Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I)
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Document Type
- Doctoral Thesis (256)
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Keywords
- Chirurgie (30)
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- Medizin (9)
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- Immunbiologie (8)
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Institute
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (503)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (34)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (23)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (20)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (19)
- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie (Institut für Röntgendiagnostik) (16)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie (ab 2004) (15)
- Kinderklinik und Poliklinik (14)
- Pathologisches Institut (13)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (8)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship (2)
- Abteilung für Molekulare Onkoimmunologie (1)
- Harvard Medical School, Boston, USA (1)
- Institut für Medizinische Lehre und Ausbildungsforschung, Universität Würzburg (1)
- Klinikum Fulda (1)
- Klinikum Main-Spessart Lohr (1)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship (Universitätsklinikum) (1)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Lehrkrankenhaus der Universität Würzburg: Klinikum Main-Spessart (1)
- Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin der Universität Würzburg (1)
Einleitung: In den letzten Jahren hat sich das intraoperative, elektrophysiologische Neuromonitoring des Nervus recurrens in der Schilddrüsenchirurgie mehr und mehr etabliert und durchgesetzt. Patienten und Methode: In einer prospektiven Studie wurden 79 Patienten (61 weiblich, 19 männlich) an der Schilddrüse operiert. Dabei haben wir das System Nadelelektrode, bei dem die Elektrode durch das Ligamentum crycothyroideum in den Muskulus vocalis gestochen wird (Neurosign 100, Fa. Inomed) mit dem System Tubuselektrode, bei dem die Elektroden dem Stimmband anliegen (NIM-Response 2.0, Fa. Medtronic), verglichen. Es wurde der Nervus vagus, der Nervus laryngeus recurrens und der Nervus laryngeus superior identifiziert und ein EMG-Signal für jeden Nerv abgeleitet. Anschließend wurden hieraus Amplituden und Latenzzeizen der jeweiligen Ableitung bestimmt. Ergebnisse: Für den linken Nervus vagus ergab sich eine mittlere konstante Latenzzeit im Bereich von ca. 6,3 ms, die damit ca. 2,5 ms länger als die ebenfalls konstante Latenzzeit des rechten Nervus vagus (ungefähr 3,8 ms) war. Beim Nervus laryngeus recurrence wurde auf beiden Seiten eine konstante durchschnittliche Latenzzeit von ca. 2,2 -2,5 ms gemessen. Die Darstellung des Nervus laryngeus superior gestaltete sich technisch schwieriger und gelang nur in 37% der Fälle. Bei den identifizierten Nerven lagen im Mittel sowohl für den linken als auch für den rechten Nervus laryngeus superior mittlere konstante Latenzzeiten zwischen 1,8 ms und 2,0 ms vor. Zwischen beiden Neuromonitoringsystemen („Tubuselektrode“ vs. „Nadelelektrode“) fanden sich bezüglich der Latenzzeiten keine Unterschiede. Die Bestimmung der Amplituden ergab für alle drei Nerven bei den absoluten Messwerten ein inhomogenes Bild. Es zeigte sich allerdings, dass mit der Nadelelektrode ein im Mittel ca. drei- bis fünffach stärkeres Signal als mit der Tubuselektrode abgeleitet werden konnte. Schlussfolgerung: Aus den Ergebnissen kann die Forderung abgeleitet werden, dass das Neuromonitoring in Zukunft nicht nur zur Identifikation des Nervus laryngeus recurrence genutzt werden sollte, sondern auch zur Bestimmung von Amplitude und Latenzzeit, da insbesondere bei Amplitudenveränderungen mögliche Nervenschädigungen frühzeitig erkannt werden könnten. Da mit der Nadelelektrode grundsätzlich höhere Signalstärken zu erfassen waren, ist diese zu bevorzugen. Das Neuromonitoring hat sich als sinnvolles technisches Hilfsmittel bei Schilddrüseneingriffen herausgestellt, kann helfen die Rekurrenspareserate zu senken, erhöht die Sicherheit in der Ausbildung von jungen Operateuren und bietet die Möglichkeit der heute geforderten Dokumentation über die Nervendarstellung.
Heutzutage existieren verschiedene immunsuppressive Protokolle, die bei Patienten nach Nierentransplantation mit dem Ziel der Unterdrückung der immunologischen Abstoßungs-reaktion eingesetzt werden. Welche von diesen Protokollen aber seine Aufgabe am besten verwirklicht, ist bis jetzt noch offen geblieben. Das relativ neue Präparat MMF findet zu-nehmend im klinischen Alltag im Rahmen dieser Therapie seine Verwendung. In dieser Arbeit wurden die Funktionen regulatorischer T-Zellen aus Patienten nach Nierentrans-plantationen unter MMF basierter Immunsuppression untersucht. Sie wurden mit Hilfe verschiedener Verfahren mit dem Ziel charakterisiert, die günstigste immunsuppressive Kombination zu finden und ihre Wirkungen auf zellulärer Ebene zu analysieren. Insgesamt wurde festgestellt, dass die T-Zelllinien aus Patienten mit chronischer Abstoßung vom Th1-Zytokin-Profil und die aus stabilen Patienten vom Th2-Muster geprägt waren. Dies verdeutlicht die Rolle der Th1-Zellen bei der Induktion und Aufrechterhaltung der chroni-schen Abstoßung und die immunregulatorischen Eigenschaften der Th2-Zellen. Alle T-Zelllinien wiesen Spender-Peptid spezifische und signifikante Proliferationsaktivität, wo-bei die Antwort bei den Zelllinien aus chronischen Patienten viel höher ausfiel. Diese Tat-sache weist auf die besondere immunologische Aktivität der Th1-Zellen. Unter den T-Zelllinien aus stabilen Patienten unter Tacrolimus, MMF und Prednisolon wurden viel mehr CD4+CD25+ Zellen mit regulatorischen Eigenschaften beobachtet als bei stabilen Patienten unter anderen therapeutischen Kombinationen, was darauf hinweist, dass dieses Regime insbesondere die regulatorischen T-Zellen fördert. Tatsächlich hat die statistische Analyse des längerfristigen Verlaufs der Transplantatsituation von den Patienten aus dieser Studie gezeigt, dass unter Tacrolimus, MMF und Prednisolon der geringste Anteil an chro-nischen Abstoßungsreaktionen vorkam. Diese Tatsache könnte enorme Bedeutung für die Klinik haben, denn unsere Arbeit beweist erstmals auf zellulärer Ebene, dass gerade diese immunsuppressive Kombination die Toleranzmechanismen am stärksten fördert und somit am besten zum langzeitigen Transplantatüberleben beiträgt, wodurch sie in näherer Zu-kunft das Therapieregime der Wahl werden kann.
Ziel dieser Arbeit war es, die Auswirkung einer chronischen Wunde auf die Lebensqualität von Diabetikern zu untersuchen. Dazu sollte die Lebensqualität von Diabetikern ohne chronische Wunde mit der Lebensqualität von Diabetikern mit chronischer Wunde verglichen werden. Analog dazu erfolgte ein Vergleich von Patienten mit und ohne chronischer Wunde, aber zusätzlicher dialysepflichtiger Niereninsuffizienz. Befragt wurden insgesammt 215 Patienten. Bei Patienten mit chronischer Wunde erfolgten jeweils drei Befragungen um eventuelle Veränderungen der Lebensqualität im Therapieverlauf zu ermittlen. Die Interviews erfolgten zum Zeitpunkt der Erstbefragung sowie nach einem und drei Monaten. Gemessen wurde die Lebensqualität durch die krankheitsübergreifenden Messinstrumente "Short-Form-36" (SF-36), dem "Nottingham Health Profile" (NHP)sowie dem neu entwickelten, krankheitsspezifischen "Würzburger Wundscore". Es zeigte sich, dass schon das Bestehen eines Diabetes mellitus zu einer erheblichen Verschlechterung der Lebensqualität führt. Durch eine chronische Wunde kommt es ebenfalls zu einer deutlichen Verschlechterung der Lebensqualität, vor allem sind hier physische Bereiche stark eingeschränkt. Durch eine Dialysepflichtigkeit wird die Lebensqualität zwar auch eingeschränkt, jedoch nicht im selben Umfang wie durch eine chronische Wunde bzw. durch das alleinige Bestehen eines Diabetes mellitus. Bei Patienten mit chronischer Wunde wurde bei Untersuchungen im Therapieverlauf zwischen einem günstigen und einem ungünstigen Verlauf unterschieden. Es konnte hier keine signifikanten Veränderungen der Lebensqualität im Verlauf gezeigt werden. Es zeigte sich, dass eine gute Lebensqualität vor allem bei physischen Komponenten negativ mit dem Alter der Befragten korreliert. Männliche Diabetiker mit chronischer Wunde haben in fast allen Bereichen eine bessere Lebensqualität als Frauen. Der "Würzburger Wundscore" erwies sich als ein valides Instrument zur Messung der Lebensqualität bei Diabetikern mit chronischer Wunde mit einer höheren Änderungssensitivität bei Veränderungen der Lebensqualität bei günstigem Heilungsverlauf im Vergleich zu den SF-36 und NHP.
Die Wundheilung im Kolon ist ein wichtiges Thema in der Medizin, da sich dieser Prozess durch die besonderen Ausgangsbedingungen, wie etwa hohe Bakterienlast, ein hoher intraluminaler Druck und niedrigere Sauerstoffspannung von der viel untersuchten kutanen Wundheilung unterscheidet. Auch sind die Folgen einer Dehiszenz im Anastomosenbereich ungleich gravierender, besteht doch das Risiko einer Peritonitis, die mit hoher Letalität verbunden ist. Ziel dieser Arbeit war es, die komplikationslose Wundheilung über einen langen Zeitraum zu beobachten. Anhand des Verlaufs einer Vielzahl von für die Wundheilung wesentlichen Zytokinen sollte die Wundheilung am Kolon möglichst ausführlich untersucht werden. Im Rahmen meiner Fragestellung wurden 100 männliche Wistarratten unter anderem mit einer Anastomose am Übergang von Kolon sigmoideum zum Rektum versehen. Die Tiere waren in verschiedene Gruppen aufgeteilt und wurden je nach Gruppe zu einem der sechs verschiedenen Zeitpunkte (0, 3, 7, 14, 30 und 90 Tage post Operationem) getötet und die Anastomose wurde entnommen. Das Anastomosengewebe wurde für immunhistologische und ELISA Untersuchungen verwendet. Durch den langen Untersuchungszeitraum konnten nicht nur die initialen Phasen der Wundheilung, sondern auch die Phase der Bindegewebsbildung erfasst werden. Es wurden immunhistochemische Färbungen und ELISA-Analysen von verschiedenen proinflammatorischen (TNF-alfa, IFN-gamma), chemotaktischen (RANTES, MIP-2, MCP-1), angiogenetischen (VEGF, PDGF-B, FGF-2) und antiinflammatorischen (IL-10, IL-13) Zytokinen und TGF-beta1 durchgeführt. Dabei wurde eine insgesamt verzögerte Wundheilung festgestellt. Es zeigte sich eine wesentlich verlängerte inflammatorische Phase sowie eine verlängerte proliferative Phase. Erst von Tag 30 bis 90 kehrten die meisten Parameter wieder auf ein mehr oder minder normales Niveau zurück. Erwartungsgemäß waren die meisten histologisch positiven Zellen in der Anastomose selbst zu finden. Die Zellzahlen der Zellmarker ließen sich gut mit den Zytokinen in Einklang bringen. Jedoch ließen sich Zellzahlen und Zytokinkonzentration meist nicht korrelieren. Es traten mit IFN-gamma und RANTES zwei Zytokine auf, die im kutanen Modell nicht beobachtet wurden. IFN-gamma hemmt die meisten Zellen, die im Rahmen der proliferativen Phase benötigt werden und könnte ein Grund für die verlängerte inflammatorische Phase sein. Aus diesen Untersuchungen lässt sich schließen, dass die komplikationslose kolonische Wundheilung grundsätzlich mit der kutanen vergleichbar ist. Die Ergebnisse und Erkenntnisse aus dieser Arbeit werden jetzt als Grundlage für ein Modell mit erhöhter Dehiszenzwahrscheinlichkeit verwendet. Damit soll ein besseres und systematisches Verständnis für die Pathogenese der Anastomoseninsuffizienz gewonnen werden. So wird es möglich, auf histologischer Ebene und auf Proteinebene die Unterschiede zwischen komplikationsloser und komplikationsbehafteter Anastomosenheilung zu beobachten, sind die klinischen Folgen bei einer Leckage doch in vielen Fällen verheerend. Zudem wird es dann möglich sein, systematischer zu ergründen, wie etwa intraoperativ eingebrachte Zytokine oder zytokingetränkte Fäden das Wundmilieu verändern und beeinflussen.
Trotz radikaler chirurgischer Resektion kommt es bei Patienten mit kolorektalem Karzinom häufig zum Tumorrezidiv. In unserem Patientenkollektiv (n=51) erlitten innerhalb von 3 Jahren 18% der Patienten ein Rezidiv nach kurativer R0-Resektion. Eine mögliche Erklärung dafür wird in einer Suppression der Anti-Tumor-Immunantwort gesehen, die eine vollständige immunologische Tumorzerstörung verhindert. Regulatorische T(Treg)-Lymphozyten spielen hierbei eine wesentliche Rolle. Der Nachweis dieser Zellen und deren gesteigerte IL-10-Produktion könnte eine mögliche Erklärung für die hohe Rezidivrate bei Patienten mit kolorektalem Karzinom bieten. Ziel unserer Untersuchungen war es daher, die tumorspezifische Immunantwort bei Patienten mit kolorektalem Karzinom stadienabhängig (UICC I-IV) zu untersuchen und im Blut und Tumor vorhandene T-Zellen sowohl morphologisch als auch funktionell zu charakterisieren. Als tumorspezifisches Antigen wurde das Tumorsuppressorgen p53 gewählt, da es in bis zu 60% aller kolorektalen Karzinome überexprimiert wird. Präoperativ gewonnene periphere Blutlymphozyten (PBL) dieser Patienten wurden mit überlappenden synthetischen Peptidfragmenten der gesamten Wildtyp-p53-Proteinsequenz stimuliert und anhand der resultierenden Zytokinproduktion (IL-10, IFN-γ) verglichen (ELISPOT, ELISA). Sowohl Cytospinpräparate der PBL als auch Tumorgewebe wurden immunhistologisch in Einzel- und Doppelfärbung charakterisiert. Mittels ELISA wurde das Serum der Patienten auf das Vorhandensein von p53-Antikörpern untersucht. Spezifische p53-Mutationen und die Expression von Treg spezifischen Genen im Tumorgewebe wurden mittels Real-Time-PCR analysiert. Nur bei 35 % der untersuchten Patientensera (n=40) fanden sich p53-spezifische Antikörper, wobei keine Korrelation zum UICC-Stadium bestand. Es zeigte sich, dass sich die p53-Peptide, die eine IFN-γ Produktion hervorrufen, von denen unterscheiden, die eine IL-10 Expression induzieren. Unabhängig von spezifischen p53-Mutationen spielte dabei das UICC-Stadium für die IL-10-Produktion eine besondere Rolle. So produzierten nach Peptid-Stimulation T-Zellen von Patienten im UICC-Stadium II wesentlich mehr IL-10 als T-Zellen von Patienten fortgeschrittener Stadien. Für die IFN-γ-Produktion fand sich keine Korrelation zum UICC-Stadium. Die immunhistologischen Untersuchungen zeigten, dass Patienten höherer Stadien (UICC III/IV) mehr CD4+CD25+-Lymphozyten im Blut und eine stärkere p53-Akkumulation im Tumor aufweisen als Patienten niedrigerer Stadien. Die Expression Treg-spezifischer Gene (CD4, CD25,CTLA-4, Foxp3, GITR, GATA-3) im Tumor korrelierte ebenso mit dem UICC-Stadium und war im UICC-Stadium II gesteigert. p53 induziert sowohl eine IFN-γ als auch eine IL-10 Expression. Das Überwiegen der IL-10-Produktion deutet darauf hin, dass p53-spezifische Treg–Zellen direkt an der Modulation Anti-Tumor-Immunantwort beteiligt sind. Durch Überexpression von p53 induziert der Tumor selbst eine Th2-Immunantwort, die zu vermehrter Toleranz des Tumors durch die Lymphozyten führt. Dies stellt einen neuen möglichen Tumor-Escape-Mechanismus dar. Sowohl die IL-10 Spiegel im Blut als auch die Expression Treg-spezifischer Gene im Tumorgewebe korrelieren mit dem Stadium der Erkrankung. Dies scheint die schlechte Prognose und hohe Rezidivhäufigkeit von Patienten mit bereits weit fortgeschrittenen Karzinomen zu erklären. Die Ergebnisse der Arbeit eröffnen darüber hinaus neue Therapieoptionen: Eine Verschiebung der Anti-Tumor-Immunantwort hin zur vollständigen immunologischen Tumorzerstörung (Th1) wäre in Form einer spezifischen anti-IL-10-Antikörperapplikation oder einer gezielten Depletion der tumorspezifischen Treg–Zellen denkbar.
Neuere klinische Patientenanalysen wie auch experimentelle Daten zeigen die dominierende Bedeutung der über den indirekten Weg der Allo-Erkennung entstehenden T-Zell-gebundenen Immunreaktionen für die chronische Transplantatabtoßung auf. Hierzu wurden etablierte Th1 und Th2 Zellklone aus Transplantaten abstoßender (Th1 Typ) und toleranter (Th2 Typ) Tiere charakterisiert. Hergestellt wurden die T-Zell-Klone durch Stimulation Transplantat-infiltrierender Zellen aus akut abgestoßenen (WF→LEW Empfänger) und tolerierten (CTLA4-Ig behandelte WF→LEW) Nieren mit immundominanten Spender-Klasse II MHC Allopeptiden (RT1.Dμβ20-44) präsentiert durch Empfänger-Antigen präsentierende Zellen. In dieser Arbeit haben wir das regulatorische Potential dieser T-Zell-Klone in einem etablierten Nieren-Transplantationsmodell (WF→LEW) analysiert. LEW-Empfänger wurden mit niedrig dosiertem Cyclosporin A behandelt. Während die WF-Nierentransplantate unbehandelter LEW Empfänger akut abgestoßen wurden, führte die alleinige Cyclosporin-Gabe zu einer Verlängerung des Transplantat-Überlebens. Alle Transplantate wurden chronisch abgestoßen (Glomerulosklerose, interstitielle Fibrose und Zellinfiltration); syngene Kontrollen blieben unbeeinflusst. Der zusätzliche Th2-Zell-Klon-Transfer verhinderte die Abstoßung. Spender-Hauttransplantate wurden spezifisch akzeptiert. Die Nierentransplantate dieser Tiere blieben voll funktionsfähig; die Proteinurie blieb im gesamten Beobachtungszeitraum minimal. Immunhistologische Analysen tolerierter Transplantate (Th2-Zell-Klon Behandlung) wiesen im Gegensatz zu abgestoßene Transplantate eine stärkere Expression von GATA-3 auf, sowie von T1/ST2 und Th2 typischen Zytokinen auf zusammen mit verstärkten Expression von CD4+CD25+ Zellen sowie durch einer verstärkte T-Zell-Signale (B7-1-/B7-2CTLA-4) gekennzeichnet. Tiere mit übertragene Th1-Zell-Klonen stießen ihre Transplantate dagegen beschleunigt ab. Zusammenfassend zeigen die Ergebnisse erstmals die Funktion alloreaktiver Th1 und Th2 T-Zell-Klone in einem allogenen Transplantationsmodell auf. Die Beobachtungen zeigen die pathogene Rolle von Th1-Zellen bei der Transplantatabstoßung und die regulierenden Eigenschaften von Th2-Zellen gegenüber Th1-Zellen in vivo anschaulich auf.
Die Transplantation von Inselzellen aus dem Pankreas stellt eine mögliche Therapieoption zur Behandlung des Diabetes mellitus dar. Unverzichtbar ist hierzu eine saubere Aufreinigung des Inselgewebes. Die Aufreinigung wurde bislang mit Enzymgemischen durchgeführt. Die Problematik dieser Gemische ist zum einen die schwere Reproduzierbarkeit der Zusammensetzung und der Enzymaktivitäten der einzelnen Komponenten. Zum anderen sind diese kommerziell vertriebenen Kollagenasegemische teuer. Die Lösung dieser Probleme könnte daher in der rekombinanten Herstellung der einzelnen Komponenten des Gemisches liegen. Diese Arbeit beschäftigt sich daher mit der rekombinaten Darstellung einer Kollagenase aus C. histolyticum zur Isolierung von Langerhansinseln aus dem porzinen Pankreas. Das Kollagenasegen konnte erfolgreich in einen bakteriellen Expressionsvektor mit dem T7 lac Promotor kloniert und die Proteinexpression induziert werden. Unter optimalen Bedingungen konnten 50mg Kollagenase/l Kultur erreicht werden. Bei der Klonierung wurde das Kollagenasegen um "tags" verlängert, die für die spätere Aufreinigung hilfreich sein sollten. Die Aufreinigung über die Poly-Histidin-Sequenz des Proteins blieb allerdings aus unbekannten Gründen erfolglos. Das Vorhandensein einer Poly-Histidin-Sequenz am Fusionsprotein kontte durch Western-Blot eindeutig nachgewiesen werden. Im FALGPA-Assay zeigten die Zelllysate keine Kollagenaseaktivität, allerdings konnte auch hier durch Western-Blot mit Hilfe eines spezifische Anti-Kollagenase-Antikörpers der Nachweis geführt werden, dass das rekombinante Protein eine Kollagagenase ist.
Der permanente Hypoparathyreoidismus ist charakterisiert durch eine unzureichende Produktion des Peptidhormons Parathormon. Die häufigste Ursache für einen Hypoparathyreoidismus sind Operationen im Halsbereich. Nach Schätzungen des Statistischen Bundesamtes kommen allein in Deutschland jährlich 500-4000 Neuerkrankungen hinzu. Die aus Kalzium und Vitamin D-Analoga bestehende Standardtherapie kann den Kalziumverlust durch die Niere nicht verhindern. Langfristig führt diese chronische Hyperkalzurie zur Niereninsuffizienz. Die bei anderen Hormonmangel-Erkrankungen wie Nebenniereninsuffizienz, Hypothyreose und Diabetes mellitus sehr erfolgreiche Hormonsubstitution befindet sich bei der Behandlung des Hypoparathyreoidismus noch im experimentellen Stadium. Einen Sonderfall der Hormonsubstitution stellt die Transplantation dar. Durch die Übertragung von Nebenschilddrüsengewebe wird die tagesrhythmische Parathormonsekretion wiederhergestellt. Im Gegensatz zur Autotransplantation, bei der nach Schilddrüsenoperationen Teile der eigenen Nebenschilddrüse vom Halsbereich in die Unterarmmuskulatur verlegt werden, kommt es bei der Allotransplantation (hier sind Transplantat und Empfänger genetisch nicht identisch) zur gefürchteten Abstoßung. Nur die dauerhafte Einnahme nebenwirkungsreicher immunsuppressiver Medikamente kann diese Immunantwort unterdrücken. Aus diesem Grund werden allogene Nebenschilddrüsentransplantationen in der Klinik auch nur in solchen Fällen durchgeführt, in denen der hypoparathyreoide Patient bereits transplantiert ist und daher ohnehin Immunsuppressiva erhält. Zur Immunologie der Abstoßung allogener Nebenschilddrüsentransplantate liegen kaum experimentelle Daten vor. In der vorliegenden Arbeit wurde insbesondere das Zusammenspiel von T-Lymphozyten und Makrophagen bei der Zerstörung von Nebenschilddrüsentransplantaten untersucht. Es scheint, dass die das Transplantat infiltrierenden Makrophagen neben ihrer Fähigkeit zur Antigenpräsentation auch als Effektorzellen an der Transplantatzerstörung beteiligt sind und dass dies durch aktivierte T-Lymphozyten gesteuert wird. In syngenen und allogenen Nebenschilddrüsentransplantaten, d.h. Transplantate, die zum Empfänger genetisch identisch bzw. nicht-identisch sind, wurden aktivierte Makrophagen nachgewiesen, die MHC-Klasse-II-Moleküle und kostimulatorische Moleküle auf der Zelloberfläche exprimieren. Zwischen Tag 3 und Tag 11 nach Transplantation befanden sich aktivierte T-Lymphozyten in den allogenen Transplantaten und zwischen Tag 4 und Tag 15 waren iNOS-positive Makrophagen als mögliche Effektorzellen nachzuweisen. Im Gegensatz dazu wurden in syngenen Nebenschilddrüsentransplantaten zwar aktivierte Makrophagen, aber keine aktivierten T-Lymphozyten nachgewiesen. Die aktivierten Makrophagen waren zudem nicht iNOS-positiv. Bei der Transplantatabstoßung handelt es sich um eine von T-Lymphozyten vermittelte Immunantwort. Um dies auch am Modell der heterotopen Nebenschilddrüsentransplantation zu untersuchen – hierzu werden die Nebenschilddrüsentransplantate unter die Nierenkapsel gelegt – wurden hypokalzämische Tiere mit dem für T-Lymphozyten immunogenen Peptid P1 sieben Tage vor Transplantation immunisiert. Wie erwartet, verkürzte sich die Transplantatfunktionszeit in diesen sensibilisierten Tieren von 15.8±1.8 Tagen auf 9.4±0.9 Tage. Das Muster der Zellinfiltration war ähnlich dem nicht-sensibilisierter Tiere. Wieder kam es kurz nach der Präsenz aktivierter T-Lymphozyten zum Auftreten iNOS-positiver Makrophagen, die bis zur vollständigen Zerstörung in den allogenen Nebenschilddrüsentransplantaten blieben. Aufgrund der Daten dieser Arbeit wird vermutet, dass die aktivierten Makrophagen bestimmte Signale von den aktivierten T-Lymphozyten erhalten, woraufhin diese das zur Produktion des zellschädigenden Stickstoffmonoxids (NO) notwendige Enzym iNOS exprimieren. Diese Ergebnisse deuten auf eine sehr eng abgestimmte Interaktion zwischen Makrophagen und T-Lymphozyten im Transplantat hin, die bisher so nicht beschrieben ist. Nebenschilddrüsentransplantate stellen somit ein attraktives Modell zur detaillierten Analyse der Immunologie der Transplantatabstoßung dar. Auch ist dieses Modell geeignet, insbesondere solche therapeutischen Strategien zu testen, die die Interaktion zwischen Makrophagen und T-Lymphozyten gezielt stören.
An der Abteilung für Kinderchirurgie des Universitätsklinikums Würzburg wurden von 1972 bis 2002 66 Kinder mit Gastroschisis und 48 Kinder mit Omphalocele behandelt. In dieser retrospektiven Studie wurden die perinatalen Daten und der Therapieverlauf dieser Kinder analysiert. Es konnte ein deutlicher Anstieg der Inzidenz der Gastroschisis festgestellt werden, während die Zahl der Kinder mit Omphalocele rückläufig war. Die Gastroschisis kam gehäuft bei Kindern vor, deren Mütter jünger als 25 Jahre und zum ersten Mal schwanger waren, wohingegen bei der Omphalocele das Alter der Mütter mehrheitlich über 26 Jahre lag. In der Schwangerschaftsanamnese konnte weder für die Gastroschisis noch die Omphalocele in dem Beobachtungszeitraum von 1972 bis 2002 ein eindeutiges Risikoprofil herausgefunden werden. Ein kompletter Wandel konnte in der Anzahl pränatal diagnostizierter Fälle mittels Sonographie beobachtet werden: Lag die Detektionsrate von 1972 bis 1988 noch bei 0%, so stieg sie in den letzten Jahren des Untersuchungszeitraums auf ca. 90%. Auch der Entbindungsmodus hat sich vollständig gewandelt: Bis 1982 wurden alle Kinder, die an der Universitätsklinik wegen Gastroschisis oder Omphalocele behandelt wurden, vaginal geboren. Ab 1993 wurden bis auf zwei Kinder alle mittels Sectio caesarea entbunden. Der Entbindungszeitpunkt lag in der Mehrzahl der Fälle vor Abschluss der Frühgeburtlichkeit. Postnatale Komplikationen ergaben sich somit aufgrund der Frühgeburtlichkeit, bei der Gastroschisis standen zusätzlich gastrointestinale, bei der Omphalocele respiratorische Probleme sowie v.a. kardiale Begleitfehlbildungen und komplexe Fehlbildungssyndrome im Vordergrund. Ein gehäuftes Vorkommen von Chromosomenanomalien konnte nicht nachgewiesen werden. Bei der postpartalen Therapie ist der operative Primärverschluss der Bauchdecke die Methode der Wahl und konnte in den letzten 10 Beobachtungsjahren in ca. 65% der Fälle durchgeführt werden. War das Organeventrat zu groß, so wurde eine Bauchdeckenersatzplastik angelegt, welche bis 1996 mit lyophilisierter Dura und ab 1997 mit Goretex durchgeführt wurde. Weitere Methoden wie der reine primäre Hautverschluss bei sehr großen Defekten wurden bis ca. 1979 eingesetzt und waren danach aufgrund einer erhöhten Komplikationsrate obsolet. Eine konservative Therapieform für große Omphalocelen wurde wegen hoher Letalität nach 1979 aufgegeben. Im postoperativen Verlauf standen bei der Gastroschisis die Sepsis und gastrointestinale Komplikationen im Vordergrund, bei der Omphalocele v.a. kardiale Probleme durch Begleitfehlbildungen sowie respiratorische Störungen. Aufgrund gastrointestinaler Komplikationen mussten Kinder mit Gastroschisis häufiger relaparotomiert und am Darm operiert werden, so dass verglichen mit der Omphalocele bei der Gastroschisis der Nahrungsaufbau verzögert und die Dauer des stationären Aufenthaltes länger war. Es konnte ein deutlicher Rückgang der Letalität aufgrund des verbesserten perioperativen Umfeldes beobachtet werden: Es verstarben mehr Kinder mit einer Omphalocele, die Letalität lag von 1972 bis 1992 bei 41% und sank von 1993 bis 2002 auf 9,1%, als Kinder mit einer Gastroschisis, wobei hier die Letalität von 21% auf 6,1% fiel. An erster Stelle der Todesursachen stand bei der Omphalocele die Sepsis, an zweiter Stelle die Folgen von Begleitfehlbildungen. Bei der Gastroschisis war die Hauptursache ebenso eine Sepsis. Von den Kindern mit angeborenen Bauchwanddefekten bzw. deren Eltern konnten ca. 50% mittels Fragebogen nachuntersucht werden. Alle Kinder, mit Ausnahme derer mit z.T. erheblichen Begleitfehlbildungen oder Syndromen, zeigten zum Untersuchungszeitpunkt eine altersgemäße Entwicklung und waren normgewichtig. Die Lebensqualität wurde von den Eltern als „sehr gut“ bzw. „gut“ bewertet. Zusammenfassend gesehen hat sich die Prognose für Kinder mit einer Gastroschisis oder einer Omphalocele in den letzten zwei Jahrzehnten durch deutliche Fortschritte in der pränatalen Diagnostik, der Geburtsplanung, der operativen Therapie und dem perioperativen Umfeld stark verbessert. Aus diesem Grund ist eine weitere enge Zusammenarbeit von Geburtshelfern, Neonatologen und Kinderchirurgen von größter Bedeutung.
T-Lymphozyten vermitteln sowohl die Transplantatabstoßung (Stichwort: allo-reaktive T-Lymphozyten) als auch die Transplantatprotektion (Stichwort: regula-torische T-Lymphozyten). Für ihre Aktivierung benötigen die T-Lymphozyten entsprechende T-Zellantigene, die im Rahmen der Transplantation als Transplantations- oder Alloantigene bezeichnet werden. Hierbei handelt es sich um die von den Zellen des Transplantates stammenden MHC-Klasse-I und Klasse-II Moleküle. Diese werden von dendritischen Zellen aufgenommen und zerkleinert. Die im Rahmen der Prozessierung entstandenen Peptide werden zusammen mit Selbst-MHC-Klasse-II-Molekülen an die Zelloberfläche transpor-tiert und dort den eigenen T-Lymphozyten präsentiert. Die Auswirkungen dieser über den indirekten Weg der Alloantigenerkennung vermittelten Aktivierung von T-Lymphozyten auf die Transplantatfunktion sind weitgehend bekannt: Die un-ter dem Einfluss alloreaktiver T-Lymphozyten induzierten Effektorzellen, wie zytotoxische T-Lymphozyten, B-Lymphozyten, Makrophagen und NK-Zellen, sind an der Zerstörung des Transplantates beteiligt. Ungeklärt ist, ob im Rah-men der allogenen Immunaktivierung neben aktivierenden auch inhibierende T-Zell-Antworten entstehen. Hierzu ist es notwendig, die während einer allogenen Immunantwort aktivierten CD4+ T-Lymphozyten genauer zu untersuchen. Ein wesentliches Ergebnis der vorliegenden Arbeit war die Beobachtung, dass sieben Tage nach Immunisierung mit dem allogenen Peptid P1 zwei unter-schiedliche Populationen an R73pos T-Lymphozyten zu unterscheiden waren. Sie wurden nach ihrer Fähigkeit, den anti-MHC-Klasse-II-Antikörper Ox6 zu binden, als R73pos, Ox6pos bzw. als R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten bezeichnet. Der Anteil der R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten an der Lymphknotenpopulation war mit ca. 5% im Vergleich zu den R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten mit 77% sehr gering. Nach Zugabe des Antigens P1 proliferierten ausschließlich die R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten, während die R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten für ihre Reaktivierung P1-beladene dendritische Zellen benötigten. Somit zeigten nur die R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten Eigenschaften antigenpräsentierender Zellen. Dies setzt neben der Expression von MHC-Klasse-II Molekülen auf der Zelloberfläche auch die Präsenz von Molekülen zur Kostimulation voraus. Bei der Restimulation antigenspezifischer T-Lymphozyten unterschieden sich die R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten in ihrer Fähigkeit als Stimulatorzellen nicht von reifen dendritischen Zellen, als den potentesten antigenstimulierenden Zel-len des Immunsystems. Wurden sie dagegen mit naiven T-Lymphozyten inku-biert, so war die induzierte T-Zellproliferation wesentlich schwächer als bei dendritischen Zellen: R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten: 3.700  687 cpm; dendriti-sche Zellen: 15.209  1.254 cpm. Sowohl für die Restimulation aktivierter T-Lymphozyten als auch für die Aktivie-rung naiver T-Lymphozyten ist es notwendig, dass die R73pos, Ox6pos Zellen neben MHC-Klasse-II Molekülen auch kostimulatorische Moleküle exprimieren. Exklusiv für die R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten wurde spezifische mRNA für MHC-Klasse-II, dem kostimulatorischen Molekül CD86 und CIITA III in der RT-PCR nachgewiesen. Die MHC-Klasse-II Moleküle auf der Oberfläche der R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten sind wichtig, um eine Beladung mit Antigenen, in diesem Fall mit Peptid P1, zu ermöglichen. Die Expression von MHC-Klasse-II Molekülen wird vom "Master-Regulator" MHC-II Transaktivator/Promotor oder CIITA reguliert. Nur in den R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten wurde auch das Transkript für den Promotor III (CITTA III) erfolgreich nachgewiesen. Über CD86 vermitteln die R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten die Kostimulation. Im Gegensatz zur allgemeinen Auffassung, wonach die durch T-Lymphozyten vermittelte Antigenpräsentation zur Induktion von Anergie führt, wurde diese Eigenschaft weder bei den R73pos, Ox6pos T-Lymphozyten noch R73pos, Ox6neg T-Lymphozyten beobachtet. Welche Bedeutung diesen Zellen bei der Trans-plantatabstoßung zukommt, ist zum jetzigen Zeitpunkt vollkommen ungeklärt. Ob sie z.B. für die Verstärkung der lokalen Immunantwort gegen das Transplan-tat benötigt werden, ist in weiterführenden Arbeiten zu untersuchen.