610 Medizin und Gesundheit
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Sprachaudiometrische Untersuchungen sind Voraussetzung für die korrekte Verordnung und Anpassung von Hörgeräten und Cochlea-Implantaten sowie der arbeitsmedizinischen Begutachtung von Minderungen der Erwerbsfähigkeit. Um das Kommunikationsvermögen im lärmbelasteten Alltag zu prüfen, eignen sich Sprachverständlichkeitsmessungen im Störschall. In dieser Arbeit sollten mit dem HSM-Satztest Normwerte zum Sprachverstehen im Störlärm an jungen Erwachsenen für Messungen an Hörgeschädigten ermittelt werden. Junge Erwachsene sind i.d.R. maximal konzentrations- und leistungsfähig sowie normal hörend. Ferner wurde überprüft, inwiefern sich das individuelle Antwortverhalten der Probanden und die Position der Satzgruppe auf das Sprachverstehen auswirken. Dreißig Probanden beiderlei Geschlechts im Alter von 20 bis 29 Jahren wurden zwischen beiden Ohren wechselnd digital aufgezeichnete, sinnvolle Sätze in Störschallpegeln von 60 und 80 dB dargeboten. Die getrennte Betrachtung der Ergebnisse bei 60 und 80 dB Störschall zeigte für den Bereich der Sprachverständlichkeitsschwelle ein signifikant besseres Sprachverstehen bei 80 dB Störschall. Hier war ein geringerer Sprachschallpegel zum fünfzigprozentigen Sprachverständnis erforderlich. Außerdem war bei gleichem Signal- Rausch-Abstand das prozentuale Verständnis höher. Die Befunde mit der binaural alternierenden Darbietung des HSM-Tests bestätigen entsprechende Vermutungen früherer Untersuchungen von Hörgeräteträgern und älteren Normalhörenden. Daher wurde nicht ein Artefakt des hier verwendeten Versuchsaufbaus gemessen. Forsches Antwortverhalten zeigte eine leichte, jedoch nicht signifikante Tendenz zu besser bewertetem Sprachverständnis. Unterschiede im Sprachverständnis in Abhängigkeit von der Position der Satzgruppe konnten nicht festegestellt werden. Die Definition der Norm mit diesem Testansatz, der Alltagsbedingungen im Labor simuliert, ist eine wesentliche Voraussetzung für präzise Diagnostik von Hörstörungen und ihre optimierte Behandlung.
Die Anzahl der mit einem Cochlea-Implantat versorgten Patienten stieg an der HNO-Universitätsklinik Würzburg in den letzten Jahren kontinuierlich. Diese Entwicklung wurde wesentlich durch die Einführung der CIS-Strategie, die den Patienten ein deutlich besseres Sprachverständnis ermöglichte, gefördert. Nach wie vor ist es jedoch schwierig und zeitaufwändig, das CI individuell so anzupassen, dass sich daraus für den Patienten ein optimaler Nutzen ergibt. Nicht zuletzt wird die Anpassung eines Cochlea-Implantats dadurch erschwert, dass der deutschen Sprache Ausdrucksmittel fehlen, die es erlauben, Höreindrücke präzise zu beschreiben. Bisher war es bei der Anpassung des MED-EL-Systems üblich, die Einstellungen des Herstellers für die Bandpassfilter ohne Veränderung zu übernehmen. In der vorliegenden Arbeit wird ein Ansatz verfolgt, der eine weitgehend automatische, vom Audiologen unabhängige Anpassung auch der Bandpassfilter an die speziellen Gegebenheiten des Patienten ermöglichen soll. Dazu wurden fünf Cochlea-Implantat-Patienten synthetisch erzeugte Vokale vorgespielt. Die Frequenz der ersten Formanten F1 wurde, ausgehend von der an Normalhörenden bestimmten Referenzfrequenz, für jeden Vokal gezielt variiert. Die auf diese Weise unterschiedlich synthetisierten Vokale wurden von den Patienten hinsichtlich ihrer "Güte" in Form von Schulnoten von eins bis sechs bewertet. Gleichzeitig war in dem abgegebenen Urteil auch kodiert worden, welcher Vokal gehört worden war. Aus beiden Informationen wurde eine Punkteskala konstruiert. Auf dieser Skala variieren die Bewertungspunkte von -5 bis +5. Alle Auswertungen basieren auf dieser Skala. Die Abhängigkeit der Bewertungspunkte von der benutzen Synthesefrequenz wurde mit einer Bewertungsfunktion beschrieben, die an die Messwerte angepasst wurde. Über das Maximum dieser Funktion wurde auf die optimale Synthesefrequenz für den tieffrequenten Formanten F1 des entsprechenden Vokals geschlossen. Durch Vergleich mit den an den Normalhörenden gewonnen Referenzfrequenzen konnten Fehlanpassungen erkannt und korrigiert werden. Im Einzelnen wurden aus den Daten folgende Schlussfolgerungen gezogen: a) Die Korrektur der Frequenzzuordnung der Bandpässe im Sprachprozessor führte zu einer besseren Bewertung der Zielvokale bei der Referenzfrequenz. b) Durch die Korrektur verschob sich das Maximum der Bewertungsfunktion wie erwartet in Richtung der Referenzfrequenz. c) Nach der Korrektur zeigte sich ein Trend zu einer besseren Bewertung aller Vokale. d) Die Verteilung der Falschurteile änderte sich wie erwartet mit der geänderten Prozessoranpassung. e) In den Daten zeigte sich, dass die Urteile der CI-Patienten und der hörgesunden Probanden abhängig vom vorgespielten Vokal in unterschiedlicher Weise mit der Synthesefrequenz variieren. Daraus wurde ein "Empfindlichkeitsmaß" abgeleitet.
An der Missionsärztlichen Klinik erfolgte im April 2000 mit der Einführung der digitale Lumineszenzradiographie (DLR), eines radiologischen Informationssystems (RIS) und eines Bildarchivierungs und -kommunikationssystems (PACS) die vollständige Digitalisierung der Röntgenabteilung. Die durch diese Umstellung bedingten zeitlichen Veränderungen der Prozessabläufe in der Röntgenabteilung wurden untersucht. In Form einer Vorher-Nachher-Studie wurde 1999 im konventionellen und 2001 im digitalen Routinebetrieb eine Analyse der Prozessabläufe durchgeführt. Die Untersuchungsdauer für den Patienten verkürzte sich signifikant. Die Aufnahmen können vom Zeitpunkt der Untersuchung an gerechnet im Mittel früher befundet werden. Die schriftlichen Befund sind schneller verfügbar. Die Befundung am Monitor zeigte gegenüber dem Alternator keine zeitlichen Nachteile. Die vollständige Digitalisierung der Röntgenabteilung führte zu einer erhebliche Verkürzung fast aller Arbeitsabläufe. Positive Auswirkungen auf die Prozessqualität des gesamten Krankenhauses gegenüber dem konventionellen Film-Folien-Systemen sind zu erwarten.
Eine primäre Aberration wurde bei den extranodalen diffusen großzelligen B-Zell-Lymphomen bisher nicht definiert. Das in dieser Arbeit untersuchte Chromosom 1 birgt dennoch eine Vielzahl an genomischen Veränderungen, die möglicherweise als sekundäre Aberrationen an der Pathogenese der extranodalen DLBCL beteiligt sein könnten. Durch die in der vorliegenden Untersuchung angewandten Mikrosatellitenanalyse war es möglich, diese genomischen Aberrationen aufzudecken. Als Hotspot unserer Untersuchung gilt die Chromosomenbande 1p36.32, die den Locus für das Gen TP73 enthält. Deletionen in diesem Bereich wurden in 34,8% der informativen Fälle nachgewiesen. Die am zweithäufigsten von Deletionen betroffene Region (20% der Patienten) war 1q32.3-41. Die Bereiche 1p22 und 1q21-23 waren nicht auffällig verändert. Wir vermuten, dass Aberrationen dieser Bereiche in der Pathogenese der gastralen DLBCL von untergeordneter Bedeutung sind. Lediglich 1,44% aller Genotypen zeigten Mikrosatelliteninstabilität, high frequency MSI konnte dabei in keinem der Fälle nachgewiesen werden. Bei Betrachtung des Alters der Patienten, die MSI aufwiesen, fällt ein signifikanter Zusammenhang zwischen höherem Alter und steigender MSI-Inzidenz auf. Eine Korrelation zwischen Tumorstadium und MSI-Inzidenz konnte nicht festgestellt werden. Der für die Mikrosatelliteninstabilität stehende Mutator Pathway scheint keine bedeutende Rolle in der Pathogenese der DLBCL einzunehmen. Die Ergebnisse unserer Untersuchung veranlassen uns jedoch dazu, dem Tumorsuppressor Pathway eine entscheidende Rolle in der Pathogenese der extranodalen DLBCL zuzuschreiben.
No abstract available
Es wurde eine Literaturübersicht der Jahre 1966 bis 1996 über Therapieergeb-nisse von Plattenepithelkarzinomen des Oropharynx erstellt. Als Endergebnis wurde die 5-Jahres-Überlebenszeit festgelegt. Die Hauptlokalisationen für Oropharynxtumoren sind mit absteigender Häufigkeit die Tonsillenregion, der Zungengrund, der weiche Gaumen mit Uvula und die Pharynxwand. Die Behandlungsregime umfassten die alleinige Operation, die alleinige externe Strahlentherapie mit oder ohne interstitieller Bestrahlung, die Kombinations-therapie aus Operation und Radiotherapie sowie die kombinierte Behandlung aus Chemotherapie und Bestrahlung mit oder ohne Operation. Über die alleinige Radiotherapie fanden sich die meisten Publikationen, gefolgt von Veröffent-lichungen über die chirurgisch-radiologische Kombinationstherapie. Über die kombinierte Behandlung aus Chemotherapie und Bestrahlung mit oder ohne Ope-ration gab es die geringste Anzahl verwertbarer Veröffentlichungen. Beim Vergleich der verschiedenen Behandlungsarten lieferte die Operation mit nachfolgender Bestrahlung (OP+post-op.RT), die externe Bestrahlung plus interstitieller Radiotherapie (RT+iRT) und die alleinige Operation (all. OP) die besten Gesamtüberlebenszeiten, in denen die Verteilung der Tumorstadien nicht berücksichtigt wurden, für das Oropharynxkarzinom in den 90er Jahren. Für Patientenkollektive mit überwiegend frühen Tumorstadien zeigte die alleinige Operation (all. OP) die deutlichste Verbesserung der Überlebens-zeiten über den Beobachtungszeitraum und die besten Überlebenszeiten in den 90er Jahren, gefolgt von der externen Bestrahlung plus interstitieller Radio-therapie (RT+iRT). Die Kombinationstherapie aus Operation und Bestrahlung (OP&RT) wurde für diese Patientenkollektive nur ausnahmsweise angewendet. Für Patientenkollektive mit überwiegend fortgeschrittenen Tumorstadien liefer-te die Operation mit nachfolgender Bestrahlung (OP+post-op. RT) und die externe Bestrahlung plus interstitieller Radiotherapie (RT+iRT) die besten Überlebenszeiten in den 90er Jahren, wobei es für erstere eine größere Studienanzahl und eine deutlichere Tendenz zu verbesserten Überlebenszeiten über den Beobachtungszeitraum gab. Die kombinierte Behandlung aus Chemo-therapie und Radiotherapie (CT&RT) zeigte in den 90er Jahren deutlich schlechtere Überlebenszeiten. Für Tonsillen- und Zungengrundkarzinomen lieferte die Kombinationstherapie aus Operation und Bestrahlung (OP&RT) die besten Überlebenszeiten in den 90er Jahren sowohl für das Gesamtkollektiv als auch für die überwiegend fortge-schrittenen Tumorstadien, gefolgt von der externen Bestrahlung mit oder ohne interstitieller Radiotherapie (RT+iRT).
Einleitung: Der Myokardinfarkt ist mit einer hohen Mortalität und Morbidität belastet. Beide Gegebenheiten lassen sich durch eine frühzeitige Reperfusion senken. Viele Hinweise zeigen einen Benefit einer späten Reperfusion nach einem Myokardinfarkt, wobei die Mechanismen, die zu diesem Vorteil führen noch unklar sind. Methodik: Operative Myokardinfarktprovokation an weiblichen Ratten mit anschließender Reperfusion nach 2 Std. und 3 Tagen, Messung der hämodynamischen Parameter nach 12 Wochen, dann Organentnahme und histologische, morphologische und immunhistochemische Auswertung sowie Gewebeaufbereitung, SDS-Page und Proteinnachweis mit Western Blot. Ergebnisse: Hämodynamisch und morphologisch zeigten sich nach 12 Wochen neben bekannten Veränderungen auch eine signifikante Verringerung des Lungengewichts/KG sowie der Infarktexpansion bei Reperfusion nach 2h und 3d. Des weiteren wurde durch 2h-Reperfusion das links- und rechtsventrikuläre Gewicht, sowie die LV-Cavität vermindert, die LV-Narbendicke nahm zu. Für MMP-2 fand sich dagegen nach 12 Wochen nur für die permanente Infarktgruppe eine signifikante Zunahme, nicht für die beiden Reperfusionsgruppen. Zur Untersuchung von möglichen Zusammenhängen zwischen hämodynamischen, bzw. morphologischen Veränderungen und der Expression von MMP`s und TIMP`s wurden Regressionsanalysen durchgeführt. Nach 12 Wochen zeigte sich insbesondere eine signifikant positive Korrelation für die Infarktexpansion mit der MMP-2 Expression. Schlussfolgerung: Die späte Reperfusion 2h und 3d nach Infarkt verbessert das kardiale Remodeling. Einen möglichen Mechanismus stellt dabei die differentielle Regulation von MMP-2 dar.
Das VEP ist eine Methode, die schon lange im klinischen Alltag genutzt wird, im Gegensatz zum relativ neuen, noch nicht etablierten mfVEP. Beide erfassen Potenziale, die in der Sehrinde im Occipitallappen erzeugt werden. Um Normalwerte des VEP und mfVEP zu erlangen bedarf es der Funktion des gesamten Sehsystems. Funktionsstörungen des Sehsystems führen zu Veränderungen im VEP und mfVEP. Dadurch können Ausfälle, wie z.B. beim Glaukom, auch mittels mfVEP erkannt werden. Für unsere Experimente wurden bei 30 Normalpersonen sowohl VEP als auch mfVEP abgeleitet. Dies erfolgte neben monokularer Messung auch binokular. Das VEP zeigte die in der Literatur beschriebenen Werte. Jedoch konnte nur eine geringe, nicht signifikante Steigerung binokularer Messungen gefunden werden. Es konnten bei den Messungen keine Unterschiede zwischen den monokularen und binokularen Latenzen ermittelt werden. Der erstmalige Vergleich binokularer und monokularer mfVEP lieferte eine Steigerung der Binokularantwort, wie sie in der Literatur beim VEP ähnlich beschrieben ist. Die durchgeführten Vergleiche des Faktors R in unterschiedlichen topographischen Regionen ergaben ein einheitliches Verhalten des gesamten Gesichtsfeldes auf binokulare Reizung. Die Latenzen der binokularen Messungen waren kürzer. Es konnte aber bezüglich der Latenzen keine Signifikanz im Vergleich mit monokularer Messung erzielt werden, anders als in der Literatur beschrieben. Der Vergleich zwischen beiden elektrophysiologischen Methoden VEP und mfVEP ergab eine ca. drei mal höhere Amplitude des VEP. Das mfVEP zeigte dabei kürzere Latenzen. Erklärbar könnte dieses Phänomen durch die Adaptation des Sehsystems beim mfVEP sein, es können jedoch auch retinale Mechanismen eine Rolle spielen. Das mfVEP lieferte die in der Literatur beschriebenen Asymmetrien von oberem und unterem Halbfeld und anderen Besonderheiten bei Normalpersonen, wie die unterschiedlichen geschlechtsabhängigen Amplitudenhöhen der weiblichen und männlichen Probanden. Zur besseren Auswertung der 60 Felder des mfVEP bot sich eine Sechs-Sektoren-Mittelung an, da so einheitliche Kurven miteinander verrechnet wurden. Es zeigten sich spiegelbildliche aber auch in der Form unterschiedliche Kurven mit Latenzunterschieden vor allem in den beiden mittleren Sektoren (oben und unten), aber auch zwischen den mittleren und lateralen Sektoren, was durch die Faltung der Gehirnrinde erklärbar ist. Anhand des Signal-Rausch-Verhältnisses (SNR) konnten die Einzelantworten des mfVEP auf statistische Signifikanz geprüft und zusammen mit Mehrkanal-Messung und 20-Felder-Mittelung Normalwerte errechnet werden, bei denen bis zu 94 % der Einzelantworten des monokularen mfVEP als signifikant erkannt wurden. Zusätzlich erreichte man mit dieser Auswertungstechnik ein EEG-skaliertes mfVEP. Geschlechtsspezifische Unterschiede des mfVEP konnten damit ausgeglichen werden. Unsere Versuche zeigen das große Potential des mfVEP auf. Vor allem die Mehrkanal-Messungen bieten einen großen Informationsgewinn. Eine Mittelung des mfVEP zu weniger Feldern (z.B. 20) bietet als Vereinfachung einen Kompromiss aus geringerer Auflösung aber höheren Antworten. Eine zukünftige Kombination der Objektivierung von Einzelantworten mit größeren Reizfeldern (Sektoren oder 20 Felder) oder dem Nutzen von Muster-gepulstem mfVEP kann zu weiteren Verbesserungen beim Erreichen eines objektiven Standards für Normalpersonen führen, welcher gut als Basis für die klinische Etablierung des mfVEP dienen könnte.
Krebs durch gezielte Zerstörung seiner Energien zu besiegen, ist einer von mehreren vielversprechenden neuen experimentellen Therapieansätzen, die insbesondere in den letzten Jahren in den Fokus des Interesses gerückt sind. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, ein Modell zu entwickeln, mit dem die Wirkung von 2,4-Dinitrophenol (2,4-DNP), ein Entkoppler der oxidativen Phosphorylierung, auf den Wärmehaushalt einer Vielzahl an benignen und malignen Zelllinien mit der Methode der Mikrokalorimetrie analysiert werden kann. Nach zahlreichen Vorversuchen konnte schließlich ein adäquates Messsystem definiert werden, das den Anforderungen eines großen Stichprobenumfangs gerecht wurde: die zu untersuchenden Zellen wurden auf 200 mm2 großen Glasplättchen als Monolayer kultiviert und in sonderangefertigten Stahlampullen in einem Mediumvolumen von 3.6 ml unter Verwendung eines geschlossenen Mikrokalorimetriesystems hinsichtlich ihrer Wärmeproduktion für eine Dauer von 9 Stunden untersucht. Störfaktoren wie insbesondere Mediumveränderungen oder Substratlimitierungen konnten durch ergänzende Untersuchungen ausgeschlossen werden. Die Vorversuche und erste Datenanalysen der Versuchsreihen mit der pA1-Zelllinie identifizierten einen unerwarteten Störfaktor: die Plättchendichten variierten trotz strikter Standardisierung bei der Kultivierung der Monolayer erheblich. Um diesen Störfaktor in den Datenanalysen zu berücksichtigten, wurde daher eine verlässliche und exakte Methode zur Ermittlung der Plättchendichten gesucht. 3 verschiedenen Methoden wurden hierfür auf ihre Eignung überprüft, bis schließlich der LDH-Test als adäquates Verfahren zur Bestimmung der Plättchendichten ausgewählt wurde. Anschließend erfolgte ein Testdurchlauf mit 4 Zelllinien und 4 unterschiedlichen Dosisstufen 2,4-DNP (zuzüglich der Nulldosis). Nach Durchführung der ersten Versuchsreihen mit der pA1 Zelllinie konnte ein weiterer Störfaktor identifiziert werden: der ‚crowding-Effekt’. Dieser beschreibt das Phänomen, dass mit zunehmender Zellzahl in einer Kultur die Stoffwechselrate und somit auch die Wärmeproduktion einer Zelle abnimmt. Der crowding-Effekt wurde im Rahmen mikrokalorimetrischer Arbeiten unter Verwendung offener Systeme und somit Zellsuspensionen mehrfach beschrieben und diskutiert. Die vorliegende Arbeit konnte einen crowding-Effekt nun auch für Monolayer nachweisen. Für die vorliegenden Daten konnte der Zusammenhang zwischen Wärmeproduktion und Zellzahl mittels Regressionsanalyse mit der mathematischen Funktion lgY=-0.83lgX+6.31 bei einer Verlässlichkeit der Schätzung von R2=0.9003 beschrieben werden. Als spezifische Ursachen für einen crowding-Effekt bei Monolayern wurden angenommen: - Diffusionsprobleme bedingt durch ungerührtes Medium um die Plättchen herum, - wider Erwarten dreidimensionales Wachstum auf den Plättchen, oder, - Wachstumsinhibition durch Kontakthemmung der Zellen auf den Plättchen. Der Störfaktor crowding-Effekt ist auf Grund seines dynamischen Charakters schwierig zu eliminieren. Dennoch konnten Möglichkeiten aufgezeigt werden, das Ausmaß des crowding-Effekts deutlich zu reduzieren, so dass das Modell optimiert werden konnte. Der multivariate Charakter sowie der große Umfang der Daten stellte hohe Anforderungen an eine geeignete Methodik für eine Auswertung der Daten. Auf Erfahrungen anderer Arbeiten konnte nicht zurückgegriffen werden, da bis dato keine Arbeiten von solch großem Stichprobenumfang durchgeführt wurden. Einfache statistische Analysen stellten sich als nicht geeignet heraus. Mit dem Wilcoxon-Mann-Whitney-Kennwert und dem Verfahren nach Wei und Lachin konnten jedoch schließlich zwei Instrumente für eine adäquate Datenanalytik bestimmt werden, die eine Datenanalyse im Sinne der Fragestellung des Projektes umfassend erlauben. Eine erste Auswertung der Daten des Testdurchlaufs zeigte, dass vor allem niedrigere Dosisstufen im Konzentrationsbereich bis 50 µM 2,4-DNP interessant sind. Ergänzende Datenanalysen wiesen darauf hin, dass 2,4-DNP offenbar die Stoffwechselaktivität von Zellen unmittelbar nach Zugabe um einen bestimmten Betrag erhöht und diese dann auf diesem Niveau kontinuierlich für eine bestimmte Zeit anhält, bis schließlich ein Wirkmaximum erreicht wird, das von der Höhe der Dosis abhängt. Als Ursachen für die je nach Dosisstufe unterschiedlich lange Wirkung von 2,4-DNP wurden verschiedene Ursachen diskutiert, die es weiter abzuklären gilt. Wahrscheinlich scheint jedoch eine Zytotoxizität höherer Dosierungen. Durch die ergänzende Analytik bestimmter Stoffwechselparameter gelang es, den crowding-Effekt auch für den spezifischen Glucose-Verbrauch nachzuweisen. Zudem konnte gezeigt werden, dass 2,4-DNP nicht nur durch Kurzschluss des Protonengradienten die Wärmeproduktion erhöht, sondern auch den Substratverbrauch der Zelle steigert: bei einer Konzentration von 100 µM 2,4-DNP erhöhte sich der spezifische Glucoseverbrauch um etwa 50%. Untersuchungen der Laktatproduktion ließen außerdem vermuten, dass die Stoffwechselsteigerung von 2,4-DNP eher oxidativ bedingt ist. Durch die vorliegenden Arbeit konnte erfolgreich ein geeignetes Messsystems für die mikrokalorimetrische Analyse einer Vielzahl an Zellen etabliert werden. Durch einen anschließenden Testdurchlauf mit 4 unterschiedlichen Zelllinien konnte zudem das System optimiert und eine adäquate Methodik für eine aussagekräftige Datenanalyse bestimmt werden. Es steht somit ein Modell zur Verfügung, mit dem die Wärmeproduktion einer Vielzahl an Zelllinien auf die Wirkung von 2,4-DNP, aber auch von anderen Substanzen, untersucht werden kann, was schließlich die Bestimmung von Dosis-Wirkungs-Beziehungen ermöglicht.
Follikuläre Lymphome (FL) machen etwa 25-40% der Non-Hodgkin-Lymphome aus und sind in der Regel bereits bei Diagnosestellung nicht mehr auf den Lymphknoten beschränkt, sondern systemische Erkrankungen. In jüngeren Untersuchungen konnte gezeigt werden, dass die selten diagnostizierten limitierten Stadien (Ann Arbor I und II) der Erkrankung häufig einen nur partiellen Befall der betroffenen Lymphknoten durch das Lymphom zeigen. In diesen frühen Stadien kolonisieren follikuläre Lymphome präexistente Follikel (in situ- Lymphom) und breiten sich dann offenbar auf die übrigen Follikel des Lymphknotens aus, bevor ein systemischer Befall des gesamten Organismus feststellbar ist. Ziel der vorliegenden Arbeit war es zunächst zu untersuchen, auf welchem Weg die Zellen eines Tumorklons im follikulären Lymphom die Keimzentren eines Lymphknotens kolonisieren. Dazu wurde die genetische Verwandtschaft der einzelnen Tumorsubklone untereinander anhand ihrer individuellen Mutationsmuster bestimmt. Mit Hilfe von daraus berechneten phylogenetischen Stammbäumen konnte die Ausbreitung der Subklone auf die vorbestehenden Keimzentren nachvollzogen werden. Zweitens sollte in dieser Studie der Frage nachgegangen werden, ob die Tumorsubklone auch unter dem Einfluss der Keimzentrumsumgebung stehen, die in der physiologischen B-Zell-Reifung für die enorme Vielfalt der Antikörperspezifität sorgt (Hypermutation). Anhaltende Mutationen (ongoing mutations) innerhalb eines Tumorklons würden auf einen solchen erhaltenen Einfluss der Hypermutationsmaschinerie hinweisen. Schließlich sollte untersucht werden, ob es auch in follikulären Lymphomen eine antigenabhängige B-Zell-Reifung gibt, wie sie bei der physiologischen „Optimierung“ von Antikörpern auf die korrespondierenden Antigene zu finden ist. Material und Methode: Sieben Fälle von follikulären Lymphomen von vier Patienten (davon einer mit einem und einer mit zwei Rezidiven ihrer Lymphomerkrankung) wurden morphologisch und immunhistochemisch reevaluiert. Pro Fall wurden bis zu zehn Follikel mikrodisseziert und pro Follikel die VH-Gene von bis zu zehn Subklonen sequenziert. Computerunterstützt wurden sowohl die genetische Verwandtschaft der Tumorsubklone untereinander und ihre Verteilung auf die einzelnen Follikel, als auch das Verhältnis von R- zu S- Mutationen in den verschiedenen Abschnitten des BCR-Gens und damit ein möglicher Antigen-Einfluss auf die Hypermutation analysiert. Ergebnisse: Ein FL Grad I zeigte ein deutliches Clustering von genetisch miteinander verwandten Tumorsubklonen im selben Follikel. Dennoch fand sich ein moderater interfollikulärer Austausch der Subklone. Bei morphologisch höhergradigen FL (Grad II und IIIa) nahm das Clustering deutlich ab und der interfollikuläre Austausch zu, bis im zweiten Rezidiv eines Patienten ein weitgehend diffuses Wachstum resultierte. Als Ausdruck des erhaltenen Einflusses des Keimzentrums zeigten alle Primärtumoren (FL Grad I und II) noch ongoing mutations, während bei FL in Progression keine ongoing mutations mehr feststellbar waren. Eine Häufung von R-Mutationen in den antigenbindenden Domänen des B-Zell-Rezeptors (CDR) und S-Mutationen in den strukturellen Domänen (FR) als Hinweis auf eine antigen-gesteuerte Hypermutation in den Tumorsubklonen fand sich nur in einem FL Grad I. Aus den genetischen Analysen ergaben sich aber Hinweise auf eine erhaltene Funktionalität des B-Zell-Rezeptors in allen sieben Fällen.