610 Medizin und Gesundheit
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Background
The importance of chronic kidney disease (CKD) and anaemia has not been comprehensively studied in asymptomatic patients at risk for heart failure (HF) versus those with symptomatic HF. We analysed the prevalence, characteristics and prognostic impact of both conditions across American College of Cardiology/American Heart Association (ACC/AHA) precursor and HF stages A–D.
Methods and results
2496 participants from three non-pharmacological German Competence Network HF studies were categorized by ACC/AHA stage; stage C patients were subdivided into C1 and C2 (corresponding to NYHA classes I/II and III, respectively). Overall, patient distribution was 8.1%/35.3%/32.9% and 23.7% in ACC/AHA stages A/B/C1 and C2/D, respectively. These subgroups were stratified by the absence ( – ) or presence ( +) of CKD (estimated glomerular filtration rate [eGFR] < 60 mL/min/1.73m2) and anaemia (haemoglobin in women/men < 12/ < 13 g/dL). The primary outcome was all-cause mortality at 5-year follow-up. Prevalence increased across stages A/B/C1 and C2/D (CKD: 22.3%/23.6%/31.6%/54.7%; anaemia: 3.0%/7.9%/21.7%/33.2%, respectively), with concordant decreases in median eGFR and haemoglobin (all p < 0.001). Across all stages, hazard ratios [95% confidence intervals] for all-cause mortality were 2.1 [1.8–2.6] for CKD + , 1.7 [1.4–2.0] for anaemia, and 3.6 [2.9–4.6] for CKD + /anaemia + (all p < 0.001). Population attributable fractions (PAFs) for 5-year mortality related to CKD and/or anaemia were similar across stages A/B, C1 and C2/D (up to 33.4%, 30.8% and 34.7%, respectively).
Conclusions
Prevalence and severity of CKD and anaemia increased across ACC/AHA stages. Both conditions were individually and additively associated with increased 5-year mortality risk, with similar PAFs in asymptomatic patients and those with symptomatic HF.
Background
Patients with coronary heart disease (CHD) with and without diabetes mellitus have an increased risk of recurrent events requiring multifactorial secondary prevention of cardiovascular risk factors. We compared prevalences of cardiovascular risk factors and its determinants including lifestyle, pharmacotherapy and diabetes mellitus among patients with chronic CHD examined within the fourth and fifth EUROASPIRE surveys (EA-IV, 2012–13; and EA-V, 2016–17) in Germany.
Methods
The EA initiative iteratively conducts European-wide multicenter surveys investigating the quality of secondary prevention in chronic CHD patients aged 18 to 79 years. The data collection in Germany was performed during a comprehensive baseline visit at study centers in Würzburg (EA-IV, EA-V), Halle (EA-V), and Tübingen (EA-V).
Results
384 EA-V participants (median age 69.0 years, 81.3% male) and 536 EA-IV participants (median age 68.7 years, 82.3% male) were examined. Comparing EA-IV and EA-V, no relevant differences in risk factor prevalence and lifestyle changes were observed with the exception of lower LDL cholesterol levels in EA-V. Prevalence of unrecognized diabetes was significantly lower in EA-V as compared to EA-IV (11.8% vs. 19.6%) while the proportion of prediabetes was similarly high in the remaining population (62.1% vs. 61.0%).
Conclusion
Between 2012 and 2017, a modest decrease in LDL cholesterol levels was observed, while no differences in blood pressure control and body weight were apparent in chronic CHD patients in Germany. Although the prevalence of unrecognized diabetes decreased in the later study period, the proportion of normoglycemic patients was low. As pharmacotherapy appeared fairly well implemented, stronger efforts towards lifestyle interventions, mental health programs and cardiac rehabilitation might help to improve risk factor profiles in chronic CHD patients.
Background
Remote monitoring of patients with New York Heart Association (NYHA) functional class III heart failure (HF) using daily transmission of pulmonary artery (PA) pressure values has shown a reduction in HF-related hospitalizations and improved quality of life in patients.
Objectives
PASSPORT-HF is a prospective, randomized, open, multicenter trial evaluating the effects of a hemodynamic-guided, HF nurse-led care approach using the CardioMEMS™ HF-System on clinical end points.
Methods and results
The PASSPORT-HF trial has been commissioned by the German Federal Joint Committee (G-BA) to ascertain the efficacy of PA pressure-guided remote care in the German health-care system. PASSPORT-HF includes adult HF patients in NYHA functional class III, who experienced an HF-related hospitalization within the last 12 months. Patients with reduced ejection fraction must be on stable guideline-directed pharmacotherapy. Patients will be randomized centrally 1:1 to implantation of a CardioMEMS™ sensor or control. All patients will receive post-discharge support facilitated by trained HF nurses providing structured telephone-based care. The trial will enroll 554 patients at about 50 study sites. The primary end point is a composite of the number of unplanned HF-related rehospitalizations or all-cause death after 12 months of follow-up, and all events will be adjudicated centrally. Secondary end points include device/system-related complications, components of the primary end point, days alive and out of hospital, disease-specific and generic health-related quality of life including their sub-scales, and laboratory parameters of organ damage and disease progression.
Conclusions
PASSPORT-HF will define the efficacy of implementing hemodynamic monitoring as a novel disease management tool in routine outpatient care.
Trial registration
ClinicalTrials.gov; NCT04398654, 13-MAY-2020.
Begleitend zu einer Herzinsuffizienz vorliegende Komorbiditäten haben sowohl auf den Krankheitsverlauf als auch auf die Behandlung und Prognose solcher Patienten einen entscheidenden Einfluss.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Pumpfunktion (HFpEF) anhand von elf begleitend zur Herzinsuffizienz vorliegenden Komorbiditäten einer von sechs Phänogruppen zuzuteilen und diese Phänogruppen prognostisch einzuschätzen. Dies wurde nach Vorlage der polytomen latenten Klassenanalyse (poLCA) von David Kao et al., veröffentlicht im Jahr 2015 im European Journal of Heart Failure, durchgeführt. Mithilfe einer poLCA können innerhalb einer Population Subgruppen mit ähnlichen Merkmalsausprägungen identifiziert werden. Die Patienten der vorliegenden Arbeit stammten aus dem Kollektiv des AHF (Acute-Heart-Failure-) Registers der Universitätsklinik Würzburg. Zusätzlich wurde mit denselben elf Variablen eine von der Vergleichspublikation unabhängige poLCA für die Patienten des AHF-Registers erstellt, sowie eine dritte poLCA, die zusätzlich die Höhe des NT-proBNP berücksichtigte.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigten, dass die poLCA von Kao et al. durchaus auf andere Studienpopulationen übertragen werden kann, um Patienten mit HFpEF im klinischen Alltag mit wenig Aufwand prognostisch einschätzen zu können. Mehr statistisch signifikante Ergebnisse wurden allerdings bei Anwendung einer eigenen poLCA für das AHF-Register erzielt. Die Höhe des NT-proBNP hatte signifikanten Einfluss auf die Prognose und Klassenzuteilung eines Patienten.
Die Letalität des Myokardinfarktes ist in Deutschland rückläufig, die Bedeutung von Folgeerkrankungen des Myokardinfarktes nimmt daher zu. Durch pathologische Umbauprozesse (Remodeling) nach Myokardinfarkten kann die Mechanik des linken Ventrikels beeinträchtigt werden, sodass eine ischämische Kardiomyopathie entsteht. Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss von Myokardinfarkten auf die Wandbewegungsgeschwindigkeit des linken Ventrikels mittels Tissue Phase Mapping untersucht. Tissue Phase Mapping ist eine MRT-basierte Untersuchungstechnik, welche die Wandbewegung des linken Ventrikels als Gewebegeschwindigkeit mit hoher zeitlicher und räumlicher Auflösung in drei Dimensionen quantifiziert. Bisher durchgeführte Tissue Phase Mapping-Studien bei Infarktpatienten werden in ihrer Aussagekraft durch eine veraltete Sequenztechnik und ein heterogenes Patientenkollektiv limitiert. In dieser Arbeit wurden daher selektiv Patienten mit stattgehabtem Vorderwandinfarkt mit einem bisher unveröffentlichten aktuellen Tissue Phase Mapping-Protokoll untersucht und mit einer Kontrollgruppe verglichen. Hierbei wurden statistisch signifikante pathologische Veränderungen der lokalen myokardialen Rotation und der diastolischen Expansion in radialer Richtung in postischämisch vernarbten Segmenten identifiziert. Aus anderen MRT-basierten Messmethoden (unter anderem Strain-Encoded Magnetic Resonance und Displacement Encoding With Stimulated Echos) ist bereits bekannt, dass die Rotationsbewegung in postischämisch vernarbten Segmenten pathologisch verändert ist. In dieser Arbeit wurde jedoch erstmals eine Reduktion und zum Teil eine Umkehr der lokalen myokardialen Rotation in vernarbten Segmenten mittels Tissue Phase Mapping nachgewiesen. Limitationen dieser Arbeit sind insbesondere die hohe Messzeit und die Anfälligkeit der Untersuchungstechnik für Bewegungsartefakte. Zudem konnten in anderen Studien Veränderungen der linksventrikulären Mechanik in vernarbten Segmenten mittels Strain-Parametern mit höherer Sensitivität erfasst werden. Nichtsdestotrotz könnten Weiterentwicklungen des Tissue Phase Mappings in Zukunft dazu beitragen, die linksventrikuläre Mechanik im Rahmen des Remodelings besser zu verstehen und die ischämische Kardiomyopathie früher zu diagnostizieren.
Hintergrund und Fragestellung
Die Entwöhnung von Beatmungsgeräten wird nicht immer auf der primär behandelnden Intensivstation abgeschlossen. Die Weiterverlegung in andere Behandlungseinrichtungen stellt einen sensiblen Abschnitt in der Behandlung und Rehabilitation des Weaningpatienten dar. Ziel der vorliegenden Studie war die Untersuchung des Überleitungsmanagements und des Interhospitaltransfers von Weaningpatienten unter besonderer Berücksichtigung der Dokumentationsqualität.
Methodik
Es erfolge eine retrospektive Datenanalyse eines Jahrs (2018) auf 2 Intensivstationen eines Universitätsklinikums. Eingeschlossen wurden alle beatmeten Patienten mit folgenden Tracerdiagnosen: COPD, Asthma, Polytrauma, Pneumonie, Sepsis, ARDS und Reanimation (Beatmung > 24 h).
Ergebnisse
Insgesamt konnten 750 Patienten in die Untersuchung eingeschlossen werden (Alter 64 [52, 8–76; Median, IQR]; 32 % weiblich). Davon waren 48 (6,4 %) Patienten zum Zeitpunkt der Verlegung nicht entwöhnt (v. a. Sepsis und ARDS). Die Routinedokumentation war bei den Abschnitten „Spontaneous Breathing Trial“, „Bewertung der Entwöhungsbereitschaft“ und „vermutete Entwöhnbarkeit“ ausreichend, um die Erfüllung der Parameter der S2k-Leitlinie „Prolongiertes Weaning“ adäquat zu beurteilen. Vorwiegend wurden diese Patienten mit Tracheostoma (76 %) in Rehabilitationskliniken (44 %) mittels spezialisierten Rettungsmitteln des arztbegleiteten Patiententransports verlegt (75 %).
Diskussion
Die Verlegung nicht entwöhnter Patienten nach initialem Intensivaufenthalt ist ein relevantes Thema für den Interhospitaltransfer. Die Routinedokumentation eines strukturierten Weaningprozesses ist in Kernelementen ausreichend, um den Weaningprozess lückenlos zu beschreiben. Dies ist für die Kontinuität in der Weiterbehandlung dieser Patienten von großer Bedeutung.
Background: Faster rates of cognitive decline are likely to result in earlier onset of cognitive impairment and dementia. d-galactose, a derivative of lactose, is used in animal studies to induce neurodegeneration. Milk is the primary source of lactose in the human diet, and its effects on cognitive decline have not been fully evaluated. Objective: Assess the association of milk intake with change in cognitive function over 20 years. Methods: A total of 13,751 participants of the Atherosclerosis Risk in Communities (ARIC) cohort completed a food frequency questionnaire and three neurocognitive evaluations from 1990 through 2013. Two single nucleotide polymorphisms (SNPs) were used to determine lactase persistence (LCT-13910 C/T for Whites and LCT-14010 G/C for Blacks). Mixed-effects models were used to study the association of milk intake with cognitive change. Multiple imputations by chained equations were used to account for attrition. Results: Milk intake greater than 1 glass/day was associated with greater decline in the global z-score over a 20-year period. The difference in decline was 0.10 (95% CI: 0.16, 0.03) z-scores, or an additional 10% decline, relative to the group reporting “almost never” consuming milk. Conclusions: Replication of these results is warranted in diverse populations with greater milk intake and higher variability of lactase persistence genotype.
Although bariatric surgery is known to change the metabolome, it is unclear if this is specific for the intervention or a consequence of the induced bodyweight loss. As the weight loss after Roux-en-Y Gastric Bypass (RYGB) can hardly be mimicked with an evenly effective diet in humans, translational research efforts might be helpful. A group of 188 plasma metabolites of 46 patients from the randomized controlled Würzburg Adipositas Study (WAS) and from RYGB-treated rats (n = 6) as well as body-weight-matched controls (n = 7) were measured using liquid chromatography tandem mass spectrometry. WAS participants were randomized into intensive lifestyle modification (LS, n = 24) or RYGB (OP, n = 22). In patients in the WAS cohort, only bariatric surgery achieved a sustained weight loss (BMI −34.3% (OP) vs. −1.2% (LS), p ≤ 0.01). An explicit shift in the metabolomic profile was found in 57 metabolites in the human cohort and in 62 metabolites in the rodent model. Significantly higher levels of sphingolipids and lecithins were detected in both surgical groups but not in the conservatively treated human and animal groups. RYGB leads to a characteristic metabolomic profile, which differs distinctly from that following non-surgical intervention. Analysis of the human and rat data revealed that RYGB induces specific changes in the metabolome independent of weight loss.
Ruxolitinib (RUX) is approved for the treatment of steroid-refractory acute and chronic graft versus host disease (GvHD). It is predominantly metabolized via cytochrome P450 (CYP) 3A4. As patients with GvHD have an increased risk of invasive fungal infections, RUX is frequently combined with posaconazole (POS), a strong CYP3A4 inhibitor. Knowledge of RUX exposure under concomitant POS treatment is scarce and recommendations on dose modifications are inconsistent. A physiologically based pharmacokinetic (PBPK) model was developed to investigate the drug–drug interaction (DDI) between POS and RUX. The predicted RUX exposure was compared to observed concentrations in patients with GvHD in the clinical routine. PBPK models for RUX and POS were independently set up using PK-Sim\(^®\) Version 11. Plasma concentration-time profiles were described successfully and all predicted area under the curve (AUC) values were within 2-fold of the observed values. The increase in RUX exposure was predicted with a DDI ratio of 1.21 (C\(_{max}\)) and 1.59 (AUC). Standard dosing in patients with GvHD led to higher RUX exposure than expected, suggesting further dose reduction if combined with POS. The developed model can serve as a starting point for further simulations of the implemented DDI and can be extended to further perpetrators of CYP-mediated PK-DDIs or disease-specific physiological changes.
Der Sechs-Minuten-Gehtest (6-MGT) stellt eine einfache Methode zur Abschätzung der funktionellen Kapazität bei Patienten mit Herz- und Lungenerkrankungen dar. Um das Ausmaß der Belastungseinschränkung von Patienten angemessen beurteilen zu können, benötigt man populationsspezifische Referenzwerte der Sechs-Minuten-Gehstrecke (6-MGSTR), welche bisher nur unzureichend vorliegen. Zudem müssen bei der Interpretation der 6-MGSTR von der jeweiligen Erkrankung unabhängige Einflussfaktoren berücksichtigt werden.
Ziele der vorliegenden Arbeit waren die Ermittlung klinischer, laborchemischer und echokardiographischer Einflussfaktoren auf die 6-MGSTR in der Normalbevölkerung, das Erstellen von in Deutschland anwendbaren Referenzperzentilen der 6-MGSTR an Gesunden und die Untersuchung des Zusammenhangs des selbstberichteten Gesundheitszustands bzw. der selbstberichteten körperlichen Leistungsfähigkeit erhoben anhand des SF-12 (Short Form 12) Fragebogens mit der objektiven körperlichen Leistungsfähigkeit gemessen anhand der 6-MGSTR in der Normalbevölkerung.
Die Ergebnisse der Arbeit zeigen deutliche Zusammenhänge der 6-MGSTR mit objektiven und subjektiven Merkmalen des Gesundheitszustands. Außerdem wurden alters- und größenspezifische Referenzperzentile der 6-MGSTR ermittelt. Es handelt sich hierbei um die ersten in Deutschland anwendbaren Referenzperzentile der 6-MGSTR an gesunden Erwachsenen.
Ziele
Diese Studie untersuchte, ob ein aktivierter R-Modus, als Surrogat für eine chronotrope Inkompetenz, bei Patienten mit kardialem Device (CIED), mit einer schlechteren Prognose während und nach einer Episode von akuter Herzinsuffizienz (AHF) verbunden ist.
Methoden und Ergebnisse
623 Patienten, die an einer laufenden prospektiven Kohortenstudie zur Phänotypisierung von Patienten mit akuter Herzinsuffizienz teilnahmen, wurden untersucht. Wir verglichen CIED-Träger mit R-Modus-Stimulation (n=37) mit CIED-Trägern ohne R-Modus (n=64) und Patienten ohne CIED (n=511). Die durchschnittliche Herzfrequenz bei Aufnahme lag bei Patienten im R-Modus signifikant niedriger als bei Patienten mit CIED, aber ohne R-Modus oder Patienten ohne CIED. Zwar war die Krankenhaussterblichkeit in allen Gruppen ähnlich, jedoch zeigte sich das für Alter und Geschlecht adjustierte 12-Monats-Mortalitätsrisiko in der R-Modus-Gruppe signifikant erhöht. Diese Effekte blieben auch nach multivariabler Adjustierung anhand der Komorbiditäten bestehen.
Schlussfolgerung
Bei Patienten, die wegen AHF aufgenommen wurden, war die Stimulation im R-Modus mit einem signifikant erhöhten 12-Monats-Mortalitätsrisiko verbunden. Unsere Ergebnisse legen nahe, dass chronotrope Inkompetenz per se mit einer erhöhten Vulnerabilität einhergeht und möglicherweise nicht angemessen durch Beschleunigungs-basierte R-Modus-Stimulation während und nach einer AHF-Episode behandelt wird.
Mitochondria are central organelles in the homeostasis of the cardiovascular system via the integration of several physiological processes, such as ATP generation via oxidative phosphorylation, synthesis/exchange of metabolites, calcium sequestration, reactive oxygen species (ROS) production/buffering and control of cellular survival/death. Mitochondrial impairment has been widely recognized as a central pathomechanism of almost all cardiovascular diseases, rendering these organelles important therapeutic targets. Mitochondrial dysfunction has been reported to occur in the setting of drug-induced toxicity in several tissues and organs, including the heart. Members of the drug classes currently used in the therapeutics of cardiovascular pathologies have been reported to both support and undermine mitochondrial function. For the latter case, mitochondrial toxicity is the consequence of drug interference (direct or off-target effects) with mitochondrial respiration/energy conversion, DNA replication, ROS production and detoxification, cell death signaling and mitochondrial dynamics. The present narrative review aims to summarize the beneficial and deleterious mitochondrial effects of common cardiovascular medications as described in various experimental models and identify those for which evidence for both types of effects is available in the literature.
Die Auswirkungen der chirurgischen und konservativen Adipositastherapie auf das Metabolom sind bisher nicht eindeutig geklärt. Der Veränderung bestimmter Metaboliten, darunter den verzweigtkettigen Aminosäuren (BCAA) und den langkettigen Phosphatidylcholinen (PC) bzw. Lecithinen, wird eine tragende Rolle im Zucker- und Fettstoffwechsel zugesprochen. Eine Erhebung von metabolomischen Profilen und deren funktionelle Aufteilung in Aminosäuren- und Lipidprofile bietet eine neue Möglichkeit zur Charakterisierung des Stoffwechsels. Im Vergleich zu der konservativen Therapie wurde nach der RYGB Operation ein signifikanter Anstieg der Lecithine sowie ein signifikanter Abfall der BCAA festgestellt, welche als mögliche Biomarker des Zucker- und Fettstoffwechsels gezeigt wurden. In Zusammenschau der Ergebnisse kann angenommen werden, dass die chirurgische Therapie der konservativen Therapie, wie sie in der WAS durchgeführt wurde, im Hinblick auf den Gewichtsverlust und die Verbesserung des Zucker- und Fettstoffwechsels überlegen ist. Die Erhebung des Metaboloms bietet eine neue Möglichkeit Unterschiede im Stoffwechsel nach Adipositastherapie abzubilden und Metaboliten zu identifizieren, welche mit dem Zucker- und Fettstoffwechsel assoziiert sind.
Atherosclerosis is an important risk factor in the development of cardiovascular diseases. In addition to increased plasma lipid concentrations, irregular/oscillatory shear stress and inflammatory processes trigger atherosclerosis. Inhibitors of the transcription modulatory bromo- and extra-terminal domain (BET) protein family (BETi) could offer a possible therapeutic approach due to their epigenetic mechanism and anti-inflammatory properties. In this study, the influence of laminar shear stress, inflammation and BETi treatment on human endothelial cells was investigated using global protein expression profiling by ion mobility separation-enhanced data independent acquisition mass spectrometry (IMS-DIA-MS). For this purpose, primary human umbilical cord derived vascular endothelial cells were treated with TNFα to mimic inflammation and exposed to laminar shear stress in the presence or absence of the BRD4 inhibitor JQ1. IMS-DIA-MS detected over 4037 proteins expressed in endothelial cells. Inflammation, shear stress and BETi led to pronounced changes in protein expression patterns with JQ1 having the greatest effect. To our knowledge, this is the first proteomics study on primary endothelial cells, which provides an extensive database for the effects of shear stress, inflammation and BETi on the endothelial proteome.
(1) Background: Metabolically healthy obesity (MHO) is a concept that applies to obese patients without any elements of metabolic syndrome (metS). In turn, metabolically unhealthy obesity (MUO) defines the presence of elements of metS in obese patients. The components of MUO can be divided into subgroups regarding the elements of inflammation, lipid and glucose metabolism and cardiovascular disease. MUO patients appear to be at greater risk of developing non-alcoholic fatty liver disease (NAFLD) and non-alcoholic steatohepatitis (NASH) compared to MHO patients. The aim of this study was to evaluate the influence of different MUO components on NAFLD and NASH in patients with morbid obesity undergoing bariatric surgery. (2) Methods: 141 patients undergoing bariatric surgery from September 2015 and October 2021 at RWTH Aachen university hospital (Germany) were included. Patients were evaluated pre-operatively for characteristics of metS and MUO (HbA1c, HOMA, CRP, BMI, fasting glucose, LDL, TG, HDL and the presence of arterial hypertension). Intraoperatively, a liver biopsy was taken from the left liver lobe and evaluated for the presence of NAFLD or NASH. In ordinal regression analyses, different factors were evaluated for their influence on NAFLD and NASH. (3) Results: Mean BMI of the patients was 52.3 kg/m\(^2\) (36–74.8, SD 8.4). Together, the parameters HbA1c, HOMA, CRP, BMI, fasting glucose, LDL, TG, HDL and the presence of arterial hypertension accounted for a significant amount of variance in the outcome, with a likelihood ratio of χ\(^2\) (9) = 41.547, p < 0.001, for predicting the presence of NASH. Only HOMA was an independent predictor of NASH (B = 0.102, SE = 0.0373, p = 0.007). Evaluation of steatosis showed a similar trend (likelihood ratio χ\(^2\) (9) = 40.272, p < 0.001). Independent predictors of steatosis were HbA1c (B = 0.833, SE = 0.343, p = 0.015) and HOMA (B = 0.136, SE = 0.039, p < 0.001). (4) Conclusions: The above-mentioned model, including components of MUO, was significant for diagnosing NASH in patients with morbid obesity undergoing bariatric surgery. Out of the different subitems, HOMA independently predicted the presence of NASH and steatosis, while HbA1c independently predicted steatosis and fibrosis. Taken together, the parameter of glucose metabolism appears to be more accurate for the prediction of NASH than the parameters of lipid metabolism, inflammation or the presence of cardiovascular disease.
Die Chemotherapie eines Nebennierenrindenkarzinomes gestaltet sich als insgesamt schwierig, da nur wenige prognostische Faktoren existieren. Ein mögliches Chemotherapie-Regime beinhaltet Streptozotocin, ein alkylierendes Chemotherapeutikum, welches Guanin in Methylguanin alkyliert. Das andere verwendete Therapieregime umfasst EDP. Die FIRM-ACT Studie war die erste randomisierte Studie, welche die beiden Chemotherapie Regime EDP und STZ in Kombination mit Mitotan in der Behandlung des fortgeschrittenen ACC analysierte. Hier konnte ein signifikant längeres progressionsfreies Überleben bei der Behandlung mit EDP + M (5 Monate) vs. STZ + M (2,1 Monate) festgestellt werden. Ein objektives Ansprechen des Tumors zeigte sich bei EDP + M bei (35 von 151 Patienten) und bei STZ + M bei (14 von 153) Patienten. Es folgte daher die Empfehlung im Versorgungsalltag EDP + M als Erstlinientherapie einzusetzen. Zur Evaluierung eines möglichen Ansprechens von STZ wurde der Methylierungsstatus von MGMT analysiert. MGMT ist ein Protein, welches Alkylierungen durch Bindung entfernt und repariert Methylguanin in Guanin. Eine Hypermethylierung führt zu einer reduzierten Expression von MGMT und folglich zu einer verminderten Reparaturkapazität. Dies führt insgesamt zu einem besseren Ansprechen der alkylierenden Chemotherapie mit längerem progressionsfreiem Überleben und Gesamtüberleben. In der Kohorte konnten dabei zwei Amplicons des MGMT-Gens mit einem statistisch signifikanten Unterschied zwischen Responder und Non-Responder festgestellt werden. Zudem untersuchten wir die Expression von GLUT-2, welcher STZ über die Zellmembran transportiert. Vier der untersuchten Proben zeigten jedoch keine membranäre Expression, diese waren Non-Responder, sodass die membranäre Expression von GLUT-2 eine erste Voraussetzung für die Aufnahme von STZ in Tumorzellen zu sein scheint. Entsprechend der Ergebnisse kann davon ausgegangen werden, dass der Methylierungsstatus der Promotorregion des MGMT-Gens als prognostischer Faktor zur Therapieentscheidung mit STZ hinzugezogen werden sollte, wenn die Tumorzellen GLUT-2 membranär exprimieren. Insgesamt könnte dies der erste Schritt einer individualisierten/stratifizierten Chemotherapie beim fortgeschrittenen ACC mit STZ sein.
Predicting hypertension subtypes with machine learning using targeted metabolites and their ratios
(2022)
Hypertension is a major global health problem with high prevalence and complex associated health risks. Primary hypertension (PHT) is most common and the reasons behind primary hypertension are largely unknown. Endocrine hypertension (EHT) is another complex form of hypertension with an estimated prevalence varying from 3 to 20% depending on the population studied. It occurs due to underlying conditions associated with hormonal excess mainly related to adrenal tumours and sub-categorised: primary aldosteronism (PA), Cushing’s syndrome (CS), pheochromocytoma or functional paraganglioma (PPGL). Endocrine hypertension is often misdiagnosed as primary hypertension, causing delays in treatment for the underlying condition, reduced quality of life, and costly antihypertensive treatment that is often ineffective. This study systematically used targeted metabolomics and high-throughput machine learning methods to predict the key biomarkers in classifying and distinguishing the various subtypes of endocrine and primary hypertension. The trained models successfully classified CS from PHT and EHT from PHT with 92% specificity on the test set. The most prominent targeted metabolites and metabolite ratios for hypertension identification for different disease comparisons were C18:1, C18:2, and Orn/Arg. Sex was identified as an important feature in CS vs. PHT classification.
Morbus Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speichererkrankung, die mit einer verminderten Aktivität der -Galaktosidase A einhergeht. Daraus resultiert ein gestörter Abbau von Globotriaosylceramiden, die sich im Gewebe verschiedener Organsysteme einlagern und diese funktionell beeinträchtigen. Klinisch ist die renale, kardiovaskuläre und neurologische Beteiligung von besonderer Relevanz. Das Würzburger Fabry-Zentrum (FAZiT) hat als eine der ältesten Spezial-Einrichtungen zur Betreuung von Menschen mit Morbus Fabry in Deutschland Zugriff auf einen sich über 18 Jahre erstreckenden und 298 Patienten beinhaltenden Datensatz.
In dieser Arbeit wurde ein großes Fabry-Kollektiv zunächst im Hinblick auf Fabry spezifische Betreuung und aktuelle institutionelle Anbindung untersucht. In diesem Zusammenhang konnte in vier bisher nicht bekannten Fällen der Tod eines Patienten dokumentiert werden.
Anschließend erfolgte in einem Kollektiv von 187 Patienten eine statistische Darstellung definierter klinischer Basisparameter, sowie des Fabry-spezifischen klinischen Erscheinungsbildes, mit Schwerpunkt auf der kardialen Beteiligung. Mit speziellen Subgruppenanalysen wurden Verlaufsunterschiede zwischen lebendenden und bereits verstorbenen Patienten, sowie geschlechts- und genetisch bedingten Charakteristika dargestellt.
Von 187 Patienten verstarben 26 innerhalb von 18 Jahren trotz Fabry-spezifischer Therapie in 84% der Fälle. Die Hälfte der Todesfälle hatte eine kardiale Genese. Es wurde kein Todesfall mit renaler Genese dokumentiert. Die im FAZiT betreuten verstorbenen Patienten unterschritten das von Waldek et al.25 prognostizierte Sterbealter für Fabry-Patienten. Die Annahme, dass Fabry-Patienten eine, verglichen mit der Normalbevölkerung, reduzierte Lebenserwartung haben ließ sich in diesem Kollektiv bestätigen.
Signifikante Unterschiede kardialer Parameter, die auf eine Kardiomyopathie schließen lassen, ließen sich zwischen Frauen und Männern, sowie zwischen Frauen mit klassischer und nicht-klassischer Verlaufsform darstellen. Entgegen der Erwartung zeigten sich hier keine signifikanten Unterschiede zwischen Männern mit klassischer und Männern mit nicht-klassischer Verlaufsform. Eine Erklärung hierfür könnte das Vorliegen der N215S-Mutation in 55,6% in der Subgruppe der Männer mit nicht-klassischer Verlaufsform, die trotz nicht-klassischer Verlaufsform mit einer starken kardialen Beeinträchtigung einhergeht, sein.
Alle untersuchten Fabry-Patienten wiesen im altersabhängigen Vergleich mit der Normalbevölkerung eine erhöhte KHK-Prävalenz auf, die nicht eindeutig mit einer Erhöhung der kardiovaskulären Risikofaktoren erklärbar ist. Auffallend häufig waren die verstorbenen Fabry-Patienten mit einer Prävalenz von 30,8% betroffen.
Supportiv sowie das kardiovaskuläre Risiko beeinflussende Medikamente wurden ebenfalls dokumentiert, wobei unterschiedliche potenzielle Indikationsstellungen einen Rückschluss auf die klinische Symptomatik der Patienten verhindern.
In dieser Arbeit konnte ein besonders großes Kollektiv an Menschen mit Morbus Fabry über einen langen Zeitraum nachbeobachtet werden. Insbesondere die Gegenüberstellung von lebenden und verstorbenen Probanden, als auch die Verlaufs-/ und geschlechtsspezifischen Subgruppenvergleiche stellen eine Besonderheit dar. Vor allem bei chronisch erkrankten Menschen sind eine lebenslange Betreuuung und Begleitung der Krankheit von höchster Relevanz. Aus diesem Grund könnten die Auswertung der in dieser Arbeit erhobenen Daten und Erkenntnisse zur Verbesserung der zukünftigen Betreuung und Therapie von Menschen mit Morbus Fabry beitragen.
In dieser klinisch retrospektiven Studie wurden 95 Patienten mit schwerer Aortenstenose und gleichzeitiger zumindest leicht- bis mittelgradiger Mitralklappeninsuffizienz vor und nach kathetergestütztem AKE untersucht. Ziel war es, eine Verbesserung der MI nach TAVI zu detektieren und Prädiktoren für eine mögliche Verbesserung zu identifizieren, um solchen Patienten die individuell optimale Versorgung zu gewährleisten.
Methoden: Zu Beginn der Studie wurde bei jedem Patienten eine umfangreiche echokardiographische Untersuchung durchgeführt, welche im Nachhinein manuell ausgewertet werden konnte. Darüber hinaus wurden allgemeine klinische Daten, wie beispielsweise Blutdrücke und Vorerkrankungen erfasst, sowie eine routinemäßige Blutentnahme durchgeführt. Nach TAVI wurde erneut eine echokardiographische Untersuchung vorgenommen, die später wiederum ausgewertet werden konnte.
Ergebnisse: Alle Patienten wurden anhand der Veränderung der Mitralinsuffizienz nach TAVI in die Gruppen „keine Verbesserung“ und „Verbesserung“ unterteilt. Bei 71,6% der Patienten konnte eine Verbesserung der MI nach TAVI verzeichnet werden, 32,6% der Patienten zeigten sogar eine signifikante Verbesserung von mindestens zwei Schweregraden im Vergleich zur Baseline-Echokardiografie. Bei der Auswertung der echokardiografischen Daten konnte ein niedriger mittlerer transaortaler Druck (AV Pmean) als unabhängiger multivariater Prädiktor identifiziert werden. Darüber hinaus konnte eine signifikant höhere Überlebensrate in der Patientengruppe „Verbesserung“ der MI im Vergleich zur Gruppe „keine Verbesserung“ nachgewiesen werden. Im Hinblick auf die 30-Tages-Mortalität unterschieden sich die beiden Gruppen nicht.
Zusammenfassung: Patienten mit schwerer Aortenstenose leiden häufig auch an einer Mitralinsuffizienz. In dieser Studie konnte eine signifikante Verbesserung der MI nach TAVI nachgewiesen werden. Aus den erhobenen Daten lässt sich schließen, dass eine ausführliche echokardiographische Voruntersuchung mit genauer Mitbeurteilung der Mitralklappe bei TAVI-Patienten unerlässlich ist und dass diese wichtige Erkenntnisse über den weiteren Verlauf einer gleichzeitig
bestehenden MI liefern kann. So könnte ein alleiniger kathetergestützter Aortenklappenersatz bei sorgfältig ausgewählten Patienten eine vernünftige Therapieoption bei Patienten mit kombinierter Aorten- und Mitralklappenerkrankung sein.
Against the background of the current COVID-19 infection dynamics with its rapid spread of SARS-CoV-2 variants of concern (VOC), the immunity and the vaccine prevention of healthcare workers (HCWs) against SARS-CoV-2 continues to be of high importance. This observational cross-section study assesses factors influencing the level of anti-SARS-CoV-2-spike IgG after SARS-CoV-2 infection or vaccination. One thousand seven hundred and fifty HCWs were recruited meeting the following inclusion criteria: age ≥18 years, PCR-confirmed SARS-CoV-2 infection convalescence and/or at least one dose of COVID-19 vaccination. anti-SARS-CoV-2-spike IgG titers were determined by SERION ELISA agile SARS-CoV-2 IgG. Mean anti-SARS-CoV-2-spike IgG levels increased significantly by number of COVID-19 vaccinations (92.2 BAU/ml for single, 140.9 BAU/ml for twice and 1144.3 BAU/ml for threefold vaccination). Hybrid COVID-19 immunized respondents (after infection and vaccination) had significantly higher antibody titers compared with convalescent only HCWs. Anti-SARS-CoV-2-spike IgG titers declined significantly with time after the second vaccination. Smoking and high age were associated with lower titers. Both recovered and vaccinated HCWs presented a predominantly good humoral immune response. Smoking and higher age limited the humoral SARS-CoV-2 immunity, adding to the risk of severe infections within this already health impaired collective.
Introduction
Medium-cut-off (MCO) dialyzers may beneficially impact outcomes in patients on hemodialysis.
Methods
In a randomized, controlled trial in maintenance hemodialysis patients, the new Nipro ELISIO-17HX MCO dialyzer was compared to the Baxter Theranova 400 filter regarding middle molecule removal. Furthermore, the suitability of two assays for free lambda-light chain (λFLC) detection (Freelite vs. N-Latex) was verified.
Results
ELISIO-HX achieved slightly lower reduction ratios for β2-microglobulin (71.8 ± 6.0 vs. 75.3 ± 5.8%; p = 0.001), myoglobin (54.7 ± 8.6 vs. 64.9 ± 8.7%; p < 0.001), and kappa-FLC (62.1 ± 8.8 vs. 56.3 ± 7.7%; p = 0.021). λFLC reduction ratios were more conclusive with the Freelite assay and not different between ELISIO-HX and Theranova (28.4 ± 3.9 vs. 38.7 ± 13.4%; p = 0.069). The albumin loss of Theranova was considerably higher (2.14 ± 0.45 vs. 0.77 ± 0.25 g; p = 0.001) and the Global Removal ScoreLoss alb largely inferior (30.6 ± 7.4 vs. 82.4 ± 29.2%/g; p = 0.006) to ELISIO-HX.
Conclusions
The new ELISIO-HX expands the choice of dialyzers for MCO hemodialysis.
Chronic Kidney Disease (CKD) is a debilitating disease associated with several secondary complications that increase comorbidity and mortality. In patients with CKD, there is a significant qualitative and quantitative alteration in the gut microbiota, which, consequently, also leads to reduced production of beneficial bacterial metabolites, such as short-chain fatty acids. Evidence supports the beneficial effects of short-chain fatty acids in modulating inflammation and oxidative stress, which are implicated in CKD pathogenesis and progression. Therefore, this review will provide an overview of the current knowledge, based on pre-clinical and clinical evidence, on the effect of SCFAs on CKD-associated inflammation and oxidative stress.
Zielsetzung
Entwicklung einer umfassenden echokardiographiebasierten Score-Methode zur Risikobewertung von Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz (IHF) und reduzierter linksventrikulärer Ejektionsfraktion (<50%).
Methoden
In diese Studie wurden 1355 IHF-Patienten mit einer Ejektionsfraktion <50% aufgenommen, die mittlere klinische Nachbeobachtungszeit betrug 25 Monate. Mit Hilfe multivariabler Cox-Hazard-Modelle wurden die Zusammenhänge zwischen echokardiographischen Variablen [einschließlich 13 Standardparameter und globaler longitudinaler Dehnung (GLS)] und den wichtigsten unerwünschten Ergebnissen [einschließlich Gesamtmortalität, kardiovaskulärem Tod und kardiovaskulär bedingten Krankenhausaufenthalten] bewertet.
Ergebnisse
Die Gesamtmortalität, die kardiovaskuläre Mortalität und das kombinierte Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse, einschließlich Tod und Krankenhausaufenthalt, betrugen 29,2 %, 18,2 % bzw. 41,1 %. Rechtsventrikulärer mittlerer Hohlraumdurchmesser (RVD) >38 mm, systolische Exkursion der mitralen Anularebene (MAPSE) <8 mm, systolische Exkursion der Trikuspidalebene (TAPSE) <12 mm, Verhältnis zwischen transmissaler Frühflussgeschwindigkeit und mitraler Anularebene (E/E') >14. 5, systolischer Pulmonalarteriendruck (sPAP) >38mmHg und absolute GLS<8% wurden in den multivariablen Cox-Modellen als unabhängige echokardiographische Marker für ein schlechteres klinisches Ergebnis identifiziert.Auf der Grundlage dieser Marker wurde ein echokardiographischer Risikoscore (Echo Risk Score, von 0 bis 6 Punkten) erstellt, und die Patienten wurden in drei Risikogruppen eingeteilt: ein Score von 0 bis 1 als geringes Risiko, ein Score von 2 bis 3 als mittleres Risiko und ein Score von 4-6 als hohes Risiko. Nach Adjustierung für alle klinischen Kovariaten hatten Hochrisikopatienten im Vergleich zu Patienten mit niedrigem Risiko ein zwei- bis dreifach erhöhtes Gesamtmortalitätsrisiko (HR 2,42, 95% CI 1,81-3,24), ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 2,75, 95% CI 1,88-4,02) und ein erhöhtes kombiniertes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse (HR 1,84, 95% CI 1,43-2,36). Eine erhöhte Vorhersagekraft wurde nach Hinzufügung des Echo-Risiko-Scores entweder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren oder zu dem Modell mit klinischen Risikofaktoren und N-terminalem Prohormon des natriuretischen Peptids des Gehirns festgestellt (alle P<0,001).
Fazit
Der neuartige echokardiografiebasierte Risikoscore ist signifikant und unabhängig mit der Gesamtmortalität und der kardiovaskulären Mortalität oder Hospitalisierung bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion assoziiert. Weitere Studien sind erforderlich, um die Vorhersagekraft dieses echokardiographiebasierten Risikoscores bei Patienten mit ischämischer Herzinsuffizienz und reduzierter Ejektionsfraktion zu validieren.
Im Rahmen dieser Studie haben wir untersucht, ob die bei der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen eine adäquate Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte ermöglichen. Hierzu wurde im Rahmen einer retrospektiven Studie ein Patientenkollektiv von 54 Probanden eingeschlossen, bei denen sowohl ein Kardio-CT als auch eine diagnostische Herzkatheteruntersuchung durchgeführt worden war. Mithilfe des Kardio-CTs wurde die Line of Perpendicularity (LoP) der ostialen Koronargefäßabschnitte der LCA und der RCA ermittelt. Hieraus können die optimalen Angulationen für die angiographische Darstellung der ostialen Gefäßabschnitte abgeleitet werden. Im nächsten Schritt wurde überprüft, ob die während der diagnostischen Koronarangiographie gewählten Projektionen auf dieser LoP (mit einer Divergenz von ± 10°) lagen. Zusätzlich haben wir untersucht, ob interventionell erfahrenen Kardiologen in der Lage sind, die Koronarangiographie im Hinblick auf die Qualität der Darstellung des Ostiums zu beurteilen. Ferner wurde verglichen, ob die in der Literatur empfohlenen Standardprojektionen eine optimale Darstellung der ostialen Segmente erlauben. Bei 81% aller Patienten wurde der ostiumnahe Abschnitt der linken Koronararterie unverkürzt dargestellt, wohingegen die Darstellung der rechten Koronararterie nur bei 44% der Patienten adäquat war.
Der Vergleich der LoP zeigte, dass es große interindividuelle Unterschiede der Koronarostiumanatomie gibt. Daraus kann abgeleitet werden, dass mit sog. „Standardprojektionen“ nur bei einem Teil der Patienten eine optimale und somit unverkürzte Darstellung der ostialen Koronarsegmente möglich wird. Bei einem beträchtlichen Anteil der Patienten muss man diese Projektionen variieren, um das Ostium bestmöglich darzustellen. Eine CT-basierte Bestimmung der Line of Perpendicularity kann dazu beitragen, die geeigneten Projektionen während einer Herzkatheteruntersuchung einzustellen und so die interindividuellen Verhältnisse der Koronaranatomie zu berücksichtigen.
Patienten mit NNI haben ein erhöhtes Risiko potenziell lebensbedrohliche NN- Krisen zu erleiden. Zur Verbesserung der Präventionsmaßnahmen untersuchte unsere Studie das pharmakokinetische Profil kommerziell verfügbarer Prednison- Suppositorien nach vaginaler und rektaler Applikation in weiblichen Patienten mit primärer NNI. Zwischen der rektalen und vaginalen Gabe von 100 mg Prednison ließ sich keine Bioäquivalenz nachweisen. Die AUC0-360 und die maximalen Prednisolon-Spiegel im Serum waren nach vaginaler Gabe signifikant niedriger. In fünf Patientinnen war kein Wirkstoffspiegel innerhalb von sechs Stunden nachweisbar. Darüber hinaus war der Abfall der ACTH-Spiegel, als indirekter Wirknachweis, nach vaginaler Gabe signifikant geringer. UEs traten nach vaginaler Gabe gehäuft auf und waren vor allem auf verminderte Resorption und damit einhergehendem Mangel an Glukokortikoiden zurückzuführen. Aufgrund der in dieser Studie erhobenen Daten wird eine vaginale Gabe von Rectodelt® zur Prävention und Therapie von NN-Krisen nicht empfohlen. Erklärungsansätze für diese verminderte Resorption nach vaginaler Gabe könnten das Fehlen eines vaginalen Verschlussmuskels, aber auch die galenische Formulierung mit einem hohen Hartfettanteil des Suppositoriums sein. Da nach vaginaler Verabreichung von diversen Medikamenten, z.B. Misoprostol, relevante Arzneimittelspiegel erzielt worden sind, ist eine Resorption über vaginales Epithel nicht generell ausgeschlossen.
Nach rektaler Gabe von Prednison konnten relevante Wirkspiegel erzielt werden. In einer Subanalyse wurden die ACTH-Spiegel nach Gabe von 100 mg Prednison-Suppositorien mit jenen nach Injektion von 100 mg Hydrokortison verglichen. Der minimale ACTH-Spiegel war nach rektaler Applikation jedoch deutlich höher als nach s. c. oder i. m. Injektion von Hydrokortison. Diese Ergebnisse korrelieren auch mit den gemessenen Prednisolon-Spiegeln nach rektaler Gabe. Die höhere glukokortikoide Potenz von Prednison wiegt nicht die langsamere Kinetik nach rektaler Applikation auf. Ferner besitzt Prednison eine niedrigere mineralkortikoide Potenz als Hydrokortison, was einen weiteren Nachteil darstellen könnte, da die Aktivierung des Mineralkortikoid-Rezeptors im Falle einer NN-Krisen-assoziierten Hypotension als wichtig erachtet wird.
Anhand der erhobenen Daten scheint die Injektion (i. m. oder s. c.) von Hydrokortison zur Prävention von NN-Krisen der rektalen Verabreichung von Prednison-Suppositorien deutlich überlegen. Prednison wird zunächst durch die 11ß-Hydroxysterid-Dehydrogenase Typ 1 in Prednisolon umgewandelt. Es wird vermutet, dass glukokortikoide Effekte nach Verabreichung eines Prednisolon- Suppositoriums schneller eintreten bzw. ACTH-Spiegel schneller supprimiert werden. Dies muss in weiteren Studien näher erörtert werden. Ebenso ist denkbar, dass eine höhere Prednison-Dosis bei Suppositorien-Gebrauch eine schnellere Pharmakokinetik besitzt.
Obwohl im Untersuchungszeitraum ausreichende Prednisolon-Konzentrationen nach rektaler Gabe beobachtet wurden, kann die rektale Applikation nicht als äquivalent zur parenteralen Gabe von Glukokortikoiden angesehen werden. Auf dieser Datengrundlage sollte die Injektion von Glukokortikoiden als Mittel der ersten Wahl zur Prävention oder Therapie von NN-Krisen empfohlen werden, bis adäquate medizinische Therapie gewährleistet ist. Die Überlegenheit von parenteralen Glukokortikoiden hält jedoch nur stand, wenn eine gleiche Akzeptanz der Patienten garantiert ist und die Behandlung im gleichen Zeitintervall erfolgt. Die Mehrzahl der untersuchten Patientinnen fürchtet weiterhin eine eigenständige Injektion, welche die Verabreichung verzögern kann und eine potenzielle Gefährdung darstellt. Eine patientenfreundliche ready-to- use Hydrokortison-Injektionsspritze ist weiterhin nicht verfügbar. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die vaginale Verabreichung von Prednison-Suppositorien, in der untersuchten galenischen Formulierung, zwar deutlich einfacher und ohne spezielle Schulung machbar ist, aber zur Prävention oder Behandlung von NN-Krisen nicht ausreicht. Generell sollte die parenterale Injektion von Hydrokortison als erste Wahl zur Prävention von NN-Krisen empfohlen werden, wobei neben regelmäßiger Schulung der Fokus zukünftig auf eine Vereinfachung der Injektion gelegt werden sollte.
Die Rolle des Immunsystems nach MI hat innerhalb der letzten Jahrzehnte immer mehr Aufmerksamkeit erfahren, trotzdem herrschen weiterhin einige Unklarheiten. Daher war es Ziel dieser Arbeit, das Verhalten der T-Zellen nach MI im Mausmodell näher zu betrachten und zu analysieren. Dafür wurde einerseits mittels Durchflusszytometrie die T-Zell-Immunantwort im Herzen und in verschiedenen lymphatischen Organen mit Fokus auf pro- und antiinflammatorische Zytokine und deren Transkriptionsfaktoren genauer analysiert und andererseits ein Protokoll etabliert, um die T-Zellen im Herzen und in den Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie sichtbar zu machen.
Dabei konnte festgestellt werden, dass die Expression von LAP, welches nicht-kovalent an das antiinflammatorische Zytokin TGF-ß1 gebunden ist und das wichtig für eine ausgeglichene Immunantwort ist, indem es überschießende Entzündungsreaktionen verhindert, in T-Zellen im Herzen nach MI im Vergleich zu naiven und scheinoperierten Mäusen signifikant hochreguliert war. Dieses Ergebnis konnte nur im Herzen und in keinem anderen der untersuchten Organe erzielt werden, weshalb es sich somit um eine lokale Immunreaktion handeln muss, die nur im Herzen nach MI stattfindet. Eine weitere Besonderheit war, dass die Häufigkeit des Vorkommens an Foxp3+ Treg im Herzen im Vergleich zu den anderen untersuchten Organen durchgehend am höchsten war, sowohl bei den Mäusen nach MI als auch bei naiven und scheinoperierten Mäusen. Dies unterstreicht, dass Foxp3+ Treg im Herzen eine wichtige Rolle spielen.
Dank der Verbesserung des Protokolls zur bildlichen Darstellung von T-Zellen im Herzen konnte gezeigt werden, dass sich diese nach MI insbesondere im Infarktgewebe befinden und dort relativ gleichmäßig verteilt sind. Außerdem konnten die mediastinalen Lymphknoten im Ganzen dargestellt und die einzelnen T-Zellen sichtbar gemacht werden.
Insgesamt lässt sich sagen, dass durch die vorliegende Arbeit neue Erkenntnisse zur Charakterisierung der T-Zell-Immunantwort nach MI im Mausmodell hinzugewonnen werden konnten. Die LAP+ T-Zellen scheinen nach MI im Herzen eine wichtige Rolle zu spielen, weshalb die Funktion dieser Zellen im Reparaturprozess nach MI in zukünftigen Versuchen genauer betrachtet werden sollte. Außerdem wurde der Grundstein zur Anfärbung und Darstellung von T-Zellen in Herzen und in Lymphknoten mittels Lichtblattmikroskopie gelegt, weshalb daran weitergearbeitet werden sollte, um auch andere Immunzellen neben den T-Zellen zeigen zu können. Dadurch können weitere Hinweise auf das Zusammenspiel der Immunzellen nach MI erhalten werden, um die immunologischen Vorgänge immer besser verstehen zu können.
LMNA-related dilated cardiomyopathy is an inherited heart disease caused by mutations in the LMNA gene encoding for lamin A/C. The disease is characterized by left ventricular enlargement and impaired systolic function associated with conduction defects and ventricular arrhythmias. We hypothesized that LMNA-mutated patients' induced Pluripotent Stem Cell-derived cardiomyocytes (iPSC-CMs) display electrophysiological abnormalities, thus constituting a suitable tool for deciphering the arrhythmogenic mechanisms of the disease, and possibly for developing novel therapeutic modalities. iPSC-CMs were generated from two related patients (father and son) carrying the same E342K mutation in the LMNA gene. Compared to control iPSC-CMs, LMNA-mutated iPSC-CMs exhibited the following electrophysiological abnormalities: (1) decreased spontaneous action potential beat rate and decreased pacemaker current (I\(_f\)) density; (2) prolonged action potential duration and increased L-type Ca\(^{2+}\) current (I\(_{Ca,L}\)) density; (3) delayed afterdepolarizations (DADs), arrhythmias and increased beat rate variability; (4) DADs, arrhythmias and cessation of spontaneous firing in response to β-adrenergic stimulation and rapid pacing. Additionally, compared to healthy control, LMNA-mutated iPSC-CMs displayed nuclear morphological irregularities and gene expression alterations. Notably, KB-R7943, a selective inhibitor of the reverse-mode of the Na\(^+\)/Ca\(^{2+}\) exchanger, blocked the DADs in LMNA-mutated iPSC-CMs. Our findings demonstrate cellular electrophysiological mechanisms underlying the arrhythmias in LMNA-related dilated cardiomyopathy.
To evaluate an iterative learning approach for enhanced performance of robust artificial‐neural‐networks for k‐space interpolation (RAKI), when only a limited amount of training data (auto‐calibration signals [ACS]) are available for accelerated standard 2D imaging.
Methods
In a first step, the RAKI model was tailored for the case of limited training data amount. In the iterative learning approach (termed iterative RAKI [iRAKI]), the tailored RAKI model is initially trained using original and augmented ACS obtained from a linear parallel imaging reconstruction. Subsequently, the RAKI convolution filters are refined iteratively using original and augmented ACS extracted from the previous RAKI reconstruction. Evaluation was carried out on 200 retrospectively undersampled in vivo datasets from the fastMRI neuro database with different contrast settings.
Results
For limited training data (18 and 22 ACS lines for R = 4 and R = 5, respectively), iRAKI outperforms standard RAKI by reducing residual artifacts and yields better noise suppression when compared to standard parallel imaging, underlined by quantitative reconstruction quality metrics. Additionally, iRAKI shows better performance than both GRAPPA and standard RAKI in case of pre‐scan calibration with varying contrast between training‐ and undersampled data.
Conclusion
RAKI benefits from the iterative learning approach, which preserves the noise suppression feature, but requires less original training data for the accurate reconstruction of standard 2D images thereby improving net acceleration.
About 50% of patients with arrhythmogenic cardiomyopathy (ACM) carry a pathogenic or likely pathogenic mutation in the desmosomal genes. However, there is a significant number of patients without positive familial anamnesis. Therefore, the molecular reasons for ACM in these patients are frequently unknown and a genetic contribution might be underestimated. Here, we used a next-generation sequencing (NGS) approach and in addition single nucleotide polymor-phism (SNP) arrays for the genetic analysis of two independent index patients without familial medical history. Of note, this genetic strategy revealed a homozygous splice site mutation (DSG2–c.378+1G>T) in the first patient and a nonsense mutation (DSG2–p.L772X) in combination with a large deletion in DSG2 in the second one. In conclusion, a recessive inheritance pattern is likely for both cases, which might contribute to the hidden medical history in both families. This is the first report about these novel loss-of-function mutations in DSG2 that have not been previously identi-fied. Therefore, we suggest performing deep genetic analyses using NGS in combination with SNP arrays also for ACM index patients without obvious familial medical history. In the future, this finding might has relevance for the genetic counseling of similar cases.
Fabry Disease (FD) is a rare, X-linked, lysosomal storage disease that mainly causes renal, cardiac and cerebral complications. Enzyme replacement therapy (ERT) with recombinant alpha-galactosidase A is available, but approximately 50% of male patients with classical FD develop inhibiting anti-drug antibodies (iADAs) that lead to reduced biochemical responses and an accelerated loss of renal function. Once immunization has occurred, iADAs tend to persist and tolerization is hard to achieve. Here we developed a pre-treatment prediction model for iADA development in FD using existing data from 120 classical male FD patients from three European centers, treated with ERT. We found that nonsense and frameshift mutations in the α-galactosidase A gene (p = 0.05), higher plasma lysoGb3 at baseline (p < 0.001) and agalsidase beta as first treatment (p = 0.006) were significantly associated with iADA development. Prediction performance of a Random Forest model, using multiple variables (AUC-ROC: 0.77) was compared to a logistic regression (LR) model using the three significantly associated variables (AUC-ROC: 0.77). The LR model can be used to determine iADA risk in individual FD patients prior to treatment initiation. This helps to determine in which patients adjusted treatment and/or immunomodulatory regimes may be considered to minimize iADA development risk.
Chronic kidney disease (CKD) is a debilitating pathology with various causal factors, culminating in end stage renal disease (ESRD) requiring dialysis or kidney transplantation. The progression of CKD is closely associated with systemic inflammation and oxidative stress, which are responsible for the manifestation of numerous complications such as malnutrition, atherosclerosis, coronary artery calcification, heart failure, anemia and mineral and bone disorders, as well as enhanced cardiovascular mortality. In addition to conventional therapy with anti-inflammatory and antioxidative agents, growing evidence has indicated that certain minerals, vitamins and plant-derived metabolites exhibit beneficial effects in these disturbances. In the current work, we review the anti-inflammatory and antioxidant properties of various agents which could be of potential benefit in CKD/ESRD. However, the related studies were limited due to small sample sizes and short-term follow-up in many trials. Therefore, studies of several anti-inflammatory and antioxidant agents with long-term follow-ups are necessary.
Herzinsuffizienz ist eines der häufigsten Krankheitsbilder, das trotz großer therapeutischer Fortschritte noch immer mit einer eingeschränkten Lebensqualität und schlechten Prognose einhergeht. Eine akute Dekompensation ist in Deutschland der häufigste Grund für einen Krankenhausaufenthalt, wobei sich die Prognose mit jeder Hospitalisierung zusätzlich verschlechtert.
Pathophysiologisch besteht ein enger Zusammenhang zwischen kardialer und renaler Funktion. Bei einer chronischen Herzinsuffizienz liegt häufig zusätzlich eine CKD vor und im Rahmen einer akuten kardialen Dekompensation kommt es häufig auch zu einer akuten Verschlechterung der Nierenfunktion.
Das AHF-Register verfolgte als prospektive Kohortenstudie einen umfassenden Forschungsansatz: Ätiologie, klinische Merkmale und medizinische Bedürfnisse sowie Kosten und Prognose sollten bei Patient:innen während und nach Krankenhausaufenthalt aufgrund akuter Herzinsuffizienz untersucht werden.
Über ca. 6 Jahre wurden insgesamt 1000 Patient:innen eingeschlossen, die im Vergleich zu anderen AHF- Studienkollektiven älter waren, mehr Komorbiditäten aufwiesen und häufiger in die Gruppe der HFpEF fielen. Über drei Viertel der Patient:innen hatten eine vorbekannte chronische Herzinsuffizienz, nur bei ca. 22% erfolgte die Erstdiagnose einer akuten Herzinsuffizienz.
Ein WRF während der Indexhospitalisierung trat im untersuchten Kollektiv bei über einem Drittel der Patient:innen auf und damit häufiger als in vergleichbaren Studien (Inzidenz hier ca. 25%).
Dabei zeigten sich nur geringfügige Unterschiede zwischen der Definition eines WRF über einen absoluten Kreatinin-Anstieg (WRF-Crea) oder eine relative eGFR-Abnahme (WRF-GFR).
Als wichtige Risikofaktoren für ein WRF zeigten sich ein höheres Lebensalter, Komorbiditäten wie eine KHK oder CKD sowie die Höhe der Nierenfunktionswerte bei Aufnahme. Sowohl bei WRF-Crea als auch bei WRF-GFR kam es zu einer relevanten Verlängerung der Index-Hospitalisierungsdauer um jeweils drei Tage. Nur für WRF-Crea jedoch ließ sich ein 33% höheres 6-Monats-Rehospitalisierungsrisiko nachweisen, das aber in einer multivariablen Analyse nicht bestätigt werden konnte. Dagegen zeigten sich in multivariablen Modellen vor allem die Nierenfunktionsparameter selbst bei Aufnahme und Entlassung als starke Prädiktoren für eine erhöhte Mortalität und ein erhöhtes Rehospitalisierungsrisiko.
Wichtig erscheint im Hinblick auf die Prognose die Unterscheidung von Echtem WRF und Pseudo-WRF. Das Mortalitätsrisiko war bei Echtem WRF bis zu 4,4-fach, das Rehospitalisierungsrisiko bis zu 2,5-fach erhöht.
Ziel sollte sein, diese beiden pathophysiologisch und prognostisch unterschiedlichen Entitäten anhand von klinischen oder laborchemischen Markern sicher differenzieren zu können. Ein Konzept für die Betreuung von Patient:innen mit Echtem WRF, z. B. im Rahmen einer „Decongestion Stewardship“ (in Analogie zum Antibiotic Stewardship) mit engmaschigen Therapiekontrollen und -anpassungen könnte erarbeitet werden, um die Prognose dieser besonders gefährdeten Gruppe zu verbessern.
MiRNAs are important epigenetic players with tissue- and disease-specific effects. In this study, our aim was to investigate the putative differential expression of miRNAs in adrenal tissues from different forms of Cushing's syndrome (CS). For this, miRNA-based next-generation sequencing was performed in adrenal tissues taken from patients with ACTH-independent cortisol-producing adrenocortical adenomas (CPA), from patients with ACTH-dependent pituitary Cushing's disease (CD) after bilateral adrenalectomy, and from control subjects. A confirmatory QPCR was also performed in adrenals from patients with other CS subtypes, such as primary bilateral macronodular hyperplasia and ectopic CS. Sequencing revealed significant differences in the miRNA profiles of CD and CPA. QPCR revealed the upregulated expression of miR-1247-5p in CPA and PBMAH (log2 fold change > 2.5, p < 0.05). MiR-379-5p was found to be upregulated in PBMAH and CD (log2 fold change > 1.8, p < 0.05). Analyses of miR-1247-5p and miR-379-5p expression in the adrenals of mice which had been exposed to short-term ACTH stimulation showed no influence on the adrenal miRNA expression profiles. For miRNA-specific target prediction, RNA-seq data from the adrenals of CPA, PBMAH, and control samples were analyzed with different bioinformatic platforms. The analyses revealed that both miR-1247-5p and miR-379-5p target specific genes in the WNT signaling pathway. In conclusion, this study identified distinct adrenal miRNAs as being associated with CS subtypes.
Mass spectrometry-based quantification of steroids for the diagnostic workup of adrenal tumors
(2023)
Tumors of the adrenal gland belong to the most frequent neoplasms in humans with a prevalence of 3–10 % in adults. The aim of the diagnostic workup is the identification of potentially hormone-secreting and / or malignant tumors, because most of these tumors will require surgical resection. Malignant adrenocortical carcinomas (ACC) are very rare and associated with a poor prognosis in advanced stages, therefore, an early and accurate diagnosis is crucial.
Within this thesis, two liquid chromatography tandem mass spectrometry (LC-MS/MS) methods for the quantification of steroids in different biomaterials were developed to improve the diagnostic workup of adrenal tumors.
First, an LC-MS/MS method for the simultaneous quantification of cortisol and dexamethasone in serum samples after dexamethasone suppression test (DST) was developed, validated, and applied to 400 clinical samples. Newly established method-specific threshold concentrations for cortisol and dexamethasone increased DST specificity from 67.5 % to 92.4 % while preserving 100 % sensitivity.
Second, an LC-MS/MS method for the quantification of eleven urinary steroids was developed and validated to improve the differentiation between ACC and adrenocortical adenomas (ACA). A decision tree requiring only two steroids was trained for classification and tested based on 24 h urine samples from 268 patients with adrenal tumor. Malignancy was excluded with a negative predictive value of 100 % in an independent validation cohort of 84 samples of 24-h urine. A newly proposed simplified diagnostic workflow with urinary steroid profiling as first tier test could obviate additional adrenal-specific imaging in 42 of 64 patients with ACA.
The new DST method is already in clinical use at the University Hospital Würzburg, whereas the classification model based on urinary steroid profiling will require prospective validation in a larger cohort.
Context: Patients with primary adrenal insufficiency (PAI) or congenital adrenal hyperplasia (CAH) are at a high risk of adrenal crisis (AC). Glucocorticoid sensitivity is at least partially genetically determined by polymorphisms of the glucocorticoid receptor (GR).
Objectives: To determine if a number of intercurrent illnesses and AC are associated with the GR gene polymorphism \(Bcl\)I in patients with PAI and CAH.
Design and patients: This prospective, longitudinal study over 37.7 ± 10.1 months included 47 PAI and 25 CAH patients. During the study period, intercurrent illness episodes and AC were documented.
Results: The study period covered 223 patient years in which 21 AC occurred (9.4 AC/100 pat years). There were no significant differences between \(Bcl\)I polymorphisms (CC (n=29), CG (n=34) and GG (n=9)) regarding BMI, hydrocortisone equivalent daily dose and blood pressure. We did not find a difference in the number of intercurrent illnesses/patient year among \(Bcl\)I polymorphisms (CC (1.5±1.4/pat year), CG (1.2±1.2/pat year) and GG (1.6±2.2/pat year)). The occurrence of AC was not significantly different among the homozygous (GG) genotype (32.5 AC/100 pat years), the CC genotype (6.7 AC/100 pat years) and the CG genotype (4.9 AC/100 pat years). Concomitant hypothyroidism was the highest in the GG genotype group (5/9), compared to others (CC (11/29) and CG (11/34)).
Conclusions: Although sample sizes were relatively small and results should be interpreted with caution, this study suggests that the GR gene polymorphism \(Bcl\)I may not be associated with the frequencies of intercurrent illnesses and AC.
Background: The hypothalamus is an important brain region for the regulation of energy balance. Roux-en-Y gastric bypass (RYGB) surgery and gut hormone-based treatments are known to reduce body weight, but their effects on hypothalamic gene expression and signaling pathways are poorly studied. Methods: Diet-induced obese male Wistar rats were randomized into the following groups: RYGB, sham operation, sham + body weight-matched (BWM) to the RYGB group, osmotic minipump delivering PYY3-36 (0.1 mg/kg/day), liraglutide s.c. (0.4 mg/kg/day), PYY3-36 + liraglutide, and saline. All groups (except BWM) were kept on a free choice of high- and low-fat diets. Four weeks after interventions, hypothalami were collected for RNA sequencing. Results: While rats in the RYGB, BWM, and PYY3-36 + liraglutide groups had comparable reductions in body weight, only RYGB and BWM treatment had a major impact on hypothalamic gene expression. In these groups, hypothalamic leptin receptor expression as well as the JAK–STAT, PI3K-Akt, and AMPK signaling pathways were upregulated. No significant changes could be detected in PYY3-36 + liraglutide-, liraglutide-, and PYY-treated groups. Conclusions: Despite causing similar body weight changes compared to RYGB and BWM, PYY3-36 + liraglutide treatment does not impact hypothalamic gene expression. Whether this striking difference is favorable or unfavorable to metabolic health in the long term requires further investigation.
Adrenocortical tumors are rare in children. This systematic review summarizes the published evidence on pediatric adrenocortical carcinoma (ACC) to provide a basis for a better understanding of the disease, investigate new molecular biomarkers and therapeutic targets, and define which patients may benefit from a more aggressive therapeutic approach. We included 137 studies with 3680 ACC patients (~65% female) in our analysis. We found no randomized controlled trials, so this review mainly reflects retrospective data. Due to a specific mutation in the TP53 gene in ~80% of Brazilian patients, that cohort was analyzed separately from series from other countries. Hormone analysis was described in 2569 of the 2874 patients (89%). Most patients were diagnosed with localized disease, whereas 23% had metastasis at primary diagnosis. Only 72% of the patients achieved complete resection. In 334 children (23%), recurrent disease was reported: 81% — local recurrence, 19% (n = 65) — distant metastases at relapse. Patients < 4 years old had a different distribution of tumor stages and hormone activity and better overall survival (p < 0.001). Although therapeutic approaches are typically multimodal, no consensus is available on effective standard treatments for advanced ACC. Thus, knowledge regarding pediatric ACC is still scarce and international prospective studies are needed to implement standardized clinical stratifications and risk-adapted therapeutic strategies.
One of the main problems we face with PPGL is the lack of molecular markers capable of predicting the development of metastases in patients. Telomere-related genes, such as TERT and ATRX, have been recently described in PPGL, supporting the association between the activation of immortalization mechanisms and disease progression. However, the contribution of other genes involving telomere preservation machinery has not been previously investigated. In this work, we aimed to analyze the prognostic value of a comprehensive set of genes involved in telomere maintenance. For this study, we collected 165 PPGL samples (97 non-metastatic/63 metastatic), genetically characterized, in which the expression of 29 genes of interest was studied by NGS. Three of the 29 genes studied, TERT, ATRX and NOP10, showed differential expression between metastatic and non-metastatic cases, and alterations in these genes were associated with a shorter time to progression, independent of SDHB-status. We studied telomere length by Q-FISH in patient samples and in an in vitro model. NOP10 overexpressing tumors displayed an intermediate-length telomere phenotype without ALT, and in vitro results suggest that NOP10 has a role in telomerase-dependent telomere maintenance. We also propose the implementation of NOP10 IHC to better stratify PPGL patients.
Current systemic treatment options for patients with adrenocortical carcinomas (ACCs) are far from being satisfactory. DNA damage/repair mechanisms, which involve, e.g., ataxia-telangiectasia-mutated (ATM) and ataxia-telangiectasia/Rad3-related (ATR) protein signaling or ribonucleotide reductase subunits M1/M2 (RRM1/RRM2)-encoded ribonucleotide reductase (RNR) activation, commonly contribute to drug resistance. Moreover, the regulation of RRM2b, the p53-induced alternative to RRM2, is of unclear importance for ACC. Upon extensive drug screening, including a large panel of chemotherapies and molecular targeted inhibitors, we provide strong evidence for the anti-tumoral efficacy of combined gemcitabine (G) and cisplatin (C) treatment against the adrenocortical cell lines NCI-H295R and MUC-1. However, accompanying induction of RRM1, RRM2, and RRM2b expression also indicated developing G resistance, a frequent side effect in clinical patient care. Interestingly, this effect was partially reversed upon addition of C. We confirmed our findings for RRM2 protein, RNR-dependent dATP levels, and modulations of related ATM/ATR signaling. Finally, we screened for complementing inhibitors of the DNA damage/repair system targeting RNR, Wee1, CHK1/2, ATR, and ATM. Notably, the combination of G, C, and the dual RRM1/RRM2 inhibitor COH29 resulted in previously unreached total cell killing. In summary, we provide evidence that RNR-modulating therapies might represent a new therapeutic option for ACC.
Risk prediction in patients with heart failure (HF) is essential to improve the tailoring of preventive, diagnostic, and therapeutic strategies for the individual patient, and effectively use health care resources. Risk scores derived from controlled clinical studies can be used to calculate the risk of mortality and HF hospitalizations. However, these scores are poorly implemented into routine care, predominantly because their calculation requires considerable efforts in practice and necessary data often are not available in an interoperable format. In this work, we demonstrate the feasibility of a multi-site solution to derive and calculate two exemplary HF scores from clinical routine data (MAGGIC score with six continuous and eight categorical variables; Barcelona Bio-HF score with five continuous and six categorical variables). Within HiGHmed, a German Medical Informatics Initiative consortium, we implemented an interoperable solution, collecting a harmonized HF-phenotypic core data set (CDS) within the openEHR framework. Our approach minimizes the need for manual data entry by automatically retrieving data from primary systems. We show, across five participating medical centers, that the implemented structures to execute dedicated data queries, followed by harmonized data processing and score calculation, work well in practice. In summary, we demonstrated the feasibility of clinical routine data usage across multiple partner sites to compute HF risk scores. This solution can be extended to a large spectrum of applications in clinical care.
Anämie (A), Niereninsuffizienz (NI) und Eisenmangel (EM) sind häufige Komorbiditäten bei akuter Herzinsuffizienz (AHF) in Folge derer sich die Langzeitprognose verschlechtert. Ihr Einfluss auf Verlauf und Dauer der Index-Hospitalisierung waren bisher nicht systematisch untersucht. Ziele der vorliegenden Arbeit waren deshalb, die Häufigkeiten von A, NI und EM bei Aufnahme und Entlassung zu beschreiben, ihren Einfluss auf den Krankheitsverlauf, die Dauer des stationären Aufenthaltes und die 1-Jahresprognose zu untersuchen sowie die Zusammenhänge der Veränderungen des Eisenstatus mit Veränderungen der Herzinsuffizienzschwere und der Inflammation zu überprüfen.
Von 399 Patienten wiesen bei Aufnahme 57% A, 74% NI und 65% EM auf. 93% hatten mindestens 1 Komorbidität und etwa 1/3 alle 3. Das Vorliegen der Komorbiditäten erhöhte die Rate der intrahospitalen Zustandsverschlechterungen und verlängerte die Dauer des stationären Aufenthalts individuell und additiv. Hb, eGFR und TSAT, nicht jedoch Ferritin waren mit dem 1-Jahres-Outcome (Tod oder Hospitalisierung) assoziiert. Während der Index-Hospitalisierung veränderten sich die Prävalenzraten von A und NI nicht, die Häufigkeit von EM nahm jedoch ab. Eine Veränderung des Ferritins korrelierte mit hsCRP und Leukozytenzahl, nicht jedoch mit Veränderungen des NT-proBNPs.
Unsere Daten zeigten, dass A, NI und EM bei Aufnahme häufig sind. Nur der EM nahm gemäß üblicher Definition ab. A, NI und EM wirkten sich individuell und additiv negativ auf den Krankheitsverlauf, die Dauer der Hospitalisierung und die 1-Jahresprognose aus. Nicht-kardiale Komorbiditäten spielen damit für Krankheitsverlauf und Prognose der Herzinsuffizienz eine zentrale Rolle und müssen adäquat diagnostiziert und bei der Prognoseabschätzung berücksichtigt werden. Zudem ist die Definition des EM auf Basis von Ferritin bei AHF wegen des Zusammenhangs zwischen dem Akut-Phase Protein Ferritin und systemischer Inflammation kritisch zu hinterfragen.
Bei dieser retrospektiven monozentrischen Studie wurden insgesamt 402 Patienten (mittleres Alter 78 ± 9,4 Jahre, 58 % männlich) eingeschlossen. Zwischen April 2006 und Februar 2016 erfolgten zwei aufeinanderfolgende TTE im Abstand von mindestens einem Jahr; berücksichtigt wurden alle Patienten mit mindestens der Diagnose einer mittelgradigen AS zum Follow-up-Zeitpunkt. Laborparameter, Medikationen und das Auftreten von acht kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren (aHT, DM, KHK, pAVK, CKD, cerebrovaskuläre Erkrankungen, BMI ≥ 30 kg/m² und Nikotinabusus) wurden hierzu analysiert.
Es folgte eine Unterteilung der Patienten in zwei Gruppen, eine mit langsamer Progression (AV-Pmean < 5 mmHg/Jahr) und eine mit schneller Progression (AV-Pmean ≥ 5 mmHg/Jahr). Die durchschnittliche Follow-up-Dauer betrug 3,4 ± 1,9 Jahre. Die Patienten hatten im Durchschnitt 3,1 ± 1,6 kardiale Komorbiditäten und Risikofaktoren. Die Anzahl der Faktoren zeigte sich in der Gruppe der langsamen Progression erhöht (Anzahl kardialer Komorbiditäten und Risikofaktoren langsame Progressionsgruppe vs. schnelle Progressionsgruppe: 3,3 ± 1,5 vs. 2,9 ± 1,7; P = 0,036).
Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit veranschaulichen, dass Patienten mit moderater oder schwerer AS und einer hohen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren, vor allem nach Myokardinfarkt, KHK und DM, generell eine langsamere Progression des Pmean über der AV zeigen im Vergleich zu Patienten mit einer geringen Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Risikofaktoren.
Eine höhere LDL-C-Konzentration im Blut ist ein Risikofaktor für eine schnelle AV-Pmean-Progression, während eine höhere CRP-Konzentration verbunden ist mit einer langsameren AV-Pmean-Progression. Dies zeigt eine starke Korrelation zwischen der Prävalenz von kardialen Komorbiditäten und Inflammationsstress.
Unter der Annahme einer klinischen Anwendbarkeit der Ergebnisse dieser Arbeit lassen sich Patienten mit bekannter AS, die ein erhöhtes Risiko für einen schnellen Progress der Stenose haben, besser identifizieren und herausfiltern und somit engmaschiger kontrollieren und auch frühzeitiger behandeln. Dieser mögliche Zeitvorteil ist von großer Bedeutung aufgrund der geringen Überlebensrate bei hochgradiger AS und der nachweislichen Reduktion von Mortalität und Morbidität bei frühzeitiger Überweisung in spezialisierte Zentren
HINTERGRUND
Die Prävalenz einer zum Operationszeitpunkt einer Aortenklappenstenose begleitend vorliegenden mindestens moderaten Mitralklappeninsuffizienz ist hoch, dennoch gibt es in diesem Fall bisher keine evidenzbasierten Handlungsempfehlungen für die Entscheidung über eine operative oder konservative Behandlung der moderaten MI. Dies liegt unter anderem daran, dass die Frage zum prognostischen Wert der MI bisher nicht geklärt werden konnte.
METHODEN
Unsere retrospektive Studie untersuchte 1017 Patient:innen mit hochgradiger AS, die in unserem Haus einen chirurgischen oder kathetergestützten Aortenklappenersatz erhielten (20% SAVR, 14,3% SAVR + CABG, 65,8% TAVI). Es erfolgte eine multivariate Analyse von klinischen und echokardiographischen Daten sowie der Gesamtmortalität.
ERGEBNISSE
Eine moderate bis hochgradige MI konnte bei 183 Patient:innen (18%) festgestellt werden, davon hatten 155 Patient:innen (15,2%) eine moderate MI. In der multivariaten Cox- Regression blieb die moderate MI im Vergleich zu einer maximal milden MI unter Adjustierung für Alter, Geschlecht, BMI, Vorhofflimmern und Dyslipidämie unabhängig mit einem erhöhten Gesamtmortalitätsrisiko assoziiert (HR=1,341, 95% CI 1,031- 1,746, p=0,029). Eine nach den verschiedenen Aortenklappenersatzverfahren stratifizierte Subgruppen-Analyse konnte zeigen, dass die mindestens moderate MI nur in der Subgruppe mit Kombination von SAVR und CABG eine unabhängige Determinante der Gesamtmortalität blieb (HR=2,597, 95% CI 1,105- 6,105, p=0,029). Weiterhin war die moderate MI auch in der Subgruppe mit normalem Albuminspiegel eine unabhängige Determinante der Gesamtmortalität (HR=1,719, p=0.012), nicht jedoch wenn das Albumin ≤4,2 g/dl lag.
SCHLUSSFOLGERUNG
In unserer Studie ist eine begleitende moderate MI unabhängig mit einer erhöhten Gesamtmortalität assoziiert. Der prognostische Wert der MI variiert dabei mit der OP- Prozedur und dem Albuminspiegel. Für eine klare Aussage bezüglich des prognostischen Werts bedarf es jedoch weiterer idealerweise prospektiver Studien.
Background. Fast progression of the transaortic mean gradient (P-mean) is relevant for clinical decision making of valve replacement in patients with moderate and severe aortic stenosis (AS) patients. However, there is currently little knowledge regarding the determinants affecting progression of transvalvular gradient in AS patients. Methods. This monocentric retrospective study included consecutive patients presenting with at least two transthoracic echocardiography examinations covering a time interval of one year or more between April 2006 and February 2016 and diagnosed as moderate or severe aortic stenosis at the final echocardiographic examination. Laboratory parameters, medication, and prevalence of eight known cardiac comorbidities and risk factors (hypertension, diabetes, coronary heart disease, peripheral artery occlusive disease, cerebrovascular disease, renal dysfunction, body mass index >= 30 Kg/m(2), and history of smoking) were analyzed. Patients were divided into slow (P-mean < 5 mmHg/year) or fast (P-mean >= 5 mmHg/year) progression groups. Results. A total of 402 patients (mean age 78 +/- 9.4 years, 58% males) were included in the study. Mean follow-up duration was 3.4 +/- 1.9 years. The average number of cardiac comorbidities and risk factors was 3.1 +/- 1.6. Average number of cardiac comorbidities and risk factors was higher in patients in slow progression group than in fast progression group (3.3 +/- 1.5 vs 2.9 +/- 1.7; P = 0.036). Patients in slow progression group had more often coronary heart disease (49.2% vs 33.6%; P = 0.003) compared to patients in fast progression group. LDL-cholesterol values were lower in the slow progression group (100 +/- 32.6 mg/dl vs 110.8 +/- 36.6 mg/dl; P = 0.005). Conclusion. These findings suggest that disease progression of aortic valve stenosis is faster in patients with fewer cardiac comorbidities and risk factors, especially if they do not have coronary heart disease. Further prospective studies are warranted to investigate the outcome of patients with slow versus fast progression of transvalvular gradient with regards to comorbidities and risk factors.
We report on 499 patients with severe aplastic anemia aged >= 50 years who underwent hematopoietic cell transplantation (HCT) from HLA-matched sibling (n = 275, 55%) or HLA-matched (8/8) unrelated donors (n =187, 37%) between 2005 and 2016. The median age at HCT was 57.8 years; 16% of patients were 65 to 77 years old. Multivariable analysis confirmed higher mortality risks for patients with performance score less than 90% (hazard ratio HR], 1.41; 95% confidence interval [CI], 1.03 to 1.92; P= .03) and after unrelated donor transplantation (HR, 1.47; 95% CI,1 to 2.16; P = .05). The 3-year probabilities of survival for patients with performance scores of 90 to 100 and less than 90 after HLA-matched sibling transplant were 66% (range, 57% to 75%) and 57% (range, 47% to 76%), respectively. The corresponding probabilities after HLA-matched unrelated donor transplantation were 57% (range, 48% to 67%) and 48% (range, 36% to 59%). Age at transplantation was not associated with survival, but grades II to IV acute graft-versus-host disease (GVHD) risks were higher for patients aged 65 years or older (subdistribution HR [sHR], 1.7; 95% confidence interval, 1.07 to 2.72; P= .026). Chronic GVHD was lower with the GVHD prophylaxis regimens calcineurin inhibitor (CNI) + methotrexate (sHR, .52; 95% CI, .33 to .81; P= .004) and CNI alone or with other agents (sHR, .27; 95% CI, .14 to .53; P < .001) compared with CNI + mycophenolate. Although donor availability is modifiable only to a limited extent, choice of GVHD prophylaxis and selection of patients with good performance scores are key for improved outcomes. (C) 2018 American Society for Blood and Marrow Transplantation. Published by Elsevier Inc. All rights reserved.
Background: RET (rearranged during transfection) variants are the most prevalent oncogenic events in medullary thyroid cancer (MTC). In advanced disease, multi-tyrosine kinase inhibitors (MKIs) cabozantinib and vandetanib are the approved standard treatment irrespective of RET status. The actual outcome of patients with RET-positive MTC treated with MKIs is ill described. Methods: We here retrospectively determined the RET oncogene variant status with a targeted DNA Custom Panel in a prospectively collected cohort of 48 patients with advanced MTC treated with vandetanib and/or cabozantinib at four German referral centers. Progression-free survival (PFS) and overall survival (OS) probabilities were estimated using the Kaplan-Meier method. Results: In total, 44/48 (92%) patients had germline or somatic RET variants. The M918T variant was found in 29/44 (66%) cases. In total, 2/32 (6%) patients with a somatic RET variant had further somatic variants, while in 1/32 (3%) patient with a germline RET variant, additional variants were found. Only 1/48 (2%) patient had a pathogenic HRAS variant, and no variants were found in 3 cases. In first-line treatment, the median OS was 53 (95% CI (95% confidence interval), 32–NR (not reached); n = 36), and the median PFS was 21 months (12–39; n = 33) in RET-positive MTC patients. In second-line treatment, the median OS was 18 (13–79; n = 22), and the median PFS was 3.5 months (2–14; n = 22) in RET-positive cases. Conclusions: RET variants were highly prevalent in patients with advanced MTC. The treatment results in RET-positive cases were similar to those reported in unselected cohorts.
Hintergrund: Das Therapieansprechen von fortgeschrittenen Nebennierenrindenkarzinomen (ACC) unter den aktuellen Chemotherapieregimen ist nicht zufriedenstellend.Ebenfalls zeigte sich in klinischen Studien nur ein limitiertes Ansprechen auf Immuntherapien. Eine hohe Mutationslast (TMB) und das Vorhandensein einer spezifischen DNA Signatur sind charakteristisch für Tumore mit Mutationen in dem Gen MUTYH, welches die mutY-DNA-Glykosilase kodiert. Es wurde gezeigt, dass dies potentiell ein Ansprechen auf eine Immontherapie vorhersagen kann. Eine hohe Mutationslast in ein ACC Zellline konnte bis jetzt noch nicht gezeigt werden.
Methoden: Die JIL--2266 Zelllinie wurde etabliert aus einem primären ACC-Tumor. Diese wurde umfänglich charakterisiert und oxidativer Schaden, welcher durch eine dysfunktionelle mutY DNA Glykosilase verursacht wird, konnte gezeigt werden.
Ergebnis: Wir charakterisierten eine neue ACC Zelllinie JIL-2266, welche eine Defizienz in dem mutY DNA-Reperaturmechanismus aufweist. Die JIL-2266 Zellen weisen ein mit dem Primärtumor kongruentes STR-Profil auf. Die Zellen proliferieren mit einer Verdopplungszeit von 41 bis 13h. Die immunhisochemische Färbung zeigte eine Positivität für SF-1. In der Massenspektrometrie fand sich keine signifikante Steroidproduktion. Die JIL-2266 haben eine hemizygote Mutation in dem Tumorsuppressorgen TP53 und MUTYH. Exomsequenzierung zeigte 683 SNVs. Wir fanden erhöhten oxidativen DNA Schaden in der Zelllinie und im Primärtumor, verursacht durch eine gestörte mutY Glykosilase Funktion und eine Anhäufung von 8-Oxoguanin.
Zusammenfassung: Dieses Zellinie ist ein wertvolles ACC Modell mit einer hohen Mutationslast und ein Werkzeug um oxidativen DNA Schaden in der Nebenniere zu untersuchen.
Background
Chronic heart failure (HF) is known to increase the risk of developing Alzheimer’s dementia significantly. Thus, detecting and preventing mild cognitive impairment, which is common in patients with HF, is of great importance. Serum biomarkers are increasingly used in neurological disorders for diagnostics, monitoring, and prognostication of disease course. It remains unclear if neuronal biomarkers may help detect cognitive impairment in this high-risk population. Also, the influence of chronic HF and concomitant renal dysfunction on these biomarkers is not well understood.
Methods
Within the monocentric Cognition.Matters-HF study, we quantified the serum levels of phosphorylated tau protein 181 (pTau) and neurofilament light chain (NfL) of 146 extensively phenotyped chronic heart failure patients (aged 32 to 85 years; 15.1% women) using ultrasensitive bead-based single-molecule immunoassays. The clinical work-up included advanced cognitive testing and cerebral magnetic resonance imaging (MRI).
Results
Serum concentrations of NfL ranged from 5.4 to 215.0 pg/ml (median 26.4 pg/ml) and of pTau from 0.51 to 9.22 pg/ml (median 1.57 pg/ml). We detected mild cognitive impairment (i.e., T-score < 40 in at least one cognitive domain) in 60% of heart failure patients. pTau (p = 0.014), but not NfL, was elevated in this group. Both NfL (ρ = − 0.21; p = 0.013) and pTau (ρ = − 0.25; p = 0.002) related to the cognitive domain visual/verbal memory, as well as white matter hyperintensity volume and cerebral and hippocampal atrophy. In multivariable analysis, both biomarkers were independently influenced by age (T = 4.6 for pTau; T = 5.9 for NfL) and glomerular filtration rate (T = − 2.4 for pTau; T = − 3.4 for NfL). Markers of chronic heart failure, left atrial volume index (T = 4.6) and NT-proBNP (T = 2.8), were further cardiological determinants of pTau and NfL, respectively. In addition, pTau was also strongly affected by serum creatine kinase levels (T = 6.5) and ferritin (T = − 3.1).
Conclusions
pTau and NfL serum levels are strongly influenced by age-dependent renal and cardiac dysfunction. These findings point towards the need for longitudinal examinations and consideration of frequent comorbidities when using neuronal serum biomarkers.