Institut für Anatomie und Zellbiologie
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- Department of Biomedical Imaging, National Cerebral and Cardiovascular Research Center, Suita, Japan (2)
- Division of Medical Technology and Science, Department of Medical Physics and Engineering, Course of Health Science, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita Japan (2)
- Institut for Molecular Biology and CMBI, Department of Genomics, Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Leopold-Franzens-University Innsbruck, Innsbruck, Austria (2)
- Johns Hopkins School of Medicine, The Russell H Morgan Department of Radiology and Radiological Science, Baltimore, MD, USA (2)
- Naturalis Biodiversity Centre (2)
- Johns Hopkins School of Medicine (1)
- Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, U.S. (1)
Ziel dieser Arbeit war die Untersuchung des Einflusses von ACh und vom cholinergen Signalling in der Angiogenese. Neben der klassischen Rolle des AChs im neuronalen System, konnten es in den letzten Jahren auch in nicht-neuronal innerviertem Gewebe festgestellt werden. In dieser Arbeit konzentrierte man sich auf beobachtete cholinerge Zellen in der Aortenwand einer ChAT-eGFP-Maus und in davon ausgehenden neu gebildeten Gefäßen. Nach Durchführung des Aortenringassays nach Baker konnte zunächst nachgewiesen werden, dass es sich bei ACh um einen Angiogenese-Stimulator handelt. Eine Carbacholkonzentration von 1 µM erwies sich als bester Angiogenesestimulator. Der Inhibitorversuch mit Lenvatinib, einem Hemmer des VEGFR, zeigte, dass die cholinerge Wirkung zur Aktivierung ähnlicher angiogeneseseinhibierenden Mechanismen wie bei einer VEGF-Stimulation kommt. Bei der zeitlichen Weiterverfolgung des Versuchs konnte man feststellen, dass sich die Gefäßformation mit Dauer des Versuches ändert.
Bei der immunhistologischen Analyse der neu gebildeten Gefäße wurde am ehesten eine Überlappung der ChAT-Zellen mit Zellen gefunden, die sich positiv für die Perizytenmarker NG2 und Desmin zeigten. Es ist anzunehmen, dass das ACh, exprimiert von einigen Perizyten, eine Leitschiene für das sich neu bildende Gefäß bietet und zu einem gerichteten Wachstum führt. Vor Kurzem wurde in der Wand erwachsener Blutgefäße eine Nische für Stammzellen identifiziert. Um zu untersuchen ob die ChAT-Zellen dort ihren Ursprung haben, wurde mit Stammzellmarkern gefärbt. Diese Arbeit hat mit ihren Ergebnissen eine signifikante Grundlage für weiterführende Studien geliefert.
In dieser Dissertation wurden murine Aorta-Explantate im experimentellen Ansatz des "Aortic Ring Assay" über elf Tage kultiviert, erstmalig die Differenzierung zu F4/80(+)-Makrophagen gezeigt und eine nahezu vollständige Depletion dieser Zellen durch Clodronat-Liposomen bewirkt. Diese Adventitia-generierten Makrophagen wurden als die Hauptquelle des lokal gebildeten VEGF nachgewiesen. Die daraus resultierende Depletion des parakrin wirkenden VEGF resultierte in einer teilweisen Konservierung der CD34(+) „Vaskulogenen Zone“ der aortalen Adventitia. Zu der Bestätigung dieser Ergebnisse wurde experimentell über den VEGF-Rezeptor-Blocker E7080 in das VEGF-VEGFR-2 System eingegriffen. Die Versuchsansätze mit diesem Rezeptorblocker resultierten in einem ähnlichen Ergebnis wie die Versuche unter Makrophagen-Depletion.
This paper deals with the taxonomical position and the nomenclature of two taxa belonging to the genus Sedum (Crassulaceae), today treated as Phedimus, namely Sedum middendorffianum Maxim var. diffusum Praeger and Sedum oppositifolium Sims. The correct taxonomical application of names is based on the nomenclatural types designated here.
Neurofilament depletion improves microtubule dynamics via modulation of Stat3/stathmin signaling
(2016)
In neurons, microtubules form a dense array within axons, and the stability and function of this microtubule network is modulated by neurofilaments. Accumulation of neurofilaments has been observed in several forms of neurodegenerative diseases, but the mechanisms how elevated neurofilament levels destabilize axons are unknown so far. Here, we show that increased neurofilament expression in motor nerves of pmn mutant mice, a model of motoneuron disease, causes disturbed microtubule dynamics. The disease is caused by a point mutation in the tubulin-specific chaperone E (Tbce) gene, leading to an exchange of the most C-terminal amino acid tryptophan to glycine. As a consequence, the TBCE protein becomes instable which then results in destabilization of axonal microtubules and defects in axonal transport, in particular in motoneurons. Depletion of neurofilament increases the number and regrowth of microtubules in pmn mutant motoneurons and restores axon elongation. This effect is mediated by interaction of neurofilament with the stathmin complex. Accumulating neurofilaments associate with stathmin in axons of pmn mutant motoneurons. Depletion of neurofilament by Nefl knockout increases Stat3-stathmin interaction and stabilizes the microtubules in pmn mutant motoneurons. Consequently, counteracting enhanced neurofilament expression improves axonal maintenance and prolongs survival of pmn mutant mice. We propose that this mechanism could also be relevant for other neurodegenerative diseases in which neurofilament accumulation and loss of microtubules are prominent features.
Synapse-associated protein 1 (Syap1/BSTA) is the mammalian homologue of Sap47 (synapse-associated protein of 47 kDa) in Drosophila. Sap47 null mutant larvae show reduced short-term synaptic plasticity and a defect in associative behavioral plasticity. In cultured adipocytes, Syap1 functions as part of a complex that phosphorylates protein kinase B alpha/Akt1 (Akt1) at Ser\(^{473}\) and promotes differentiation. The role of Syap1 in the vertebrate nervous system is unknown. Here, we generated a Syap1 knock-out mouse and show that lack of Syap1 is compatible with viability and fertility. Adult knock-out mice show no overt defects in brain morphology. In wild-type brain, Syap1 is found widely distributed in synaptic neuropil, notably in regions rich in glutamatergic synapses, but also in perinuclear structures associated with the Golgi apparatus of specific groups of neuronal cell bodies. In cultured motoneurons, Syap1 is located in axons and growth cones and is enriched in a perinuclear region partially overlapping with Golgi markers. We studied in detail the influence of Syap1 knockdown and knockout on structure and development of these cells. Importantly, Syap1 knockout does not affect motoneuron survival or axon growth. Unexpectedly, neither knockdown nor knockout of Syap1 in cultured motoneurons is associated with reduced Ser\(^{473}\) or Thr\(^{308}\) phosphorylation of Akt. Our findings demonstrate a widespread expression of Syap1 in the mouse central nervous system with regionally specific distribution patterns as illustrated in particular for olfactory bulb, hippocampus, and cerebellum.
Organoids derived from human pluripotent stem cells are interesting models to study mechanisms of morphogenesis and promising platforms for disease modeling and drug screening. However, they mostly remain incomplete as they lack stroma, tissue resident immune cells and in particular vasculature, which create important niches during development and disease. We propose, that the directed incorporation of mesodermal progenitor cells (MPCs) into organoids will overcome the aforementioned limitations. In order to demonstrate the feasibility of the method, we generated complex human tumor as well as neural organoids. We show that the formed blood vessels display a hierarchic organization and mural cells are assembled into the vessel wall. Moreover, we demonstrate a typical blood vessel ultrastructure including endothelial cell-cell junctions, a basement membrane as well as luminal caveolae and microvesicles. We observe a high plasticity in the endothelial network, which expands, while the organoids grow and is responsive to anti-angiogenic compounds and pro-angiogenic conditions such as hypoxia. We show that vessels within tumor organoids connect to host vessels following transplantation. Remarkably, MPCs also deliver Iba1\(^+\) cells that infiltrate the neural tissue in a microglia-like manner.
Aging is an independent risk factor for cardiovascular diseases and therefore of particular interest for the prevention of cardiovascular events. However, the mechanisms underlying vascular aging are not well understood. Since carcinoembryonic antigen‐related cell adhesion molecule 1 (CEACAM1) is crucially involved in vascular homeostasis, we sought to identify the role of CEACAM1 in vascular aging. Using human internal thoracic artery and murine aorta, we show that CEACAM1 is upregulated in the course of vascular aging. Further analyses demonstrated that TNF‐α is CEACAM1‐dependently upregulated in the aging vasculature. Vice versa, TNF‐α induces CEACAM1 expression. This results in a feed‐forward loop in the aging vasculature that maintains a chronic pro‐inflammatory milieu. Furthermore, we demonstrate that age‐associated vascular alterations, that is, increased oxidative stress and vascular fibrosis, due to increased medial collagen deposition crucially depend on the presence of CEACAM1. Additionally, age‐dependent upregulation of vascular CEACAM1 expression contributes to endothelial barrier impairment, putatively via increased VEGF/VEGFR‐2 signaling. Consequently, aging‐related upregulation of vascular CEACAM1 expression results in endothelial dysfunction that may promote atherosclerotic plaque formation in the presence of additional risk factors. Our data suggest that CEACAM1 might represent an attractive target in order to delay physiological aging and therefore the transition to vascular disorders such as atherosclerosis.
Forum Geobotanicum ist eine elektronische Plattform, deren Zielsetzung darin besteht, neue Erkenntnisse der geobotanischen Forschung in der Europäischen Union mit Schwerpunkt Mitteleuropa umfassend zu verbreiten. Das Journal befasst sich mit allen Fragen von Verbreitung, Ökologie, Morphologie und Taxonomie von Gefäßpflanzen und soll das gesamte Spektrum der Geobotanik von molekularbiologischen Aspekten bis zu Umwelt- und Naturschutzfragen abdecken. Der Hauptfokus liegt auf der Publikation von Originaluntersuchungen und Übersichtsartikeln sowie Behandlung aktueller Fragen des Naturschutzes. Die Zielgruppen sind Personen mit Allgemeinkenntnissen in der Botanik und Floristik sowie Spezialisten auf den Gebieten der Geobotanik und Pflanzensystematik.
Das Journal soll keine Zeitschrift in Druckform ersetzen, sondern eine Ergänzung zu den traditionellen Publikationsorganen bilden. Der Vorteil der Zeitschrift liegt in ihrer Flexibilität und raschen Publikationszeit nach Begutachtung der eingereichten Manuskripte und den Möglichkeiten, in größerem Umfang Fotografien und andere Abbildungen zu veröffentlichen. Der Vorteil einer elektronischen Zeitschrift besteht weiterhin darin, dass die Veröffentlichungen weltweit jedermann sofort zugänglich sind. Viele durchaus wichtige Untersuchungen aus dem Bereich der Geobotanik erscheinen in lokalen Publikationsorganen, wie Jahrbüchern und Heimatkalendern, oder auch im Eigenverlag. Da solche Veröffentlichungen bibliographisch kaum erfasst werden, können sie auch nicht in adäquater Weise wahrgenommen werden. Forum Geobotanicum soll ermöglichen, dass auch solche Publikationen in einer Literaturrubrik bekannt gemacht werden und ggf. nach Klärung von Copyright-Fragen als Supplemente der Zeitschrift ins Netz gestellt werden. Forum Geobotanicum nutzt die Vorteile des Internets, indem es abrufbare Hilfen, wie ein Verzeichnis von Adressen, Pflanzenlisten etc. zur Verfügung stellt. Insgesamt soll die Kommunikation zwischen Geobotanikern in Mitteleuropa erleichtert und eine Kommunikationsplattform etabliert werden, die die Aktivitäten auf dem gesamten Wissenschaftsgebiet stimuliert.
Das Journal ist uneigennützig und für Autoren und Benutzer kostenfrei. Für die Kostendeckung sind Sponsoren erwünscht, denen eine begrenzte Möglichkeit zur Darstellung eingeräumt werden kann. In der Anfangsphase wird das Journal von einem kleinen Herausgebergremiumbetrieben. Sollte sich Forum Geobotanicum erfolgreich weiter entwickeln, ist an eine Erweiterung des Herausgebergremiums auf Experten aus allen Nationen des mitteleuropäischen Raums gedacht. Um eine langfristige Verfügbarkeit der Publikationen zu gewährleisten, wird jeder Jahrgang von Forum Geobotanicum ausgedruckt, gebunden und mit digitalem Datenträger versehen an ausgewählte Universitätsbibliotheken, Landes- und Staatsbibliotheken Deutschlands und wichtiger Städte Mitteleuropas zur Archivierung und Ausleihe versandt.
Dem Endothel, welches die luminale Oberfläche aller Blutgefäße auskleidet, kommt eine wichtige Barrierefunktion zwischen Blut und Gewebe zu. Nur durch eine bedarfsgerechte Justierung dieser Barriere, die den Durchtritt von Molekülen und Zellen reguliert, kann die Gewebehomöostase aufrechterhalten werden. Dabei ist das Endothel nicht nur passive Barriere, sondern auch an dieser dynamischen Regulation aktiv beteiligt. Störungen oder Fehlregulationen dieser Prozesse führen zu Pathologien, z.B. Arteriosklerose.
Es ist seit längerem bekannt, dass Carcinoembryonic antigen–related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1), ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie, die Bildung und Morphogenese neuer Blutgefäße beeinflusst. Die spontane Entwicklung kleiner Arteriosklerose-ähnlicher Läsionen in CEACAM1 knockout (Cc1-/-) Mäusen zeigt, dass CEACAM1 auch für die Homöostase ausgereifter Blutgefäße von Bedeutung ist. Ziel dieser Dissertationsarbeit war daher, den Einfluss von CEACAM1 auf wesentliche Aspekte der Endothelfunktion in Aorten in situ bzw. in Endothelzellkulturen in vitro zu analysieren.
Es konnte zunächst gezeigt werden, dass CEACAM1-defiziente Endothelzellen im Vergleich zu Wildtyp (WT) Endothelzellen eine rundlichere Zellmorphologie mit meanderförmigen Zellgrenzen und interzellulären Lücken aufweisen. Diese morphologischen Unterschiede stimmen mit Befunden in situ an Aorten von WT und Cc1-/- Mäusen überein.
Weiterhin wurde eine Translokation der endothelialen NO-Synthase (eNOS) von der Zellmembran in den peri-nukleären Bereich bei CEACAM1-Defizienz festgestellt. Die erhobenen Daten bieten zwei mögliche Erklärungen dafür. Einerseits könnte CEACAM1 durch Interaktion mit eNOS als Membrananker fungieren. Daneben wiesen CEACAM1-defiziente Endothelzellen eine erhöhte Expression des Enzyms APT1 auf, welches eNOS depalmitoyliert. Die daraus resultierende, ebenfalls nachgewiesene geringere Palmitoylierung könnte auch zur verminderten Membran-lokalisation von eNOS beitragen.
Zur endothelialen Funktion gehört, die Adhäsion von Blutzellen an die Gefäßwand weitestgehend zu beschränken. CEACAM1-defiziente Endothelzellen zeigten im Vergleich zu WT Endothelzellen eine verstärkte Adhäsivität gegenüber murinen und humanen Monozyten. Ähnliche Unterschiede wurden für Aortenexplantate aus WT und Cc1-/- Mäusen festgestellt. Dies ist einerseits mit einer verstärkten Expression des Zelladhäsionsmoleküls ICAM-1 bei CEACAM1-Defizienz erklärbar. Darüber hinaus vermittelt die Glykokalyx anti-adhäsive Eigenschaften. Aus Vorbefunden war bekannt, dass die endotheliale Glykokalyx in der Aorta von Cc1-/- Mäuse reduziert ist. Im Rahmen dieser Arbeit konnte dies auf eine verstärkte Expression der Glykokalyx-degradierenden Enzyme MMP9, Chondroitinase sowie Hyaluronidase-2 in Cc1-/- Endothelzellen zurückgeführt werden.
Eine erhöhte Permeabilität stellt einen Indikator für ein dysfunktionales Endothel, eines der initialen Schritte in der Pathogenese der Arteriosklerose, dar. Zur Analyse der aortalen Permeabilität wurde ein modifizierter Miles-Assay etabliert. Unter Verwendung etablierter muriner Arteriosklerosemodelle konnte gezeigt werden, dass dieser Assay eine Störung der vaskulären Permeabilität bereits vor Auftreten makroskopischer Veränderungen zuverlässig detektiert.
Im Rahmen der folgenden Analysen an WT und Cc1-/- Mäusen zeigte sich ein altersabhängiger Effekt von CEACAM1 auf die Gefäßpermeabilität: Aorten von 3 Monate alten Cc1-/- Mäuse wiesen eine im Vergleich zum WT erhöhte Gefäßpermeabilität auf, welche wahrscheinlich Folge einer verzögerten Gefäßreifung ist. Im Alter von 9 Monaten zeigte sich dagegen ein entgegengesetztes Bild. Dies wurde auf eine verstärkte Expression des die Barriere schädigenden Inflammationsmediators TNF-α in 9 Monate alten WT Mäusen zurückgeführt.
Außerdem modulierte CEACAM1 die TNF-α-vermittelte Lockerung der endothelialen Barriere, indem es die Phosphorylierung von Adherens Junction Proteinen beeinflusste. Basal stabilisierte CEACAM1 die endotheliale Barriere durch Hemmung der Phosphorylierung von Caveolin-1, welches Adherens Junctions destabilisiert. Unter Einfluss von TNF-α war CEACAM1 verstärkt im Bereich von Adherens Junctions lokalisiert und rekrutierte dort Src-Kinase. Src-Kinase wiederum destabilisierte Adherens Junctions durch Phosphorylierung von β-Catenin, was in verstärkter Gefäßpermeabilität resultierte. Dagegen führte TNF-α in CEACAM1-defizienten Endothelzellen zu einer Dephosphorylierung von Caveolin-1 und β-Catenin, wodurch Adherens Junctions und damit die endotheliale Barriere stabilisiert wurden. Diese CEACAM1-abhängige differenzielle Regulation der Stabilität von Adherens Junctions unter TNF-α trägt wahrscheinlich maßgeblich zu den Unterschieden der vaskulären Permeabilität in 3 bzw. 9 Monate alten WT und Cc1-/- Mäusen bei.
Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Arbeit nachgewiesen werden, dass CEACAM1 zentrale Funktionen des Endothels und hierüber die Homöostase reifer Gefäße beeinflusst. Da eine Expression von CEACAM1 auch in arteriosklerotischen Plaques nachgewiesen werden konnte, soll in weiteren Untersuchungen auch der Beitrag von CEACAM1 zur arteriosklerotischen Plaquebildung analysiert werden.
Solid tumors are complex organ-like structures that consist not only of tumor cells but also of vasculature, extracellular matrix (ECM), stromal, and immune cells. Often, this tumor microenvironment (TME) comprises the larger part of the overall tumor mass. Like the other components of the TME, the ECM in solid tumors differs significantly from that in normal organs. Intratumoral signaling, transport mechanisms, metabolisms, oxygenation, and immunogenicity are strongly affected if not controlled by the ECM. Exerting this regulatory control, the ECM does not only influence malignancy and growth of the tumor but also its response toward therapy. Understanding the particularities of the ECM in solid tumor is necessary to develop approaches to interfere with its negative effect. In this review, we will also highlight the current understanding of the physical, cellular, and molecular mechanisms by which the pathological tumor ECM affects the efficiency of radio-, chemo-, and immunotherapy. Finally, we will discuss the various strategies to target and modify the tumor ECM and how they could be utilized to improve response to therapy.