Institut für Pharmakologie und Toxikologie
Refine
Is part of the Bibliography
- yes (408)
Year of publication
Document Type
- Journal article (228)
- Doctoral Thesis (157)
- Book article / Book chapter (14)
- Conference Proceeding (6)
- Review (2)
- Preprint (1)
Keywords
- Toxikologie (121)
- DNA damage (18)
- Oxidativer Stress (16)
- micronuclei (13)
- oxidative stress (13)
- Adenosinrezeptor (12)
- DNS-Schädigung (12)
- genotoxicity (12)
- Fluoreszenz-Resonanz-Energie-Transfer (10)
- GPCR (10)
- Mikrokerne (10)
- Adenosine receptors (9)
- G-Protein gekoppelte Rezeptoren (9)
- Genotoxizität (8)
- Angiotensin II (7)
- Biomarker (7)
- FRET (7)
- Genotoxicity (7)
- Herzinsuffizienz (7)
- Mutagenität (7)
- heart failure (7)
- DNA (6)
- Gentoxizität (6)
- Kleinkern (6)
- Maus (6)
- Micronuclei (6)
- Pharmakologie (6)
- cAMP (6)
- genomic damage (6)
- Adenosin (5)
- Aldosteron (5)
- Carcinogen (5)
- DNA binding (5)
- Dimerisierung (5)
- ERK1/2 (5)
- G-protein (5)
- MAP-Kinase (5)
- Medizin (5)
- Toxizität (5)
- biomarker (5)
- cardiac hypertrophy (5)
- nephrotoxicity (5)
- Adenylate cyclase (4)
- Calcium (4)
- Comet Assay (4)
- Cyclo-AMP (4)
- DNA-Schaden (4)
- G proteins (4)
- Genomschaden (4)
- Herzhypertrophie (4)
- Inhibition (4)
- Niere (4)
- apoptosis (4)
- bariatric surgery (4)
- calcium (4)
- comet assay (4)
- fluorescence resonance energy transfer (4)
- metabolism (4)
- micronucleus test (4)
- mutagenicity (4)
- mycotoxin (4)
- signal transduction (4)
- toxicity (4)
- 1 (3)
- Adrenerger Rezeptor (3)
- Beta-Rezeptor (3)
- Biotransformation (3)
- Carcinogenesis (3)
- Carcinogenicity (3)
- Carcinogens (3)
- Chronophin (3)
- Dialyse (3)
- Enzyme induction (3)
- Ernährung (3)
- G protein-coupled receptors (3)
- G-Protein (3)
- Hormone (3)
- Hypertonie (3)
- In vitro (3)
- Insulin (3)
- LC-MS (3)
- Leber (3)
- Magenchirurgie (3)
- Metabolismus (3)
- Mikrokern (3)
- Mikrokerntest (3)
- Muscarinrezeptor (3)
- NADPH-Oxidase (3)
- Nephrotoxizität (3)
- Nichtionisierende Strahlung (3)
- PDXP (3)
- Phosphatase (3)
- Phosphatasen (3)
- Phosphoglykolatphosphatase (3)
- Pneumolysin (3)
- Pyridoxalphosphat (3)
- Pyrrolizidinalkaloide (3)
- RKIP (3)
- Rezeptor (3)
- Signaltransduktion (3)
- Zelle (3)
- cancer (3)
- carcinogenicity (3)
- cytoskeleton (3)
- differentiation (3)
- heart (3)
- hypertension (3)
- inflammation (3)
- liver (3)
- transcription factors (3)
- 18F-FDG (2)
- 5-Azacytidine (2)
- A1 adenosine receptors (2)
- Actin (2)
- Adenosine receptor (2)
- Adipositas (2)
- Aflatoxin (2)
- Alpha-2-Rezeptor (2)
- Ames test (2)
- Anthocyane (2)
- Apoptose (2)
- Apoptosis (2)
- Autoimmunerkrankung (2)
- BRET (2)
- Bakteriengift (2)
- Benfotiamin (2)
- Benzene (2)
- Bestrahlung (2)
- Beta-1-Rezeptor (2)
- Brustkrebs (2)
- Carcinogenese (2)
- Carcinogenität (2)
- DNA Binding (2)
- DNA Schaden (2)
- DNA repair (2)
- DNS-Schaden (2)
- DNS-Strangbruch (2)
- Diethylstilbestrol (2)
- Dose response (2)
- Dose-response relationship (2)
- Dosis-Wirkungs-Beziehung (2)
- Electropermeabilization (2)
- Elektrofusion (2)
- Elektroporation (2)
- Estrogen (2)
- FCS (2)
- Fluoreszenz (2)
- Furan (2)
- Förster Resonanz Energie Transfer (2)
- G protein coupled receptor (2)
- G-Protein gekoppelter Rezeptor (2)
- G-protein coupled receptor (2)
- Genetic instability (2)
- HPLC-MS (2)
- Heart failure (2)
- Herz (2)
- Hirnhautentzündung (2)
- Huh6 (2)
- Hypertrophie (2)
- Hämatopoetische Stammzellen (2)
- Hämodialyse (2)
- Inhalation (2)
- Kanzerogenese (2)
- Kardiomyopathie (2)
- Kongestive Herzmuskelkrankheit (2)
- Krebs (2)
- L5178Y cells (2)
- Lasiocarpin (2)
- Meningitis (2)
- Merkaptursäuren (2)
- Metabolic activation (2)
- Metabonomics (2)
- Micronucleus (2)
- Mikroskopie (2)
- Myokarditis (2)
- N-formyl peptides (2)
- Noradrenalin (2)
- PDE (2)
- PET (2)
- Paracetamol (2)
- Parathormon (2)
- Peptidtherapie (2)
- Pharmakokinetik (2)
- Pharmazie (2)
- Phosducin (2)
- Phosphodiesterase (2)
- QIVIVE (2)
- Radioligand binding (2)
- Raf kinase inhibitor protein (2)
- Raf-Kinasen (2)
- Rat (2)
- Regulation (2)
- Reproductive toxicity (2)
- Risikoanalyse (2)
- Risk Assessment (2)
- Salmonella/microsome assay (2)
- Silicones (2)
- Sulforaphan (2)
- Terahertzbereich (2)
- Terahertzstrahlung (2)
- Toxicology (2)
- Toxin (2)
- Transgene Tiere (2)
- Zellkultur (2)
- Zellzyklus (2)
- actin (2)
- actinomycetes (2)
- adenosine (2)
- adenosine receptor (2)
- adenosine receptors (2)
- aldosterone (2)
- barbiturates (2)
- bariatrische Chirurgie (2)
- beta-adrenerge Signalwege (2)
- biased signaling (2)
- binding (2)
- biomedicine, general (2)
- cGMP (2)
- cancer risk (2)
- carcinogen (2)
- cell biology (2)
- cell culture (2)
- cisplatin (2)
- classification (2)
- comet-assay (2)
- cytokinins (2)
- dialysis (2)
- dialysis patients (2)
- environmental health (2)
- epigenetics (2)
- estrogen (2)
- familial DCM (2)
- fluorescence (2)
- furan (2)
- iPSC-cardiomyocytes (2)
- immunohistochemistry (2)
- in-vivo (2)
- insulin (2)
- kidney (2)
- kidneys (2)
- lymphocytes (2)
- mast cells (2)
- medicine (2)
- membrane skeleton (2)
- meningitis (2)
- mercapturic acid (2)
- mercapturic acids (2)
- metabonomics (2)
- micronucleus (2)
- myocarditis (2)
- non-ionizing radiation (2)
- obesity (2)
- occupational medicine/industrial medicine (2)
- oxidativer Stress (2)
- peripheral lymphocytes (2)
- pharmacogenetics (2)
- pharmacokinetics (2)
- pharmacology/toxicology (2)
- phosphorylation (2)
- pneumolysin (2)
- positron emission tomography (2)
- radiation (2)
- rat brain membranes (2)
- receptors (2)
- resveratrol (2)
- risk assessment (2)
- terahertz radiation (2)
- therapy (2)
- transgen (2)
- uremic toxins (2)
- vitamin B6 (2)
- yam (2)
- Östrogene (2)
- (Mouse L-cell) (1)
- (Rat brain membrane) (1)
- (Rat liver) (1)
- (Salmonella) (1)
- 1H-NMR-Spectroscopy (1)
- 2 (1)
- 2',7'-dichlorofluorescin (1)
- 2-Acetylaminofluorene (1)
- 2-Dichloroethane (1)
- 2-Dioxetane (1)
- 2-Generation reproduction (1)
- 2-acetylaminofluorene (1)
- 3 (1)
- 3-pentafluoropropene (1)
- 3-tetrafluoropropene (1)
- 3R (1)
- 4'-hydroxylation (1)
- 4-(p-nitrobenzyl)pyridine (1)
- 4-Aminobiphenyl (1)
- 4-aminobiphenyl (1)
- 4-dial (1)
- 6-benzylaminopurine (1)
- 7,8-Dihydroxyflavon (1)
- 7,8-dihydroxyflavone (1)
- 7,8-dihydroxyflavone (7,8-DHF) (1)
- 8-Hydroxy-deoxyguanosine (1)
- 8-Oxo-2’-desoxyguanosin (1)
- 8-oxo-2'-deoxyguanosine (1)
- A(2B) receptors (1)
- A1 (1)
- A1 Adenosine receptors (1)
- A2B adenosine receptor (1)
- A2BAR (1)
- A<sub>2</sub> Adenosine receptor (1)
- AAF (1)
- ADHS (1)
- AMPK (1)
- API-Massenspektrometrie (1)
- AUM (1)
- A\(_{2A}\) adenosine receptor antagonist (1)
- Acetaminophen (1)
- Acetylcysteinderivate (1)
- Acrylamid (1)
- Acrylamide (1)
- Actin cytoskeleton (1)
- Activation (1)
- Addition (1)
- Adenosine (1)
- Adenosine receptor antagonists (1)
- Adenylatcyclaseassay (1)
- Adipositaschirurgie (1)
- Adrenalin (1)
- Adrenerger Neuronenblocker (1)
- Adrenergic Receptor (1)
- Adrenergic neurone blocking agent (1)
- Adrenergic receptor (1)
- Adrenergisches System (1)
- Adrenozeptor (1)
- Advanced glycosylation end products (1)
- Adverse Outcome Pathway (1)
- Adverse outcome pathway (AOP) (1)
- Aflatoxin B1 (1)
- Aktionspotenzial (1)
- Aktivierung (1)
- Aldosteronantagonist (1)
- Alkylantien (1)
- Alkylation (1)
- Allosterie (1)
- Alternans (1)
- Alterung (1)
- Alzheimers disease (1)
- Amino acid composition (1)
- Amino acids (1)
- Aminosäuren (1)
- Anabolieagent (1)
- Aneugene (1)
- Angewandte Toxikologie (1)
- Angiotensin (1)
- Angiotensin II Typ 1a-Rezeptor (1)
- Angiotensin-II-Blocker (1)
- Angst (1)
- Aniline derivatives (1)
- Animal model (1)
- Anthraquinone glycosides (1)
- Antibodies (1)
- Antikörper (1)
- Antimutagen (1)
- Antioxidans (1)
- Anxiety (1)
- Arsen (1)
- Aryl hydrocarbon rnonooxygenase (1)
- Arzneimittel (1)
- Astrozyt (1)
- Atherosclerosis (1)
- Atherosklerose (1)
- Atria (1)
- Aufmerksamkeits-Defizit-Syndrom (1)
- Autofocus (1)
- Azole (1)
- Azoles (1)
- B cells (1)
- BETA(2)-adrenergic receptor (1)
- BG-1 Zellen (1)
- BG-1 cells (1)
- BMS-5 (1)
- Background DNA damage (1)
- Bacterial Toxins (1)
- Bacterial meningitis (1)
- Bakterielle Hirnhautentzündung (1)
- Bakterien (1)
- Barbiturat (1)
- Barbiturates (1)
- Barth syndrome (1)
- Bcl-2 (1)
- Benzefuran dioxetane (1)
- Benzefuran epoxide (1)
- Benzo(a)pyrene-DNA binding (1)
- Berenil (1)
- Beta(1)-adrenergic receptor (1)
- Beta(2)-adrenergic receptor (1)
- Beta- adrenergic receptors (1)
- Beta-1-receptor (1)
- Beta-Adrenergic Receptor (1)
- Beta-Adrenozeptor (1)
- Beta-Receptor subtypes (1)
- Beta-Rezeptor Subtypen (1)
- Beta-adrenerge Rezeptoren (1)
- Bilirubin (1)
- Bindungsassay (1)
- Bioluminescence resonance energy transfer (1)
- Biomarkers (1)
- Biosensor (1)
- Biostatistik (1)
- Bisphenol A (1)
- Blutbildendes System (1)
- Blutgefäß (1)
- Blutstammzelle (1)
- Bombyx mori (1)
- BrdU (1)
- Bromodeoxyuridine labeling (1)
- C1q/TNF related protein (CTRP) (1)
- C1q/tumor necrosis factor-related proteins (1)
- CAMP production (1)
- CCT (1)
- CFC replacements (1)
- CFP (1)
- CHO-Zellen (1)
- CHO-cells (1)
- CIB1 (1)
- CMF-Therapie (1)
- CRISPR Cas9 (1)
- CRISPR/Cas9 (1)
- CTRP (1)
- CXCR4 (1)
- CYP19 (1)
- CYP51 (1)
- CaMKII (1)
- Calcium-bindende Proteine (1)
- Calciumkanal (1)
- Cancer prevention (1)
- Carcinogen risk Individual susceptibili (1)
- Carcinogenic potency (1)
- Cardiac myocyte ; Beta-Receptor ; Muscarinic receptor ; cAMP ; G-protein ; Serum (1)
- Cardiomyocyte (1)
- Caseinkinase 2 (1)
- Caspase-1 (1)
- Caveolae (1)
- Celecoxib (1)
- Cell adhesion (1)
- Cell death and comet assay (1)
- Cell transformation (1)
- Chemical carcinogenesis (1)
- Chemokine (1)
- Chemokine receptors (1)
- Chemometrie (1)
- Chemotactic receptors (1)
- Chemotherapie (1)
- Chlorfluorkohlenstoffe (1)
- Choline deficiency (1)
- Cholinesteraseinhibitor (1)
- Chromosome aberration (1)
- Chromosome distribution (1)
- Chronic heart-failure (1)
- Chronical renal failure (1)
- Clonidin (1)
- Co-culture (1)
- Coffein (1)
- Cofilin (1)
- Colon cancer (1)
- Comet assay (1)
- Comet-Assay (1)
- Covalent DNA binding (1)
- Covalent binding (1)
- Covalent binding index (1)
- Covalent binding index - Diethylstilbestrol (1)
- Cyclic AMP (1)
- Cyclo-GMP (1)
- Cytochalasin-B micronucleus assay (1)
- Cytochrom P450 (1)
- Cytochrome b5 (1)
- Cytokine (1)
- Cytologie (1)
- DAMGO (1)
- DCM (1)
- DCM genetic background (1)
- DES (1)
- DIPP2a (1)
- DIPP2a-Protein (1)
- DNA Damage (1)
- DNA adduct . Repair endonuclease (1)
- DNA adducts (1)
- DNA base excision repair (1)
- DNA binching (1)
- DNA crosslink (1)
- DNA damage response (1)
- DNA metabolism (1)
- DNA methylation (1)
- DNA transfection (1)
- DNA-Addukte (1)
- DNA-Binding (1)
- DNA-Damage (1)
- DNA-Reparatur (1)
- DNA-Schäden (1)
- DNA-Vernetzung (1)
- DNA-damage (1)
- DNS (1)
- DNS-Bindung (1)
- DNS-Doppelstrangbruch (1)
- DNS-Reparatur (1)
- Datenanalyse (1)
- Depression (1)
- Dermatologie (1)
- Di (1)
- Dialysepatienten (1)
- Dialysis (1)
- Diclofenac (1)
- Dietary process-related contaminants (1)
- Differenzierung (1)
- Differenzierungszustand (1)
- Diisononyl phthalate (1)
- Dilatative Kardiomyopathie (1)
- Dilated cardiomyopathy (1)
- Dioscorea (1)
- Diskriminanzanalyse (1)
- Dopamin-beta-Hydroxylase Promotor (1)
- Dose response relationships (1)
- Drug resistance (1)
- Dualstere Liganden (1)
- Dualsteric Ligands (1)
- EAD (1)
- EGF-Rezeptor (1)
- EGF-receptor (1)
- ERK Dimerisierungsdefizienz (1)
- ERK signaling (1)
- ERK-Kaskade (1)
- ERK-Monomer (1)
- ERK-cascade (1)
- ERK1/2 Dimerisierung (1)
- ERK1/2-Autophosphorylierung (1)
- ERK2d4 (1)
- ESDR (1)
- Ecdyson (1)
- Effekt-Modifizierung (1)
- Eierstockkrebs (1)
- Einwärtsgleichrichtung (1)
- Einzelzellgelelektrophorese (1)
- Electric Field (1)
- Electrical breakdown (1)
- Electrophiles (1)
- Elektrokardiogramm (1)
- Elektromagnetische Felder (1)
- Embryonalen Stammzellen (1)
- Embryonalentwicklung (1)
- Emodin (1)
- Empfindlichkeit (1)
- Endogenous genotoxicity (1)
- Endokrinologie (1)
- Endothelzelle (1)
- Endozytose (1)
- Entzündung (1)
- Epac (1)
- Epigenetik (1)
- Epoxide hydrolase (1)
- Erk1/2 (1)
- Ersatzstoff (1)
- Erythrozyt (1)
- Estrone (1)
- Ethionine (1)
- Eukaryotic cell (1)
- Excitotoxicity (1)
- Expositionsmarker (1)
- External exposure assessment (1)
- Extrakorporale Dialyse (1)
- FACS (1)
- FCKW-Ersatzstoffe (1)
- FHK (1)
- FPG protein (1)
- FRAP (1)
- FRET sensors (1)
- Fabry Disease (FD) (1)
- Fettsucht (1)
- Fibromyalgie (1)
- Fibrose (1)
- Fischer 344 rats (1)
- Fl (1)
- FlAsH (1)
- Flow cytometry (1)
- Flugzeitmassenspektrometrie (1)
- Fluorescence (1)
- Fluorescence Correlation Spectroscopy (1)
- Fluorescence Microscopy (1)
- Fluorescence resonance energy transfer (1)
- Fluorescence-resonance-energy-transfer (1)
- Fluoreszenz <Motiv> (1)
- Fluoreszenzkorrelationsspektroskopie (1)
- Fluoreszenzmikroskopie (1)
- Fluorkohlenwasserstoffe (1)
- Fluoxetin (1)
- Fluoxetine (1)
- Folsäure (1)
- Frank-Starling-Gesetz (1)
- Friedreich’s ataxia (1)
- Fumonisin B1 (1)
- Fumonisine (1)
- Functional analyses (1)
- Fungizid (1)
- Förster Resonance Energy Transfer (1)
- G Protein (1)
- G Protein-Coupled Receptor (1)
- G beta gamma (1)
- G protein coupled receptor (GPCR) (1)
- G protein-coupled receptor (1)
- G protein-coupled receptor kinase (1)
- G protein-coupled receptor kinase 2 (GRK2) (1)
- G protein-gekoppelte Rezeptor Kinase 2 (GRK2) (1)
- G-Protein-gekoppelter-Rezeptor (1)
- G-Proteine (1)
- G-protein-coupled receptors (1)
- GABA-receptor complex (1)
- GC-MS (1)
- GC/MS (1)
- GIRK (1)
- GPCR dimerisation (1)
- GPCR signaling (1)
- GPCRs (1)
- GTP-bindende Proteine (1)
- Gastric carcinogenesis (1)
- Gb3 and lyso-Gb3 biomarkers (1)
- Gbetagamma-Untereinheiten (1)
- Gbetagamma-subunits (1)
- Gebärmutterhalskrebs (1)
- Gefäßentwicklung (1)
- Gegensatz (1)
- Genanalyse (1)
- Gene Transfer (1)
- Gene transfer (1)
- Genmutation (1)
- Genomische Instabilität (1)
- Genotoxicitiy (1)
- Genotyp (1)
- Genregulation (1)
- Gentoxikologie (1)
- Gi/o (1)
- Gilbert Syndrom (1)
- Gilbert´s Syndrome (1)
- Glatte Muskulatur (1)
- Glioblastom (1)
- Glucuronidation (1)
- Glukuronidierung (1)
- Glutathion S-Konjugat (1)
- Glutathione Stransferase (1)
- Glycerin-3-phosphat (1)
- Glycerinphosphate (1)
- Gq-Protein (1)
- Grün fluoreszierendes Protein (1)
- Guanin Nukleotid Austauschfaktor (1)
- Guaninnucleotid-Austauschfaktoren (1)
- Guanylatcyclase (1)
- HAD-Phosphatasen (1)
- HCM (1)
- HCN channel (1)
- HCN-Kanal (1)
- HFC245fa (1)
- HIPEC therapy (1)
- HIV (1)
- HIV infection (1)
- HPLC-MS/MS method (1)
- Hals-Nasen-Ohren-Tumor (1)
- Harn (1)
- Hauptkomponentenanalyse (1)
- HeLa H2B-GFP cells (1)
- HeLa H2B-GFP-Zellen (1)
- HeLa cells (1)
- Hemmung der Proliferation schnell wachsender Krebszellen (1)
- HepG2 cells (1)
- HepG2-Zellen (1)
- Herpesviren (1)
- Herzfrequenz (1)
- Herzmuskelzelle (1)
- Herzrhythmusstörung (1)
- Hietzeschockprotein (1)
- High-thropughput screening (1)
- High-throughput screening (1)
- Hintergrund-DNA-Schaden (1)
- Hochdurchsatz-Screening (1)
- Hoechst 33258 dye (1)
- Homocystein (1)
- Hsp90 (1)
- Human (1)
- Human platelets (1)
- Humane Hämatopoetische Stammzellen (1)
- Hybridoma (1)
- Hydroxylradikal (1)
- Hyperinsulinämie (1)
- Hypernephrom (1)
- Hypertension (1)
- Hyperthermie (1)
- Hypertrophische Herzmuskelkrankheit (1)
- Häm (1)
- Hämatopoese (1)
- Hämodiafiltration (1)
- Hämoglobinaddukte (1)
- I1 Imidazolin Bindungsstelle (1)
- I1 imidazoline binding site (1)
- Immunization (1)
- Immunkardiomyopathie (1)
- Immunoblot (1)
- Immunologie (1)
- In vitro testing (1)
- In vitro toxicity testing (1)
- In vivo (1)
- In-silico Modell (1)
- Inflammation (1)
- Inhibitor (1)
- Interferenz (1)
- Inward Rectification (1)
- Ischemia/reperfusion (1)
- Janus-Aktivität (1)
- K + -channels (1)
- Kaffee (1)
- Kalzium (1)
- Kandidatengene (1)
- Kaninchen (1)
- Kardiomoyzyten (1)
- Kardiomyozyt (1)
- Kardiomyozyten (1)
- Karzinogenese (1)
- Katecholamine (1)
- Kidneys (1)
- Kinase signaling (1)
- Kinder (1)
- Kinetochore (1)
- Kinetochores (1)
- Klassifizierung (1)
- Klastogene (1)
- Knockout (1)
- Kognitive Beeinträchtigung (1)
- Kombination (1)
- Konformationsänderung (1)
- Kopf-Hals-Tumor (1)
- Krebs <Medizin> (1)
- L5178Y-Zellen (1)
- LC-MS/MS (1)
- LIMK (1)
- LPS (1)
- LTB4 receptor (1)
- Latrophilin (1)
- Lebendzellmikroskopie (1)
- Leukocyte/endothelium interaction (1)
- Ligand <Biochemie> (1)
- Liganden (1)
- Lipidom (1)
- Lipidomics (1)
- Liver (1)
- Lung (1)
- Lymphozyt (1)
- Lymphozyten (1)
- Lysosom (1)
- MAO-Hemmer (1)
- MAP (1)
- MAP-kinase (1)
- MDA-MB-231 breast cancer cells (1)
- MDA-MB-231-Brustkrebszellen (1)
- MIBG (1)
- MMQ cells (1)
- MMR-Reparatur (1)
- Magenkrebs (1)
- MammaJian mutagenicity test (1)
- Mammakarzinom (1)
- Map-kinase (1)
- Massenspektrometrie (1)
- Mastzelle (1)
- Matrix-Metalloprotease (1)
- Matrix-Metalloproteinase (1)
- Mauslymphomtest (1)
- Mauslymphomzellen (1)
- Mauslymphomzellen L5178Y (1)
- Mechanism of action (1)
- Melanocortin 4 receptor (MC4R) (1)
- Melanocyte stimulating hormones MSH (1)
- Melanoma (1)
- Melanomzelllinien (1)
- Membrane transporters (1)
- Membranrezeptor (1)
- Membrantransporter (1)
- Merkaptolaktat (1)
- Merkaptursäure (1)
- Metabolic enzymes (1)
- Metabolism (1)
- Metabolism saturation (1)
- Metabolite von Morphin (1)
- Metabolites of morphine (1)
- Metabolom (1)
- Metabolomics (1)
- Metabonomix (1)
- Methode der partiellen kleinsten Quadrate (1)
- Methylierung (1)
- Methylphenidat (1)
- Methymethansulfonat (1)
- Microcirculation (1)
- Micronucleus formation (1)
- Micronucleus test (1)
- Microscopy (1)
- Mikrokernfrequenz (1)
- Mikrokernfrequenzanalyse (1)
- Mikronukleus-Assay (1)
- Mineralokortikoidrezeptor (1)
- Mitosis (1)
- Mitotic disturbance (1)
- Mobiles Endgerät (1)
- Mobilfunk (1)
- Mobilfunkstrahlung (1)
- Molekularpharmakologie (1)
- Monoaminoxidase (1)
- Morphin (1)
- Multivariate Analyse (1)
- Mundschleimhaut (1)
- Mundschleimhautzellen (1)
- Mutagen (1)
- Mutagenicity (1)
- Mutagenicity assay (1)
- Mutagenitätstest (1)
- Mutagens (1)
- Mutation (1)
- Mutation assay (1)
- Mykotoxin (1)
- Myocard (1)
- Myofilament (1)
- Myosin (1)
- N-methyl-N-nitrosourea (1)
- N1E 115 cells (1)
- NADPH oxidase (1)
- NHERF (1)
- NOF (1)
- Na/H-Austauscher (1)
- Na/H-exchanger (1)
- Na\(_V\)1.8 (1)
- Natrium-Calcium-Austauscher (1)
- Nebenniere (1)
- Neomycin Resistance (1)
- Nephrotoxicity (1)
- Nervennetz (1)
- Nervenzelle (1)
- Neuronale (1)
- Niereninsuffizienz (1)
- Nierenschädigung (1)
- Nierenschädigungsmarker (1)
- Nierenzellkarzinom (1)
- Nitrosation (1)
- Nitrosativer Stress (1)
- Nitrosierung (1)
- No:cGMP-Signalling (1)
- No:cGMP-Signalweg (1)
- Nrf 2 (1)
- OXPHOS (1)
- Opiatrezeptor (1)
- Ortspezifische Mutagenese (1)
- Oxidative Stress (1)
- Oxidative stress (1)
- Oxygen radical (1)
- PBPK/PBTK model (1)
- PDE-Hemmung (1)
- PDE2 (1)
- PDXP inhibitors (1)
- PKA (1)
- PLCβ3 (1)
- PLP (1)
- PMCA (1)
- PTH1R (1)
- Paclitaxel (1)
- Partial Agonists (1)
- Partialagonismus (1)
- Passivrauchen (1)
- Patulin (1)
- Peptides (1)
- Perforine (1)
- PhD thesis pharmacology (1)
- Pharmakogenetik (1)
- Phenobarbital (1)
- Phosducin-like Proteine (1)
- Phosducin-ähnliches protein (PhLP) (1)
- Phosphodiesterasen (1)
- Phosphoglykolat (1)
- Phosphoglykolat-Phosphatase (1)
- Phospholipase C (1)
- Phosphorylierung (1)
- Photoaffinity labelling (1)
- Physiologically based kinetic models (1)
- Physiologie (1)
- Phytohormone (1)
- Phänotyp (1)
- Phäochromozytomzellen (1)
- Plasmamembran-Kalzium-ATPase (1)
- Plazenta (1)
- Pointmutation (1)
- Pore (1)
- Pore formation (1)
- Pore-formation (1)
- Porenbildung (1)
- Prevalence (1)
- Prognostic impact (1)
- Prolactin (1)
- Propenderivate (1)
- Proteasom (1)
- Protein (1)
- Protein Folding (1)
- Protein Interaction (1)
- Protein binding (1)
- Protein coding (1)
- Protein-Protein-Wechselwirkung (1)
- Proteinaddukte (1)
- Proteinbindung (1)
- Proteinfaltung (1)
- Proteinkinase A (1)
- Proteinkinase C (1)
- Proteinkinase CK2 (1)
- Proteintyrosinphosphatase (1)
- Proteolyse (1)
- Protonen-NMR-Spektroskopie (1)
- Pyridoxal phosphate phosphatase (1)
- Pyridoxalphosphat Phosphatase (1)
- Pyrrolizidine alkaloids (1)
- Quantitative risk assessment (1)
- RAMP (1)
- RBM20 mutations (1)
- RGS2 (1)
- RNA degradation (1)
- RNS-Interferenz (1)
- ROS (1)
- Radiation inactivation (1)
- Radicals (1)
- Radioligand binding - 86Rb + -efflux (1)
- Radioligands (1)
- Radioligauds (1)
- Radiosensibilisierung (1)
- Raf Kinase Inhibitor Protein (RKIP) (1)
- Raf1 (1)
- Raman micro-spectroscopy (1)
- Rat Iiver microsomes (1)
- Rat liver peroxisome (1)
- Ratte (1)
- Raucher (1)
- ReAsH (1)
- Reactive intermediates (1)
- Reaktive Sauerstoffspezies (1)
- Reaktive Zwischenstufe (1)
- Real-Time quantitative PCR (1)
- Receptor (1)
- Receptor dynamics (1)
- Refraktärzeit (1)
- Regulator of G protein signaling 2 (1)
- Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (1)
- Renin-Angiotensin-System (1)
- Resistenzentwicklung (1)
- Resveratrol (1)
- Retinales S-Antigen (1)
- Rgs2 (1)
- Rho-GTPasen (1)
- Rho-Proteine (1)
- Riddelliin (1)
- Riot control agents (1)
- Risikobewertung (1)
- Risk assessment (1)
- Risk estimation (1)
- Risk-factors (1)
- SCN5a (1)
- ST-elevation myocardial infarction (1)
- SUMO (1)
- Salmonella typhimurium (1)
- Schwesterchromatidenaustausche (1)
- Sekunde (1)
- Selenmangel (1)
- Senecionin (1)
- Seneciphyllin (1)
- Sensitivity (1)
- Sensor (1)
- Short-term Carcinogenicity Test (1)
- Short-term tests (1)
- Signal transduction (1)
- Signalkette (1)
- Small RNA (1)
- Species Differences (1)
- Species differences (1)
- Spermatogenesis (1)
- Speziesunterschiede (1)
- Spironolacton (1)
- Spontaneous tumours (1)
- Src (1)
- Stable Transformation (1)
- Statin (1)
- Stickstoffmonoxid (1)
- Stickstoffoxidsynthase (1)
- Stoffwechsel (1)
- Strahlentherapie (1)
- Streptococcus pneumoniae (1)
- Streptomyces (1)
- Stress (1)
- Structureactivity relationship (1)
- Styrol (1)
- Substratspezifitätsschleife (1)
- Sudden Cardiac Death (1)
- Sulfonylharnstoffe (1)
- Sulforaphane (1)
- Sympathikus (1)
- Synergie (1)
- Synergismus (1)
- Systembiologie (1)
- Säugerzellen (1)
- Säugetiere (1)
- T cells (1)
- TCP-1 alpha (1)
- TIRF (1)
- TK6 cells (1)
- Tabakrauch (1)
- Target size (1)
- Tetrachlormethan (1)
- Tetracystein-Motive (1)
- Tetracystein-Motivee (1)
- Thebain (1)
- Theophylline (1)
- Thrombin (1)
- Thymidine glycol (1)
- Tiermodell (1)
- Time-of-flight (1)
- Toluene (1)
- Toxicokinetics (1)
- Toxikokinetik (1)
- Toxizitätstest (1)
- Transfection (1)
- Transgene Mäuse (1)
- Transgenes Mausmodell (1)
- Transgenic mice (1)
- Transgenic mouse (1)
- Transgenie mice (1)
- Transkription (1)
- Transkriptionsfaktoren (1)
- Trenbolone (1)
- Trifluorpropionsäure (1)
- Tritiated Water (1)
- Troponin (1)
- Tumorpromotion (1)
- Tumorzelle (1)
- Tumorzellproliferation (1)
- Tyrosin (1)
- Tyrosin phosphatase (1)
- UCP2 (1)
- UCP2-Protein (1)
- UGT1A1 (1)
- Ubiquitin (1)
- Unscheduled DNA synthesis (1)
- Urämische Toxine (1)
- Uterine tumors (1)
- VASP (1)
- Validierung (1)
- Valvular heart-desease (1)
- Venerologie (1)
- Vitamin B12 (1)
- Vitamin B6 (1)
- Vitamin B6 Metabolismus (1)
- Vitamin E Mangel (1)
- Vitamin-B6-Stoffwechsel (1)
- Volume distribution (1)
- WD 40 Repeat Proteins (1)
- Wachstum (1)
- Wachstumskonus (1)
- Water resources (1)
- Wirkstoff-Rezeptor-Bindung (1)
- Xanthines (1)
- YFP (1)
- Zell-Adhäsion (1)
- Zelladhäsion (1)
- Zelldifferenzierung (1)
- Zelllinie (1)
- Zellproliferationssteigerung (1)
- Zellskelett (1)
- Zellteilung (1)
- Zelltransport (1)
- Zellzykluskontrolle (1)
- Zigarettenrauch (1)
- Zyklopeptid (1)
- [3H]PIA binding (1)
- absorption (1)
- activation (1)
- active zone (1)
- acute slices (1)
- adduct (1)
- adenine (1)
- adenosine 3',5'-cyclic monophosphate (1)
- adenylate cyclase (1)
- adenylyl cyclase signaling cascade (1)
- adenylyl-cyclase isoforms (1)
- adhesion GPCR (1)
- adiponectin (1)
- adipose tissue (1)
- adrenal gland (1)
- adrenerg (1)
- adrenerge Rezeptoren (1)
- adrenergic (1)
- adrenergic receptors (1)
- adrenoceptor (1)
- adult ADHD (1)
- adult cardiac myocytes (1)
- advanced glycosylation end product (1)
- adverse outcome pathway (1)
- adverse outcome pathway (AOP) (1)
- aflatoxin (1)
- aflatoxin B1 (1)
- ageing (1)
- agonists (1)
- alkylating agent (1)
- alkylating agents (1)
- alkylation (1)
- allelic variant (1)
- allosteric modulation (1)
- alpha2 (1)
- alpha2-KO Maus (1)
- alpha2-KO mouse (1)
- alpha2-Rezeptor (1)
- alpha2-adrenerge Rezeptoren (1)
- alpha2-adrenergic receptors (1)
- alpha2-receptor (1)
- alternative methods (1)
- amine (1)
- amino acid (1)
- aneugens (1)
- angiotensin II (1)
- angiotensin II type 1a receptor (1)
- antagonists (1)
- anthocyanins (1)
- anti-Parkinson agents (1)
- anti-inflammatory agents (1)
- antibacterial/antiviral drug (1)
- antibodies (1)
- antibody/autoantibody (1)
- antimutagenicity (1)
- antioxidants (1)
- aortocaval fistula model (1)
- aromatic amides (1)
- arrhythmia (1)
- arrhythmogenesis (1)
- arsenite (1)
- assay (1)
- association (1)
- astrocytes (1)
- atopic eczema (1)
- atopische Erkrankungen (1)
- atrial natriuretic peptide (1)
- autophosphorylation of ERK1/2 (1)
- avaliação de risco (1)
- bacterial meningitis (1)
- base excision repair (incision activity) (1)
- benfotiamine (1)
- beta-adrenerge Rezeptoren (1)
- beta-adrenergic signal transduction (1)
- beta2-adrenoceptor knockout (1)
- beta3 CL 316,243 (1)
- binding affinity (1)
- bioactive compounds (1)
- biofilms (1)
- biological techniques (1)
- biology (1)
- biomarker of exposure (1)
- biomarkers (1)
- biosensor (1)
- biotransformation (1)
- bisphenol a (1)
- blood coagulation factor XIII (1)
- blood plasma (1)
- blood pressure (1)
- blood samples (1)
- bombyx mori (1)
- bone marrow (1)
- brain damage (1)
- brain membranes (1)
- buccal mucosa (1)
- caffeine (1)
- calcitonin gene-related peptide (1)
- calcium channel (1)
- calmodulin (1)
- carcinogenesis (1)
- cardiac magnetic resonance imaging (1)
- cardiac myocyte ; muscarinic K current ; G-protein ; Albumin ; serum (1)
- cardiac remodelling (1)
- cardiomyocyt (1)
- cardiomyocyte (1)
- cardiomyocytes (1)
- cardiomyopathy (1)
- cardiovascular diseases (1)
- casein kinase 2 (1)
- catecholamines (1)
- caveolae (1)
- caveolin-1 (1)
- cell adhesion (1)
- cell fate (1)
- cell fusion (1)
- cell proliferation (1)
- cell signalling (1)
- cell staining (1)
- cell-cycle (1)
- cellular-trafficking (1)
- chalcone (1)
- checkpoints (1)
- chemotactic receptors (1)
- chemotaxis (1)
- child health (1)
- children (1)
- cholesterol depletion (1)
- cholesterol-dependent cytolysin (1)
- cholinesterase (1)
- cholinesterase inhibitors (1)
- chromaffin granulas (1)
- chromaffine Granulas (1)
- chromosomal damage (1)
- chronic heart failure (1)
- chronic kidney disease (1)
- chronical stress (1)
- chronischer Stress (1)
- chronophin (1)
- cis-2-Buten-1 (1)
- classification and labeling (1)
- clastogens (1)
- clinical genetics (1)
- clonidine (1)
- co-culture (1)
- coated vesicles (1)
- coffee (1)
- cognitive impairment (1)
- coherent anti-Stokes Raman scattering (CARS) microscopy (1)
- comet assay analysis (1)
- compartments (1)
- computational biophysics (1)
- conduction disease (1)
- conformational auto-epitope (1)
- conjugated mycotoxins (1)
- constitutive activity (1)
- contact lens (1)
- continuous (1)
- contractility (1)
- control of the cell cycle (1)
- coumarin (1)
- coupled (1)
- coupled receptor (1)
- covalent (1)
- covalent binding (1)
- creatinine (1)
- crystal structure (1)
- cyclic AMP (1)
- cyclic dipeptide (1)
- cyclic nucleotides such as cyclic adenosine monophosphate (1)
- cyclic peptides/cyclopeptides (1)
- cyclic-AMP (1)
- cyclic-gmp (1)
- cyclo-AMP (1)
- cyclopeptide therapy (1)
- cytochrome P450 2C9 (1)
- cytochrome P450s (1)
- cytochrome p450 (1)
- cytogenetic effects (1)
- cytokinesis-block micronucleus assay (1)
- cytome biomarkers (1)
- cytosol (1)
- cytotoxic (1)
- dCIRL (1)
- danio rerio (1)
- definition (1)
- dendritic spines (1)
- desensitization (1)
- detrusor muscle (1)
- developmental biology (1)
- diabetes (1)
- diagnosis (1)
- dicyclohexyl phthalate (1)
- diet (1)
- differentiation status (1)
- dilated cardiomyopathy with ataxia (1)
- disrupting chemicals (1)
- disruptor endócrino (1)
- dna damage (1)
- dna strand break (1)
- docking (1)
- domains (1)
- dopamine-beta-hydroxylase-promotor (1)
- dormancy (1)
- dose (1)
- dose response (1)
- down-regulation (1)
- drug (1)
- dualsteric ligands (1)
- dunce (1)
- eccentric hypertrophy (1)
- ecdysone (1)
- ectodomain cleavage (1)
- efficient intervention points (1)
- embryonic stem cell (1)
- end-stage renal disease (1)
- endocrine disruptor (1)
- endogenous (1)
- endothelial cells (1)
- energy-transfer (1)
- environm. tobacco smoke (1)
- environmental phenols (1)
- enzyme-linked immunoassays (1)
- estrogen receptor (1)
- estrogens (1)
- ethanol (1)
- etoposide (1)
- etox database (1)
- eugenol (1)
- exposição humana (1)
- exposure (1)
- extrapolation (1)
- fatty liver (1)
- fentanyl (1)
- fetal testis (1)
- fibrosis (1)
- fluorescence correlation spectroscopy (1)
- fluorescence detection (1)
- fluorescence imaging (1)
- fluorescence recovery after photobleaching (1)
- fluorescent probes (1)
- fluorocarbons (1)
- folic acid (1)
- food contact materials (1)
- food safety (1)
- food security (1)
- formyl peptides (1)
- fumonisin B1 (1)
- functional clustering (1)
- fungi (1)
- gastrointestinal cancer (1)
- general medicine (1)
- genetics (1)
- genetischer Schadens (1)
- genomprotektiv (1)
- genotoxic (1)
- genotoxic agents (1)
- genotoxisch (1)
- genotoxische Agenzien (1)
- genotypes (1)
- genotyping (1)
- glucuronide (1)
- glutamate (1)
- glutathion S-conjugate (1)
- glycolytic flux control (1)
- gprotein (1)
- gravidez (1)
- growth (1)
- growth cone (1)
- guanine nucleotide exchange factor (1)
- hA<sub>3</sub>AR (1)
- hOCT1 (1)
- haematopoietic stem cells (1)
- halo olefines (1)
- haloacid dehalogenase (1)
- head and neck cancer (1)
- healing and remodelling processes (1)
- heart rate (1)
- heat shock protein (1)
- heme (1)
- hemodiafiltration (1)
- hemodialysis (1)
- hemodialysis patients (1)
- hemoglobin adducts (1)
- heterogeneous population (1)
- hiPSC-CM (1)
- hidden mycotoxins (1)
- histamine release (1)
- homeostasis (1)
- homocysteine (1)
- homodimerization (1)
- hormone receptors (1)
- huh6 (1)
- human (1)
- human A(3) (1)
- human biomonitoring (1)
- human exposure (1)
- human hematopoietic stem cells (1)
- human lung (1)
- hydrofluorocarbons (1)
- hypertonic solution (1)
- hypertrophy (1)
- identification (1)
- idiosyncratic drug toxicity (1)
- idiosynkratische Arzneistofftoxizität (1)
- impact pharmacogenetics (1)
- in vitro (1)
- in vivo (1)
- in-silico model (1)
- individual (1)
- indolylpyrimidylpiperazines (1)
- induced pluripotent stem cell cardiomyocytes (1)
- induced pluripotent stem cells (1)
- inducible transgene (1)
- induzierbares Transgen (1)
- induzierte Mutation (1)
- induzierte Phosphatasen MKP-1 und MKP-2 (1)
- inflammatory diseases (1)
- inhalation (1)
- inhibitor (1)
- inhibitors (1)
- insulin signaling (1)
- internalization (1)
- international union (1)
- intracellular calcium release (1)
- intracellular loop (1)
- intrinsic metabolism (1)
- ionic look (1)
- irradiation (1)
- ischemic stroke (1)
- isoproterenol (1)
- kardiale Hypertrophie (1)
- key event relationship (1)
- kinases (1)
- laminopathy (1)
- lamivudine (1)
- lasiocarpine (1)
- late Na\(^+\) current (I\(_{NaL}\)) (1)
- legislation (1)
- life (1)
- ligand binding (1)
- ligandenselektive Konformationen (1)
- lignaselective conformations (1)
- lipid rafts (1)
- lipidomics (1)
- listeriolysin O (1)
- live imaging (1)
- liver microsomes (1)
- living vells (1)
- long-read sequencing (1)
- lovastatin (1)
- lysosomal disruption (1)
- lysosomal storage disorders (1)
- lysosomaler Overload (1)
- lösliche Guanylylcyclase (1)
- mTOR-inhibitor RAD-001 (1)
- maintenance of genomic integrity (1)
- male rats (1)
- mammalian cells (1)
- mammalian genomics (1)
- mao-inhibiters (1)
- marine sponges (1)
- markers of exposure (1)
- masked mycotoxins (1)
- mass spectrometry (1)
- matrix metalloproteinase (1)
- maturation strategies (1)
- mechanotransduction (1)
- membrane (1)
- membrane transporters (1)
- memory B cells (1)
- mercaptolactic acid (1)
- meta-Iodbenzylguanidin (1)
- meta-iodobenzylguanidine (1)
- metabolische Aktivierung (1)
- metabolische Enzyme (1)
- metabolites (1)
- metabolomics (1)
- metabotropic signalling (1)
- methyl methanesulfonate (1)
- methylation (1)
- miR-21 (1)
- microRNA-21 (1)
- micronucleus assay (1)
- micronucleus frequency (1)
- micronucleus- assay (1)
- microvessel permeability (1)
- mild (1)
- mismatch repair (1)
- mitochondria (1)
- mitochondrial DNA polymerase γ (1)
- mitochondrial cardiomyopathy (1)
- mitotic catastrophe (1)
- mitotic disturbance (1)
- mitotische Störung (1)
- mixture models (1)
- mobil phone radiation (1)
- modelo PBPK/PBTK (1)
- modified mycotoxins (1)
- molecular biology (1)
- molecular dynamics (1)
- molecular modeling (1)
- molecular modelling (1)
- monoamine oxidase (1)
- monogenetic cardiomyopathies (1)
- mortality (1)
- mouse (1)
- mouse lymphoma L5178Y (1)
- mouse lymphoma cells (1)
- mouse models DNA damage (1)
- mucosa (1)
- multivariate analysis (1)
- multivariate data analysis (1)
- muscarinic acetylcholine receptor (1)
- muscarinic aceylcholine receptor (1)
- mutagen (1)
- mutant mice (1)
- mutation triggers (1)
- mycotoxin derivates (1)
- mycotoxin metabolites (1)
- mycotoxins (1)
- myocardium (1)
- myosin (1)
- n-hexyl phthalate (1)
- nanopore (1)
- natural (1)
- neocortex (1)
- neurodegenerative diseases (1)
- neuronal (1)
- neuronal dendrites (1)
- neurons (1)
- neutrophils (1)
- nicht additive Effekte (1)
- nitric oxide (1)
- nitric-oxide (1)
- nitrosation (1)
- nitrosative stress (1)
- nitroso compound (1)
- no (1)
- non-additive effects (1)
- noradrenaline (1)
- nutritional composition (1)
- o-Chlorobenzylidene malononitrile (1)
- occurrence (1)
- ochratoxin A (1)
- octopamine (1)
- oligomerization (1)
- opioid ligands (1)
- opioid receptor (1)
- optimal drug combination (1)
- optimal drug targeting (1)
- optimal pharmacological modulation (1)
- optimal treatment strategies (1)
- organ toxicity (1)
- ovarian cancer (1)
- oxidative Stressmarker (1)
- oxidative stress marker (1)
- p53 (1)
- paclitaxel (1)
- parathyroid hormone (1)
- parathyroid hormone 1 receptor (1)
- partial agonists (1)
- passive smoking (1)
- performance liquid-chromatography (1)
- peripheral nerve (1)
- peripheral-blood lymphocytes (1)
- periphere Lymphozyten (1)
- personalized treatment (1)
- perspectives (1)
- pharmacology (1)
- phenobarbitale (1)
- phenotyping (1)
- pheochromocytoma cells (1)
- phopohrylierungsdefizient (1)
- phosducin (1)
- phosducin-like protein (PhLP) (1)
- phosphoglycolate phosphatase (1)
- phosphoglycolatephosphatase (1)
- phosphoinositides (1)
- photoaffinity labelling (1)
- phytohormones (1)
- placenta (1)
- plasma membrane (1)
- plasma membrane calcium ATPase (1)
- plötzlicher Herztod (1)
- pms2 (1)
- poly(ADP-ribosyl)ation (1)
- pore formation (1)
- pore-forming toxin (1)
- posttranslational modification (1)
- posttranslationale Modifikation (1)
- potent (1)
- pregnancy (1)
- primary aromatic amine (1)
- proliferation (1)
- protein (1)
- protein adducts (1)
- protein alkylation (1)
- protein design (1)
- protein-coupled receptors (1)
- protein-coupled-receptors (1)
- psoriasis (1)
- psychiatric disorders (1)
- psychosocial stress (1)
- psychosozialer Stress (1)
- purine derivatives (1)
- pyridoxal phosphatase (1)
- pyridoxal phosphatase (PDXP) (1)
- pyridoxal phosphate (1)
- pyrrolizidine alkaloids (1)
- quantitative assessments (1)
- radii (1)
- radiofrequency radiation (1)
- radioligand (1)
- radioligand binding (1)
- radiosensibilisation (1)
- rat pheochromocytoma cells (1)
- rats (1)
- reactive metabolites (1)
- reaktive Metabolite (1)
- reaktive Sauerstoffspezies (1)
- receptor (1)
- receptor binding (1)
- receptor pharmacology (1)
- receptor solubilization (1)
- receptor-G protein coupling (1)
- receptor-G protein coupling. (1)
- red blood cells (1)
- reduction of ERK1/2 phosphorylation (1)
- reduction of cells proliferation (1)
- regulation (1)
- relaxation (1)
- renal toxicity (1)
- repeated dose (1)
- reproductive and developmental toxicity (1)
- resistance (1)
- rezeptorvermittelte Endozytose (1)
- risk (1)
- risk-assesment (1)
- sGC (1)
- second extracellular loop (1)
- senecionine (1)
- seneciphylline (1)
- sensor (1)
- sensory physiology (1)
- serum (1)
- sex (1)
- sexual development (1)
- signaling microdomain (1)
- simulated digestion (1)
- single-molecule imaging (1)
- single-molecule microscopy (1)
- sister chromatid exch. (1)
- solid-phase extraction (1)
- solubilization (1)
- soluble guanylyl cyclase (1)
- sponges (1)
- spontaneously hypersensitive-rats (1)
- stabile Transfektion (1)
- stable transfection (1)
- staphilococci (1)
- statins (1)
- stomach (1)
- streptomyces (1)
- sub-Saharan Africa (1)
- sublinear (1)
- subtypes (1)
- sugars (1)
- sulfonylurea (1)
- susceptibility (1)
- synapses (1)
- synaptic plasticity (1)
- synergism (1)
- tMCAO (1)
- tandem mass-spectrometry (1)
- targets (1)
- terminale Niereninsuffizienz (1)
- testosterone production (1)
- tetrafluoropropene (1)
- therapeutic potential (1)
- thrombin (1)
- thyroid hormone (1)
- tierversuchsfrei (1)
- tissue (1)
- tolbutamide substrate (1)
- toxicity testing (1)
- toxicocinética (1)
- toxicokinetics (1)
- toxicology (1)
- trans-1 (1)
- trans-Golgi network (1)
- transcription (1)
- transgene Ratten (1)
- transgene rats (1)
- transgenic (1)
- transgenic animals (1)
- transgenic mice (1)
- triazolotriazine derivatives (1)
- trifluoropropionic acid (1)
- tuber (1)
- tumour (1)
- tumourpromotion (1)
- tyrosine phosphatase (1)
- ubiquitin (1)
- ultrastructure (1)
- urea (1)
- variocosities (1)
- vascular smooth muscle cells (1)
- vasculogenesis (1)
- vaskuläre glatte Muskelzellen (1)
- vav2 (1)
- vessel (1)
- vitamin b12 (1)
- vitamin-D-receptor (1)
- volume overload (1)
- warfarin polymorphisms (1)
- weight of evidence (1)
- yellow fluorescent protein (1)
- zweite extrazelluläre Domäne (1)
- µ-Opioid receptor (1)
- Östrogen (1)
- ß-adrenerge Rezeptoren (1)
- ß-adrenerge Signaltransduktion (1)
- ß-adrenergic Receptors (1)
- β-adrenergic receptors (1)
- β1-adrenoceptor/β1-adrenergic receptor (1)
- βAR (1)
- γ-H2AX (1)
Institute
- Institut für Pharmakologie und Toxikologie (408)
- Graduate School of Life Sciences (39)
- Rudolf-Virchow-Zentrum (20)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (18)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (11)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (10)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (DZHI) (9)
- Institut für Anatomie und Zellbiologie (6)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (5)
- Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin (4)
Sonstige beteiligte Institutionen
- Institut für Biopsychologie, Universität Dresden (1)
- Johns Hopkins School of Medicine (1)
- Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, U.S. (1)
- Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften - ISAS - e.V. (1)
- Max Delbrück Center for Molecular Medicine (1)
- Max-Delbrück-Center für molekulare Medizin, Berlin (1)
- Pharmakologie, Universität Bonn (1)
- Pharmazie, Universität Mailand (1)
- Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Toxikologie (1)
Neben der Chemotherapie ist heutzutage auch die Hyperthermie-Behandlung eine wichtige Säule der antitumorösen Therapie. Während der sogenannten HIPEC Therapie (Hypertherme intraperitoneale Chemoperfusion) werden die beiden Arten der Therapieformen kombiniert und in der klinischen Praxis erfolgreich angewendet. Genauere Kenntnisse über die zu Grunde liegenden toxikologischen in-vitro Mechanismen könnten zu neuen Möglichkeiten in der klinischen Anwendung führen. In unserer Arbeit untersuchten wir verschiedenen Tumorzelllinien (HT29,CaCo-2,HCT116,HaCaT) in Kombination mit Cisplatin und Hyperthermie mit verschiedenen Methoden, wie zum Beispiel Mikrokerntest, Comet-Assay, Durchflusszytometrie, Vitalitätstest und mikroskopischen Analysen. Unsere Ergebnisse führten uns zu der Hypothese, dass Hyperthermie alleine zu einer sogenannte mitotic catastrophe führt und zum Absterben der Tumorzellen. Im Gegensatz dazu zeigten Tumorzellen, welche mit Cisplatin alleine oder auch in Kombination mit Hyperthermie nicht in die Mitose eintreten und daher nicht durch Apoptose in den Zelltod gehen.
G protein-coupled receptors (GPCRs) form the biggest receptor family that is encoded in the human genome and represent the most druggable target structure for modern therapeutics respectively future drug development. Belonging to aminergic class A GPCRs muscarinic Acetylcholine receptors (mAChRs) are already now of clinical relevance and are also seen as promising future drug targets for treating neurodegenerative diseases like Alzheimer or Parkinson. The mAChR family consist of five subtypes showing high sequence identity for the endogenous ligand binding region and thus it is challenging until now to selectively activate a single receptor subtype. A well accepted method to study ligand binding, dynamic receptor activation and downstream signaling is the fluorescence resonance energy transfer (FRET) application. Here, there relative distance between two fluorophores in close proximity (<10 nm) can be monitored in a dynamic manner. The perquisite for that is the spectral overlap of the emission spectrum of the first fluorophore with the excitation spectrum of the second fluorophore. By inserting two fluorophores into the molecular receptor structure receptor FRET sensors can serve as a powerful tool to study dynamic receptor pharmacology.
Dualsteric Ligands consist of two different pharmacophoric entities and are regarded as a promising ligand design for future drug development. The orthosteric part interacts with high affinity with the endogenous ligand binding region whereas the allosteric part binds to a different receptor region mostly located in the extracellular vestibule. Both moieties are covalently linked. Dualsteric ligands exhibit a dynamic ligand binding. The dualsteric binding position is characterized by a simultaneous binding of the orthosteric and allosteric moiety to the receptor and thus by receptor activation. In the purely allosteric binding position no receptor activation can be monitored.
In the present work the first receptor FRET sensor for the muscarinic subtype 1 (M1) was generated and characterized. The M1-I3N-CFP sensor showed an unaltered physiological behavior as well as ligand and concentration dependent responses. The sensor was used to characterize different sets of dualsteric ligands concerning their pharmacological properties like receptor activation. It was shown that the hybrids consisting of the synthetic full agonist iperoxo and the positive allosteric modulator of BQCA type is very promising. Furthermore, it was shown for orthosteric as well as dualsteric ligands that the degree of receptor activation is highly dependent on the length of and the chemical properties of the linker moiety. For dualsteric ligands a bell-shaped activation characteristic was reported for the first time, suggesting that there is an optimal linker length for dualsteric ligands. The gained knowledge about hybrid design was then used to generate and characterize the first photo-switchable dualsteric ligand. The resulting hybrids were characterized with the M1-I3N-CFP sensor and were described as photo-inactivatable and dimmable. In addition to the ligand characterization the ligand application methodology was further developed and improved. Thus, a fragment-based screening approach for dualsteric ligands was reported in this study for the first time. With this approach it is possible to investigate dualsteric ligands in greater detail by applying either single ligand fragments alone or in a mixture of building blocks. These studies revealed the insights that the effect of dualsteric ligands on a GPCR can be rebuild by applying the single building blocks simultaneously. The fragment-based screening provides high potential for the molecular understanding of dualsteric ligands and for future screening approaches. Next, a further development of the standard procedure for measuring FRET by sensitized emission was performed. Under normal conditions single cell FRET is measured on glass coverslips. After coating the coverslips surface with a 20 nm thick gold layer an increased FRET efficiency up to 60 % could be reported. This finding was validated in different approaches und in different configurations. This FRET enhancement by plasmonic surfaces was until yet unreported in the literature for physiological systems and make FRET for future projects even more powerful.
Currently, genotyping of patients for polymorphic enzymes responsible for metabolic elimination is considered a possibility to adjust drug dose levels. For a patient to profit from this procedure, the interindividual differences in drug metabolism within one genotype should be smaller than those between different genotypes. We studied a large cohort of healthy young adults (283 subjects), correlating their CYP2C9 genotype to a simple phenotyping metric, using flurbiprofen as probe drug. Genotyping was conducted for CYP2C9*1, *2, *3. The urinary metabolic ratio MR (concentration of CYP2C9-dependent metabolite divided by concentration of flurbiprofen) determined two hours after flurbiprofen (8.75 mg) administration served as phenotyping metric. Linear statistical models correlating genotype and phenotype provided highly significant allele-specific MR estimates of 0.596 for the wild type allele CYP2C9*1, 0.405 for CYP2C9*2 (68 % of wild type), and 0.113 for CYP2C9*3 (19 % of wild type). If these estimates were used for flurbiprofen dose adjustment, taking 100 % for genotype *1/*1, an average reduction to 84 %, 60 %, 68 %, 43 %, and 19% would result for genotype *1/*2, *1/*3, *2/*2, *2/*3, and *3/*3, respectively. Due to the large individual variation within genotypes with coefficients of variation >= 20% and supposing the normal distribution, one in three individuals would be out of the average optimum dose by more than 20 %, one in 20 would be 40% off. Whether this problem also applies to other CYPs and other drugs has to be investigated case by case. Our data for the given example, however, puts the benefit of individual drug dosing to question, if it is exclusively based on genotype.
Fluorescence Dequenching Makes Haem-Free Soluble Guanylate Cyclase Detectable in Living Cells
(2011)
In cardiovascular disease, the protective NO/sGC/cGMP signalling-pathway is impaired due to a decreased pool of NO-sensitive haem-containing sGC accompanied by a reciprocal increase in NO-insensitive haem-free sGC. However, no direct method to detect cellular haem-free sGC other than its activation by the new therapeutic class of haem mimetics, such as BAY 58-2667, is available. Here we show that fluorescence dequenching, based on the interaction of the optical active prosthetic haem group and the attached biarsenical fluorophor FlAsH can be used to detect changes in cellular sGC haem status. The partly overlap of the emission spectrum of haem and FlAsH allows energy transfer from the fluorophore to the haem which reduces the intensity of FlAsH fluorescence. Loss of the prosthetic group, e. g. by oxidative stress or by replacement with the haem mimetic BAY 58-2667, prevented the energy transfer resulting in increased fluorescence. Haem loss was corroborated by an observed decrease in NO-induced sGC activity, reduced sGC protein levels, and an increased effect of BAY 58-2667. The use of a haem-free sGC mutant and a biarsenical dye that was not quenched by haem as controls further validated that the increase in fluorescence was due to the loss of the prosthetic haem group. The present approach is based on the cellular expression of an engineered sGC variant limiting is applicability to recombinant expression systems. Nevertheless, it allows to monitor sGC's redox regulation in living cells and future enhancements might be able to extend this approach to in vivo conditions.
Aims: Although mortality rate is very high, diagnosis of acute myocarditis remains challenging with conventional tests. We aimed to elucidate the potential role of longitudinal 2-Deoxy-2-\(^{18}\)F-fluoro-D-glucose (\(^{18}\)F-FDG) positron emission tomography (PET) inflammation monitoring in a rat model of experimental autoimmune myocarditis.
Methods and results: Autoimmune myocarditis was induced in Lewis rats by immunizing with porcine cardiac myosin emulsified in complete Freund’s adjuvant. Time course of disease was assessed by longitudinal \(^{18}\)F-FDG PET imaging. A correlative analysis between in- and ex vivo \(^{18}\)F-FDG signalling and macrophage infiltration using CD68 staining was conducted. Finally, immunohistochemistry analysis of the cell-adhesion markers CD34 and CD44 was performed at different disease stages determined by longitudinal \(^{18}\)F-FDG PET imaging. After immunization, myocarditis rats revealed a temporal increase in 18F-FDG uptake (peaked at week 3), which was followed by a rapid decline thereafter. Localization of CD68 positive cells was well correlated with in vivo \(^{18}\)F-FDG PET signalling (R\(^2\) = 0.92) as well as with ex vivo 18F-FDG autoradiography (R\(^2\) = 0.9, P < 0.001, respectively). CD44 positivity was primarily observed at tissue samples obtained at acute phase (i.e. at peak 18F-FDG uptake), while CD34-positive staining areas were predominantly identified in samples harvested at both sub-acute and chronic phases (i.e. at \(^{18}\)F-FDG decrease).
Conclusion: \(^{18}\)F-FDG PET imaging can provide non-invasive serial monitoring of cardiac inflammation in a rat model of acute myocarditis.
Anxiety and depressive disorders result from a complex interplay of genetic and environmental factors and are common mutual comorbidities. On the level of cellular signaling, regulator of G protein signaling 2 (Rgs2) has been implicated in human and rodent anxiety as well as rodent depression. Rgs2 negatively regulates G protein-coupled receptor (GPCR) signaling by acting as a GTPase accelerating protein towards the Gα subunit.
The present study investigates, whether mice with a homozygous Rgs2 deletion (Rgs2-/-) show behavioral alterations as well as an increased susceptibility to stressful life events related to human anxiety and depressive disorders and tries to elucidate molecular underlying’s of these changes.
To this end, Rgs2-/- mice were characterized in an aversive-associative learning paradigm to evaluate learned fear as a model for the etiology of human anxiety disorders. Spatial learning and reward motivated spatial learning were evaluated to control for learning in non-aversive paradigms. Rgs2 deletion enhanced learning in all three paradigms, rendering increased learning upon deletion of Rgs2 not specific for aversive learning. These data support reports indicating increased long-term potentiation in Rgs2-/- mice and may predict treatment response to conditioning based behavior therapy in patients with polymorphisms associated with reduced RGS2 expression. Previous reports of increased innate anxiety were corroborated in three tests based on the approach-avoidance conflict. Interestingly, Rgs2-/- mice showed novelty-induced hypo-locomotion suggesting neophobia, which may translate to the clinical picture of agoraphobia in humans and reduced RGS2 expression in humans was associated with a higher incidence of panic disorder with agoraphobia. Depression-like behavior was more distinctive in female Rgs2-/- mice. Stress resilience, tested in an acute and a chronic stress paradigm, was also more distinctive in female Rgs2-/- mice, suggesting Rgs2 to contribute to sex specific effects of anxiety disorders and depression.
Rgs2 deletion was associated with GPCR expression changes of the adrenergic, serotonergic, dopaminergic and neuropeptide Y systems in the brain and heart as well as reduced monoaminergic neurotransmitter levels. Furthermore, the expression of two stress-related microRNAs was increased upon Rgs2 deletion. The aversive-associative learning paradigm induced a dynamic Rgs2 expression change. The observed molecular changes may contribute to the anxious and depressed phenotype as well as promote altered stress reactivity, while reflecting an alter basal stress level and a disrupted sympathetic tone. Dynamic Rgs2 expression may mediate changes in GPCR signaling duration during memory formation.
Taken together, Rgs2 deletion promotes increased anxiety-like and depression-like behavior, altered stress reactivity as well as increased cognitive function.
In der vorliegenden Arbeit wurden die Einflüsse verschiedener genotoxischer Substanzen auf Säugertierzellen untersucht. Da ein Organismus der Ontogenese unterliegt und sich Zellen aus Stamm- und Vorläuferzellen entwickelt, gilt es diese ursprünglichen Zellen vor äußeren Einflüssen zu schützen. Da bisher kaum Untersuchungen von Zellen in verschiedenen Differenzierungsstadien durchgeführt wurden, wurden unter Verwendung vieler unterschiedlicher biologischer Endpunkte Effekte auf die Vitalität, Proliferation, Mitose und Apoptose dieser Zellen untersucht. Zudem erfolgte eine Interpretation der Ausbildung von Mikrokernen, Entstehung von DNS-Schäden und der zugrundeliegenden Reparaturmechanismen.
So konnte mit Hilfe der Untersuchungen der hämatopoetischen Stammzellen und der TK6-Zellen postuliert werden, dass hämatopoetische Stammzellen weitestgehend weniger empfindlich gegenüber Zytostatika (Doxorubicin, Vinblastin, Methylmethansulfonat und Mitomycin C) sind als die lymphoblastoide Zelllinie TK6, welche in der Entwicklungshierarchie den Stammzellen folgt. Die Befürchtung, dass der Mikrokerntest in immortalisierten TK6-Zellen als Grundlage für Genotoxizitätsuntersuchungen nicht genügen würden, konnte mit Hilfe der Versuchsergebnisse dieser Arbeit widerlegt werden. Die Ergebnisse belegen, dass der Mikrokerntest in TK6-Zellen relevant ist, da TK6-Zellen empfindlicher auf genotoxische Agentien im Vergleich zu hämatopoetischen Stammzellen reagieren.
Bei der Untersuchung der Leukämiezelllinie HL-60 wurden die Effekte klassischer (Vinblastin, Vincristin, Vinflunin und Vinorelbin) mit neu synthetisierten Vinca-Alkaloiden (4-Chlorochablastin, 4-Chlorochacristin, 16a, 17b und 18a) verglichen. Vinca-Alkaloide werden sehr häufig mit Nebenwirkungen, wie Neuropathien assoziiert, welche während einer Chemotherapie oftmals zu Therapieabbrüchen durch die Patienten führen. Aus diesem Grund war es erstrebenswert, neuartige Vinca-Alkaloide zu entwickeln, welche weniger Nebenwirkungen aber zugleich eine ähnliche Wirksamkeit aufweisen. Obwohl die Potenz der neuen Substanzen niedriger war als bei Vinblastin, Vincristin und Vinorelbin, zeigte ein Teil eine ähnliche Wirkung wie das Vinca-Alkaloid Vinflunin auf die Krebszelllinie HL-60 auf. Die Ergebnisse diese Arbeit können als erste Indikation in vitro genommen werden, dass sich diese Substanzen in der Krebstherapie als wirksam erweisen könnten und nach weiteren Ergebnissen in vivo als therapeutische Alternativen in Betracht gezogen werden.
Auch bei der vergleichenden Untersuchung von exponentiell wachsenden mit differenzierten Zelllinien konnten Unterschiede detektiert werden. Die Zelllinie HT-22, welche selbst keine Krebszelllinie ist, zeigte nach Differenzierung zu nicht exponentiell wachsenden Zellen eine erhöhte Empfindlichkeit gegenüber dem Alkylanz Methylmethansulfonat, was auf einer verminderten Basenexzisionsreparatur beruhen könnte. Auch die differenzierte Form der Adenokarzinom-Zelllinie CaCo2 zeigte eine gesteigerte Sensitivität gegenüber dem Topoisomerase II-Inhibitor Etoposid auf, wohingegen der unselektive Topoisomerase II-Hemmer Doxorubicin keinen Effekt aufwies. Um den Sachverhalt zu klären ob die festgestellten Unterschiede auf das Enzym Topoisomerase II zurückzuführen oder zellartspezifisch waren, wurden weitere Analysen der Zelllinien HL-60 und deren differenzierten Zellart durchgeführt. Auch hier konnten signifikante Unterschiede bei der Einzelzellgelelektrophorese nach Behandlung mit Doxorubicin und Etoposid festgestellt werden. Neben den in dieser Arbeit nachgewiesenen Unterschieden bei der Reparatur zwischen den Zelltypen, könnten aber auch weitere Faktoren zu Varianzen führen und die Mutagenitätsforschung beeinflussen. Folglich ist davon auszugehen, dass zukünftige Testungen bei der pharmakologischen Substanzentwicklung in verschiedenen Zellsystemen von Nöten sind, bevor neue Substanzen zugelassen werden.
Alles in allem konnte die Komplexität der Ergebnisse zwischen Zellen der verschiedenen Differenzierungsstadien in dieser Arbeit aufgezeigt werden. Deswegen sollte auch bei weiteren Forschungsvorhaben insbesondere ein Augenmerk auf den Differenzierungszustand der zu untersuchenden Zellpopulation geworfen werden.
The second messenger cyclic AMP (cAMP) plays an important role in synaptic plasticity. Although there is evidence for local control of synaptic transmission and plasticity, it is less clear whether a similar spatial confinement of cAMP signaling exists. Here, we suggest a possible biophysical basis for the site-specific regulation of synaptic plasticity by cAMP, a highly diffusible small molecule that transforms the physiology of synapses in a local and specific manner. By exploiting the octopaminergic system of Drosophila, which mediates structural synaptic plasticity via a cAMP-dependent pathway, we demonstrate the existence of local cAMP signaling compartments of micrometer dimensions within single motor neurons. In addition, we provide evidence that heterogeneous octopamine receptor localization, coupled with local differences in phosphodiesterase activity, underlies the observed differences in cAMP signaling in the axon, cell body, and boutons.
Das Spurenelement Selen und Vitamin E reduzieren reaktive Sauerstoff Spezies (ROS). Bei Mangel dieser wichtigen Stoffe erhöht sich die Konzentration an ROS und der oxidative Stress steigt. Unter erhöhten ROS entstehen vermehrt DNA-Schäden und Lipidperoxidationen.
Das ROS Wasserstoffperoxid wird zu Wasser über das Enzym Gluthationperxoidase reduziert. Dessen Aktivität steigert Selen um den Faktor 100-1.000. Das Aktivitätsmaximum des Enzyms liegt bei einer täglichen Selenaufnahme von 60-80 Mikrogramm/Tag. Dadurch wird die Menge an ROS reduziert und der oxidative Stress in der Zelle nimmt ab. Vitamin E fungiert als Radikalfänger. Sein Derivat alpha- Tocopherol besitzt die höchste antioxidative Wirkung und kann Lipidperoxidationen unterbrechen.
Die vorliegende Arbeit untersucht Auswirkungen von oxidativem Stress, den ein Mangel von Selen und Vitamin E in der Nahrung bei 6 Monate und 12 Monate alten Tieren auf Leber und Niere verursacht. Der Nachweis von oxidativem Stress erfolgte über sogenannte Hitzeschockproteine HSP70 und Hämoxygenase 1.
HSP 70 wird auch unter physiologischen Bedingungen exprimiert. Es wirkt als Chaperon und ist u.a. für die korrekte Faltung und Stabilisierung von Proteinen zuständig. Die Versuche zeigten, dass im Alter in der Niere die HSP70 Konzentration ansteigt und die Zelle unter vermehrtem oxidativen Stress leidet. Entsprechende Literaturergebnisse wurden bestätigt.
Die Hämoxygenase 1 (HO-1) ist ein Schlüsselenzym, das vermehrt bei oxidativem Stress gebildet wird. Hoch reaktionsfreudige und freie Blutbestandteile katalysiert die Hämoxygenase. Einen Abfall der HO- 1 Konzentration zeigten Untersuchungen von Leber und Niere bei Selen, - Vitamin E Mangel und höherem Lebensalter. Gründe für die verminderte Expression sind noch wenig erforscht.
Die vermehrte Anreicherung von Superoxidanionradikalen wurde in den Geweben von Leber und Niere über Dihydroethidium (DHE) Färbung nachgewiesen. Die Hypothese wurde bestätigt, dass bei Selen, -Vitamin E Mangelnahrung und höherem Alter vermehrter oxidativer Stress entsteht.
Selenmangel begünstigt die Entstehung verschiedener Krankheiten, z.B. Krebs, koronale Herzerkrankung und vor allem die Keshan-Krankheit, die den Herzmuskel befällt. Selen nimmt positiven Einfluss auf Körperfunktionen: Fertilität, embryonalen Entwicklung und Entwicklung eines Neugeborenen. Einige Fragen bleiben ungeklärt: Welche physiologischen Entwicklungsprozesse fördert Selen? Nimmt Selen eine wichtige Funktion bei der Befruchtung der Eizelle ein? Wie beeinflusst Selen die Entwicklung des Gehirns?
Dem Spurenelement Selen kommen offensichtlich neben seiner Bedeutung zur Minderung des oxidativen Stresses noch weitere wichtige Funktionen zu, die bisher wenig untersucht wurden.
Purpose:
The purpose of this study was to determine possible genotoxic effects of a new very promising antibacterial/ antiviral drug FS-1.
Methods:
The drug was tested in TA98, TA100, TA102, TA 1535 and TA1537 strains of Salmonella (Ames test) with and without metabolic activation, and also in mouse lymphoma L5178Y cells by means of micronucleus and comet assays. In microbes the drug was tested at concentrations up to 500 \(\mu\)g/plate and in mouse lymphoma cells up to 2,000 \(\mu\)g/ml.
Results:
In both test-systems in all experiments completely negative results were obtained although FS-1 was tested at maximum tolerated doses.
Conclusions:
The drug is not genotoxic. This is advantageous because many antibacterial/antiviral drugs possess such activity.
Diabetes mellitus (DM) is one of the major current health problems due to lifestyle changes. Before diagnosis and in the early years of disease, insulin blood levels are elevated. However, insulin generates low levels of reactive oxygen species (ROS) which are integral to the regulation of a variety of intracellular signaling pathways, but excess levels of insulin may also lead to DNA oxidation and DNA damage. Three pharmaceutical compounds, resveratrol, lovastatin and the mTOR-inhibitor RAD-001, were investigated due to their known beneficial effects. They showed protective properties against genotoxic damage and significantly reduced ROS after in vitro treatment of cultured cells with insulin. Therefore, the selected pharmaceuticals may be attractive candidates to be considered for support of DM therapy.
Somatic mutations in protein kinase A catalytic α subunit (PRKACA) were found to be causative for 30-40% of cortisol-producing adenomas (CPA) of the adrenal gland, rendering PKA signalling constitutively active. In its resting state, PKA is a stable and inactive heterotetramer, consisting of two catalytic and two regulatory subunits with the latter inhibiting PKA activity. The human genome encodes three different PKA catalytic subunits and four different regulatory subunits that are preferentially expressed in different organs. In normal adrenal glands all regulatory subunits are expressed, while CPA exhibit reduced protein levels of the regulatory subunit IIβ. In this study, we linked for the first time the loss of RIIβ protein levels to the PRKACA mutation status and found the down-regulation of RIIβ to arise post-transcriptionally. We further found the PKA subunit expression pattern of different tumours is also present in the zones of the normal adrenal cortex and demonstrate that the different PKA subunits have a differential expression pattern in each zone of the normal adrenal gland, indicating potential specific roles of these subunits in the regulation of different hormones secretion.
Die Herzinsuffizienz, eine der häufigsten chronischen Krankheiten in der westlichen Welt, ist als Folge einer Myokardschädigung durch eine verschlechterte Pumpfunktion des Herzens charakterisiert, die der Körper durch verschiedene Kompensationsmechanismen zur Kontraktilitätssteigerung auszugleichen versucht.
Wichtiger Mechanismus hierfür ist die Kontraktilitäts- und Frequenzsteigerung über ß-adrenerge Rezeptorsignale, welche bei langfristiger Stimulation allerdings zu einer Abnahme der Funktionalität und Minderexpression eben dieses Rezeptorsystems, sowie der gleichzeitigen Verschlechterung der Herzinsuffizienz führt. Interessanterweise wird parallel zur verminderten Rezeptorexpression bei Herzinsuffizienzpatienten eine Zunahme der GRK-Aktivität beobachtet. Diese Kinase ist in der Lage, ß-adrenerge GPCR-Signale durch Phosphorylierung des membranständigen Rezeptors herunterzuregulieren.
Durch einen PKC-abhängigen switch von Raf1 zu GRK2 konnte mit RKIP ein kardialer, endogener Inhibitor der GRK2 identifiziert werden. Es wurde in vitro und in vivo in Mäusen mit myokardialer Überexpression von RKIP gezeigt, dass RKIP fähig ist, die kontraktile Funktion von Herzmuskelzellen zu verbessern, negative kardiale Langzeitfolgen wie eine Verschlechterung der Insuffizienz, Remodeling-Prozesse wie Zunahme der Fibrosierung und eine gesteigerte Apoptoserate, sowie kardiale Rhythmusstörungen protektiv zu beeinflussen.
Um die endogene Rolle von RKIP weiter zu erörtern, wurde in dieser Arbeit der Knockout von RKIP unter basalen Bedingungen, als auch nach transverser Aortenkonstriktion (TAC) untersucht. Zur Untersuchung physiologischer Parameter wie der Verkürzungsfraktion, oder dem linksventrikulärem diastolischen Durchmesser wurden echokardiographische Verfahren herangezogen. In diesen Untersuchungen zeigte sich nach dreiwöchiger TAC eine Verschlechterung der Pumpfunktion, sowie eine verstärkte Dilatation des linken Ventrikels in RKIP-/--Mäusen. Gestützt wurden diese Ergebnisse durch einen erhöhten pulmonalen Blutrückstau in RKIP-/--Mäusen nach chronischer Druckbelastung.
Zudem wurde an isolierten Kardiomyozyten die Kinetik von Kalzium als für die Kontraktion verantwortlichen Botenstoff durch intrazelluläre Fluoreszenz-Echtzeit-Messungen, sowie die Kontraktion und Relaxation auf Zell- und Sarkomerebene durch ein optisches Kamerasystem untersucht. Hier zeigte sich ohne den Einfluss β-adrenerger Stimulantien äquivalent zum basalen Phänotyp dieser Tiere in RKIP-/--Kardiomyozyten keine Veränderung der Kalzium-Kinetik, sowie der Kontraktion und Relaxation auf Zell- und Sarkomerebene.
Des Weiteren wurden mittels realtime PCR die Expressionslevels von Insuffizienzmarkern wie BNP und ANP, sowie von Kollagen 3 bestimmt. Der Grad der Fibrosierung wurde zusätzlich durch Quantifizierung der fibrosierten Areale in histologischen Querschnitten untersucht. Apoptotische Veränderungen wurden mittels TUNEL-Assay auf histologischer Ebene bestimmt. In all diesen Untersuchungen zeigte sich ein fortgeschrittenes kardiales Remodeling in RKIP-/--Mäusen nach TAC im Vergleich zu Wildtyptieren. Hand in Hand mit dem Bild einer fortgeschrittenen Herzinsuffizienz in RKIP-/--Mäusen nach TAC konnte zudem in diesen Tieren eine gesteigerte Mortalität nach chronischer Hochdruckbelastung festgestellt werden.
In Kombination mit den protektiven Eigenschaften einer kardialen RKIP-Überexpression, sowie dem positiven Effekt einer retroviralen RKIP-Transfektion sprechen diese Ergebnisse für RKIP als einen interessanten körpereigenen Angriffspunkt für die kontraktilitätssteigernde Therapie der Herzinsuffizienz, den es in weiteren klinischen Studien zu untersuchen gilt.
Die menschliche Nahrung enthält antioxidative Stoffe, die den Menschen möglicherweise vor oxidativem Stress und seinen Konsequenzen schützen können. Im Fokus der vorliegenden Arbeit standen Anthocyane, die als vielversprechende antioxidative Pflanzenstoffe in unterschiedlichen Obst- und Gemüsesorten zu finden sind.
Im ersten Teil der Arbeit wurden in einem HT-29-Zellkulturmodell die zwei wichtigsten Vertreter der Anthocyanidine, Delphinidin und Cyanidin, untersucht. Es galt zu prüfen, ob beide Pflanzenstoffe in geringen Konzentrationen in humanen Zellen antioxidativ wirken und oxidativen Genomschaden verhindern können. Im Comet-Assay reduzierten sowohl Delphinidin (ab 3,2 µM) als auch Cyanidin (ab 1 µM) signifikant die durch 100 µM Wasserstoffperoxid induzierten DNA-Schäden in den HT-29-Zellen. Im Comet-Assays mit FPG-Enzym wurde deutlich, dass eine Präinkubation mit Cyanidin wirksam die Oxidation der DNA-Basen verringert. Die Auswirkungen auf den Glutathionspiegel wurden mit Hilfe des Glutathion-Recycling-Assays nach Tietze untersucht. Die Präinkubation mit Cyanidin führte hierbei zu keinen signifikanten Veränderungen. Um die Auswirkungen der Anthocyanidine auf die intrazelluläre ROS-Produktion zu beobachten, wurde der fluoreszierenden Farbstoffs DHE verwendet. Sowohl Delphinidin (10 und 15 µM) als auch Cyanidin (10 und 20 µM) senkten signifikant die durch 25 µM Antimycin A angeregte ROS-Produktion.
Im zweiten Teil der Arbeit wurde ein anthocyanreicher roter Fruchtsaft in einer 10-wöchigen Interventionsstudie am Menschen getestet. Hieran nahmen sowohl 19 Fibromyalgiepatienten als auch 10 gesunde Probanden teil. Es sollte die Hypothese geprüft werden, dass die konzentrierte und andauernde Einnahme des Saftes messbar oxidative Stressparameter im Blut verändert. Außerdem sollten mögliche Unterschiede im oxidativen Stresslevel zwischen Patienten und gesunden Probanden aufgedeckt werden. Nach jeder Studienphase erfolgte eine Befragung nach klinischen Symptomen und die Abgabe einer Urin- und Blutprobe in der Schmerzambulanz der Uniklinik Würzburg (2 Wochen Einwaschphase, 4 Wochen Fruchtsaftphase mit je 750 ml Saft täglich, 4 Wochen Auswaschphase). Das ROS-Level wurde mit 2 Methoden in den mononukleären Blutzellen untersucht: In der photometrischen NBT-Messung konnten keine signifikanten Unterschiede zwischen den Gruppen oder Zeitpunkten beobachtet werden. Bei der durchflusszytometrischen Messung mit Hilfe des fluoreszierenden DCF-Farbstoffes lag das ROS-Level der Patientengruppe vor Fruchtsafteinnahme signifikant höher als das der Kontrollgruppe. Zur Messung der antioxidativen Kapazität wurde die Eisen-Reduktionsfähigkeit (FRAP) im Plasma untersucht. In der Patientengruppe zeigte sich eine Steigerung der antioxidativen Kapazität nach Einnahme des Fruchtsaftes. Die Unterschiede zwischen den beiden Gruppen waren gering. Sowohl das Gesamtglutathion als auch die oxidierte und reduzierte Form wurden in den Erythrozyten der Probanden mit dem Glutathion-Recycling-Assay gemessen. Nach der Fruchtsafteinnahme stieg die Konzentration des Gesamtglutathions in der Patientengruppe an.
Zusammenfassend konnte in dieser Arbeit gezeigt werden, dass Delphinidin und Cyanidin auch in geringen Konzentrationen (1µM - 20µM) einen antioxidativer Effekt in HT-29-Zellen haben und vor oxidativem DNA-Schaden schützen können. Die Ergebnisse der Interventionsstudie unterschieden sich teilweise in den einzelnen Endpunkten. Es war nicht möglich, den Fibromyalgiepatienten ein höheres oxidatives Stresslevel nachzuweisen. Ein Grund für die geringeren Effekte des Fruchtsaftes könnte in der eher geringen Bioverfügbarkeit der Anthocyane liegen. Außerdem könnte die Heterogenität der Fibromyalgieerkrankung genauso wie andere endogene oder exogene Faktoren wie etwa Alter oder Medikamenteneinnahme die teilweise großen interindividuellen Schwankungen der Messergebnisse hinsichtlich der oxidativen Stressparameter bedingen. Klinisch profitierten einige der Fibromyalgiepatienten von der Fruchtsafteinnahme insbesondere hinsichtlich der Reizdarmsymptomatik. Dieses Volksleiden könnte ein interessanter Ansatzpunkt für Folgeuntersuchungen mit einem anthocyanreichen Produkt sein.
Die Breite der Wirkungen von Aldosteron auf Nierenzellen wurde lange Zeit unterschätzt. Inzwischen zeigte sich ein nicht unerheblicher Anteil des Hyperaldosteronismus an arterieller Hypertonie und ebenso mehren sich die Hinweise auf damit assoziierter erhöhter Inzidenz für maligne Entartung von Nierengewebe. In dieser Arbeit wurde der Effekt von Hyperaldosteronismus auf Nierenzellen von Ratten in vivo untersucht. Mittels real time quantitative PCR wurden die relative Expressionsveränderungen der mRNA von validierten Nierenschädigungsmarkern im Hyperaldosteronismusmodell kontrolliert beobachtet und statistisch ausgewertet. Anders als im analog durchgeführten Vorversuch mit DOCA an der Stelle von Aldosteron, ließ sich größtenteils kein über der natürlichen Streuung der Daten liegender, signifikanter Effekt der Nierenschädigung durch überhöhte Aldosteronspiegel nachweisen. Hierfür kommen vielfältige Gründe in Frage. Neben der technischen Variabilität, der Beschaffenheit der internen Kontrolle, potentiell vorhandenen Inhibitoren und der Qualität der mRNA, konnten eine Reihe von weiteren Gründen als Ursache für die Diskrepanz zu den Ergebnissen der mit DOCA behandelten Tiere ausgeschlossen werden. Neben der theoretischen Möglichkeit inter-methodischer Differenzen und sich daraus ergebender Variationen, sowie der noch weiter zu untersuchenden Rolle des Glukokortikoidrezeptors durch dessen variable gleichzeitige Aktivierung, ist die Interpretation im Sinne eines zu gering ausgeprägten Schädigungseffektes durch den Hyperaldosteronismus für den gewählten Stichprobenumfang naheliegend. Hiermit stimmt auch die Tatsache überein, dass der Effekt der Behandlung mit Aldosteron im Vergleich zur Behandlung mit DOCA von vorne herein deutlich geringer ausfallend erwartet wurde.
Das Renin-Angiotensin-Aldosteron-System (RAAS) reguliert den Blutdruck sowie den Elektrolyt- und Wasserhaushalt. Das aktive Peptid, Angiotensin II (AngII), führt dabei zur Vasokonstriktion und in höheren Konzentrationen zu Bluthochdruck. Hypertensive Patienten haben ein erhöhtes Risiko an Krebs zu erkranken, vor allem an Nierenkrebs. Wir konnten bereits in vivo zeigen, dass AngII in der Lage ist, den Blutdruck zu steigern und dosisabhängig zu DNA-Schäden über den Angiotensin II Typ 1-Rezeptor (AT1R) führt. Ein stimuliertes RAAS kann ferner über die Aktivierung der NADPH-Oxidase, einer Hauptquelle der Generierung reaktiver Sauerstoffspezies (ROS) in der Zelle, zu oxidativem Stress führen. Zielsetzung dieser Arbeit war es zum einen, mit Hilfe von AT1a-Rezeptor-defizienten Mäusen in vivo zu prüfen, ob die Bildung von ROS, sowie die Bildung von DNA-Schäden in der Niere und im Herzen unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Zum anderen sollte, ebenfalls in vivo, untersucht werden, ob eine oder beide von zwei untersuchten Isoformen der NADPH-Oxidase (Nox) für die Auslösung oxidativen Stresses in der Niere verantwortlich ist.
Zunächst wurden für den Versuch zur Überprüfung der Abhängigkeit AngII-induzierter DNA-Schäden vom Blutdruck männliche C57BL/6-Mäuse und AT1a-Knockout (KO)-Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentrationen von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Zusätzlich wurde eine Gruppe von AngII-behandelten Wildtyp (WT)-Mäusen mit dem AT1-Rezeptor-Blocker Candesartan (Cand) behandelt. Während des Versuchszeitraumes fanden regelmäßige, nicht-invasive Blutdruckmessungen an den wachen Mäusen statt. In WT-Mäusen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in Niere und im Herzen. Außerdem traten in dieser Gruppe DNA-Schäden in Form von Einzel- und Doppelstrangbrüchen auf. All diese Reaktionen auf AngII konnten jedoch durch gleichzeitige Behandlung mit Cand verhindert werden. AT1a-KO-Mäuse hatten, verglichen mit WT-Kontrollmäusen, einen signifikant niedrigeren Blutdruck und normale Albumin-Level im Urin. In AT1a-KO-Mäusen, die mit AngII behandelt wurden, konnte kein Anstieg des systolischen Blutdrucks sowie kein Einfluss auf die Nierenfunktion gefunden werden. Jedoch führte AngII in dieser Gruppe zu einer Steigerung von ROS in der Niere und im Herzen. Zusätzlich wurden genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen signifikant in dieser Gruppe induziert. Auch wenn AT1a-KO-Tiere, unabhängig von einer AngII-Infusion, keine eingeschränkte Nierenfunktion zeigten, so wiesen sie erhebliche histopathologische Schäden im Hinblick auf die Glomeruli und das Tubulussystem auf. Diese Art von Schäden deuten auf eine besondere Bedeutung des AT1aR im Hinblick auf die embryonale Entwicklung der Niere hin. Zusammenfassend beweisen die Ergebnisse dieses Experiments eindeutig, dass eine AngII-induzierte ROS-Produktion und die Induktion von DNA-Schäden unabhängig von einem erhöhten Blutdruck auftreten. Da in der AngII-behandelten AT1a-KO-Gruppe eine signifikant höhere Expression des AT1b-Rezeptors zu finden war und die Blockade von beiden Rezeptorsubtypen mit Cand zu einer Verhinderung der schädlichen Effekte durch AngII führte, scheint der AT1bR im Falle einer AT1aR-Defizienz für die Entstehung der Schäden zuständig zu sein.
Ziel des zweiten Experimentes war es, den Beitrag der Nox2 und Nox4 zum oxidativen DNA-Schaden in vivo zu untersuchen. Hierfür wurden männliche C57BL/6-Mäuse und Nox2- oder Nox4-defiziente Mäuse mit osmotischen Minipumpen ausgestattet, die AngII in einer Konzentration von 600 ng/kg min über einen Zeitraum von 28 Tagen abgaben. Im WT-Stamm und in beiden Nox-defizienten Stämmen induzierte AngII Bluthochdruck, verursachte erhöhte Albumin-Level im Urin und führte zur Bildung von ROS in der Niere. Außerdem waren in allen AngII-behandelten Gruppen genomische Schäden, vor allem in Form von Doppelstrangbrüchen, erhöht. Auch in Abwesenheit von AngII wiesen Nox2- und Nox4-defiziente Mäuse mehr Doppelstrangbrüche im Vergleich zu WT-Kontrollmäusen auf. Interessanterweise kompensieren allerdings weder Nox2 noch Nox4 das Fehlen der jeweils anderen Isoform auf RNA-Basis. Aufgrund dieser Ergebnisse schließen wir, dass bislang keine Isoform alleine für die Generierung von oxidativen DNA-Schäden in der Niere verantwortlich gemacht werden kann und dass eine Beteiligung einer weiteren Nox-Isoform sehr wahrscheinlich ist. Möglicherweise könnten aber auch andere ROS-generierende Enzyme, wie Xanthinoxidase oder Stickoxidsynthase involviert sein. Da genomische Schäden in Nieren von Nox2- und Nox4-defizienten Mäusen in Abwesenheit von AngII gegenüber den Schäden in WT-Kontrollmäusen erhöht waren, könnten die beiden Isoformen auch eine schützende Funktion im Bereich von Nierenkrankheiten übernehmen. Da dies aber bislang nur für Nox4 beschrieben ist, ist es wahrscheinlicher, dass das Fehlen von einer der beiden Isoformen eher einen Einfluss auf die Embryonalentwicklung hat. Um dies jedoch abschließend zu klären wäre es sinnvoll mit induzierbaren Knockout-Modellen zu arbeiten, bei denen mögliche entwicklungsbedingte Effekte minimiert werden können.
Urinary, Circulating, and Tissue Biomonitoring Studies Indicate Widespread Exposure to Bisphenol A
(2012)
Bisphenol A (BPA) is one of the highest-volume chemicals produced worldwide, and human exposure to BPA is thought to be ubiquitous. Thus, there are concerns that the amount of BPA to which humans are exposed may cause adverse health effects. We examined many possibilities for why biomonitoring and toxicokinetic studies could come to seemingly conflicting conclusions. More than 80 published human biomonitoring studies that measured BPA concentrations in human tissues, urine, blood, and other fluids, along with two toxicokinetic studies of human BPA metabolism were examined. Unconjugated BPA was routinely detected in blood (in the nanograms per milliliter range), and conjugated BPA was routinely detected in the vast majority of urine samples (also in the nanograms per milliliter range). In stark contrast, toxicokinetic studies proposed that humans are not internally exposed to BPA. Available data from biomonitoring studies clearly indicate that the general population is exposed to BPA and is at risk from internal exposure to unconjugated BPA. The two toxicokinetic studies that suggested human BPA exposure is negligible have significant deficiencies, are directly contradicted by hypothesis-driven studies, and are therefore not reliable for risk assessment purposes.
Modulating key dynamics of plant growth and development, the effects of the plant hormone cytokinin on animal cells gained much attention recently. Most previous studies on cytokinin effects on mammalian cells have been conducted with elevated cytokinin concentration (in the μM range). However, to examine physiologically relevant dose effects of cytokinins on animal cells, we systematically analyzed the impact of kinetin in cultured cells at low and high concentrations (1nM-10μM) and examined cytotoxic and genotoxic conditions. We furthermore measured the intrinsic antioxidant activity of kinetin in a cell-free system using the Ferric Reducing Antioxidant Power assay and in cells using the dihydroethidium staining method. Monitoring viability, we looked at kinetin effects in mammalian cells such as HL60 cells, HaCaT human keratinocyte cells, NRK rat epithelial kidney cells and human peripheral lymphocytes. Kinetin manifests no antioxidant activity in the cell free system and high doses of kinetin (500 nM and higher) reduce cell viability and mediate DNA damage in vitro. In contrast, low doses (concentrations up to 100 nM) of kinetin confer protection in cells against oxidative stress. Moreover, our results show that pretreatment of the cells with kinetin significantly reduces 4-nitroquinoline 1-oxide mediated reactive oxygen species production. Also, pretreatment with kinetin retains cellular GSH levels when they are also treated with the GSH-depleting agent patulin. Our results explicitly show that low kinetin doses reduce apoptosis and protect cells from oxidative stress mediated cell death. Future studies on the interaction between cytokinins and human cellular pathway targets will be intriguing.
Phosphatasen der HAD (haloacid dehalogenase)-Familie sind weit verbreitet in allen Domänen des Lebens und erfüllen die verschiedensten zellulären Aufgaben, beispielsweise in Metabolismus und Zellregulation. Die HAD-Phosphatase Chronophin zeigt Phosphataseaktivität unter anderem gegenüber Pyridoxal-5‘-Phosphat (PLP), einem essentiellen Kofaktor vieler biochemischer Prozesse, und Phosphocofilin, einem Regulator des Aktinzytoskeletts. Chronophin dimerisiert über die Interaktion zweier identischer Untereinheiten zu einem Homodimer. Ziel dieser Arbeit war, die Rolle dieser Dimerisierung, eines bei HAD-Phosphatasen weit verbreiteten Oligomerisierungszustandes, näher zu untersuchen.
Hierzu wurde die Dimerisierung erfolgreich durch den Austausch der Aminosäuren Alanin 194 und 195 zu Lysinen (Mutation A194K/A195K) gestört. Der Nachweis einer konstitutiv monomeren Chronophin-Mutante mittels Größenausschlusschromatographie, Rasterkraftmikroskopie, analytischer Ultra¬zentrifugation und Zellexperimenten wurde schließlich über die Struktur¬auflösung mittels Röntgenstrukturanalyse bestätigt. Aktivitätsmessungen der monomeren Mutante gegenüber dem Substrat PLP zeigten eine deutliche Verminderung der Phosphataseaktivität. Die Röntgenstrukturanalyse von Chronophin A194K/A195K im Vergleich mit Wildtyp-Chronophin enthüllte einen Mechanismus, wie die sogenannte Substratspezifitätsschleife, die für die korrekte Positionierung des PLP sorgt, im Homodimer des Wildtyps durch Interaktionen mit dem zweiten Protomer stabilisiert wird. Diese Stabilisierung fehlt bei der monomeren Mutante und äußert sich in einer veränderten Stellung der Substratspezifitätsschliefe. Der Strukturvergleich von Chronophin mit weiteren HAD-Phosphatasen der selben strukturellen Untergruppe vom C2a-Typ lässt eine allgemeine Gültigkeit der hier beschriebenen allosterischen Kontrolle von Substratspezifität über Homodimerisierung bei HAD-Phosphatasen vermuten und könnte so neue Ansatzpunkte für möglicherweise auch therapeutisch nutzbare Aktivitätshemmungen liefern.