophagen, die nur mit M-CSF generiert wurden, dienten hierbei als Kontrolle. Im Gegensatz zu reifen DC (mDC), die aus der Milz isoliert wurden, sind weder M-CSF Makrophagen noch IL-4 Makrophagen bzw. IL-4 DC in der Lage, naive T Lymphozyten in vitro zu aktivieren. Zudem wurde eine Zellzahl-abhängige Hemmung der mDC induzierten T Zell-Aktivierung beobachtet. So hemmten IL-4 Makrophagen die mDC-induzierte T-Zellproliferation nahezu vollständig (bis zu 96%), wenn sie in einem Zellverhältnis von 1:1 (IL-4 Makrophagen:mDC) als Kompetitorzellen eingesetzt wurden. Ähnliche Effekte waren auch für M-CSF Makrophagen und IL-4 DC zu beobachten. Zwar ist nicht geklärt, wie die Zellen diesen hemmenden Effekt vermitteln, doch lassen die Daten der vorliegenden Arbeit sowohl einen durch Oberflächenmoleküle als auch lösliche Mediatoren vermittelten Mechanismus für möglich erscheinen. Durchflusszytometrische Analysen, ergänzt durch Immunhistochemie und Real time PCR, zeigten für IL-4 Makrophagen und M-CSF Makrophagen einen Phänotyp, der gegenüber IL-4 DC, eine geringere Expression von CD80 und CD86 auf der Zelloberfläche aufwies. Die IL-4 DC wiesen ihrerseits eine geringe Expression von CD80 und CD86 in Vergleich zu mDC auf, wie in vorangegangenen Arbeiten gezeigt wurde. Alle drei Subpopulationen waren positiv für MHC I und CD40, während IL-4 Makrophagen und IL-4 DC zusätzlich positiv für MHC II waren. T Lymphozyten in Kokultur mit IL-4 Makrophagen bzw. mit M-CSF Makrophagen oder IL-4 DC wiesen nur eine geringe Proliferation auf, wenn sie anschließend mit mDC restimuliert wurden. Diese Daten deuten darauf hin, dass IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC naive T-Lymphozyten dauerhaft in ihrer Restimulierung hemmen. Dieser anergische Zustand ist möglicherweise auf die unzureichende Kostimulation zurückzuführen. Zudem wurde bei den mit IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC kokultivierten T Lymphozyten eine geringfügig erhöhte Rate an apoptotischen Zellen gemessen als bei T Lymphozyten, die zuvor alleine oder mit mDC kultiviert wurden. Auch von IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC sezernierte lösliche Faktoren können eine Rolle bei der Hemmung der T-Zellaktivierung spielen. Überstände einer 24-stündigen Kultur mit einer Million IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC, hemmten die mDC-induzierte T-Zellaktivierung mit einer Suppressionsrate von 81-85%. Mit einer nahezu vollständigen Hemmung der T-Zellaktivierung war der Effekt von Überständen aus 48-stündigen Kulturen sogar noch stärker. Wie anhand von ELISA und real time PCR gezeigt wurde, exprimierten IL-4 Makrophagen, M-CSF Makrophagen und IL-4 DC das immuninhibitorische Zytokin TGF-Beta, das für die beobachtete Hemmung der T-Zellproliferation verantwortlich sein könnte. Die Ergebnisse zeigen somit, dass die aus Knochenmarkvorläuferzellen generierten IL-4 Makrophagen und M-CSF Makrophagen die Aktivierung naiver T-Lymphozyten hemmen. Diese Eigenschaft teilen sie sich mit IL-4 DC trotz deutlicher Unterschiede bei den Phänotypen dieser Zellen. Die Ergebnisse dieser Arbeit lassen den Schluss zu, dass die aus hämatopoetischen Stammzellen des Knochenmarks hergestellten Dendritische Zellen und Makrophagen die Aktivierung naiver T-Lymphozyten effektiv hemmen. Der Mechanismus, wie dieser hemmende Effekt vermittelt wird, ist zurzeit noch unbekannt und sollte in weiteren Arbeiten analysiert werden. Von grundlegender Bedeutung wäre der erfolgreiche Nachweis, dass diese Zellen ungewollte Immunantworten antigen¬spezifisch hemmen.
Diese multizentrische, randomisierte, doppel-blinde Studie hatte zum Ziel, die additive Wirksamkeit von Pentaglobin® bei der Behandlung der Peritonitis zu untersuchen. Pentaglobin® wurde hierbei zusammen mit einer im klinischen Alltag üblichen Antibiotikatherapie intravenös verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo bestehend aus Humanalbumin. Primäre Endpunkte waren der postoperative kumulierte Summenwert der SIRS-Kriterien nach Bone bis zum 23. postoperativen Tag sowie der postoperative kumulierte Summenwert des SOFA-Score bis zum 28. postoperativen Tag. Ergebnisse wurden durch Anwendung verschiedener Scores überprüft. Insgesamt konnten 260 Patienten mit Peritonitis an 16 Studienzentren eingeschlossen werden. 258 Patienten kamen in die Safety-Analyse sowie 255 in die Intentio-To-Treat Analyse. Bei den primären Endpunkten konnte eine Tendenz für die Wirksamkeit von Pentaglobin® bei septischen Patienten gezeigt werden. Insbesondere die Patienten mit einem höheren MPI-Wert scheinen mehr von einer Therapie mit Pentaglobin® profitiert zu haben. Eine statistische Signifikanz konnte jedoch nicht nachgewiesen werden. Bei den sekundären Endpunkten zeigte sich eine statistisch signifikant kürzere Therapie mit Katecholaminen in der Pentaglobin®-Gruppe. Weiterhin fanden sich statistisch signifikante Unterschiede des IL-2-Rezeptors sowie des TNF-1-Rezeptors im Studienverlauf zwischen der Pentaglobin®- und der Placebo-Gruppe. Bei der Überprüfung der Verträglichkeit der Studienmedikation fanden sich keine signifikanten Unterschiede.
Funktionsdiagnostik von Inselzellen des Schweins mit einer miniaturisierten Mikroperifusionskammer
(2007)
Die Forschung um die Optimierung der Insel-Transplantation nimmt in der Behandlung des Typ I Diabetes eine Vorreiterstellung ein. Nachdem im Zeitraum von drei Jahrzehnten Fortschritte im Bereich der Insel-Isolierung und Immunosuppression gemacht wurden, stehen wir heute am Beginn des klinischen Einsatzes dieser Technik an ausgewählten Patientengruppen. Ziel der vorliegenden Arbeit ist die umfassende Funktionsdiagnostik isolierter porziner mikroverkapselter Inseln. Mit Hilfe einer miniaturisierten Mikroperifusionskammer wurde der Einfluss des Kulturmediums, der IEQ-Zahl sowie der Mikroverkapselung auf die Insulinsekretion untersucht. Zusätzlich wurde die Insel-Vitalität den Perifusions- Parametern gegenübergestellt. Untersucht wurden zudem die dosisabhängige Stimulierbarkeit der Inseln mit Nährstoffen, Hormonen und Neuromediatoren unter normo- und hyperglykämischen Bedingungen und ihre Aktivierbarkeit bei anhaltender In-Vitro-Kultur.
Die dauerhafte Aktivierung des Transkriptionsfaktors NF-ĸB führt zu einem inflammatorischen Reiz, der für die Entstehung und Progression von Tumoren von großer Bedeutung ist. In diesem Zusammenhang wurde das Expressionsmuster von Toll-like Rezeptoren stadienabhängig für das Pankreas- und Nierenzellkarzinom sowie das kolorektale Karzinom analysiert. Die Ergebnisse der hier vorliegenden Arbeit weisen auf eine besondere Rolle bei der Tumorprogression durch Toll-like Rezeptoren hin. Diese Arbeit zeigt, dass TLRs nicht nur wie bislang beschrieben, die humorale Immunantwort stimulieren, sondern durch Expression auf oder in Tumorzellen Einfluss auf das weitere Tumorwachstum nehmen können. Die Daten lassen damit schlussfolgern, dass je nach Tumorgewebe Toll-like Rezeptoren unterschiedlich stark exprimiert werden und eine bisher wenig berücksichtigte Kausalität hinsichtlich der Tumorprogression vermuten lassen. Eine virale Pathogenese durch das Genom per se in Interaktion mit den TLRs sei besonders bei Progression des Pankreaskarzinoms durch TLR7 und TLR8 vermutet. Eine ähnliche Kausalität bei Progression sei vor allem durch Interaktion viraler Genome mit TLR7, TLR8 und TLR9 beim kolorektalen Karzinom vermutet. Die Aktivierung von TLR7, TLR8 und TLR9 scheint beim Nierenzellkarzinom ebenfalls eine Rolle zu spielen. Auch ein bakterieller Faktor bei Tumorprogression kann vermutet werden. Diese Ergebnisse weisen auf eine Kombination einer bakteriellen und viralen Pathogenese beim Pankreaskarzinom hin und liefern somit eine mögliche mitbegründende Kausalität für die schlechte Prognose und rasche Progression dieses bösartigsten Tumors. Der chronische Entzündungsreiz stellt einen außerordentlich wichtigen Prozess bei Tumorprogression dar. Diese mit der Zielsetzung der Arbeit verbundenen Erkenntnisse weisen neue Wege für die Tumortherapie auf, einen chronischen Entzündungsprozess durch Blockierung von Toll-like Rezeptoren zu unterbinden. Somit könnten Wachstum, Neoangiogenese und Metastasierung möglicherweise verlangsamt oder sogar verhindert werden. Die Therapie maligner Erkrankungen mit herkömmlichen zytostatischen Methoden zielt vorwiegend auf die stoffwechselabhängigen Vorgänge der Zellproliferation ab. Es befindet sich aber nur ein relativ kleiner Anteil aller Tumorzellen in einer Proliferationsphase. Die Entdeckung und Differenzierung zellständiger, tumorassoziierter Antigene und die Herstellung spezifischer Antikörper stellt in diesem Zusammenhang ein neuartiges, zellphasenunabhängiges Wirkprinzip dar. Das lässt auf eine effektivere und nebenwirkungsärmere Tumortherapie hoffen. Bei verschiedenen Tumorerkrankungen erweist sich die Immuntherapie mit Antikörpern zunehmend als eine erfolgsversprechende Therapieform. Sie hat sich mittlerweile neben den herkömmlichen Behandlungsansätzen, der Operation, Chemotherapie und Bestrahlung, als vierte Säule fest etabliert. Insbesondere beim kolorektalen Karzinom sowie bei Lymphomen entwickelte sich die immunologische Tumortherapie in den letzten Jahren von der experimentellen Phase zu einer Standardtherapie. Da die Expression von Toll-like Rezeptoren auf Tumoren, wie in der vorliegenden Arbeit gesehen, stark hochreguliert ist und eine vergleichsweise geringe Expression auf Normalgewebe ersichtlich war, eignen sich Toll-like Rezeptoren daher als potentielle Ziele für eine immunologische Tumortherapie mit monoklonalen Antikörpern.
Die Organtransplantation stellt ein therapeutisches Verfahren für Patienten mit irreversibel geschädigten Organen dar. Doch weist dieses Behandlungskonzept weiterhin einen wesentlichen Nachteil auf: noch immer wird der langfristige Erfolg der Therapie zu oft durch die so genannte Transplantatabstoßung gefährdet. Hierbei handelt sich um eine vom Organtransplantat ausgelöste Immunantwort, die zu dessen Zerstörung führt. Die derzeit einzige Möglichkeit eine Abstoßung zu verhindern, ist die Unterdrückung des Immunsystems mit so genannten Immunsuppressiva. Auch wenn diese erstmals in den 60er Jahren des 20. Jahrhunderts erfolgreich eingesetzten Medikamente ständig verbessert werden, bleiben die von ihnen ausgelösten Nebenwirkungen weiterhin ein ernstzunehmendes Problem. Sie unterdrücken die gesamte körpereigene Abwehr, was zum Schutz der Organtransplantate vor Abstoßung gewünscht ist, doch fördern sie hierdurch die Entstehung von Tumoren und Infektionen. Bei der Transplantatabstoßung handelt es sich um eine von CD4+ T-Lymphozyten ausgelöste Immunantwort. Diese Lymphozyten werden von allogenen Peptiden, die von Spender-MHC-Molekülen stammen, über den indirekten Weg der Alloantigenerkennung aktiviert. An der Transplantatabstoßung ist zwar eine Vielzahl von Alloantigenen beteiligt, doch ist es möglich, Peptidantigene zu identifizieren, die einen nachweisbaren Effekt auf die Transplantatabstoßung ausüben. So wurde in der eigenen Arbeitsgruppe die für die Abstoßung allogener Organtransplantate beteiligten MHC (RT1u)-Peptidantigene charakterisiert. Insbesondere die Bedeutung des aus 19 Aminosäuren bestehenden allogenen Peptids P1 für die Alloimmunantwort wurde intensiv untersucht. So weisen P1-spezifische T-Lymphozyten ein ausgeprägtes Th1-Cytokin-Muster auf und beschleunigen die Abstoßung von Wistar-Furth-Organtransplantaten in Lewis-Ratten. Das Ziel dieser Arbeit war die Charakterisierung des T-Zellrezeptor Vb-Repertoires P1-spezifischer T-Lymphozyten mit der Methode des PCR-ELISA. In einem ersten Schritt wurden Thymozyten und T-Lymphozyten unterschiedlicher Lymphknotenstationen untersucht. Thymozyten exprimierten alle 22 TCR Vb-Elemente und einzig TCR Vb14 war überrepräsentiert. Die T-Lymphozyten der cervikalen, mesenterialen, iliakalen und poplitealen Lymphknoten zeigten ebenfalls eine charakteristische Überexpression bestimmter TCR Vb-Elemente. So exprimierten cervikale T-Lymphozyten bevorzugt die TCR Vb-Elemente 2, 6, 8.3 und 16, mesenteriale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2, 4, und 8.1, illiakale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2 und 6 und popliteale T-Lymphozyten die TCR Vb-Elemente 2, 4 und 9. Die Immunisierung mit dem nicht-immunogenen Kontrollpeptid (Autoantigen) Ac führte zu einer leichten Veränderung des T-Zellrezeptor-Repertoires, bei der die TCR Vb-Elemente 14 und 16 überexprimiert waren. Das Adjuvant TiterMax beeinflusste kaum das TCR Vb-Repertoire. Die Immunisierung mit dem allogenen Peptid P1 führte zu einer eindeutigen Beeinflussung des T-Zellrezeptor-Repertoires. Popliteale T-Lymphozyten, die 7 Tage nach Immunisierung analysiert wurden, zeigten ein Repertoire, bei dem die TCR Vb-Elemente 15, 16, 17 und 20 überexprimiert waren. Dieses Repertoire war am Tag 3 nach Immunisierung noch nicht so ausgebildet. Wurden die antigenspezifischen T-Lymphozyten nach ihrer Isolierung mit P1 in vitro restimuliert, so waren in diesem T-Zellrezeptor-Repertoire die TCR Vb-Elemente 8.3, 15, 16 und 20 überexprimiert. Zum Vergleich: in naiven T-Lymphozyten waren die Vb-Elemente 2, 4 und 9 überexprimiert. Damit war es zu einer deutlichen Verschiebung im T-Zellrezeptor-Repertoire antigenspezifischer T-Lymphozyten gekommen, die auf das Peptidantigen P1 zurückzuführen ist. Mit der Methode des PCR-ELISA wurde das T-Zellrezeptor-Repertoire antigenspezifischer T-Lymphozyten bestimmt. Hiermit sind wesentliche Voraussetzungen geschaffen worden, um T-Zellklone zu etablieren und ihre Bedeutung für die Transplantatabstoßung genauer zu untersuchen.
Die Tumorsuppressorproteine p33ING1b und p29ING4 (Inhibitor of Growth, ING) verhindern normalerweise die Entwicklung bestimmter Tumorarten, indem sie einen Transkriptionskomplex mit dem Tumorsuppressorgen p53 bilden. Die ING1b und ING4 Gene sind nach der Demonstration hoher Expressionswerte in verschiedenen Tumoren in den Mittelpunkt der Tumorforschung gerückt. Zudem hat die Immunogenität des p33ING1b Proteins in Patientinnen mit einem Mammakarzinom ihre potentielle Bedeutung für die Diagnose und eine auf dem Prinzip der Vakzinierung basierende Behandlung demonstriert. Häufig wird das Nierenzellkarzinom von einer großen Anzahl mononukleärer Zellen einschließlich T-Lymphozyten, NK-Zellen und Makrophagen infiltriert. Dabei wurde für frühe Tumorstadien in der vorliegenden Arbeit eine erhöhte Serumkonzentration an IL-2 und dessen Rezeptor (IL-2R) gezeigt, die auf eine erhöhte T-Zellproliferation und Aktivierung der Immunantwort im Tumorpatienten hindeutet. Eine verstärkte Expression von Zytokinen wie IFN-γ und TNF-α neben IL-2 im Serum weist, wie nachgewiesen, auf eine verstärkte Aktivierung von Th1 und zytotoxischen Tc1 Zellen im Tumorpatienten hin. Im Tumorgewebe selber akkumulieren T-Zellen in den Anfangsstadien des Nierenzellkarzinoms. Dies lässt eine lokale Tumorimmunantwort vermuten. Im peripheren Blut von Patienten später Stadien weisen die Ergebnisse dieser Arbeit jedoch auf eine stadienabhängige Abschwächung der gegen den Tumor gerichteten Th1-Antwort und eine Stärkung der Th2/Treg-Antwort mit supprimierender Auswirkung auf die Tumor-Immunabwehr hin. In fortgeschrittenen Tumorstadien bedeutet dies eine zunehmend inaktive Tumorimmunantwort. Intratumoral überwogen sowohl IL-10 positive CD4+ und CD8+ als auch IL-2 positive CD8+ T-Zellen, von denen immunsuppressive Effekte auf die Tumorimmunantwort vermutet werden. Möglicherweise entsteht durch eine Verschiebung im Zellverhältnis von zytotoxischen und T-Helferzellen gegenüber supprimierenden und regulatorischen Zellen ein Selektionsvorteil für das weitere Tumorwachstum. So wäre eine zytotoxische Immunantwort gegen den Tumor zunehmend ineffektiv. Immunologische Therapieansätze stellen wegen der Möglichkeit eines selektiven Angriffs auf Tumorzellen ein attraktives Konzept dar. Diese Arbeit zeigt, dass etwa 40% der untersuchten Patienten früher wie auch später Stadien eine signifikante Überexpression des ING1b Gens und über 30% eine signifikante Überexpression des ING4 Gens aufwiesen. Eine zytotoxische CD8+ sowie CD4+ T-Zell-Tumorimmunantwort gegen diese im Tumor selektiv überexprimierten Proteine könnte sich somit als ein attraktives Therapieziel erweisen. In der in begrenztem Umfang, da nicht thematischer Schwerpunkt der Arbeit, durchgeführten HLA-Analyse zeigte sich für die untersuchten HLA-A, -B und -C sowie HLA-DRA und -DRB Antigene im untersuchten Patientenkollektiv eine heterogene Genexpression. Der für verschiedenen Tumoren beschriebene Verlust von HLA Klasse I Molekülen auf der Tumorzelloberfläche stellt offensichtlich keine Allgemeingültigkeit dar. Beim Nierenzellkarzinom ist diese Beobachtung nach der eigenen Datenlage nicht unbedingt mit einem oft diskutierten Escape-Mechanismus gleichzusetzen. Dagegen zeigten sämtliche Patienten früher Stadien und 75% fortgeschrittener Tumoren eine signifikant herabregulierte HLA-G Expression auf. Die Bedeutung des HLA-G Moleküls für das Nierenzellkarzinom bleibt unklar, für andere Tumorentitäten wird es derzeit kontrovers diskutiert. Dessen Überexpression könnte sich als ein Selektionsvorteil für den Tumor herausstellen. Die Tatsache, dass sowohl im Tumor als auch im peripheren Blut p29ING4-positive T-Zellen nachweisbar sind, und dass diese Zellen in fortgeschrittenen Tumorstadien abnehmen, wurde in dieser Arbeit eindrücklich gezeigt. Dabei war der Anteil p29ING4-positiver CD4+ T-Zellen in frühen Tumoren größer als der spezifischer CD8+ T-Zellen. Dabei könnte es sich vermutlich um CD4+ T-Helferzellen und CD8+ zytotoxische T-Zellen handeln. Die Sequenz p29ING4 aa 149-158 bewirkte eine IL-2-Antwort and war für eine verstärkte Expression des IFN-γ in PBLs von Patienten früher Stadien bedeutsam. Sie löste dazu nur eine geringe IL-10-Antwort aus. Dies deutet auf eine stimulierende Rolle dieses p29ING4 Epitops für die Induktion einer zytotoxischen Tc1- aber auch einer Th1-vermittelten T-Zellantwort in den PBLs der Tumorpatienten hin. Schlussfolgernd wäre die therapeutische Effizienz des identifizierten p29ING4 Epitops für eine Immuntherapie klinisch zu überprüfen. Möglicherweise stellt eine auf p29ING4-basierte Immuntherapie in Kombination mit CTLs, die durch eine begleitende Zytokintherapie (z.B. INF-α und IL-2) aktiviert werden, bei Patienten mit p29ING4-überexprimierenden Nierentumoren ein wirksames immunologisches Therapiekonzept für die Zukunft dar.
169 Patienten mit Schilddrüsenmalignomen (65 männlich, 104 weiblich), im Erhebungszeitraum vom 01.01.1969 bis 01.07.1995, wurden retrospektiv bezüglich der verschiedenen Karzinomentitäten, der gewählten Operationsmethode und Operationsradikalität, sowie des postoperativen TNM- und UICC-Stadiums ausgewertet. Schwerpunkt der Auswertung lag auf Beobachtung von Überlebenszeit, Tumorletalität, Entstehung locoregionärer Rezidive (Lokalrezidive, Lymphknotenrezidive) rezidivfreie Zeit und Auftreten von Fernmetastasen im Vergleich niedriger zu höheren Tumorklassen. Die Resultate zeigten, daß papilläre Schilddrüsenkarzinome im Vergleich zu medullären und anaplastischen Karzinomen die beste, anaplastische Schilddrüsenkarzinome die schlechteste Prognose aufweisen. Rezidive traten bei allen Schilddrüsenmalignomen auf, jedoch fand sich ein Einfluß des histologischen Typ auf die Rezidivhäufigkeit in Abhängigkeit vom Stadium. Statistisch signifikante Unterschiede fanden sich im Vergleich R0- versus R1/R2-Resektion, so daß beim Schilddrüsenkarzinom unbedingt die vollständige Tumorentfernung angestrebt werden muß. Die Lymphadenektomie bietet beim differenzierten Karzinom im Stadium N0 keinen Vorteil, hingegen sollte im Stadium N1 Kompartment-orientiert vorgegangen werden. Aufgrund der frühen Metastasierung in die Lymphknoten ist beim medullären Schilddrüsenkarzinom eine Lymphknotendissektion der Kompartimente I – III unabhängig vom Stadium, sowohl bei Lymphknotenbefall, als auch Lymphknoten-negativen Patienten anzustreben, einschließlich der Ausräumung des Kompartment IV bei vorliegenden Lymphknotenfiliae im antero-superioren Mediastinum. Aus den Ergebnissen kann abgeleitet werden, daß Thyreoidektomie en Prinzip bei allen Malignomen erfolgen sollte, um okkulte Tumoranteile und eventuell vorliegende Mikrometastasen zu entfernen. Thyreoidektomie beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom, um die Möglichkeit der Radiojod-Therapie (RJT) zur Ablation des möglich verbliebenen Schilddrüsengewebes und möglicher bzw. vorhandener Filiae zu verbessern. Ausnahme ist ein, nach beidseitiger subtotaler Schilddrüsenresektion zufällig gefundenes solitäres okkultes papilläres Mikrokarzinom (pT1a), sofern der Tumor im Gesunden reseziert ist und Hinweise auf Lymphknotenfiliae fehlen. Selektive Lymphadenektomieverfahren werden nur beim differenzierten Schilddrüsenkarzinom im Stadium I und II nach UICC angewandt. Durchführung einer modifiziert radikalen Neck-Dissektion ist bei allen medullären Schilddrüsenkarzinomen unabhängig vom Stadium, sowie bei papillärem und follikulärem Schilddrüsenkarzinom im Stadium III und IV indiziert. Bei differenzierten Schilddrüsenkarzinomen erbringt die postoperative RJT einen signifikanten Vorteil in Rezidivrate und Prognose.
Ziel dieser Arbeit war es, prognoserelevante Faktoren für das kolorektale Karzinom anhand des eigenen Patientengutes zu untersuchen. Insbesondere sollte die prognostische Relevanz der Tumormarker CEA, CA 19-9 und p53 in Bezug auf tumorbedingtes Überleben und rezidivfreie Zeit analysiert werden, um anhand ihrer Ausprägung die Prognose eines Patienten nach primär chirurgischer Therapie besser definieren zu können. Dementsprechend sollte ein möglichst adäquates therapeutisches Vorgehen gewährleistet sein. Bezüglich des tumorbedingten Überlebens wurde anhand des Kaplan-Meier Verfahrens nachgewiesen, dass sowohl das UICC-Stadium als auch die Darmwandinfiltration (T-Status), Lymphknotenbefall (N-Status) und CEA im Serum als hochsignifikante Parameter dienen, wohingegen eine signifikante Einflussnahme für das Geschlecht, Alter, Tumorlokalisation, Grading, CA 19-9 und p53 (Serummessung) auf das Überleben nicht festgestellt wurde. Bei näherem Betrachten der einzelnen UICC-Stadien in Abhängigkeit von CEA war dieser der aussagekräfitgste prognostische Tumormarker (Serummessung, cut-off point >= 5 ng/ml) für Patienten in höherem UICC-Stadium (UICC III). Bei weiterer Betrachtung der einzelnen Subgruppen des UICC III-Stadiums war CEA insbesondere für Patienten in UICC IIIA am relevantesten. Bezüglich der beiden anderen Tumormarker CA 19-9 und p53 konnte mittels der Serummessungen keine Korrelation mit dem UICC-Stadium bzw. auch keine signifikante Einflussnahme auf das tumorbedingte Überleben festgestellt werden. Für die rezidivfreie Zeit zeigten UICC-Stadium, T-Status, N-Status, CEA (Serummessung) und Tumorlokalisation (Kolon/Rektum) eine signifikante Einflussnahme. Tumoren des Rektums hatten ein höheres Risikoprofil als die des Kolons. Die immunhistologische und molekulargenetische Analyse bezüglich aller drei Tumormarker bestätigte das UICC Stadium III als ein Risikostadium. Dabei lies sich entgegen der Serummessungen auch für CA 19-9 und p53 eine stadienabhängige Risiko-Korrelation darstellen. Des Weiteren korrelierte das Auftreten p53 spezifischer IgG Antikörper stark mit der p53 Proteinexpression im Gewebe, was die Annahme eines Zusammenhangs zwischen intrazellulärer Ansammlung von p53 in Tumorzellen und einer humoralen Antwort auf p53 stützt. Mit Ausnahme von CEA, zeigten CA 19-9 und p53 für sich alleine keine Korrelation zwischen erhöhten Serumwerten und/oder der Expression im Tumor und dem postoperativen Auftreten von Rezidiven. Dahingegen wurde erstmals in dieser Arbeit festgestellt, dass Patienten, die mindestens drei erhöhte Parameter (CEA, CA 19-9 und p53) im Serum und/oder im Tumor (Protein- oder Genexpression) hatten, eine höhere Rezidivrate (Lokal-, Metastasen) während der Tumornachsorge (36±6,6 Monate) zeigten; dies unabhängig von ihrem UICC Stadium (UICC I-III). Speziell diese Risikogruppe könnte von einer adjuvanten Therapie profitieren.
In der Zeit von Juni 1999 bis März 2001 wurden an der Chirurgischen Klinik Rastatt bei 40 Patienten insgesamt 43 computer- und roboterunterstützte zementfreie Hüfttotalendoprothesen mit dem System CASPAR geplant und implantiert. Von den 43 geplanten Hüftprothesenimplantationen konnten alle 40 Patienten (100%) mit diesem Verfahren operiert werden. 3 Patienten erhielten jeweils im Abstand von 12 Monaten eine zementfreie Hüftprothese mittels CASPAR-Fräsung auf der Gegenseite. Einen Abbruch der Operation aufgrund technischer Probleme fand sich in keinem Fall. In einer mittelfristigen Nachuntersuchung aller Patienten wurden wichtige klinische Parameter wie Schmerzempfinden, Beweglichkeit im Hüftgelenk und Mobilität im täglichen Leben erhoben. Diese Parameter wurden im Harris Hip Score und im Index nach Merle d ́Aubigné zusammengefasst. Zudem erfolgten radiologische Vergleichsaufnahmen als Kontrolle zu den unmittelbar postoperativ erstellten Röntgenbildern. Zusammenfassend ergibt die Auswertung des Harris Hip Score eine Verteilung von 38 Patienten in der Kategorie „sehr gut“ und 2 Patienten in der Kategorie „gut“. In dem Index nach Merle d ́Aubigné zusammengefasst zeigten die Untersuchungen ebenfalls ausgesprochen gute Ergebnisse. Hier fanden sich 36 Patienten in der Kategorie „sehr gut“. Die restlichen 4 Patienten erfüllten die Kriterien für ein „gut“. Dieses hervorragende outcome schlug sich in der Patientenzufriedenheit nieder. Die Bewegungsausmaße der mittels roboterassistierten Hüfte zeigten sehr gute Werte. In diesem Zusammenhang konnte auch in keinem Fall eine Schädigung mit Beeinträchtigung der pelvitrochantären Muskulatur festgestellt werden. Ein positives Trendelenburg- Zeichen fand sich bei keinem von uns mit CASPAR operierten Patienten. Die radiologischen Ergebnisse der robotergefrästen zementfrei implantierten Hüfttotalendoprothesen ergaben sehr gute Ergebnisse. Eine Lockerung oder Schaftsinterung konnte ebenso wenig wie eine Fehlpositionierung des Prothesenschaftes festgestellt werden. Insgesamt erbringt die Nachuntersuchung unserer mittels CASPAR-assistierten Patienten weitaus weniger Komplikationen als zum Teil in der Literatur beschrieben. Insbesondere die häufig erwähnten Weichteilschäden und Bewegungseinschränkungen, die durch Roboter verursacht sind, können wir nicht nachvollziehen.
In der vorliegenden Arbeit wurden Patienten einer deutschen Rehabilitationsklinik in den Jahren 1993 bis 2002 untersucht, die einer Knochendichtemessung während ihres stationären Aufenthaltes unterzogen wurden. Es wurden 795 Patienten erfasst, darunter 658 (82,8%) Frauen und 168 (17,2%) Männer. Bei 31% der Patienten wurde die Diagnose Osteoporose im Entlassungsbericht der Rehabilitationsklinik erwähnt. Die Alterspanne erstreckte sich von 35-88 Jahre, wobei 55% der Patienten älter als 60 Jahre waren. Bei 59% dieser Patienten mit der Diagnose Osteoporose im Entlassungsbericht der Rehabilitationsklinik lag messtechnisch nach WHO-Kriterien eine Osteoporose vor. Patienten mit Osteoporose hatten in der Anamnese deutlich häufiger Frakturen an typischer Lokalisation. Nach gesicherter Diagnose „Osteoporose“ entsprechend der Leitlinien, erhielten in der Rehabilitationsklinik 62% der Patienten eine medikamentöse Therapie im Vergleich zu nur 19% bei Einweisung. Bei genauerer Betrachtung entsprach die medikamentöse Therapie der Rehabilitationsklinik jedoch nicht den Leitlinien des DVO (Dachverband Osteologie) und stellte sich in 90% der Fälle als unzureichend dar. Der Schwerpunkt der medikamentösen Therapie konzentrierte sich mit 80% auf die Altersklasse der 61-70 jährigen Patienten. Ein geschlechtsspezifischer Unterschied in der Häufigkeit einer Osteoporosetherapie bestand nicht. 75% der Patienten mit zuvor bekannter Diagnose erhielten eine Therapie im Vergleich zu 57% mit neu gestellter Diagnose. Anamnestische Frakturen an typischer Lokalisation beeinflussten das Verschreibungsverhalten positiv. Der Frakturtyp spielte keine Rolle. In 63% der Fälle war auch hier die Therapie nicht leitlinienkonform und 30% der Patienten mit anamnestisch festgestellter Fraktur erhielten keine Therapie. Deutliche Defizite in der Versorgungssituation der Patienten lagen in der vorliegenden Untersuchung vor allem in der Umsetzung einer adäquaten Therapie nach Leitlinien entsprechender Diagnostik sowie in der primärärztlichen Versorgung. Die medikamentöse Versorgung konnte in der Rehabilitationsklinik um 200% gesteigert werden, wobei in nur 3% der Fälle eine leitliniengerechte Kombinationstherapie verordnet wurde. Es bleibt zu untersuchen, ob die Leitlinien des DVO in die Behandlung von Osteoporosepatienten in Zukunft integriert werden.
Einleitung: In den letzten Jahren hat sich das intraoperative, elektrophysiologische Neuromonitoring des Nervus recurrens in der Schilddrüsenchirurgie mehr und mehr etabliert und durchgesetzt. Patienten und Methode: In einer prospektiven Studie wurden 79 Patienten (61 weiblich, 19 männlich) an der Schilddrüse operiert. Dabei haben wir das System Nadelelektrode, bei dem die Elektrode durch das Ligamentum crycothyroideum in den Muskulus vocalis gestochen wird (Neurosign 100, Fa. Inomed) mit dem System Tubuselektrode, bei dem die Elektroden dem Stimmband anliegen (NIM-Response 2.0, Fa. Medtronic), verglichen. Es wurde der Nervus vagus, der Nervus laryngeus recurrens und der Nervus laryngeus superior identifiziert und ein EMG-Signal für jeden Nerv abgeleitet. Anschließend wurden hieraus Amplituden und Latenzzeizen der jeweiligen Ableitung bestimmt. Ergebnisse: Für den linken Nervus vagus ergab sich eine mittlere konstante Latenzzeit im Bereich von ca. 6,3 ms, die damit ca. 2,5 ms länger als die ebenfalls konstante Latenzzeit des rechten Nervus vagus (ungefähr 3,8 ms) war. Beim Nervus laryngeus recurrence wurde auf beiden Seiten eine konstante durchschnittliche Latenzzeit von ca. 2,2 -2,5 ms gemessen. Die Darstellung des Nervus laryngeus superior gestaltete sich technisch schwieriger und gelang nur in 37% der Fälle. Bei den identifizierten Nerven lagen im Mittel sowohl für den linken als auch für den rechten Nervus laryngeus superior mittlere konstante Latenzzeiten zwischen 1,8 ms und 2,0 ms vor. Zwischen beiden Neuromonitoringsystemen („Tubuselektrode“ vs. „Nadelelektrode“) fanden sich bezüglich der Latenzzeiten keine Unterschiede. Die Bestimmung der Amplituden ergab für alle drei Nerven bei den absoluten Messwerten ein inhomogenes Bild. Es zeigte sich allerdings, dass mit der Nadelelektrode ein im Mittel ca. drei- bis fünffach stärkeres Signal als mit der Tubuselektrode abgeleitet werden konnte. Schlussfolgerung: Aus den Ergebnissen kann die Forderung abgeleitet werden, dass das Neuromonitoring in Zukunft nicht nur zur Identifikation des Nervus laryngeus recurrence genutzt werden sollte, sondern auch zur Bestimmung von Amplitude und Latenzzeit, da insbesondere bei Amplitudenveränderungen mögliche Nervenschädigungen frühzeitig erkannt werden könnten. Da mit der Nadelelektrode grundsätzlich höhere Signalstärken zu erfassen waren, ist diese zu bevorzugen. Das Neuromonitoring hat sich als sinnvolles technisches Hilfsmittel bei Schilddrüseneingriffen herausgestellt, kann helfen die Rekurrenspareserate zu senken, erhöht die Sicherheit in der Ausbildung von jungen Operateuren und bietet die Möglichkeit der heute geforderten Dokumentation über die Nervendarstellung.
Heutzutage existieren verschiedene immunsuppressive Protokolle, die bei Patienten nach Nierentransplantation mit dem Ziel der Unterdrückung der immunologischen Abstoßungs-reaktion eingesetzt werden. Welche von diesen Protokollen aber seine Aufgabe am besten verwirklicht, ist bis jetzt noch offen geblieben. Das relativ neue Präparat MMF findet zu-nehmend im klinischen Alltag im Rahmen dieser Therapie seine Verwendung. In dieser Arbeit wurden die Funktionen regulatorischer T-Zellen aus Patienten nach Nierentrans-plantationen unter MMF basierter Immunsuppression untersucht. Sie wurden mit Hilfe verschiedener Verfahren mit dem Ziel charakterisiert, die günstigste immunsuppressive Kombination zu finden und ihre Wirkungen auf zellulärer Ebene zu analysieren. Insgesamt wurde festgestellt, dass die T-Zelllinien aus Patienten mit chronischer Abstoßung vom Th1-Zytokin-Profil und die aus stabilen Patienten vom Th2-Muster geprägt waren. Dies verdeutlicht die Rolle der Th1-Zellen bei der Induktion und Aufrechterhaltung der chroni-schen Abstoßung und die immunregulatorischen Eigenschaften der Th2-Zellen. Alle T-Zelllinien wiesen Spender-Peptid spezifische und signifikante Proliferationsaktivität, wo-bei die Antwort bei den Zelllinien aus chronischen Patienten viel höher ausfiel. Diese Tat-sache weist auf die besondere immunologische Aktivität der Th1-Zellen. Unter den T-Zelllinien aus stabilen Patienten unter Tacrolimus, MMF und Prednisolon wurden viel mehr CD4+CD25+ Zellen mit regulatorischen Eigenschaften beobachtet als bei stabilen Patienten unter anderen therapeutischen Kombinationen, was darauf hinweist, dass dieses Regime insbesondere die regulatorischen T-Zellen fördert. Tatsächlich hat die statistische Analyse des längerfristigen Verlaufs der Transplantatsituation von den Patienten aus dieser Studie gezeigt, dass unter Tacrolimus, MMF und Prednisolon der geringste Anteil an chro-nischen Abstoßungsreaktionen vorkam. Diese Tatsache könnte enorme Bedeutung für die Klinik haben, denn unsere Arbeit beweist erstmals auf zellulärer Ebene, dass gerade diese immunsuppressive Kombination die Toleranzmechanismen am stärksten fördert und somit am besten zum langzeitigen Transplantatüberleben beiträgt, wodurch sie in näherer Zu-kunft das Therapieregime der Wahl werden kann.
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkung einer chronischen Wunde auf die Lebensqualität von Diabetikern zu untersuchen. Dazu sollte die Lebensqualität von Diabetikern ohne chronische Wunde mit der Lebensqualität von Diabetikern mit chronischer Wunde verglichen werden. Analog dazu erfolgte ein Vergleich von Patienten mit und ohne chronischer Wunde, aber zusätzlicher dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Befragt wurden insgesammt 215 Patienten. Bei Patienten mit chronischer Wunde erfolgten jeweils drei Befragungen um eventuelle Veränderungen der Lebensqualität im Therapieverlauf zu ermittlen. Die Interviews erfolgten zum Zeitpunkt der Erstbefragung sowie nach einem und drei Monaten. Gemessen wurde die Lebensqualität durch die krankheitsübergreifenden Messinstrumente "Short-Form-36" (SF-36), dem "Nottingham Health Profile" (NHP)sowie dem neu entwickelten, krankheitsspezifischen "Würzburger Wundscore". Es zeigte sich, dass schon das Bestehen eines Diabetes mellitus zu einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität führt. Durch eine chronische Wunde kommt es ebenfalls zu einer deutlichen Verschlechterung der Lebensqualität, vor allem sind hier physische Bereiche stark eingeschränkt. Durch eine Dialysepflichtigkeit wird die Lebensqualität zwar auch eingeschränkt, jedoch nicht im selben Umfang wie durch eine chronische Wunde bzw. durch das alleinige Bestehen eines Diabetes mellitus. Bei Patienten mit chronischer Wunde wurde bei Untersuchungen im Therapieverlauf zwischen einem günstigen und einem ungünstigen Verlauf unterschieden. Es konnte hier keine signifikanten Veränderungen der Lebensqualität im Verlauf gezeigt werden. Es zeigte sich, dass eine gute Lebensqualität vor allem bei physischen Komponenten negativ mit dem Alter der Befragten korreliert. Männliche Diabetiker mit chronischer Wunde haben in fast allen Bereichen eine bessere Lebensqualität als Frauen. Der "Würzburger Wundscore" erwies sich als ein valides Instrument zur Messung der Lebensqualität bei Diabetikern mit chronischer Wunde mit einer höheren Änderungssensitivität bei Veränderungen der Lebensqualität bei günstigem Heilungsverlauf im Vergleich zu den SF-36 und NHP.
Die Wundheilung im Kolon ist ein wichtiges Thema in der Medizin, da sich dieser Prozess durch die besonderen Ausgangsbedingungen, wie etwa hohe Bakterienlast, ein hoher intraluminaler Druck und niedrigere Sauerstoffspannung von der viel untersuchten kutanen Wundheilung unterscheidet. Auch sind die Folgen einer Dehiszenz im Anastomosenbereich ungleich gravierender, besteht doch das Risiko einer Peritonitis, die mit hoher Letalität verbunden ist. Ziel dieser Arbeit war es, die komplikationslose Wundheilung über einen langen Zeitraum zu beobachten. Anhand des Verlaufs einer Vielzahl von für die Wundheilung wesentlichen Zytokinen sollte die Wundheilung am Kolon möglichst ausführlich untersucht werden. Im Rahmen meiner Fragestellung wurden 100 männliche Wistarratten unter anderem mit einer Anastomose am Übergang von Kolon sigmoideum zum Rektum versehen. Die Tiere waren in verschiedene Gruppen aufgeteilt und wurden je nach Gruppe zu einem der sechs verschiedenen Zeitpunkte (0, 3, 7, 14, 30 und 90 Tage post Operationem) getötet und die Anastomose wurde entnommen. Das Anastomosengewebe wurde für immunhistologische und ELISA Untersuchungen verwendet. Durch den langen Untersuchungszeitraum konnten nicht nur die initialen Phasen der Wundheilung, sondern auch die Phase der Bindegewebsbildung erfasst werden. Es wurden immunhistochemische Färbungen und ELISA-Analysen von verschiedenen proinflammatorischen (TNF-alfa, IFN-gamma), chemotaktischen (RANTES, MIP-2, MCP-1), angiogenetischen (VEGF, PDGF-B, FGF-2) und antiinflammatorischen (IL-10, IL-13) Zytokinen und TGF-beta1 durchgeführt. Dabei wurde eine insgesamt verzögerte Wundheilung festgestellt. Es zeigte sich eine wesentlich verlängerte inflammatorische Phase sowie eine verlängerte proliferative Phase. Erst von Tag 30 bis 90 kehrten die meisten Parameter wieder auf ein mehr oder minder normales Niveau zurück. Erwartungsgemäß waren die meisten histologisch positiven Zellen in der Anastomose selbst zu finden. Die Zellzahlen der Zellmarker ließen sich gut mit den Zytokinen in Einklang bringen. Jedoch ließen sich Zellzahlen und Zytokinkonzentration meist nicht korrelieren. Es traten mit IFN-gamma und RANTES zwei Zytokine auf, die im kutanen Modell nicht beobachtet wurden. IFN-gamma hemmt die meisten Zellen, die im Rahmen der proliferativen Phase benötigt werden und könnte ein Grund für die verlängerte inflammatorische Phase sein. Aus diesen Untersuchungen lässt sich schließen, dass die komplikationslose kolonische Wundheilung grundsätzlich mit der kutanen vergleichbar ist. Die Ergebnisse und Erkenntnisse aus dieser Arbeit werden jetzt als Grundlage für ein Modell mit erhöhter Dehiszenzwahrscheinlichkeit verwendet. Damit soll ein besseres und systematisches Verständnis für die Pathogenese der Anastomoseninsuffizienz gewonnen werden. So wird es möglich, auf histologischer Ebene und auf Proteinebene die Unterschiede zwischen komplikationsloser und komplikationsbehafteter Anastomosenheilung zu beobachten, sind die klinischen Folgen bei einer Leckage doch in vielen Fällen verheerend. Zudem wird es dann möglich sein, systematischer zu ergründen, wie etwa intraoperativ eingebrachte Zytokine oder zytokingetränkte Fäden das Wundmilieu verändern und beeinflussen.
Trotz radikaler chirurgischer Resektion kommt es bei Patienten mit kolorektalem Karzinom häufig zum Tumorrezidiv. In unserem Patientenkollektiv (n=51) erlitten innerhalb von 3 Jahren 18% der Patienten ein Rezidiv nach kurativer R0-Resektion. Eine mögliche Erklärung dafür wird in einer Suppression der Anti-Tumor-Immunantwort gesehen, die eine vollständige immunologische Tumorzerstörung verhindert. Regulatorische T(Treg)-Lymphozyten spielen hierbei eine wesentliche Rolle. Der Nachweis dieser Zellen und deren gesteigerte IL-10-Produktion könnte eine mögliche Erklärung für die hohe Rezidivrate bei Patienten mit kolorektalem Karzinom bieten. Ziel unserer Untersuchungen war es daher, die tumorspezifische Immunantwort bei Patienten mit kolorektalem Karzinom stadienabhängig (UICC I-IV) zu untersuchen und im Blut und Tumor vorhandene T-Zellen sowohl morphologisch als auch funktionell zu charakterisieren. Als tumorspezifisches Antigen wurde das Tumorsuppressorgen p53 gewählt, da es in bis zu 60% aller kolorektalen Karzinome überexprimiert wird. Präoperativ gewonnene periphere Blutlymphozyten (PBL) dieser Patienten wurden mit überlappenden synthetischen Peptidfragmenten der gesamten Wildtyp-p53-Proteinsequenz stimuliert und anhand der resultierenden Zytokinproduktion (IL-10, IFN-γ) verglichen (ELISPOT, ELISA). Sowohl Cytospinpräparate der PBL als auch Tumorgewebe wurden immunhistologisch in Einzel- und Doppelfärbung charakterisiert. Mittels ELISA wurde das Serum der Patienten auf das Vorhandensein von p53-Antikörpern untersucht. Spezifische p53-Mutationen und die Expression von Treg spezifischen Genen im Tumorgewebe wurden mittels Real-Time-PCR analysiert. Nur bei 35 % der untersuchten Patientensera (n=40) fanden sich p53-spezifische Antikörper, wobei keine Korrelation zum UICC-Stadium bestand. Es zeigte sich, dass sich die p53-Peptide, die eine IFN-γ Produktion hervorrufen, von denen unterscheiden, die eine IL-10 Expression induzieren. Unabhängig von spezifischen p53-Mutationen spielte dabei das UICC-Stadium für die IL-10-Produktion eine besondere Rolle. So produzierten nach Peptid-Stimulation T-Zellen von Patienten im UICC-Stadium II wesentlich mehr IL-10 als T-Zellen von Patienten fortgeschrittener Stadien. Für die IFN-γ-Produktion fand sich keine Korrelation zum UICC-Stadium. Die immunhistologischen Untersuchungen zeigten, dass Patienten höherer Stadien (UICC III/IV) mehr CD4+CD25+-Lymphozyten im Blut und eine stärkere p53-Akkumulation im Tumor aufweisen als Patienten niedrigerer Stadien. Die Expression Treg-spezifischer Gene (CD4, CD25,CTLA-4, Foxp3, GITR, GATA-3) im Tumor korrelierte ebenso mit dem UICC-Stadium und war im UICC-Stadium II gesteigert. p53 induziert sowohl eine IFN-γ als auch eine IL-10 Expression. Das Überwiegen der IL-10-Produktion deutet darauf hin, dass p53-spezifische Treg–Zellen direkt an der Modulation Anti-Tumor-Immunantwort beteiligt sind. Durch Überexpression von p53 induziert der Tumor selbst eine Th2-Immunantwort, die zu vermehrter Toleranz des Tumors durch die Lymphozyten führt. Dies stellt einen neuen möglichen Tumor-Escape-Mechanismus dar. Sowohl die IL-10 Spiegel im Blut als auch die Expression Treg-spezifischer Gene im Tumorgewebe korrelieren mit dem Stadium der Erkrankung. Dies scheint die schlechte Prognose und hohe Rezidivhäufigkeit von Patienten mit bereits weit fortgeschrittenen Karzinomen zu erklären. Die Ergebnisse der Arbeit eröffnen darüber hinaus neue Therapieoptionen: Eine Verschiebung der Anti-Tumor-Immunantwort hin zur vollständigen immunologischen Tumorzerstörung (Th1) wäre in Form einer spezifischen anti-IL-10-Antikörperapplikation oder einer gezielten Depletion der tumorspezifischen Treg–Zellen denkbar.
Neuere klinische Patientenanalysen wie auch experimentelle Daten zeigen die dominierende Bedeutung der über den indirekten Weg der Allo-Erkennung entstehenden T-Zell-gebundenen Immunreaktionen für die chronische Transplantatabtoßung auf. Hierzu wurden etablierte Th1 und Th2 Zellklone aus Transplantaten abstoßender (Th1 Typ) und toleranter (Th2 Typ) Tiere charakterisiert. Hergestellt wurden die T-Zell-Klone durch Stimulation Transplantat-infiltrierender Zellen aus akut abgestoßenen (WF→LEW Empfänger) und tolerierten (CTLA4-Ig behandelte WF→LEW) Nieren mit immundominanten Spender-Klasse II MHC Allopeptiden (RT1.Dμβ20-44) präsentiert durch Empfänger-Antigen präsentierende Zellen. In dieser Arbeit haben wir das regulatorische Potential dieser T-Zell-Klone in einem etablierten Nieren-Transplantationsmodell (WF→LEW) analysiert. LEW-Empfänger wurden mit niedrig dosiertem Cyclosporin A behandelt. Während die WF-Nierentransplantate unbehandelter LEW Empfänger akut abgestoßen wurden, führte die alleinige Cyclosporin-Gabe zu einer Verlängerung des Transplantat-Überlebens. Alle Transplantate wurden chronisch abgestoßen (Glomerulosklerose, interstitielle Fibrose und Zellinfiltration); syngene Kontrollen blieben unbeeinflusst. Der zusätzliche Th2-Zell-Klon-Transfer verhinderte die Abstoßung. Spender-Hauttransplantate wurden spezifisch akzeptiert. Die Nierentransplantate dieser Tiere blieben voll funktionsfähig; die Proteinurie blieb im gesamten Beobachtungszeitraum minimal. Immunhistologische Analysen tolerierter Transplantate (Th2-Zell-Klon Behandlung) wiesen im Gegensatz zu abgestoßene Transplantate eine stärkere Expression von GATA-3 auf, sowie von T1/ST2 und Th2 typischen Zytokinen auf zusammen mit verstärkten Expression von CD4+CD25+ Zellen sowie durch einer verstärkte T-Zell-Signale (B7-1-/B7-2CTLA-4) gekennzeichnet. Tiere mit übertragene Th1-Zell-Klonen stießen ihre Transplantate dagegen beschleunigt ab. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse erstmals die Funktion alloreaktiver Th1 und Th2 T-Zell-Klone in einem allogenen Transplantationsmodell auf. Die Beobachtungen zeigen die pathogene Rolle von Th1-Zellen bei der Transplantatabstoßung und die regulierenden Eigenschaften von Th2-Zellen gegenüber Th1-Zellen in vivo anschaulich auf.
Die Transplantation von Inselzellen aus dem Pankreas stellt eine mögliche Therapieoption zur Behandlung des Diabetes mellitus dar. Unverzichtbar ist hierzu eine saubere Aufreinigung des Inselgewebes. Die Aufreinigung wurde bislang mit Enzymgemischen durchgeführt. Die Problematik dieser Gemische ist zum einen die schwere Reproduzierbarkeit der Zusammensetzung und der Enzymaktivitäten der einzelnen Komponenten. Zum anderen sind diese kommerziell vertriebenen Kollagenasegemische teuer. Die Lösung dieser Probleme könnte daher in der rekombinanten Herstellung der einzelnen Komponenten des Gemisches liegen. Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit der rekombinaten Darstellung einer Kollagenase aus C. histolyticum zur Isolierung von Langerhansinseln aus dem porzinen Pankreas. Das Kollagenasegen konnte erfolgreich in einen bakteriellen Expressionsvektor mit dem T7 lac Promotor kloniert und die Proteinexpression induziert werden. Unter optimalen Bedingungen konnten 50mg Kollagenase/l Kultur erreicht werden. Bei der Klonierung wurde das Kollagenasegen um "tags" verlängert, die für die spätere Aufreinigung hilfreich sein sollten. Die Aufreinigung über die Poly-Histidin-Sequenz des Proteins blieb allerdings aus unbekannten Gründen erfolglos. Das Vorhandensein einer Poly-Histidin-Sequenz am Fusionsprotein kontte durch Western-Blot eindeutig nachgewiesen werden. Im FALGPA-Assay zeigten die Zelllysate keine Kollagenaseaktivität, allerdings konnte auch hier durch Western-Blot mit Hilfe eines spezifische Anti-Kollagenase-Antikörpers der Nachweis geführt werden, dass das rekombinante Protein eine Kollagagenase ist.
Der permanente Hypoparathyreoidismus ist charakterisiert durch eine unzureichende Produktion des Peptidhormons Parathormon. Die häufigste Ursache für einen Hypoparathyreoidismus sind Operationen im Halsbereich. Nach Schätzungen des Statistischen Bundesamtes kommen allein in Deutschland jährlich 500-4000 Neuerkrankungen hinzu. Die aus Kalzium und Vitamin D-Analoga bestehende Standardtherapie kann den Kalziumverlust durch die Niere nicht verhindern. Langfristig führt diese chronische Hyperkalzurie zur Niereninsuffizienz. Die bei anderen Hormonmangel-Erkrankungen wie Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose und Diabetes mellitus sehr erfolgreiche Hormonsubstitution befindet sich bei der Behandlung des Hypoparathyreoidismus noch im experimentellen Stadium. Einen Sonderfall der Hormonsubstitution stellt die Transplantation dar. Durch die Übertragung von Nebenschilddrüsengewebe wird die tagesrhythmische Parathormonsekretion wiederhergestellt. Im Gegensatz zur Autotransplantation, bei der nach Schilddrüsenoperationen Teile der eigenen Nebenschilddrüse vom Halsbereich in die Unterarmmuskulatur verlegt werden, kommt es bei der Allotransplantation (hier sind Transplantat und Empfänger genetisch nicht identisch) zur gefürchteten Abstoßung. Nur die dauerhafte Einnahme nebenwirkungsreicher immunsuppressiver Medikamente kann diese Immunantwort unterdrücken. Aus diesem Grund werden allogene Nebenschilddrüsentransplantationen in der Klinik auch nur in solchen Fällen durchgeführt, in denen der hypoparathyreoide Patient bereits transplantiert ist und daher ohnehin Immunsuppressiva erhält. Zur Immunologie der Abstoßung allogener Nebenschilddrüsentransplantate liegen kaum experimentelle Daten vor. In der vorliegenden Arbeit wurde insbesondere das Zusammenspiel von T-Lymphozyten und Makrophagen bei der Zerstörung von Nebenschilddrüsentransplantaten untersucht. Es scheint, dass die das Transplantat infiltrierenden Makrophagen neben ihrer Fähigkeit zur Antigenpräsentation auch als Effektorzellen an der Transplantatzerstörung beteiligt sind und dass dies durch aktivierte T-Lymphozyten gesteuert wird. In syngenen und allogenen Nebenschilddrüsentransplantaten, d.h. Transplantate, die zum Empfänger genetisch identisch bzw. nicht-identisch sind, wurden aktivierte Makrophagen nachgewiesen, die MHC-Klasse-II-Moleküle und kostimulatorische Moleküle auf der Zelloberfläche exprimieren. Zwischen Tag 3 und Tag 11 nach Transplantation befanden sich aktivierte T-Lymphozyten in den allogenen Transplantaten und zwischen Tag 4 und Tag 15 waren iNOS-positive Makrophagen als mögliche Effektorzellen nachzuweisen. Im Gegensatz dazu wurden in syngenen Nebenschilddrüsentransplantaten zwar aktivierte Makrophagen, aber keine aktivierten T-Lymphozyten nachgewiesen. Die aktivierten Makrophagen waren zudem nicht iNOS-positiv. Bei der Transplantatabstoßung handelt es sich um eine von T-Lymphozyten vermittelte Immunantwort. Um dies auch am Modell der heterotopen Nebenschilddrüsentransplantation zu untersuchen – hierzu werden die Nebenschilddrüsentransplantate unter die Nierenkapsel gelegt – wurden hypokalzämische Tiere mit dem für T-Lymphozyten immunogenen Peptid P1 sieben Tage vor Transplantation immunisiert. Wie erwartet, verkürzte sich die Transplantatfunktionszeit in diesen sensibilisierten Tieren von 15.8±1.8 Tagen auf 9.4±0.9 Tage. Das Muster der Zellinfiltration war ähnlich dem nicht-sensibilisierter Tiere. Wieder kam es kurz nach der Präsenz aktivierter T-Lymphozyten zum Auftreten iNOS-positiver Makrophagen, die bis zur vollständigen Zerstörung in den allogenen Nebenschilddrüsentransplantaten blieben. Aufgrund der Daten dieser Arbeit wird vermutet, dass die aktivierten Makrophagen bestimmte Signale von den aktivierten T-Lymphozyten erhalten, woraufhin diese das zur Produktion des zellschädigenden Stickstoffmonoxids (NO) notwendige Enzym iNOS exprimieren. Diese Ergebnisse deuten auf eine sehr eng abgestimmte Interaktion zwischen Makrophagen und T-Lymphozyten im Transplantat hin, die bisher so nicht beschrieben ist. Nebenschilddrüsentransplantate stellen somit ein attraktives Modell zur detaillierten Analyse der Immunologie der Transplantatabstoßung dar. Auch ist dieses Modell geeignet, insbesondere solche therapeutischen Strategien zu testen, die die Interaktion zwischen Makrophagen und T-Lymphozyten gezielt stören.
An der Abteilung für Kinderchirurgie des Universitätsklinikums Würzburg wurden von 1972 bis 2002 66 Kinder mit Gastroschisis und 48 Kinder mit Omphalocele behandelt. In dieser retrospektiven Studie wurden die perinatalen Daten und der Therapieverlauf dieser Kinder analysiert. Es konnte ein deutlicher Anstieg der Inzidenz der Gastroschisis festgestellt werden, während die Zahl der Kinder mit Omphalocele rückläufig war. Die Gastroschisis kam gehäuft bei Kindern vor, deren Mütter jünger als 25 Jahre und zum ersten Mal schwanger waren, wohingegen bei der Omphalocele das Alter der Mütter mehrheitlich über 26 Jahre lag. In der Schwangerschaftsanamnese konnte weder für die Gastroschisis noch die Omphalocele in dem Beobachtungszeitraum von 1972 bis 2002 ein eindeutiges Risikoprofil herausgefunden werden. Ein kompletter Wandel konnte in der Anzahl pränatal diagnostizierter Fälle mittels Sonographie beobachtet werden: Lag die Detektionsrate von 1972 bis 1988 noch bei 0%, so stieg sie in den letzten Jahren des Untersuchungszeitraums auf ca. 90%. Auch der Entbindungsmodus hat sich vollständig gewandelt: Bis 1982 wurden alle Kinder, die an der Universitätsklinik wegen Gastroschisis oder Omphalocele behandelt wurden, vaginal geboren. Ab 1993 wurden bis auf zwei Kinder alle mittels Sectio caesarea entbunden. Der Entbindungszeitpunkt lag in der Mehrzahl der Fälle vor Abschluss der Frühgeburtlichkeit. Postnatale Komplikationen ergaben sich somit aufgrund der Frühgeburtlichkeit, bei der Gastroschisis standen zusätzlich gastrointestinale, bei der Omphalocele respiratorische Probleme sowie v.a. kardiale Begleitfehlbildungen und komplexe Fehlbildungssyndrome im Vordergrund. Ein gehäuftes Vorkommen von Chromosomenanomalien konnte nicht nachgewiesen werden. Bei der postpartalen Therapie ist der operative Primärverschluss der Bauchdecke die Methode der Wahl und konnte in den letzten 10 Beobachtungsjahren in ca. 65% der Fälle durchgeführt werden. War das Organeventrat zu groß, so wurde eine Bauchdeckenersatzplastik angelegt, welche bis 1996 mit lyophilisierter Dura und ab 1997 mit Goretex durchgeführt wurde. Weitere Methoden wie der reine primäre Hautverschluss bei sehr großen Defekten wurden bis ca. 1979 eingesetzt und waren danach aufgrund einer erhöhten Komplikationsrate obsolet. Eine konservative Therapieform für große Omphalocelen wurde wegen hoher Letalität nach 1979 aufgegeben. Im postoperativen Verlauf standen bei der Gastroschisis die Sepsis und gastrointestinale Komplikationen im Vordergrund, bei der Omphalocele v.a. kardiale Probleme durch Begleitfehlbildungen sowie respiratorische Störungen. Aufgrund gastrointestinaler Komplikationen mussten Kinder mit Gastroschisis häufiger relaparotomiert und am Darm operiert werden, so dass verglichen mit der Omphalocele bei der Gastroschisis der Nahrungsaufbau verzögert und die Dauer des stationären Aufenthaltes länger war. Es konnte ein deutlicher Rückgang der Letalität aufgrund des verbesserten perioperativen Umfeldes beobachtet werden: Es verstarben mehr Kinder mit einer Omphalocele, die Letalität lag von 1972 bis 1992 bei 41% und sank von 1993 bis 2002 auf 9,1%, als Kinder mit einer Gastroschisis, wobei hier die Letalität von 21% auf 6,1% fiel. An erster Stelle der Todesursachen stand bei der Omphalocele die Sepsis, an zweiter Stelle die Folgen von Begleitfehlbildungen. Bei der Gastroschisis war die Hauptursache ebenso eine Sepsis. Von den Kindern mit angeborenen Bauchwanddefekten bzw. deren Eltern konnten ca. 50% mittels Fragebogen nachuntersucht werden. Alle Kinder, mit Ausnahme derer mit z.T. erheblichen Begleitfehlbildungen oder Syndromen, zeigten zum Untersuchungszeitpunkt eine altersgemäße Entwicklung und waren normgewichtig. Die Lebensqualität wurde von den Eltern als „sehr gut“ bzw. „gut“ bewertet. Zusammenfassend gesehen hat sich die Prognose für Kinder mit einer Gastroschisis oder einer Omphalocele in den letzten zwei Jahrzehnten durch deutliche Fortschritte in der pränatalen Diagnostik, der Geburtsplanung, der operativen Therapie und dem perioperativen Umfeld stark verbessert. Aus diesem Grund ist eine weitere enge Zusammenarbeit von Geburtshelfern, Neonatologen und Kinderchirurgen von größter Bedeutung.
T-Lymphozyten vermitteln sowohl die Transplantatabstoßung (Stichwort: allo-reaktive T-Lymphozyten) als auch die Transplantatprotektion (Stichwort: regula-torische T-Lymphozyten). Für ihre Aktivierung benötigen die T-Lymphozyten entsprechende T-Zellantigene, die im Rahmen der Transplantation als Transplantations- oder Alloantigene bezeichnet werden. Hierbei handelt es sich um die von den Zellen des Transplantates stammenden MHC-Klasse-I und Klasse-II Moleküle. Diese werden von dendritischen Zellen aufgenommen und zerkleinert. Die im Rahmen der Prozessierung entstandenen Peptide werden zusammen mit Selbst-MHC-Klasse-II-Molekülen an die Zelloberfläche transpor-tiert und dort den eigenen T-Lymphozyten präsentiert. Die Auswirkungen dieser über den indirekten Weg der Alloantigenerkennung vermittelten Aktivierung von T-Lymphozyten auf die Transplantatfunktion sind weitgehend bekannt: Die un-ter dem Einfluss alloreaktiver T-Lymphozyten induzierten Effektorzellen, wie zytotoxische T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Makrophagen und NK-Zellen, sind an der Zerstörung des Transplantates beteiligt. Ungeklärt ist, ob im Rah-men der allogenen Immunaktivierung neben aktivierenden auch inhibierende T-Zell-Antworten entstehen. Hierzu ist es notwendig, die während einer allogenen Immunantwort aktivierten CD4+ T-Lymphozyten genauer zu untersuchen. Ein wesentliches Ergebnis der vorliegenden Arbeit war die Beobachtung, dass sieben Tage nach Immunisierung mit dem allogenen Peptid P1 zwei unter-schiedliche Populationen an R73pos T-Lymphozyten zu unterscheiden waren. Sie wurden nach ihrer Fähigkeit, den anti-MHC-Klasse-II-Antikörper Ox6 zu binden, als R73pos, Ox6pos bzw. als R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten bezeichnet. Der Anteil der R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten an der Lymphknotenpopulation war mit ca. 5% im Vergleich zu den R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten mit 77% sehr gering. Nach Zugabe des Antigens P1 proliferierten ausschließlich die R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten, während die R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten für ihre Reaktivierung P1-beladene dendritische Zellen benötigten. Somit zeigten nur die R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten Eigenschaften antigenpräsentierender Zellen. Dies setzt neben der Expression von MHC-Klasse-II Molekülen auf der Zelloberfläche auch die Präsenz von Molekülen zur Kostimulation voraus. Bei der Restimulation antigenspezifischer T-Lymphozyten unterschieden sich die R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten in ihrer Fähigkeit als Stimulatorzellen nicht von reifen dendritischen Zellen, als den potentesten antigenstimulierenden Zel-len des Immunsystems. Wurden sie dagegen mit naiven T-Lymphozyten inku-biert, so war die induzierte T-Zellproliferation wesentlich schwächer als bei dendritischen Zellen: R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten: 3.700  687 cpm; dendriti-sche Zellen: 15.209  1.254 cpm. Sowohl für die Restimulation aktivierter T-Lymphozyten als auch für die Aktivie-rung naiver T-Lymphozyten ist es notwendig, dass die R73pos, Ox6pos Zellen neben MHC-Klasse-II Molekülen auch kostimulatorische Moleküle exprimieren. Exklusiv für die R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten wurde spezifische mRNA für MHC-Klasse-II, dem kostimulatorischen Molekül CD86 und CIITA III in der RT-PCR nachgewiesen. Die MHC-Klasse-II Moleküle auf der Oberfläche der R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten sind wichtig, um eine Beladung mit Antigenen, in diesem Fall mit Peptid P1, zu ermöglichen. Die Expression von MHC-Klasse-II Molekülen wird vom "Master-Regulator" MHC-II Transaktivator/Promotor oder CIITA reguliert. Nur in den R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten wurde auch das Transkript für den Promotor III (CITTA III) erfolgreich nachgewiesen. Über CD86 vermitteln die R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten die Kostimulation. Im Gegensatz zur allgemeinen Auffassung, wonach die durch T-Lymphozyten vermittelte Antigenpräsentation zur Induktion von Anergie führt, wurde diese Eigenschaft weder bei den R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten noch R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten beobachtet. Welche Bedeutung diesen Zellen bei der Trans-plantatabstoßung zukommt, ist zum jetzigen Zeitpunkt vollkommen ungeklärt. Ob sie z.B. für die Verstärkung der lokalen Immunantwort gegen das Transplan-tat benötigt werden, ist in weiterführenden Arbeiten zu untersuchen.
Solid organ transplantation is an established therapeutic approach in modern medicine to extend and to improve the life of patients in the final stages of organ failure. Transplantation between genetically non-identical individuals leads to the activation of the transplant recipient's immune system. This alloimmune response is a consequence of the recognition of foreign MHC molecules by alloreactive host T cells. To prevent their activation and the subsequently induced activation of further cell subsets (e.g. B cells, cytotoxic T cells, macrophages)immunosuppressive drugs are absolutely necessary in the clinic. However,permanent immunosuppression leads to severe side effects such as nephrotoxicity, diabetes and hyperlipidaemia, and a reduced immunity to infections and malignant diseases. At the moment, there is no real alternative to immunosuppression. The purpose of this study was to analyse the importance of rat dendritic cells with immune inhibitory properties to prevent the immune activation after experimental transplantation. The rat is one of the most important animal models for experimental organ transplantation in a clinic-relevant procedure. In order to modulate the immune response after transplantation in an antigenspecific manner, the strategy should include the alloantigens. These antigens have to be presented by immature dendritic cells in the absence of costimulatory signals in order to turn alloreactive T cells into anergic or regulatory T cells instead of effector T cells. For a certain rat model of allograft rejection,the immunodominant peptide P1 was identified as an important alloantigen which accelerates graft rejection. Such a model offers an attractive and practical approach to analyse the potential of host tolerogeneic dendritic cells pulsed with P1 to suppress the allograft-induced immune response in an antigen-specific manner without the need of chronic immunosuppression. A homogenous population of rat immature dendritic cells was generated from bone marrow precursors cultured with GM-CSF and IL-4 (= IL-4 DCs) or GM65 CSF and IL-10 (= IL-10 DCs). These cells with an identical immature phenotype showed no or a very low surface expression of costimulatory molecules like CD80 and CD86 and a 10-fold reduced expression of MHC class II molecules in comparison to mature splenic DCs. No obvious difference was observed between the phenotype of the IL-4 DCs and the IL-10 DCs. Neither IL-4 DCs nor IL-10 DCs were able to activate naïve T cells or to restimulate antigen-specific T cells. This strong inhibitory effect, mediated within 24 hours, was dependent on the number of immature dendritic cells added to the proliferation assay. Antigen-specific T cells pre-incubated with IL-4 DCs and IL-10 DCs, respectively, were not able to proliferate in the presence of P1-pulsed mature DCs. This anergic state was reversible with the addition of exogenous IL-2. T cells incubated with IL-4 DCs (= IL-4 DC-Ts) were able to inhibit the T cell proliferation in a cell number dependent manner. In contrast, antigen-specific T cells pre-incubated with P1-pulsed IL-10 DCs (= IL-10 DC-Ts)showed no effect on the proliferation assay. This was the unique difference between IL-4 DCs and IL-10 DCs found in the present study. Immature DCs influenced also the immune response after transplantation. Different numbers of P1-loaded immature IL-4 DCs and IL-10 DCs were transferred intravenously into Lewis rats one day before transplantation. The best results were obtained with 30 million P1-pulsed immature DCs which prolonged the survival time to a median of 11.2 ± 1.6 days. In addition, the antigen specificity of this effect was demonstrated with a third-party graft from Brown Norway donors. These findings suggest that an antigen-specific modulation of the immune response is possible using immature dendritic cells loaded with the allogeneic antigens. Even more, the protocols described in the present study show that the immune system can be, at least temporarily, controlled after transplantation without the use of immunosuppressive drugs.
In der Klinik für Handchirurgie Bad Neustadt/Saale wurden in den Jahren 1992-1995 62 Patienten aufgrund einer Lunatumnekrose operiert. Bei der hier vorliegenden Studie handelt es sich um Langzeitergebnisse nach operativer Versorgung. Das operative Spektrum umfasste STT-Fusionen, Panarthrodesen des Handgelenks, Proximal row carpectomy,OP nach Graner, Pisiformetransplantation, Radiusosteotomien.
Einleitung: In der Behandlung der peripheren arteriellen Verschlusskrankheit (pAVK) hat die Implantation von Kunststoffprothesen einen festen Stellenwert. Allerdings weisen diese, eine höhere Thrombogenität, Infekt- und damit auch Verschlussrate als die Eigenvene auf. Im Falle eines Bypassverschlusses ist die Extremität häufig gefährdet und es ergibt sich ein unmittelbarer Handlungsbedarf. Ziel der hier dargestellten Untersuchung war es, über einen bestimmten Zeitraum alle Fälle mit Bypassverschluss zu erfassen, um prognostische Kriterien und ein optimiertes Management dieser Patienten herauszuarbeiten. Material und Methoden: Anhand der MS-Access-Gefäßdatenbank der Abteilung für vaskuläre und endovaskuläre Chirurgie der Universitätsklinik Würzburg wurden alle Patienten, die im Zeitraum vom 01.01.1993 bis zum 31.12.2001 wegen eines Bypass-Verschlusses nach kniegelenks-überschreitender Rekonstruktion vorstellig wurden, erfasst und anhand der Aktenlage analysiert. Dabei wurden folgende Daten in die Untersuchung miteinbezogen: demographische Aspekte, kardiovaskuläre Risikofaktoren, Voroperationen, Medikation, Symptomatik und Indikation zur Erstoperation sowie zum Verschlusszeitpunkt, Umstände der Operation/Behandlung (Notfall, Operateur, Dauer, angewandtes Verfahren) und Verlaufsdaten (Komplikationen, Letalität, Offenheits- und Amputationsrate). Diese Daten wurden zunächst in eine MS-Excel-Tabelle eingelesen und dann mit Hilfe der SPSS-Software ausgewertet. Hierzu wurde verwendet: Chi-Quadrat-Test (Fisher und Yates bzw. Mehta und Patel), U-Test nach Mann und Whitney (Rangsummentest), Rangvarianzanalyse nach Kruskal und Wallis, Rangkorrelation nach Kendall, Überlebensstatistik nach Kaplan und Meier sowie die daraus resultierende multivariate Überlebensstatistik nach dem „Proportional Hazards“-Modell von Cox verwendet. Ergebnisse: Im genannten Zeitraum wurden 202 Patienten an einem solchen Bypassverschluss behandelt. Aus statistischen Gründen wurde in den Fällen, in denen im Verlauf beide Beine betroffen waren, das zweite ausgeschlossen. Bei 78% (n=157) dieser Patienten lag bei Erstimplantation eine chronisch-kritische Ischämie vor (21% AVK Stadium III, 51% Stadium VI), was auch mit dem Vorliegen kardiovaskulärer Risikofaktoren und Herzinsuffizienz korrelierte. Insgesamt waren bei 76 Patienten ein- bzw. durchflussverbessernde Maßnahmen der Arteria femoralis superficialis vor der Erstimplantation durchgeführt worden. Bei 75% (n = 154) der Bypässe waren die distalen Anastomosen im Bereich der A. poplitea III, A. tibialis anterior und des Truncus tibiofibularis erfolgt, wobei auch der Stenosierungsgrad der distalen Anschlussgefäße mit dem AVK-Stadium korrelierte. Es zeigte sich, dass mehr als 79% (n = 161) der Bypässe innerhalb eines Jahres wieder verschlossen waren, 27,7 % sofort (0-3 Tage), 52,0% im Sinne eines Früh- (4-365 Tage) und 20,3% im Sinne eines Spätverschlusses (> 1 Jahr). 30,2% (n = 61) der Patienten mussten beim ersten Verschluss bereits major-amputiert werden, bei allen anderen wurden überwiegend operative Revaskularisierungsmaßnahmen durchgeführt, davon erhielten 34 einen neuen Bypass. Dies wurde um so häufiger ausgeführt, je später der Verschluss auftrat. Die Offenheitsrate lag nach 1 Jahr bei 18,9% und nach 3 Jahren bei 13,1%, die Beinerhaltungsrate bei 58,4% bzw. 55,9%. Die multivariaten Analyse zeigte, dass eine Antikoagulation mit Marcumar, die Verwendung von Polyester (Dacron®) und die Erfahrung des Operateurs einen positiven Einfluss hatten. Dagegen verschlechterte sich die Prognose hinsichtlich Letalität, Offenheit und Beinerhalt bei Vorliegen einer Herz- und/oder Niereninsuffizienz signifikant. Aus den erhobenen Daten konnte ein Prognoseindex ermittelt werden: In Verbindung mit der Ausprägung der Begleiterkrankungen und des Allgemeinzustandes des Patienten kann abgeschätzt werden, ob eine weitere Bein-erhaltende Operation sinnvoll ist oder eine großzügige Indikation zur Amputation gestellt werden sollte. Diskussion: Der Verschluss eines Kunststoffbypasses mit distaler Anastomose unterhalb des Kniegelenks geht mit einer sehr ungünstigen Prognose einher. Anhand des hier vorgestellten Prognoseindex soll es dem Behandelnden erleichtert werden, eine Entscheidung zu treffen, inwiefern weiterführende Maßnahmen indiziert sind, oder ob der Patient eher von einer Beinamputation profitiert. Eine Marcumarisierung nach erfolgreicher Behandlung eines solchen Verschlusses sollte generell empfohlen werden. Weiterhin ist zu diskutieren, ob nicht eine Optimierung der Ergebnisse (in geeigneten Fällen) mit der Durchführung einer intra-arteriellen Lyse zur Demaskierung der zugrunde liegenden Ursache und anschließender gezielter Beseitigung dieser Läsion zu erreichen wäre. Um die Resultate generell zu verbessern, wäre sicher auch eine regelmäßige Ultraschallkontrolle der Prothesen sinnvoll, um einen drohenden Verschluss („failing graft“) durch eine rechtzeitige Intervention zu verhindern.
Bei hohen Inzidenz- und Sterblichkeitsraten ist die Sepsis eine ernstzunehmende Erkrankung mit zugleich ernormer volkswirtschaftlicher Relevanz. Anhand der Vorstellung der Ergebnisse einer Teilnahme an einer europäischen Querschnittstudie zur Sepsis-Epidemiolgie, die 2002 von der ESICM initiiert wurde und an der Intensivstationen ganz Europas teilnahmen, darunter auch die ITS der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg, sollen Schwierigkeiten bei der Erfassung dieses Krankheitsbildes aufgezeigt werden. Es wird die Entwicklung in der Definition des Sepsis-Begriffes diskutiert. Ferner wird das Augenmerk auf die verschiedenen, durch die Sepsis verursachten und dem öffentlichen Gesundheitswesen entstehenden Kosten gelegt und diese werden ihrer Gewichtung nach aufgeführt.
Einleitung: Da nach Verbrennungen und Verbrühungen, welche neben den Verkehrsunfällen zu den zweithäufigsten Verletzungen im Kindesalter zählen, eine Vielzahl der Kinder mit einer Kopressionstherapie behandelt wurden, stellte sich die Frage, in wie weit eine Kalibrierung und lokalitätsbezogene Druckkontrolle mittels piezoresistivem Drucksensor (PRPS) unter dem Kompressionanzug möglich ist und in welchem Druckbereich die verwendeten Kompressionsanzüge liegen? Material und Methoden: Zur Messung des Kompressionsdruckes wurde ein PRPS (Honeywell, 24PCAFA6D) verwendet. Die Druckaufnahme erfolgte über einen Ballon (Graseby Medical, Ø=20mm, h=4mm). Nach der Entwicklung eines Prototypen, der eine Kraft-Spannungskorrelation als repräsentative Meßgröße anzeigte, erfolgte die Kalibrierung des Sensors über eine Blutdruckmanschette in 10 Zyklen mit Schritten von 5 mmHg. Im Anschluß wurden im Rahmen von Routinekontrollen in unserer Ambulanz die Druckwerte der Kompressionen von 15 Patienten an insgesamt 41 Meßpunkten erhoben. Zur lokalitätsbezogenen Auswertung wurden die cervicocraniale Region, Thorax, Abdomen, Dorsum, sowie obere und untere Extremität unterschieden. Außerdem wurde zwischen Messungen paracicatral und epicicatral differenziert. Ergebnisse: (1) Die Kalibrierung unseres PRPS-Prototypen ergab eine linear verlaufende Druck-Spannungs-Korrelation, die über den gesamten Meßbereich auf einem Signifikanzniveau von p<0,001 arbeitete. (2) Die Druckwerte der Patientenmessungen lagen im Mittel bei 26,0 mmHg (±8,5 mmHg). (3) In Abhängigkeit von der Lokalisation ergab sich eine Rangfolge von 23,8±6,2 mmHg thorakal, 19,6±7,4 mmHg cervicocranial, 32,4±11,0 mmHg an den oberen Extremitäten, 27,3±5,6 mmHg dorsal und 27,5±4,1 mmHg an den unteren Extremitäten. (4) Paracicatrale Messungen ergaben 23,3±4,6 mmHg, direkt epicicatrale Druckwerte lagen bei 27,7±10,2 mmHg (p>0,05). (5) Druckwerte über weicher Gewebeunterlage standen mit 21,7±2,3 mmHg gemessenen 29,6±9,7 mmHg über harten Gewebestrukturen gegenüber (p≤0,05). (6) Druckmessungen an der Wange ergaben im Vergleich zu den restlichen Messungen mit 12,3±1,3 mmHg signifikant niedrigere Druckwerte (p≤0,01). Schlußfolgerung: Mittels PRPS ist erstmals eine einfache und kostengünstige Druckmessung möglich. Die Ergebnisse zeigen im Mittel mit etwa 25 mmHg ein auf der Basis der Kapillarkompressionstheorie ausreichenden Zieldruck. Ein höherer Zieldruck >30mmHg erscheint, mit Rücksicht auf die Compliance, nur an Lokalisationen mit wenig Unterhautfettgewebe und direkt subkutanen ossären Strukturen realisierbar.