540 Chemie und zugeordnete Wissenschaften
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Kovalente Inhibition stellt einen effektiven Weg dar, die Verweildauer des Liganden innerhalb einer Bindetasche zu erhöhen. In dieser Arbeit wurden theoretische Methoden angewendet, um die Reaktivität und den nichtkovalenten Zustand vor der Reaktion zu modellieren. Im Rahmen einer Fallstudie zu Cathepsin K wurden nichtkovalente Modelle von kovalenten Inhibitoren generiert. Für verschiedene Komplexe aus Cathepsin K und einem kovalent gebundenem Liganden wurde der Zustand vor der Reaktion modelliert und dessen Stabilität im Rahmen einer klassischen MD-Simulation überprüft. Die Stabilität des Warheads in der Bindetasche hing hauptsächlich vom gewählten Protonierungszustand der katalytischen Aminosäuren ab. Für eine Reihe von Inhibitoren der ChlaDUB1 wurde ein Protokoll aus quantenmechanischen Rechnungen genutzt, um die Reaktivität verschiedener Warheads abzuschätzen. Die erhaltenen Aktivierungsenergien korrelierten mit experimentell bestimmten Raten zur Inaktivierung des Enzyms. Im Rahmen eines Wirkstoffdesign-Projektes zur Deubiquitinase USP28 wurden von unpublizierten Kristallstrukturen ausgehend erste Docking-Experimente durchgeführt. Es konnte gezeigt werden, dass ein literaturbekannter Inhibitor von USP28 mit einem Warhead so modifiziert werden kann, dass die reaktive Einheit in direkter Nachbarschaft zu einem Cystein positioniert wird. Für diese Warheads wurden ebenfalls quantenmechanische Rechnungen zur Bestimmung der Aktivierungsenergie durchgeführt. Um besser nachvollziehen zu können, warum bei einem Photoswitch-Inhibitor der Butyrylcholin-Esterase der cis-Zustand des Moleküls besser inhibiert als der trans-Zustand, wurde eine Docking-Studie des Zustandes vor der Reaktion durchgeführt. Es konnte ein qualitatives Modell aufgestellt werden, das zeigt, dass der trans-Zustand aufgrund seiner längeren Form mit wichtigen Aminosäuren am Eingang der Bindungstasche kollidiert.
Considerable effort has previously been invested in a light‐controlled inhibition of the enzyme acetylcholinesterase (AChE). We found that a novel azobenzene‐based bistacrine AChE inhibitor switched faster than the known dithienylethene based bistacrine and inverted the photo‐controlled interactions of the photoisomers compared to its dithienylethene congener. Furthermore, we have optimized a previously described light‐controlled tacrine‐based AChE inhibitor. Isomerization upon irradiation with UV light of the novel inhibitor was observed in aqueous medium and showed no fatigue over several cycles. The cis‐enriched form showed an 8.4‐fold higher inhibition of hAChE compared with its trans‐enriched form and was about 30‐fold more active than the reference compound tacrine with a single‐digit nanomolar inhibition. We went beyond proof‐of‐concept to discover photoswitchable AChE inhibitors with pharmacologically desirable nanomolar inhibition, “cis‐on” effect, and pronounces differences between the photoisomers.