610 Medizin und Gesundheit
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Das humane Chromosom 15 wurde bereits im Zusammenhang mit anderen Erkrankungen wie dem Marfan Syndrom und der Tay Sachs Erkrankung erwähnt. Für deren Genese wurden auf dem Chromosom gelegene Gene verantwortlich gemacht (Richard et al. 1994). Aufbauend auf den Vorarbeiten der Würzburger Arbeitsgruppe (Stöber et al. 2000, 2002; Meyer et al. 2002) wurden auf Chromosom 15 anhand der Lokalisation, der Funktion und dem Vorhandensein im Zentralnervensystem die Gene Cx36 und TYRO3 für die Mutationsanalyse ausgewählt, um sie nach der Methode von Sanger (Sanger et al. 1977) zu sequenzieren. Sowohl Cx36 als auch TYRO3 spielen eine zentrale Rolle in der Entwicklung und Zellinteraktion im ZNS. Es wäre denkbar, daß ein Defekt während der Synaptogenese im ZNS an der Krankheitsentstehung beteiligt ist, ebenso wie eine unzureichende Ausbildung von Gap junctions, an denen Cx36 maßgeblich beteiligt ist. Die Patienten-DNA wurde aus Blutproben von Probanden mit periodischer Katatonie gewonnen. Diese wurden aus der Familie 11 der bereits erwähnten Studie rekrutiert, die in drei Generationen von der Erkrankung betroffen ist und zehn gesunde, sowie 7 kranke Mitglieder zählt. Die Proben wurden zusammen mit solchen von gesunden Kontrollpersonen vergleichend sequenziert und auf Übereinstimmung mit den Einträgen der GenBank überprüft mit dem Ziel, Mutationen zu finden, die zu einem Defekt im Protein führen und zur Ausprägung der Krankheit beitragen, bzw. die Gene als Kandidaten auszuschließen.
Das Axenfeld-Rieger-Syndrom (ARS) ist eine sehr seltene (Häufigkeit 1:200000), autosomal-dominant vererbte Entwicklungsstörung des vorderen Augenabschnittes, die häufig mit systemischen Anomalien auftritt und bei ca. 50% der Patienten mit einem Glaukom assoziiert ist. Für die Suche nach den 26 Patienten dieser Arbeit wäre ein Screening in der Bevölkerung von 10,4 Millionen Menschen erforderlich. Das ARS, bei dem multiple Mutationen in zwei Genen (PITX2, FOXC1) sowie ein Gen-Locus (13q14) identifiziert wurden und weiterhin vermutet wird, dass Mutationen in anderen Genen assoziiert sein können, ist genetisch und morphologisch heterogen. In der vorliegenden Arbeit wird eine Phänotyp-Genotyp Korrelation beim Axenfeld-Rieger-Syndrom (ARS) vorgenommen, wobei drei Fragestellungen getrennt untersucht werden. I. Morphologie, Familienanamnese, Diagnosezeitpunkt bei 26 Patienten mit Axenfeld-Rieger-Syndrom mit Glaukom oder okulärer Hypertension. II. Molekulargenetische Untersuchung in Kooperation mit dem Molekulargenetischen Labor der Universitätsaugenklinik Tübingen zum Vorliegen von Mutationen in den Genen PITX2 und FOXC1 bei 10 Patienten mit ARS. III. Cephalometrie und zahnärztliche Evaluierung dentaler und craniofazialer Anomalien bei einer Familie mit vier Verwandten ersten Grades mit ARS und PITX2-Mutation. Ferner wird in einem systematischen Literaturreview die Art und Häufigkeit dentaler Anomalien bei ARS untersucht.
Die Organtransplantation stellt für Patienten mit terminalem Organversagen häufig die einzige lebensrettende Maßnahme dar. Aufgrund des Mangels an Allotransplantaten wird als Lösung die Xenotransplantation angestrebt. Sie gehört zu den großen Herausforderungen der modernen Medizin, da die Transplantationstechnik und besonders die Integration des Spenderorgans in den Wirt mit sehr komplexen Problemen verbunden sind. Hauptgrund für viele Misserfolge sind die immunologischen Prozesse, die Transplantat-Abstoßungen und mit ihnen auch den Verlust des neuen Organs verursachen können. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein Behandlungsprotokoll im xenogenen Modell Ratte-anti-Mensch zu entwickeln, mit dessen Hilfe die durch das Xenotransplantat induzierten Antikörper (XA-IgG, XA-IgM) – ggf. auch die natürlichen xenoreaktiven Antikörper (vorwiegend NXA-IgM) – im Empfänger wirkungsvoll gehemmt werden. Die in anderen in vivo Modellen erfolgreiche Kombinationsbehandlung, aus einer zeitlich korrelierten Injektion von Xenoantigen (XAg; hPBL) und Cyclophosphamid (Cy), bildete die Grundlage der hiesigen Untersuchungen. Sie beruht auf dem Prinzip der Stimulation/Deletion Cy-sensitiver B-Zellklone. Allerdings wurde das XAg nicht i. p. sondern i. v. appliziert, um seine schnellere und direktere Verfügbarkeit im Empfänger zu gewährleisten. Es zeigte sich, dass die einmalige i. v. Applikation von XAg in LEW Ratten einen starken Titer-Anstieg der XA-IgG und XA-IgM. Die Kombinationsbehandlung aus XAg i. v. und Cy i. p. hemmt die Neubildung der XA-IgG vollständig über 200 Tage, die der XA-IgM jedoch nur unvollständig. Die Neubildung der NXA wird nicht gehemmt. Die i. v. Sensibilisierung ist der i. p. Sensibilisierung im Sinne der Effektverstärkung (Hemmung) überlegen. Die Wiederholung der Kombinationsbehandlung am Tag +40 stabilisiert die starke Hemmung nach der ersten Kombinationsbehandlung. Die langfristige Applikation von niedrig dosiertem XAg über 30 Tage induziert sehr hohe XA-Titer und zeigt keine tolerogenen Eigenschaften. Die Kombinationsbehandlung, bestehend aus wiederholten niedrigen Antigengaben haben jedoch keinen Antikörper-senkenden Effekt oder Reaktionslosigkeit zur Folge. Die Kombinationsbehandlung, bestehend aus wiederholten hohen Antigengaben ist die Hemmung etwas stärker als nach Kombinationsbehandlung mit dem niedrig dosierten XAg. Dauerhafte humorale Reaktionslosigkeit (Toleranz) wird auch mit diesem Protokoll nicht erreicht.
Evaluation der antihyperalgetischen wie neuroregenerativen Potenz von Topiramat nach peripherer Nervenläsion. Untersuchung im Tiermodell nach CCI / Crush-Nervenläsion. Verhaltenstestungen, morphometrisch histologische Analysen, Immunhistochemische Färbungen, elektrophysiologische Studien sowie RT-PCR. Topiramat zeigte hierbei - modulierende Wirkung auf die Entwicklung einer mechanischen Hyperalgesie wie Kälteallodynie nach CCI, auf Hitzehyperalgesie wie Kälteallodynia nach Crush - keine neuroprotektive oder pro-regenerative Wirkung in den von uns verwendeten Läsionsmodellen - eine ausgeprägte Modulation des zellulären Zytokinmilieus distal der Nervenläsion im Sinne einer Hochregulation proinflammatorischer Zytokine.
Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die Auswirkungen von Aminosäuren (AS) und Proteinen auf die physikalischen und chemischen Eigenschaften von Calciumphosphat-Zement in Hinblick auf ihre klinische Verwendbarkeit zu untersuchen. Im Rahmen der Arbeit wurden ein zweikomponentiger Zement bestehend aus Tetracalciumphosphat (TTCP) und Calciumhydrogenphosphat (Monetit, DCPA), sowie zwei einkomponentige Zemente aus mechanisch aktiviertem alpha-Tricalciumphosphat (alpha-TCP) bzw. beta-Tricalciumphosphat (beta-TCP) verwendet. Die Zemente wurden mit verschiedenen Aminosäuren und Proteinen durch Zusatz zur flüssigen Zementphase modifiziert. Untersuchte Qualitätsparameter waren die Abbindezeit nach Gillmore, die mechanische Stabilität sowie die Phasenzusammensetzung nach Aushärtung und Änderungen der Oberflächenladung und des pH-Werts der Zementpartikel nach Modifikation. Die Abbindezeit wurde mittels der Gillmor-Nadel-Methode untersucht. Hierbei zeigten sich teilweise deutlich verlängerte Abbindephasen wie z.B mit Arginin (ST = 18 min) auf das Vierfache des Zementnormwertes. Eine Abhängigkeit der Abbindezeit von der Konzentration konnte nur für TTCP-DCPA-Zement mit Proteinen nachgewiesen werden. Untersuchungen der Partikelladung der Zementbestandteile über das Zeta-Potential ergaben für Arginin in Verbindung mit allen Zementen die höchsten Potentiale von bis zu -35,1 ± 1,1 mV, was über die verstärkten Abstoßungskräfte der CPC-Partikel die Verlängerung der Abbindezeiten erklärt. Die Bestimmung der pH-Werte der suspendierten Zementpartikel in Aminosäurelösungen ergab für alle Proben basischere pH-Werte als die jeweiligen isoelektrischen Punkte der Aminosäuren. Dies bedingt, dass alle Verbindungen in deprotonierter Form vorliegen. Die Ermittlung der Druck- und Zugfestigkeit der Zemente erfolgte im standardisierten Verfahren nach Verdichtung der Zementpaste. Die Druckfestigkeit (CS) der unmodifizierten Zemente lag bei 64,1 ± 3,0 MPa (alpha-TCP), 51,8 ± 4,1 MPa (beta-TCP) und 83 ± 10 MPa (TTCP-DCPA). Es zeigte sich, dass Albumin und Fibrinogen zu einer Verringerung der Zementstabilität führen. Die Zugabe von Aminosäuren zu alpha-und beta-TCP Zementen erbrachte gleichbleibende bzw. verringerte Festigkeiten. Bei TTCP-DCPA-Zement verursachte die Modifikation mit einigen Aminosäuren höhere Festigkeiten bis 133,4 ± 4,2 MPa (CS) durch 20% Glycin Zusatz, erklärbar durch eine höhere Dichte und damit geringere Porosität der Zementmatrix. Rasterlektronenmikroskopische Untersuchungen der TTCP-DCPA-Zementtextur zeigten zusätzlich eine Veränderung des mikrostrukuturellen Aufbaus der Zementmatrix. Durch infrarotspektrometrische Untersuchung der abgebundenen Zemente konnte gezeigte werden, dass alle Aminosäuren als chemisch nicht gebundene Additive in der Zementmatrix vorliegen und sich mit Wasser auswaschen lassen. Eine Umsetzung der Zementreaktanden zu nanokristallinem Hydroxylapatit konnte durch die röntgendiffraktometrische Untersuchung für alle Formulierungen gezeigt werden. Die Verbesserungen der Zementeigenschaften einiger Proben sind im Bezug auf den klinischen Einsatz interessant, da sich so die Indikationsbreite der verstärkten CPC erweitern ließe, beispielsweise auf gering kraft-belastete Defekte im Bereich der oberen Extremitäten oder der Halswirbelsäule. Weiterführende Untersuchungen müssten sich vor allem mit dem Mechanismus der beobachteten Zementverstärkung beschäftigen. Hierfür müssten oberflächensensitive Verfahren zur Charakterisierung der Wechselwirkung von Zementpartikel und Aminosäure, beispielsweise Festkörper -NMR, zum Einsatz kommen.
Der DNA-analytischen Untersuchung von frischem und gelagertem Skelettmaterial kommt bei der Identifikation unbekannter Toter zunehmende Bedeutung zu, insbesondere in Fällen, in denen nur Skelettüberreste einer DNA-Analyse zur Verfügung stehen. Zur Aufklärung der praktischen Durchführbarkeit von Knochen-DNA-Typisierungen im rechtmedizinischen Laboralltag wurden 21 Knochenproben unterschiedlicher Liegezeit analysiert. 14 Knochenproben stammten aus Sektionsgut (Liegezeit von einer Stunde bis 41 Wochen), 7 Proben aus Skelett- bzw. Knochenfunden (geschätzte Liegezeit zwischen 10 und über 200 Jahren). Die DNA-Extraktion wurde mittels reversibler DNA-Bindung an einer Silica-Membran durchgeführt. Die Typisierung erfolgte im Rahmen eines Multiplex-PCR-Ansatzes unter Amplifizierung von neun STR-Loci und dem Amelogenin-Locus. Zusätzlich wurden drei besonders kurze, sog. vs-STRs bestimmt und exemplarisch für zwei Proben Bereiche des mt-Genoms sequenziert. Bei der Multiplex-Analyse ließ sich für 13 der 14 aus Sektionsgut gewonnenen Proben (93 %) ein komplettes, reproduzierbares Allelprofil gewinnen, an einer der Proben konnte nur eine molekulare Geschlechtszuordnung durchgeführt werden. Ebenso konnten alle drei vs-STR-Loci für 13 der 14 Proben reproduzierbar bestimmt werden; eine Probe war in einem der drei vs-STR-Loci typisierbar. Die sieben Proben aus Skelett- bzw. Knochenfunden waren bei der Multiplex-Analyse nicht reproduzierbar typisierbar, die Bestimmung der vs-STR-Loci führte im Fall der ältesten Probe zur Typisierung eines der drei Loci (TPOXvs). Bei zwei Proben, welche im Rahmen der nukleären DNA-Analyse kein reproduzierbares Ergebnis gebracht hatten, erfolgte die mt-DNA-Sequenzierung eines jeweils 234, bzw. 194 Nukleotide langen Segmentes der HV1-Region des mitochondrialen Genoms. Umwelteinflüsse und Lagerungsbedingungen haben mehr Einfluss auf den Erhaltungszustand der DNA in Knochenmaterial, als der Faktor Zeit. Die Analyse und Typisierung von Knochen-DNA hat sich als wichtiges Verfahren zur Identifizierung im rechtsmedizinischen Alltag etabliert, die unverändert unbefriedigenden Typisierungsergebnisse bei der Analyse älteren Knochenmaterials unterstreichen jedoch die Notwendigkeit der Weiterentwicklung zuverlässiger und effektiver Extraktions- und Aufreinigungsverfahren.
Zusammenfassung Das Studienkollektiv setzte sich aus 79 Patientinnen zusammen, bei denen im Zeitraum von Juli 1998 bis August 2002 an der Universitäts-Frauenklinik Würzburg (UFK) eine suburethrale Schlingeninsertion (tension-free vaginal tape, TVT®) durchgeführt wurde. Hauptindikation für eine TVT®-Operation war eine bestehende primäre oder Rezidiv-Stressinkontinenz I. - III. Grades (44.3%), teilweise kombiniert mit einer Urgekomponente (55.7%). Bei einem Teil der Patientinnen (43%) wurden wegen eines Deszensus Zusatzeingriffe durchgeführt. Die Patientinnen waren zum Zeitpunkt der Operation durchschnittlich 59 Jahre (36-84) alt, 80% waren bereits postmenopausal. Sie hatten 2.4 Kinder (0-9) geboren und der BMI lag im Mittel bei 26.9 kg/m2. Präoperativ wurde das Kollektiv in der Urogynäkologischen Abteilung ausgiebig untersucht. Dies beinhaltete die Anamneseerhebung, die gynäkologische Untersuchung, die Urodynamik und die Perinealsonographie. Postoperative Evaluationen wurden nach sechs Wochen, drei Monaten, sechs Monaten und einem Jahr durchgeführt. Besonderes Augenmerk galt dem subjektiven Empfinden über Erfolg und Misserfolg der Therapie. Durch den Eingriff verbesserte sich der HIK-Grad bei 93% aller Patientinnen, lediglich bei 7% blieb er unverändert. In keinem Fall kam es zu einer Verschlechterung. 96% wiesen einen Stressgrad 0/I auf, l4% hatten einen Stressgrad II. Der Stresstest (HIK-Test) ergab ähnlich positive Ergebnisse: 84% der Frauen waren kontinent. Die Urgekomponente reduzierte sich von 56% auf postoperative 38%. In 8% der Fälle trat eine de novo Urge auf. Bei den urodynamischen Messungen änderte sich nur wenig. In der Zystometrie wurden ein signifikant erhöhter leichter und starker Harndrang ermittelt. Der Depressionsquotient Dep Q spiegelte die Heilungsrate wieder; danach waren 84% kontinent, 9% hatten einen HIK I und 7% HIK II. Der signifikant erhöhte maximale Urethraverschlussdruck unter Stress lässt auf die erwünschte Wirksamkeit von TVT® schließen. Auch perinealsonographisch kam es durch das TVT®-Bändchen bis auf die Lage des Meatus urethrae internus unter Belastung zu keinen signifikanten Änderungen. Im Sinne der Integritätstheorie scheinen lediglich die Schwachstellen des Beckenbodens, sowie die durch Geburten und Menopause erschlafften und gedehnten pubourethralen Bänder durch das Prolene-Bändchen in einem minimal invasiven Eingriff ersetzt worden zu sein. In der subjektiven Befragung waren 70% des Studienkollektivs völlig beschwerdefrei, 16% teilweise beschwerdefrei oder verbessert und 14% unverändert. Keine der Frauen berichtete von einer Verschlechterung. Alle 86% der Patientinnen, die völlig geheilt oder zumindest verbessert angaben, waren mit der TVT-Operation zufrieden. Patientinnen mit einer Urgekomponente waren nur zu 58% subjektiv beschwerdefrei, die Stressinkontinenten dagegen zu 84%. Eine Korrelation zwischen den subjektiven und objektiven Ergebnissen bestand nicht. Somit zeigt es sich, wie wichtig es ist, alle Daten einer Patientin im Vorfeld sorgfältig zu erheben und auch subjektive Veränderungen nicht außer Acht zu lassen. Für Progno-se und Indikation einer TVT®-Insertion scheint es unabdingbar, die Frauen nach dem Urge- und Stressscore unterteilt zu betrachten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass das TVT® bei reiner Stressinkontinenz die höchsten Heilungsraten erzielt, aber auch bei Rezidivstress- und Dranginkontinenten eine Alternative darstellt.
Die vorliegende Arbeit hatte das Ziel, erstmals unterschiedliche automatisierte Bildanalysesysteme in der Auswertung von Elispot-Proben miteinander zu vergleichen. Neben dem Vergleich der Anzahl der gemessenen Spots, sollten die Zeit für die Messungen, die Genauigkeit, Richtigkeit und Präzision untersucht werden. Weiterhin sollten die Zuverlässigkeit der Messungen sowie die Einflussgrößen der einzelnen Bildanalysesysteme geprüft werden. Es wurden Elispotproben von verschiedenen Spezies (Maus und Human) und von verschiedenen unabhängigen Arbeitsgruppen verwendet. Die verglichenen Bildanalysesysteme bestanden aus den aufeinander abgestimmten Komponenten Mikroskop, Farbkamera, Motortisch mit Steuerung, Analysesoftware und Rechner. Sie unterschieden sich in ihren Mikroskopen, in der Anzahl der pro Well aufgenommenen Bilder und in der damit erreichten Bildpunktauflösung. Beim KS Elispot wurden im Auflichtmikroskop pro Well 12 Bilder über eine Farbkamera aufgenommen, die Bildpunktauflösung für ein 760x580 Pixel Bild eines Wells betrug 2.6µm. Beim KS Elispot compact 0.65-Zoom-Einstellung wurde im Stereomikroskop pro Well 1 Bild über eine Farbkamera aufgenommen und eine Bildpunktauflösung von 12µm erreicht. Beim KS Elispot 1.25-Zoom-Einstellung wurden im Stereomikroskop 4 Bilder pro Well über eine Farbkamera erstellt, die Bildpunktauflösung betrug 6µm. Im Bezug auf den Faktor Zeit war das KS Elispot compact dem KS Elispot deutlich überlegen. Bei Verwendung eines Bildes pro Well bzw. 4 Bildern pro Well wertete das KS Elispot compact eine komplette 96-Well-Mikrotiterplatte bis zu 6 Mal schneller bzw. mindestens doppelt so schnell aus wie das KS Elispot. Die hohe Auflösung des KS Elispot resultiert in einer langen Auswertungszeit der einzelnen Platten. Werden große Mengen von Elispot-Proben ausgewertet, so bietet das KS Elispot compact aufgrund seiner kürzeren Messzeiten eine deutliche Ersparnis an Zeit und damit gegenüber dem KS Elispot unter diesem Gesichtspunkt einen entscheidenden Vorteil. Die Variabilität der Messungen lag bei allen Systemen niedrig, ohne nennenswerte Unterschiede zwischen den Systemen. Die höchste Zuverlässigkeit bei der Spoterkennung konnte für das System KS Elispot nachgewiesen werden. Es erkannte nahezu alle echten Spots und mehr echte Spots als das KS Elispot compact. Das KS Elispot wies im Gegensatz zum KS Elispot compact keine falsch-positiven Spots auf. Bei Verwendung von 4 Bildern pro Well arbeitete das KS Elispot compact zuverlässiger als bei Erstellung von nur einer Aufnahme pro Well: der Anteil an falsch-positiven Spots am Ergebnis sank und der Anteil der richtig erkannten Spots stieg. Die Werte lagen jedoch immer noch unterhalb der Ergebnisse, die das KS Elispot erzielt hatte. Das KS Elispot compact erkannte grundsätzlich in denselben Wells weniger Spots als das KS Elispot, das der tatsächlichen Anzahl der Spots am nächsten kam. Bei Verwendung von nur einer Aufnahme pro Well identifizierte das KS Elispot compact deutlich weniger Spots als bei Aufnahme von 4 Bildern pro Well. Die deutlichsten Unterschiede zwischen den beiden Systemen KS Elispot und KS Elispot compact wurden bei der Messung durch das KS Elispot compact mit einem Bild pro Well bei Spotzahlen über 100 bei Mausspots und über 400 bei Humanspots gesehen. Die zwischen dem KS Elispot und dem KS Elispot compact nachgewiesenen Unterschiede waren bei kleinen Spots (bis 100µm) deutlich größer als bei Spots größerer Durchmesser. Der Vergleich der Systeme erbrachte, dass das hochauflösende KS Elispot eine bessere Auswertungsqualität als das KS Elispot compact bietet, insbesondere bei der Auswertung von Elispot-Proben, die sehr viele und zudem sehr kleine Spots enthielten. Beim KS Elispot compact war die Messung mit 4 Bildern pro Well der Auswertung mit nur einem Bild pro Well bezüglich der Zuverlässigkeit klar überlegen. Bei Verwendung des KS Elispot compact sollte deshalb bei sehr kleinen Spots zumindest die mit 4 Bildern pro Well arbeitende Einstellung gewählt werden. Weiterhin ist zu bemerken, dass eine optimale Auswertung von Elispot-Proben durch automatisierte Reader-Systeme maßgeblich durch die Präparation der verwendeten Elispot-Proben und die daraus resultierende Qualität der Spots beeinflusst wird. Zahlreiche Artefakte, eine starke Untergrundfärbung oder nicht deutlich ausgebildete typische Spotmerkmale können die Messergebnisse eines Systems beeinträchtigen. Hierbei wurde das KS Elispot compact System stärker beeinflusst als das KS Elispot System. In dieser Arbeit konnte nachgewiesen werden, dass die Auswertung der Elispot-Proben und damit die gewonnenen Ergebnisse von dem verwendeten, automatisierten Lesesystem abhängen.Die Arbeit unterstreicht den hohen Stellenwert der Standardisierung, Validierung und Optimierung aller Komponenten der Elispot-Methode. Dies ist auch gerade in Bezug auf die Weiterentwicklung dieser Technik und die Eröffnung von weiteren Einsatzspektren unerlässlich.
Bei Ratten mit chronischen Myokardinfarkt wurde der Einfluss des Mineralokortikoidrezeptor (MR)-Anta¬gonisten Spironolacton alleine und in Kombination mit einem Angiotensin-Converting-Enzyme (ACE)-Hemmer oder einem Angiotensin II Typ 1 (AT1)-Antagonisten, bzw. der Kombination aller drei Medikamente auf das kardiale Remodeling untersucht. Ab dem zehnten Tag nach Koronarligatur wurden die Tiere für neun Wochen mit Placebo (P), Spironolacton (S, 10mg/kg/d), den Kombi¬na¬tionen aus Spironolacton und Trandolapril (S+T; T:0,3mg/kg/d), Spirono¬lacton und Irbesartan (S+I, I: 50mg/kg/d) bzw. der Dreifach¬kombination aus Spironolacton, Irbesartan und Trandolapril (S+I+T) behandelt. Die Infarktgröße war in allen Behandlungsgruppen vergleichbar. Eine intensivierte Blockade des Renin–Angiotensin–Aldo¬steron–Systems (RAAS) mittels Dreifachkombination (S+I+T) verbesserte die linksventrikuläre Dilatation und Fibrose am effektivsten. Die Kollagen Typ I RNA–Expression und die Expression des atrialen natriuretischen Faktors war bei S+I+T signifi¬kant niedriger als bei P (p<0,001) oder als bei S (p<0,05). Auch die sarcoplasmatische retikuläre Calcium-ATPase- und die ACE-Expression ver¬besserten sich unter S+I+T mehr als unter Mono- oder Zweifachtherapie. Diese positiven Effekte zeigten sich auch in einem verbesserten linksventrikulären systolischen und enddia¬stolischen Druck (P 23,6±2,7 vs. S+I+T 12,7±2,3mmHg), einer höheren maximalen Druckanstiegsgeschwindigkeit bzw. maximalen Druckabfallsge¬schwindigkeit des linken Ventrikels bei S+I+T. Das rechtsventrikuläre Gewicht konnte durch S+I+T gegenüber der P-Gruppe (p<0,001) sowie der S-Gruppe (p<0,05) hochsignifikant ge¬senkt werden. Die vorliegende Studie analysiert erstmals systematisch eine Dreifachinhibition des RAAS im Rattenmodell der Herzinsuffizienz nach Myokardinfarkt. Das kardiale Remodeling konnte am effektivsten durch die Kombination aus ACE-Hemmer, AT1-Antagonist und MR-Blocker verhindert werden. Systematische klinische Untersuchungen hierzu stehen allerdings noch aus.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit erfolgte eine retrospektive Analyse von 86 Patienten der Chirurgischen Universitätsklinik Würzburg die von 02/1995 bis 07/2002 aufgrund mesenterialer Ischämien therapiert werden mussten. Ziel der Untersuchung war eine Bewertung aktueller diagnostischer und therapeutischer Möglichkeiten und deren Einfluss auf die Erfolgsprognose der Erkrankung. Das klinische Erscheinungsbild der akuten Verschlussformen war gerade in der entscheidenden Frühphase sehr uncharakteristisch. Daher kommt der sorgfältigen Anamneseerhebung eine große Bedeutung zu. Bei der chronischen mesenterialen Ischämie kommt es zu postprandialen Schmerzen und Gewichtsverlust, meist als akute Verschlimmerung eines Dauerschmerzes etwa 10 - 30 Minuten nach einer Mahlzeit mit Regredienz innerhalb der nächsten Stunden. Als diagnostische Verfahren kamen Sonografie, Nativaufnahme, Duplex-, Farbduplexsonografie und Computertomografie zum Einsatz. Alleine mit Hilfe der intraarteriellen Subtraktionsangiografie gelang ein zuverlässiger Nachweis akuter oder chronischer viszeraler Ischämien. Ist die angiografische Abklärung aufgrund mangelnder apparativer Ausstattung nicht möglich, muss zügig eine diagnostische Laparoskopie durchgeführt werden. Eine typische Konstellation von Laborparametern konnte zu diesem Zeitpunkt nicht erhoben werden. Lediglich dem Serumlaktat kam eine Bedeutung zu, jedoch ließ die Höhe keine Rückschlüsse auf die Ausdehnung der ischämischen Bezirke zu. Operative Therapieverfahren haben die möglichst schnelle Strombahnwiederherstellung und Revaskularisiation der infarktbedrohten Darmabschnitte zum Ziel. Die alleinige Darmresektion ist angezeigt, wenn eine Gefäßrekonstruktion technisch nicht möglich erscheint. Arterielle Rekonstruktionsverfahren wie Embolektomie oder Methoden mit Gefäßersatz- bzw. Transplantatmaterial sind indiziert, wenn die Möglichkeit einer Restitutio nach Perfusionswiederherstellung besteht. Eine prophylaktische Rekonstruktion bei asymptomatischen Viszeralarterienverschluss scheint bei der chronischen Verlaufsform nicht sinnvoll. Die Indikation für eine second - look Operation sollte großzügig gestellt werden! Bei kurzstreckiger Verschlussmorphologie erscheinen Stenosen der Viszeralarterien auch für perkutane transluminale Angioplastie geeignet. Bei der nicht okklusiven Form der Mesenterialischämie haben kardiologisch - intensivmedizinische Maßnahmen als alleinige Therapie Vorrang. Der wichtigste prognostische Faktor für die erfolgreiche Behandlung und damit auch für die Gesamtprognose der akuten Verlaufsform ist die frühzeitige Diagnosestellung und Behandlung.
Die vorliegende Arbeit beschäftigte sich mit der Charakterisierung regulatorischer CD4+ CD25+ T-Lymphozyten (Treg) der Ratte und dem Nachweis ihrer Suppressor-Funktion in vitro. Als erstes wurde die Verteilung dieser Zellen in den lymphatischen Organen untersucht. Dabei waren sie sowohl in den parailiacalen, cervicalen und mesenterialen Lymphknoten (zwischen 4,5 und 6,1%) als auch im Thymus mit 1,3% und in der Milz mit 4,5% nachzuweisen. Ihr CD45Rlow Phänotyp entspricht dem humaner und muriner Treg. Alle Treg der Ratte exprimieren den  T-Zellrezeptor, und sie sind zu 40% für einen weiteren Aktivierungsmarker, nämlich CD134, positiv. Um die Vitalität frisch isolierter Treg in vitro erfolgreich zu erhalten, ist es notwendig, sie zu stimulieren; entweder mit den beiden Antikörpern R73 (anti-TCR) und JJ319 (anti-CD28) oder mit allogenen dendritischen Zellen und/oder IL-2. Ein weiteres wesentliches Ergebnis dieser Arbeit war, dass stimulierte Treg sowohl IL-2 als IL-10 produzierten. Während der dreitägigen Kultivierung sezernierten 100.000 Treg mit 1.200 pg/ml dreimal soviel IL-10 wie IL-2 (402 pg/ml) in den Kulturüberstand. Die Suppressor-Funktion von Treg der Ratte wurde in Inhibitionsassays bestätigt. Gemessen wurde ihre Fähigkeit, in Abhängigkeit ihrer Zellzahl die polyklonale Aktivierung von CD25neg zu hemmen. Wurden Treg und CD25neg zu gleichen Anteilen kultiviert, so war eine nahezu vollständige Hemmung der Aktivierung von CD25neg nachweisbar. Je geringer der Anteil aktivierter Treg im Inhibitionsassay war, desto geringer war auch der von ihnen übertragende suppressive Effekt. Zudem wurde gezeigt, dass die Suppression umso stärker war, je größer der Anteil blastoider FSCbright Zellen an den im Inhibitionsassay eingesetzten Treg war. Die Charakterisierung von Treg der Ratte hat somit gezeigt, dass sie über eindeutige Suppressor-Eigenschaften verfügen. Dieser Nachweis stellt die wesentliche Voraussetzung für künftige in vivo Untersuchungen dar.
Eine Materialklasse, welche die Vorteile von freier Formbarkeit und Anpassungsfaehigkeit an Knochendefekte mit der exzellenten Biokompatibilitaet von Calciumphosphatverbindungen vereint, sind Calciumphosphatzemente(CPC). Aufgrund ihrer aehnlichen chemischen Zusammensetzung mit der anorganischen Komponente des Knochens werden Calciumphosphate vielfaeltig als Knochenersatzmaterialien eingesetzt. Sie besitzen eine hohe Osteokonduktivitaet und ermoeglichen so die Knochenbildung an der Oberflaeche des Materials. Trotz der grossen Bandbreite von Verbindungen finden nur zwei Hauptgruppen von Calciumphosphaten als Knochenersatz Verwendung: Hydroxylapatit und beta-Tricalciumphosphat. Ziel der voliegenden Arbeit war die Darstellung und Charakterisierung einer Reihe von Calciumorthophosphaten fuer die Anwendung in Knochenersatzwerkstoffen. Die Untersuchungen beschraenkten sich hierbei auf Calciumhydrogenphosphat(DCPA), Tetracalciumphosphat(TTCP), alpha-Tricalciumphosphat, beta-Tricalciumphosphat, die alleine bzw. in Mischung Bestandteile experimenteller und kommerzieller Knochenersatzwerkstoffe sind. Neben der phasenreinen Darstellung der Verbindungen war der Einfluss von Edukteigenschaften(Groessenverteilung) sowie Sinter- bzw. Mahlparametern auf Korngroesse und Verteilung der resultierenden Produkte Gegenstand der Arbeit.
In einer retrospektiven Analyse wurden 200221 DIVI-Notarztprotokolle ausgewertet. Bei den 11101 pädiatrischen Notarzteinsätzen (5,5%) lag in 1862 Fällen (1%) ein Schädel-Hirn-Trauma vor. Somit muss bei ca. jedem sechstem pädiatrischem Notfall mit dem Vorliegen eines Schädel-Hirn-Trauma gerechnet werden. Die zeitliche Inzidenz ergab eine Steigerung zu den Sommermonaten, sowie tageszeitlich gesehen in den Mittags- und Nachmittagsstunden. Die Prävalenz des kindlichen Schädel-Hirn-Traumas ist mit einer Geschlechterverteilung bei Jungen (61,1% Knaben : 37,9% Mädchen) deutlich höher. Die Verteilung der Altersgruppen zeigte, mit einem jeweiligen Prozentanteil zwischen 20 und 25 Prozent keine wesentlichen Schwankungen. Die medizinische Qualität und das zeitliche Management des Notarzteinsatzes ist für die Prognose des Kindes und somit dessen Outcome von entscheidender Bedeutung, da bereits in der Präklinik der Sekundärschaden positiv beeinflusst werden kann. Dies bedeutet, dass die intensivmedizinische Therapie des schädel-hirn-verletzten Kindes in die präklinische und frühe klinische Phase vorverlagert werden muss. Da mit dem Handlungskonzept der Leitlinien für die Versorgung des Schädel-Hirn-Traumas in den letzten Jahren eine deutliche Senkung der Letalität von erwachsenen Traumpatienten erreicht werden konnte (16,104), ist auch beim traumatisierten Kind präklinisch eine zügige Diagnostik und Therapie notwendig. Die Problematik des Handelns stellt sich durch die gegenüber Erwachsenen nur eingeschränkt verwertbaren Leitsymptome bei Kindern dar. Was wiederum in vielen Fällen zu einer Fehleinschätzung der Situation führt und eine intensivere Fortbildung im Bereich des pädiatrischen Traumapatienten notwendig erscheinen lässt. Das Ziel ist eine unverzügliche präklinische Stabilisierung der Vitalparameter durch einen qualifizierten Notarzt und der Transport in ein für die Behandlung von schädel-hirn-traumatisierten Kindern geeignetes Zentrum innerhalb von maximal 60 Minuten nach dem erfolgten Trauma (95). In der vorliegenden Arbeit betrug die Zeitspanne von der Alarmierung bis hin zur Übergabe im Krankenhaus durchschnittlich 44,2 Minuten und 95% alle Kinder hatten nach 80 Minuten eine entsprechende Klinik erreicht. Vergleicht man die Versorgungs- und Therapiekonzepte der Leitlinien (57,65) mit den Ergebnissen der notärztlichen Versorgung in Bayern, so lassen sich in verschiedenen Bereichen Differenzen erkennen. Deutlich zeigt sich, dass therapeutische und diagnostische Maßnahmen, gerade bei Kleinkindern, sehr zurückhaltend durchgeführt wurden. Bei einem Drittel aller schädel-hirn-traumatisierten Kinder wurde kein Monitoring durchgeführt und nur bei jedem zweiten Kind erfolgte eine Messung der Oxygenierung. Einen intravenösen Zugang erhielt nur jedes zweite Kind, was einerseits durch die hohe Anzahl leichter Schädel-Hirn-Traumen (78,7%) gerecht fertigt werden kann, andererseits wurden hauptsächlich ältere Kinder mit einem intravenösen Zugang versorgt (67,4%). Diese Zurückhaltung bei Kleinkindern zeigt sich auch bei der Sauerstoffgabe (5,6%), der Intubation (0,7%), der speziellen Lagerung, der Reposition und der Medikation (22,6%) insbesondere im Bereich der Schmerztherapie (1,6%). Im Rahmen der notärztlichen Versorgung wurden nur 40,1 Prozent der Ersthelfermaßnahmen als suffizient angesehen. Eine Verbesserung des Zustandes des traumatisierten Kindes bei der Klinikübergabe wurde nur in 14,8 Prozent erreicht. Schlussfolgernd ist eine suffiziente notärztliche Versorgung eine zwingende Vorraussetzung für die Verbesserung des Outcomes beim kindlichen Schädel-Hirn-Trauma, welche durch gezielte Maßnahmen, wie zum Beispiel entsprechende Weiterund Fortbildungen speziell für den pädiatrischen Traumapatienten und das pädiatrische Schädel-Hirn-Trauma optimiert werde können und müssen.
Transgene Tiermodelle ermöglichen seit einigen Jahren eine gezielte Untersuchung des Einflusses einzelner Gene, und damit auch ihrer entsprechenden Produkte und deren Substrate, auf die Integrität des Organismus. In der vorliegenden Arbeit wurde die Bedeutung der verschiedenen Isoenzyme der Kreatinkinase im Herzen untersucht, indem die kardiale Morphologie und Funktion dreier verschiedener Stämme von Kreatinkinase-Knockout-Mäusen mit der von Wildtyp-Mäusen verglichen wurde. Der Kreatinkinase wird eine wichtige Rolle im intrazellulären System zur Aufrechterhaltung der Energiehomöostase zugeschrieben, beim Menschen gehen verschiedene kardiale Erkrankungen mit Veränderungen des Kreatinkinase-Systems einher. Neben der Bestimmung verschiedener kardialer Parameter von Mäusen mit Knockout der kardialen Isoenzyme der Kreatinkinase wurde geprüft, inwieweit sich ein durch permanente Koronarligatur induzierter chronischer Myokardinfarkt auf die Morphologie und Funktion des Herzens bei Kreatinkinase-Knockout auswirkt. Als Methode kam hierzu die Cine-Fast Low Angle Shot (FLASH)-Magnetresonanzbildgebung zur Anwendung, die eine nicht invasive, präzise Erfassung verschiedener kardialer Parameter in vivo ermöglicht. Myokardmasse, links- und rechtsventrikuläre Volumina, Ejektionsfraktion, Herzzeitvolumina, Wanddicken sowie die Infarktgröße bei den infarzierten Kreatinkinase-Knockout-Mäusen konnten erstmalig in vivo bestimmt und mit Wildtyp-Mäusen verglichen werden. Es konnte gezeigt werden, dass im Alter von durchschnittlich 41 Wochen ein Knockout des mitochondrialen Isoenzyms der Kreatinkinase eine deutliche linksventrikuläre Hypertrophie sowie leichtgradige biventrikuläre Dilatation verursacht. Bei Knockout der M-Untereinheit der zytosolischen Isoenzyme und dadurch bedingtem Fehlen von CK-MM und CK-MB resultiert lediglich eine geringgradige konzentrische linksventrikuläre Hypertrophie. Der rechte Ventrikel zeigte bei allen Knockout-Mäusen lediglich geringe Veränderungen im Vergleich mit den Wildtypen. Die Herzfunktion war bei allen Tieren unter Normalbedingungen voll erhalten, Zeichen einer Herzinsuffizienz fanden sich nicht. Vier Wochen nach Infarzierung zeigten sich bei Knockout- und Wildtyp-Mäusen keine signifikanten Unterschiede in Herzmorphologie und Funktion. Die Mortalität nach Infarkt war in beiden Gruppen identisch. Die aus einem Fehlen der mitochondrialen Kreatinkinase resultierenden Defizite des Herzens können somit durch Ausbildung einer Hypertrophie kompensiert werden. Im Vergleich mit der mitochondrialen Form kommt den zytosolischen Isoenzymen der Kreatinkinase eine geringere Bedeutung bei der Aufrechterhaltung des Metabolismus und damit auch der Funktion des Herzens zu. Ein kombinierter Knockout sowohl der M-Untereinheit der zytosolischen CK als auch der mitochondrialen CK führt bezüglich der Morphologie und Funktion des Herzens zu keiner stärkeren Pathologie als bei selektiv mitochondrialem Knockout.
In dieser retrospektiven Studie untersuchte ich, ob das profibrotische Zytokin Transforming Growth Faktor beta (TGF Beta) 1 in der Bronchoalveolaeren Lavage Fluessigkeit (BALF) und im Serum von Patienten mit Interstitiellen Lungenkrankheiten (ILD) messbar ist. Ich fokussierte mich auf 61 Sarkoidose Patienten, die radiologisch dem Typ I und dem Typ II/III zugeordnet wurden, sowie 38 Patienten mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF) und 22 Kontrollen. Beim Vergleich der Serum TGF Beta 1 Werte ergaben sich keine Unterschiede zwischen den Diagnosegruppen. Bei der Auswertung der TGF Beta 1 aus der BALF zeigten sich indessen, dass in weniger fibrotischen Erkrankungen wie der Kontrollgruppe und der Sarkoidose Typ I signifikant niedrigere TGF Beta 1 Werte vorhanden waren als bei stärker fibrotischen Erkrankungen wie IPF und Sarkoidose Typ II/III. TGF Beta 1 scheint einen fibrotischen Phänotyp zu charakterisieren. Die TGF Beta 1 Werte in der BALF und im Serum korrelierten nicht signifikant mit der Lungenfunktion der Patienten. Die komplexe Wirkungsweise von TGF Beta 1 bei fibrosierenden Vorgängen wurde durch eine positive Korrelation zu B-Lymphozyten und polymorphkernigen neutrophilen Granulozyten, und eine negative Korrelation zu T-Lymphozyten, T-Helferzellen und Makrophagen deutlich. Das Zytokin TGF Beta 1 ist in der BALF von fibrosierenden Lungenerkrankungen erhoeht und eignet sich moeglicherweise gut als Angriffspunkt für antifibrotische Therapie.
Zusammenfassung: Staphylococcus aureus ist einer der häufigsten Erreger von nosokomialen Infektionen. Die grampositiven in Haufen angeordneten kokkoiden Bakterien verursachen neben harmlosen lokal-oberflächlichen Hautinfektionen auch gefürchtete lebensbedrohliche Systeminfektionen. Ein großes Problem in der Therapie von S. aureus-Infektionen stellen die zunehmenden Multiresistenzen dieses Erregers dar. Die Entwicklung neuer Antibiotika reicht hierbei auf Dauer oft nicht aus, da immer wieder neue Resistenzen der Bakterien zu erwarten sind. Es besteht daher dringender Bedarf an der Entwicklung alternativer Therapieformen im Kampf gegen multiresistente Problemkeime wie S. aureus. Eine Möglichkeit besteht in der Immuntherapie, zum Beispiel durch Gewinnung von monoklonalen Antikörpern gegen geeignete Targetstrukturen von S. aureus. In den beiden immundominanten Antigenen IsaA und IsaB scheinen solche geeigneten Angriffsstrukturen gefunden zu sein. In dieser Arbeit wurde eine IsaB-Mutante hergestellt und nachfolgend phänotypisch charakterisiert. Diese Arbeiten bilden die Grundlage für die Aufklärung der Funktion von IsaB. Weiterhin sollte ein humaner monoklonaler Antikörper gegen IsaA generiert werden. Zur Testung der Antigenspezifität war es notwendig einen anti-IsaA-spezifischen ELISA zu entwickeln. Durch die Fusion der Hybridomzelllinie HAB mit B-Lymphozyten aus lymphatischem Gewebe septikämischer Patienten sollten Fusionszellen gewonnen werden, die spezifische anti-IsaA-Antikörper produzieren. Durch den Einsatz einer humanen Hybridomzelllinie sollten Kreuzspezies-Reaktionen, wie sie bei murinen therapeutischen Antikörpern beobachtet wurden, ausgeschaltet werden. Es wurden mehrere Fusionen mit lymphatischem Material (Lymphknoten, Blut-B-Lymphozyten) durchgeführt. Eine spezifische Antikörperproduktion blieb hierbei jedoch aus. Ein anti-IsaA-spezifischer ELISA konnte auf der Grundlage polyklonaler anti-IsaA-Antikörper aus immunisierten Kaninchen erfolgreich etabliert werden. Der ELISA zeigte die höchste Spezifität bei einer Antigenbeschichtung von 2 µg/ml IsaA und einer optimalen Primärantikörperkonzentration von 1 : 25600. In einem weiteren Teil der Arbeit sollte die Spezifität des polyklonalen Antikörpers und das Vorkommen von IsaA bei verschiedenen Staphylococcus aureus-Stämmen und anderen Bakterienspezies getestet werden. Dazu wurde mittels Western-Blot die Expression von IsaA untersucht. Ergebnis dieser Untersuchung war, dass IsaA unabhängig von der Herkunft, vom Infektionstyp oder Resistenzeigenschaften von allen S. aureus-Isolaten exprimiert wird. Von den anderen untersuchten Bakteriespezies zeigte der IsaA-spezifische polyklonale Antikörper auch eine Reaktion gegen S. haemolyticus, S. hominis, S. lugdunensis, S. warnerii und S. cohnii. Ob diese Staphylokokkenarten ein IsaA-homologes Protein mit konservierten Domänen exprimieren, das mit dem Antiserum kreuzreagiert, müssen zukünftige Untersuchungen zeigen. Die Herstellung der IsaB-Mutante erfolgte durch Konstruktion eines Inaktivierungsplasmides (pTG1), in dem eine Erythromycinkassette zwischen ein „upstream“- und „downstream“-Fragment kloniert wurde. Als Grundlage diente der temperatursensitive „shuttle“-Vektor pBT2, der bei erhöhter Temperatur in S. aureus nicht weiter replizieren kann und dadurch homologe Fragmente auf dem Vektor mit genomischen Abschnitten rekombinieren. Die erfolgreicher Herstellung der isaB-Mutante wurde im Southern-Blot überprüft. Die Mutante wurde verschiedenen vergleichenden Experimenten mit dem Wildtyp unterzogen, um Informationen über die mögliche Funktion des Targetproteins IsaB im Hinblick auf Wachstum und Virulenz für S. aureus zu gewinnen. Die Wachstumsexperimente ergaben einen deutlichen Unterschied im Wachstumsverhalten der Mutante im Vergleich zum Wildtyp. Da die Mutante deutlich schneller wuchs als der Wildtyp scheint IsaB wichtig für das Wachstum von S. aureus zu sein. In vitro-Experimente zur Testung von möglichen in vivo-Umwelteinflüssen bzw. Stressfaktoren auf das Wachsum der Stämme erfolgten mittels Zusetzung von Glucose und NaCl. Hier zeigte sich ein deutlicher Wachstumsvorteil des Wildtyps gegenüber der isaB-Mutante, so dass unter extremen Umweltbedingungen IsaB S. aureus ein besseres Wachsen ermöglicht. In weiteren Experimenten wurden das Hämolyse- und Proteolyseverhalten der Mutante im Vergleich zum Wildtyp untersucht. IsaB scheint Einfluss auf die Expression von Hämolysinen und Proteasen zu haben, die wichtige Virulenzfaktoren von S. aureus sind. Die Untersuchungen zur Bestimmung der minimalen Hemmkonzentration (MHK) von Wildtyp und Mutante ergaben ebenfalls Unterschiede für verschiedene Antibiotika, so dass IsaB Einfluss auf die Antibiotikaempfindlichkeit zu nehmen scheint. Die in dieser Arbeit erzielten Ergebnisse verdeutlichen die prinzipielle Eignung von IsaB als Targetprotein für eine Antikörpertherapie bei lebensbedrohlichen S. aureus-Infektionen.
Der vordere kraniozervikale Übergang wurde an 99 Kopf-Hals-Präparaten aus dem Präpariersaal mittels MRT, CT und Sägeschnitten untersucht. Weiterhin wurden 110 Schädel, 56 Atlas- und 33 Axispräparate vermessen. Es fand sich in 70% der Präparate das Vorliegen einer Osteoarthrose (Ostheoarthritis) der Art. atlanto-axialis mediana; diese Erkrankung war durch die Bildung von maximalen Osteophyten, Vergrößerung der Gelenkflächen, Verlängerung der Gelenkhöhle und Verminderung des Abstandes zum Hinterhauptsbein charakterisiert. In drei Fällen hatten sich sehr große (giant), nach kranial gerichteten Osteophyten mit knöchernen Kontaktzonen zum Basiokziput gebildet. Die Kontaktzonen waren - wie sich feingeweblich zeigte – echte, erworbene, akzessorische, atlanto-okzipitale Gelenke in der Medianebene. In 11 Fällen lagen - wie die MRT- und CT- Schnittbilder zeigten – Reste des Proatlas bzw. der hypochondralen Spange vor: 3 mal als Condylus occipitalis tertius und knöchernen Kontaktzonen zu Atlas bzw. Axis und 7 mal als freie, überknorpelte Ossikel. Auch hier kann - wie die histologische Kontrolle zeigte – bei den Kontaktzonen von echten, allerdings angeborenen akzessorischen (atlantookzipitalen und odonto-okzipitalen) Gelenken in der Medianebene gesprochen werden. Der Casus mit Vorkommen eines Condylus occipitalis tertius und gleichzeitiger Bildung eines Osteophyten der Densspitze, die zusammen eine knöcherne Kontaktzone und akzessorische Gelenkkammern ausgebildet hatten, kann als „gemischter“ Fall bezeichnet werden.
Hans Lungwitz, Arzt, Schriftsteller, Psychobiologie, Biographie, Theaterstücke: "Der Sündenfall", "Die Hetäre", "Gunhilds Traum", "Der Prophet im Vaterlande", "soziale" Romane: "Führer der Menschheit?", "Der letzte Arzt", "Neurosekundliche" Romane: "Lamias Leidenschaft", "Welt und Winkel", "Die Hetäre", Rezensionen, autobiographische Elemente, medizinische Aspekte
In der vorliegenden klinischen Studie untersuchten wir die diagnostische Genauigkeit zweier nicht invasiver Verfahren, nämlich des Nachweises der nativen und kontrastmittelverstärkten Stressechokardiographie sowie der Myokardszintigraphie bei visuell als mittelgradig eingeschätzten Koronarstenosen. Eingeschlossen wurden 48 Patienten mit einer angiographisch nachgewiesenen 50- 75% Lumenreduktion eines Herzkranzgefäßes. Die Untersuchungen wurden simultan mittels pharmakologischer Belastung (Dobutamin) durchgeführt und die Ergebnisse miteinander verglichen. Als Referenzmethode diente die Druckdrahtmessung, welche eine Objektivierung der hämodynamischen Relevanz besonders mittelgradiger Koronarstenosen durch die Ermittlung der fraktionellen Flussreserve als Quotienten aus post- und prästenotischem Druck direkt im betroffenen Koronargefäß ermöglicht. Der Schwerpunkt dieser Arbeit lag in der Analyse der Beurteilbarkeit und diagnostischen Wertigkeit von Dobutamin- Stressechokardiogrammen vor und nach Applikation von Kontrastmitteln der 2. Generation (Optison® bzw. Sonovue®). Die Interpretation aller Echokardiogramme erfolgte gemäß dem 16 Segmentmodell der American Society of Echocardiography. Die Endokarddelineation wurde sowohl in Ruhe als auch unter Belastung bewertet, wobei eine signifikante Verbesserung nach Injektion des Kontrastmittels erreicht wurde. Der Index steigerte sich insbesondere in den apikalen, anterioren und lateralen Segmenten, was für die klinische Praxis vor allem eine Verbesserung der Beurteilung der hämodynamischen Relevanz von Stenosen des Versorgungsgebietes von RIVA und RCX bedeutet. Die Segmente des RCA-Versorgungsgebietes waren bereits in der nativen Bildgebung ausreichend beurteilbar. Die Stressechokardiogramme wurden bezüglich der Wandbewegungsstörungen von zwei unabhängigen und erfahrenen Untersuchern ohne Kenntnis der Ergebnisse der anderen Ischämietests bzw. des Ergebnisses der Koronarangiographie und der Bestimmung der fraktionellen Flussreserve beurteilt. Die Nativuntersuchungen wurden gemäß den standardisierten Richtlinien von Hoffmann et al. interpretiert. Für die Bewertung der kontrastverstärkten Stressechokardiogramme wurde, sich an den Ergebnissen der Druckdrahtmessung orientierend, ein optimales Bewertungsmodell gesucht. Die größte diagnostische Genauigkeit ergab sich, wenn neu induzierte, gleich bleibende oder zunehmende Wandbewegungsstörungen in mindestens 2 direkt aneinander angrenzenden Segmenten als pathologisch gewertet wurde. Bei der Myokardszintigraphie wurden alle neuen und unter Belastung zunehmenden Defekte als pathologisch bewertet. Persistierende Defekte und Inhomogenitäten galten hingegen als nicht pathologisch. Die perfusionsszintigraphische Untersuchung errreichte mit 92% Sensitivität den höchsten Wert, jedoch mit einer relativ geringen Spezifität von 60% und einer diagnostischen Genauigkeit von 69%. Die Myokardszintigraphie zeigte sich bezüglich der Sensitivität der Stressechokardiographie überlegen, was zu einem Vorteil bei der Erkennung einer koronaren Herzerkrankung führt. Nachteilig ist die große Rate an falsch positiven Befunden. Die Perfusionsszintigraphie zeigte somit im Vergleich zur Stressechokardiographie an diesem Kollektiv eine deutlich niedrigere diagnostische Genauigkeit (69% vs. 78%). Die vorliegende Studie zeigt, dass die Kontraststressechokardiographie als nichtinvasive Untersuchungsmethode bei der Diagnose der hämodynamischen Relevanz mittelgradiger Stenosen eine bedeutende Rolle spielt, da sie die nichtinvasive Beurteilung der funktionellen Auswirkung einer Koronarstenose gegenüber der nativen Untersuchung verbessert. Der limitierende Faktor dieser Arbeit ist die nur begrenzte Anzahl der Studienteilnehmer. Es bedarf weiterer Untersuchungsreihen an größeren Studienpopulationen, um die verschiedenen Beurteilungsmodelle für die Kontrastmitteluntersuchung zu bestätigen und im klinischen Alltag zu etablieren.
In der vorliegenden Arbeit sind 200 unausgelesene Patienten der neurootologischen Abteilung der Universitätsklinik und – poliklinik für Hals-, Nasen- und Ohrenkranke in Würzburg untersucht worden. Neben den bewährten äquilibriometrischen Untersuchungsmethoden wie z.B. kalorische Vestibularisprüfung (Schmetterlingskalorigramm) und rotatorischer Intensitätsdämpfungstest (RIDT) wurden die Patienten auch einer optokinetischen Untersuchung unterzogen und dabei der optokinetische Afternystagmus bestimmt. Hierbei wird an unserer Klinik die programmierbare Drehstuhlmethode angewendet, die sich durch eine Umkehr der Bezugssysteme, der Patient wird hier gegen seine Umwelt gedreht, von der weitverbreiteten Trommelmethode unterscheidet. Zunächst wurden Durchschnittswerte für das gesamte Kollektiv ermittelt. Es fielen keine aussagekräftigen Parameter auf; wie zu erwarten stellten sich die Afternystagmus-Frequenzen in Drehrichtung gegenüber denen in Gegenrichtung erhöht dar. Anschließend wurden Untergruppierungen gebildet um Bezüge zwischen Afternystagmusreaktion und Schwindelanamnese nachzuweisen. Die Patienten wurden hinsichtlich des Alters, des Geschlechtes, und des kalorischen Hemmungsverhaltens selektiert. Des weiteren wurden Unterkollektive verschiedener vegetativer Symptome, des vestibulären-Reiz-Reaktionsstärke-Versuchs (VRRSV) und einzelner optokinetischer Untersuchungen gebildet. Es zeigte sich, dass die optokinetische Afternystagmusfrequenz im männlichen Kollektiv geringfügig gegenüber der des weiblichen Kollektives erhöht war. In den verschiedenen Altersgruppen nimmt die optokinetische Afternystagmusfrequenz in Drehrichtung mit dem Alter tendenziell ab; um geschlechtsspezifische altersabhängige Tendenzen zu untersuchen wurden entsprechende weitere Untergruppen gebildet. Auch hier konnte eine geringe Frequenzabnahme mit dem Alter, in der weiblichen Untersuchungsgruppe deutlicher als in der männlichen, festgestellt werden. Bei der Untersuchung der einzelnen Kalorik-Patientengruppen ergaben sich für die Gruppe der zentral gestörten Patienten eine tendenziell erhöhte optokinetische Afternystagmusfrequenz, welche deutlicher bei der Afternystagmusreaktion in Drehrichtung darzustellen war. Die Patienten mit einer „Schweißausbruch“-Anamnese wiesen im Kollektiv der Patienten mit vegetativen Symptomen die höchste optokinetische Afternystagmusfrequenz auf. Im VRRSV konnte keine Tendenz erkannt werden, erhöhte Werte im Kollektiv „recruitment“ lassen keine schlüssige Aussage zu. Auch die nach verschieden stark ausfallender optokinetische Afternystagmusreaktion selektierten Patienten ließen keine deutliche Aussage über Zusammenhänge in der Schwindelanamnese im Vergleich zum Gesamtkollektiv zu. Eine statistisch signifikante Absicherung war in keinem der Fälle möglich. Als typische Beispiele werden Einzelfälle in einer Kasuistik demonstriert. In der Diskussion werden die gewonnenen Ergebnisse mit Literaturwerten verglichen. Eine herausragende klinische Relevanz des Untersuchungsparameters „optokinetischer Afternystagmus“ konnte hierbei nicht ermittelt werden. Im Einzelfall stellt die Afternystagmusprüfung, insbesondere bei der Differenzierung vestibulärer Seitendifferenzen und Hyperreaktionen jedoch sicherlich eine interessante Untersuchungsmethode dar.
In der vorliegenden Arbeit sind 150 Patienten der neurootologischen Abteilung der Universitäts-HNO Klinik Würzburg untersucht worden. Auswahlkriterium für das Patientenkollektiv war eine gute Nystagmusantwort auf alle vier Reize der kalorischen Prüfung im Rahmen der neurootologischen Untersuchung. Für die kalorische Prüfung wurde sowohl eine manuelle als auch eine automatische Auswertung der Nystagmusreaktion durch einen Hortmann-Computernystagmographen durchgeführt. Die mit Hilfe des Anamnesebogens NODEC III erfassten Untersuchungsdaten wurden in das Tabellenkalkulationsprogramm EXCEL übertragen. Zur genaueren Differenzierung wurden für das Gesamtkollektiv Durchschnittswerte gebildet und die Geschlechter- und Altersverteilung, sowie die Verteilung einzelner Grunderkrankungen, Symptome und Reaktionsmuster untersucht. Es wurden Teilkollektive gebildet und auch diese auf weitere Zusammenhänge untersucht. Um die Zuverlässigkeit der Nystagmusschlagerkennung und Nystagmus-frequenzanalyse durch den Hortmann-Computernystagmographen zu überprüfen, wurde ein Leistungsvergleich mit der optisch-manuellen Auswertung durch einen Zähler bezüglich der Zuverlässigkeit bei der Frequenzanalyse durchgeführt. Für die ermittelten Daten wurde mit Hilfe des Statistikprogramms Stat-View 5.0 eine Korrelationsstatistik erstellt. Wir kamen zu dem Ergebnis, dass die computergestützte Nystagmusfrequenzanalyse auf hohem Korrelationsniveau funktioniert. Die Anwendung der computergestützten Nystagmusanalyse durch den Computernystagmographen der Firma Hortmann kann daher als sicher und zuverlässig betrachtet werden. Der Ausdruck der Originalkurven für den Kulminationsbereich wird allerdings weiterhin zur Kontrolle empfohlen, da die Nystagmusschlagerkennung in Einzelfällen nicht ausreichend genau war. Dies war insbesondere dann der Fall, wenn Artefakte oder unregelmäßige Nystagmusreaktionen die Auswertung erschwerten. In einem weiteren Teil der Arbeit wurde der Bedeutung und Korrelation der Nystagmusparameter Frequenz, Amplitude und Geschwindigkeit der langsamen Phase nachgegangen. Es wurde ebenfalls eine Korrelationsstatistik durchgeführt, und der Grad des Zusammenhangs zwischen den einzelnen Parametern ermittelt. Zusätzlich wurden für jeden der Parameter Berechnungen des Nystagmustrichtungsüberwiegens und der Seitendifferenz nach den klassischen Jongkees-Formeln angestellt. Auch diese Ergebnisse wurden auf ihre Korrelation untersucht. Es zeigte sich die stärkste Korrelation für die Parameter Geschwindigkeit der langsamen Phase und Gesamtamplitude. Den gewonnenen Ergebnissen wurden theoretische Überlegungen sowie die Ergebnisse weiterer Studien gegenübergestellt. Weiterhin wurden in kasuistischen Einzelfällen die jeweiligen Frequenz-, SPV- und Amplituden-Kalorigramme auf ihre Übereinstimmung untersucht. Es zeigte sich, dass die am häufigsten verwendeten Parameter Frequenz und Geschwindigkeit der langsamen Phase beide ähnlich gut für die Auswertung Nystagmusreaktionen geeignet sind, sich jedoch in ihrer Natur und ihrem Ursprung unterscheiden. Eine eindeutige Entscheidung zu Gunsten eines Parameters konnte hier nicht getroffen werden. Um die klinische Aussagekraft der Nystagmusanalyse noch zu steigern, wäre eine umfangreiche statistische Auswertung unter Einbezug mehrerer Parameter in Erwägung zu ziehen. Inwieweit dies jedoch in Nutzen-Aufwand-Relation für den klinischen Alltag umsetzbar ist, gibt Spielraum für weitere Untersuchungen.
Für den Bispektral Index (BIS) ist eine gute Korrelation zum Grad der Sedierung, hervorgerufen durch unterschiedliche Sedativa wie auch zum Teil in Verbindung mit Opioiden, nachgewiesen [16]. Ziel dieser prospektiven Studie war es, die Eignung des BIS für das Sedationsmonitoring auf der Intensivstation zu überprüfen, da hier nach wie vor mangels valider Überwachungssysteme hauptsächlich klinische Scoringverfahren zum Einsatz kommen. Nach Zustimmung der örtlichen Ethikkommission wurde bei 19 beatmeten, operativen Intensivpatienten ohne zentralneurologische Vorerkrankungen zweimal täglich bis zur Extubation der BIS Vs. 3.11 (Aspect Medical Systems, Natick, MA, USA) soweit der entsprechende Score der modifizierten Ramsay-Scale, Cook-Scale, Glasgow-Coma-Scale, Sedation-/Agitation-Scale und der Obeserver´s Assessment of Altertness Scale erhoben und miteinander korreliert. Erfasst wurden ferner alle Labor- und Kreislaufparameter wie auch die Medikation. Insgesamt wurden 247 Messungen durchgeführt. Nur bei 11 von 19 Patienten (58%) lässt sich eine positive Korrelation zwischen BIS und allen Scores zeigen (0.64    0,7, p < 0,0001). Verlässliche Hinweise zur Unterscheidung zwischen Patienten mit und ohne Korrelation zeigten sich nach 4–15 Messungen (Mittel 8,4). Bei Patienten mit Korrelation waren die Steigungen der jeweiligen Regressionsgeraden signifikant verschieden voneinander (p < 0,05).
Ziel der hier vorgelegten Studie ist es, den Zusammenhang der Häufigkeit von Verletzungen im Marathonlaufsport mit Laufverhalten, Trainingsgestaltung, körperlichen Vorerkrankungen sowie verwendeten Hilfsmitteln zu analysieren. Dabei wurde insbesondere untersucht, in wie weit ältere oder jüngere Läufer betroffen sind. Die Studie wurde mit 1203 Teilnehmern des Würzburg Marathon 2003 im Alter von 12 bis 80 Jahre über eine Fragebogenaktion durchgeführt. Es zeigte sich, dass ältere Läufer über fast die doppelte Anzahl an Jahren der Lauferfahrung verfügen. Sie betreiben den Laufsport vorrangig aus gesundheitlicher Motivation heraus, während die jüngeren Läufer eher den Wettkampf als Ansporn für ihren Sport sehen. In der Gestaltung und Aufteilung des Trainings in regenerative und intensive Einheiten bestehen nur minimale Unterschiede zwischen den unter und ab 40-Jährigen. Nur wenige Läufer litten an klassischen Grunderkrankungen von Wirbelsäulen und Gelenken. Unter diesen ließ sich nur für Arthrosepatienten eine erhöhte Verletzungshäufigkeit feststellen. Achs- und Fußfehlstellungen oder Voroperationen scheinen ohne Einfluss. Die häufigsten laufbedingten Beschwerden betrafen den Kniebereich, auffällig oft wurden außerdem Achillessehnenreizung, Verletzung der Zehennägel und Rückenschmerzen genannt. Insgesamt litt eine signifikant größere Anzahl der jüngeren Läufer unter Verletzungen. Entweder tauchen verletzungsanfällige Sportler in der älteren Gruppe nicht mehr auf oder die gesundheitsorientierte Grundeinstellung der älteren Läufer wirkt sich verletzungsprotektiv aus. Die Wahl des Schuhmaterials erhöhte bei Trägern von Motion-Control-Schuhen und von Lightweight-Trainern in allen Altersgruppen die Verletzungs-wahrscheinlichkeit deutlich. Die Verwendung von Einlagen oder Bandagen schien weder positive noch negative Auswirkungen auf Verletzungen zum haben.
Das Spurenelement Selen ist in den letzten Jahren in den Mittelpunkt klinischen Interesses gerückt. Diverse Krankheiten lassen sich mit einem Selenmangel in Verbindung bringen. In einigen Studien wird durch Selenzufuhr eine Senkung der Tumorinzidenz beobachtet und in der Intensivmedizin wird Natriumselenit zur Senkung der Mortalität bei akuter Pankreatitis oder bei der SIRS/ Sepsis verwendet. Um den Selenstatus von Patienten zu erfassen, wird in der Klinik die Routinemethodik der Atomabsorptionsspektrometrie mit Serumproben durchgeführt. In den Untersuchungen von Christina N. Stober [29] wird allerdings gezeigt, dass die Methode der Spektrofluorimetrie sehr gut mit diesem Verfahren konkurrieren kann und in einer optimierten Durchführung sogar einfacher und kostengünstiger ist. Diese optimierte Methode der Spektrofluorimetrie, die auf der Grundlage der Arbeit von Koh und Benson [27] entstand, wurde in der hier vorliegenden Promotionsarbeit auf die Anwendbarkeit mit Urinproben untersucht; In Ausführung eines Pilotprojektes wurde in dieser Arbeit der Selengehalt von 100 Kinderurinproben in Dreifachbestimmung untersucht. Einer der ersten Schritte war die Bestimmung der unteren Nachweisgrenze für Selenwerte in Urinproben. Mittels des sogenannten Inter-Assays, bei dem die Selenkonzentration derselben Urinproben an mehreren Tagen gemessen wur-den, wurde als untere Nachweisgrenze ein Wert der Selenkonzentration von 7,5 µg/l festgestellt. Selenkonzentrationen, die unter dieser Nachweisgrenze lagen, konnten mit der optimierten Analysemethode der Spektrofluorimetrie nicht präzise und reproduzierbar ermittelt werden. Bei der Mehrzahl der untersuchten Urine lag der Selengehalt über dieser unteren Nachweisgrenze von 7,5 µg/l, bewegte sich also in einem gut detektierbaren Messbereich. Nur bei drei Urinproben lag die Selenkonzentration unterhalb der Nachweisgrenze, bei allen restlichen Urinproben konnte der Selengehalt präzise und reproduzierbar mit der optimierten Methode erfasst werden. In 57 Prozent dieser Fälle bewegten sich die Messergebnisse im Wertebereich von 20 bis 35 µg/l. Aufgrund dieser Ergebnisse konnte nachgewiesen werden, dass die optimierte Methode der Spektrofluorimetrie zur genauen Selenbestimmung in Urinproben geeignet ist. Der Hauptaspekt der Arbeit, die Anwendbarkeit des optimierten Analyseverfahrens auf Urinproben, wurde durch entsprechende Versuchsansätze auch statistisch untersucht. Um die optimierte Analysemethode für die Anwendung auf Urinproben zu validieren, wurden zunächst standardisierte externe Referenz-Urine gemessen, dann verschiedene organische Verbindungen auf ihren Selengehalt untersucht und schließlich überprüft, ob Störsubstanzen im Urin die Messergebnisse verfälschen. Im 1. Schritt wurden standardisierte Referenzsubstanzen reproduzierbar und mit statistisch definierter Richtigkeit vermessen. Damit wurden immanente systemische Fehler bei der Methodik ausgeschlossen. Aus den organischen Verbindungen Selenocystein und Selenomethionin konnte das Selen spektrofluorimetrisch zu beinahe 100% wiedergefunden werden. Da im Urin selenhaltige Aminosäuren wie Selenomethionin ausgeschieden werden, ist es von großer Wichtigkeit, dass das Messverfahren dieses in Bindung vorliegende Selen richtig erfasst. Die Richtigkeit der optimierten Methode der Spektrofluorimetrie bei der Messung der Selenkonzentration in Urinproben konnte somit nachgewiesen werden. In einem weiteren Versuchsansatz wurden die häufigsten Ionen im Urin, nämlich Kalium, Natrium und Phosphat, auf ihren möglichen Störeinfluss auf die Selenmessung hin untersucht. Albumin, das ebenfalls im Urin erscheint, wurde ebenfalls dieser Fragestellung unterzogen. In den mit den diversen Salzen ver-setzten Urinproben konnten bei der Selenmessung kein Störeinfluss beobachtet werden. Die Selenkonzentration der Urinproben mit dem zugesetzten Protein nahm entsprechend der Albuminmengen linear zu. Diese Beobachtung ließ sich direkt auf den im Albumin vorhandenen Selengehalt zurückführen. Damit war ein Störeinfluss des Albumins bei der Selenmessung ebenfalls ausgeschlossen. Neben der Untersuchung der Anwendbarkeit der optimierten Methode der Spektrofluorimetrie auf Urinproben, der Hauptaufgabenstellung dieser Promotionsarbeit, wurde auch - als Nebenaspekt - ein epidemiologischer Ansatz verfolgt: Um die regionale Selenversorgung in Franken zu untersuchen, wurden 100 Kinder-Urine aus einem Würzburger Gymnasium herangezogen. Aus den Messungen ließ sich für die Region Franken der Mittelwert 29,3 und die Stan-dardabweichung +/- 1,2 µg/l bei einem 95% Konfidenzintervall von 27,8 bis 30,8 µg/l für die Selenkonzentration in Urin angeben. Um aus diesem Mittelwert eine epidemiologisch fundierte Aussage über die Selenversorgung in Franken abzuleiten, war einerseits dieses Pilotprojekt mit 100 Proben noch zu klein, andererseits ist keine verbindliche untere Grenze für eine ausreichende Selenkonzentration im Urin bekannt. Über einen Selenmangel läßt sich bei fehlenden Vergleichsdaten kaum eine Aussage treffen. Standardwerte für den Selengehalt im Urin, die einen Selenmangel anzeigen würden, sind nicht bekannt. Nimmt man die Daten einer Untersuchung mit gesunden Kindern in Deutschland aus dem Jahre 1997 zum Vergleich, liegen die Messergebnisse dieser Arbeit im Durchschnitt etwas höher. Damit ist für die Region Franken eine bessere Selenversorgung zumindest im bundesweiten Vergleich gegeben. Eine Gruppe der Kinder wies eine auffällig höhere Selenversorgung auf. Dies könnte auf eine bessere Selenversorgung aufgrund hochwertigerer und ausgewogener Ernährung hinweisen. Vielleicht hatten diese Probanden aber nur unmittelbar vor der Urinabgabe selenhaltige Nahrung zu sich genommen. Die Jodkonzentrationen aus den vorliegenden pädiatrischen Urinproben waren aus einer früheren Studie bekannt. Beim Vergleich der Selen- mit den Jod-Daten war eine Korrelation erkennbar, jedoch lag der Wert des Korrelationskoeffizienten unter 0,8 und war damit für eine fundiere Aussage statistisch unzureichend. Nur ein einziger Proband fiel bei einer mittleren Selenkonzentration durch eine auffällig hohe Jodkonzentration auf. Dies könnte man durch eine Jod-Supplementation dieses Schülers erklären. Die Frage, ob Selen im Urin aussagekräftig für den gesamten Selenhaushalt des Körpers ist, muss weitergehend untersucht werden. In der Fachliteratur wird der Selengesamtstatus oft mit den Serumwerten veranschaulicht. Unklar ist, ob Selen entsprechend der Höhe im Blut auch im Urin erscheint. Hierzu wurde ein Versuchsansatz in beschränktem Umfang mit 13 Probanden durchgeführt; es wurden die Selenkonzentrationen im Urin und im Serum der Probanden miteinander verglichen. Ein signifikanter Zusammenhang war jedoch nicht ersichtlich. Diese Schlussfolgerung ist aufgrund der geringen Probenzahl allerdings nicht ausreichend fundiert und bedarf eines umfangreicheren Experimentes. In einer groß angelegten Untersuchung wird bei Combs et al. [60] eine positive Korrelation zwischen der Selenzufuhr und der Ausscheidung im Urin beschrieben. Allerdings wurden nicht die Selenwerte im Blut und Urin miteinander verglichen. So könnte das aufgenommene Selen auch zunächst in die organischen Selenspeicher gelangen und demzufolge nur das überflüssige Selen im Harn erscheinen. Für weitere Experimente in diese Richtung ist die Selenmessung im 24-Stunden-Urin und in mehreren, über den Tag hinweg gewonnenen Blutproben zu empfehlen, da Messungen im Blut und Urin sonst nur Momentanaufnahmen darstellen. Die Hauptmotivation dieser Promotionsarbeit war der Nachweis, dass die optimierte Methode der Spektrofluorimetrie zur genauen Messung des Selengehaltes in Urinproben geeignet ist. Da von Kindern leichter Urin als Blut abgenommen werden kann, ist eine solche Selenmessung in Urin generell von Vorteil. Mit diesem Nachweis ist die Voraussetzung geschaffen, weitergehende epidemiologische Untersuchungen durchzuführen. Im Ausblick auf zukünftige epidemiologische Untersuchungen könnten die Proben mit wenig Aufwand gewonnen werden und es wären auch mehr Probanden zur Teilnahme bereit. Da die wichtige Frage nach der Aussagefähigkeit der Selenkonzentration im Urin in Bezug zum Selen-Gesamtkörperstatus in dieser Arbeit nicht hinreichend geklärt werden konnte, müssen zunächst weitergehende einschlägige Untersuchungen zu dieser wichtigen Fragestellung durchgeführt werden.
Die vorliegende Studie wurde mit Hilfe des Würzburger Hörfeldes (WHF), eines Kategorienunterteilungsverfahrens, durchgeführt. Anhand der Lautheitsbeurteilung von 32 Hörgeräteträgern mit teilweise hochgradigen Hörschäden (Hörverlust durchschnittlich 72dB) wurden folgende Fragen untersucht: Wie ist die Wirkung der Phonak Hörgeräte mit Multi-Mikrophon-Technologie auf die Lautheitbeurteilung gemessen mit dem WHF? Welche Unterschiede sind bei binauraler bzw. monauraler Hörgeräteversorgung in der Lautheitsempfindung feststellbar? Durch den Einsatz des AudioZoom® der Phonak Hörgeräte konnte keine Verbesserung im Vergleich zum Hörgeräteeinsatz ohne Richtmikrophon festgestellt werden. Die Probanden zeigen in der Studie bei binauralen Versorgung den deutlichsten Hörgewinn. Bei der Lautheitburteilung der analogen Hörgeräte in dieser Probandengruppe zeigt sich im Vergleich zu den digitalen Hörhilfen keine Unterschiede. Abschließend ist zu fordern, dass gerade hochgradig schwerhörige Patienten binaural versorgt werden sollten.
Ziel dieser Arbeit war es, retrospektiv die Effektivität und Nebenwirkungen einer kombinierten Therapie aus Dapson, oralem Methylprednisolon und topischem Clobetasolpropionat bei Patienten mit einem bullösen Pemphigoid auszuwerten. Der Einsatz von Dapson erfolgte hierbei primär mit dem Ziel, die zur Behandlung des bullösen Pemphigoids notwendige Steroiddosis möglichst schnell senken zu können und so steroidtypische Nebenwirkungen soweit möglich zu vermeiden. Wir konnten zeigen, dass Dapson in Kombination mit systemischen und topischen Kortikosteroiden eine relativ sichere und wirksame Behandlungsstrategie zur Therapie des bullösen Pemphigoids darstellt.
Auf Grund der demografischen Entwicklung nimmt die Bedeutung der Altersmedizin und mit ihr diejenige der geriatrischen Rehabilitation zu. Durch gesetzliche Vorgaben und klinische Überlegungen soll die teilstationäre Behandlung in Zukunft einen größeren Stellenwert bekommen. Vor dem Hintergrund des zunehmenden Kostendrucks werden in dieser Studie prognostische Faktoren für den funktionellen Rehabilitationserfolg (Pflegebedürftigkeit) und die Aufenthaltsdauer bei geriatrischen Tagesklinikpatienten mit den Diagnosen Apoplex und Fraktur untersucht. Mit der multiplen Regressionsanalyse konnte ein Vorhersagewert für den Barthel-Index bei Entlassung für die Diagnosegruppe Apoplex durch den Barthel-Index bei Aufnahme und das geriatrische Screening nach Lachs ermittelt werden; außerdem für die Diagnosegruppe Fraktur durch den Barthel-Index bei Aufnahme und den Motilitätstest nach Tinetti.
BLIMP1 ist ein Transkriptionsfaktor und Schlüsselregulator in der Plasmazell-Differenzierung. Um die Rolle des BLIMP1 in der Lymphomentstehung zu untersuchen, wurde die BLIMP1 Expression im normalen humanen lymphatischen Gewebe und in 78 diffusen großzelligen B-Zell Lymphomen untersucht. BLIMP1 wurde in Plasmazellen und GC B-Zellen sowie in einer Population extrafollikulärer B-Zellen exprimiert. Die reifen Plasmazellen vom Marschalko-Typ waren CD138+CD20-MUM1+Ki67-BCL6-PAX5-BLIMP1+. Außerdem zeigten die Keimzentrums-B-Zellen keine Ki67-Expression. Im Gegensatz hierzu waren die BLIMP1+ EGBZ Ki67+p27-. BLIMP1 wurde in 19% (15/78) der DLBCL Fälle, darunter ABC- (7/15) und GCB- (8/15) Typ, exprimiert. BLIMP1+ DLBCL konnten entsprechend dem BLIMP1, BCL6 und PAX5 Expressionsprofil in drei pathogenetisch unterschiedliche Typen unterteilt werden. In den Typ A-Fällen waren die BLIMP1+ Tumor- zellen ständig BCL6-/PAX5- und waren alle vom ABC-Typ (CD10-/BCL6-/MUM1+). Im Typ B-DLBCL waren die meisten Tumorzellen ständig BLIMP1-/BCL6+/PAX5+ und BLIMP1 war nur in relativ kleinen Arealen herdförmig exprimiert. Die BLIMP1+ Zellen zeigten keine BCL6 und PAX5 Expression, und alle Typ B-Fälle zeigten ein GCB-Profil (CD10+ oder BCL6+ und MUM1-). Die Typ C-Fälle waren durch eine gleichzeitige BLIMP1 und BCL6 und/oder PAX5 Expression gekennzeichnet, was einem abärranten und nicht in normalen B-Zellen auftretenden Immunphänotyp entspricht. Weiterhin wurden in 7 Fällen mit Allelverluste auf der Genomregion 6q21, der das BLIMP1 Gen enthält, keine BLIMP1 Mutationen gefunden. Hinsichtlich einer BLIMP1 Expression im normalen lymphatischen Gewebe konnte festgestellt werden, dass das BLIMP1 nicht nur während der Plasmazellentwicklung aus den Keimzentrums-B-Zellen eine bedeutende Rolle spielt, sondern auch mit der Plasmazell-Differenzierung außerhalb des Keimzentrums assoziiert ist. Eine BLIMP1 Expression in DLBCL kennzeichnet die Fälle mit einer Plasmazell-Differenzierung. BLIMP1 ist in den Lymphomen größtenteils wie in normalen B-Zellen reguliert und besitzt die Kapazität, die Plasmazell-Entwicklung in die Tumorzellen zu induzieren. Jedoch reicht die BLIMP1 Expression weder aus, den Zellzyklus aufzuhalten, noch eine komplette terminale Plasmazell-Reifung in den DLBCL zu leiten. Allerdings scheint BLIMP1 nicht von den bekannten TSG Inaktivierungsmechanismen in den DLBCL betroffen zu sein, wobei es sehr unwahrscheinlich ist, dass das BLIMP1 ein TSG darstellt, dessen Verlust bei der Lymphomentwicklung eine wesentliche Rolle spielt.
The afferent function (excitability) and efferent function (release of neuropeptides) of primary afferent nerve fibres is based on Ca2+-influx. Aim of the present study was to examine the presence of L-and N-type Ca2+-channels at sensory nerve fibres in the mouse knee joint capsule. Specific fluorescent labelled channel blocker and antisera against these channel subtypes were combined with an immunhistochemical staining for calcitonin gene-related peptide (CGRP), a neuropeptide that is wildly distributed in primary afferents. There was nearly complete colocalisation of calcitonin gene-related peptide immunoreactivity and the binding of conotoxin GVIA or BODIPY- verapamil demonstrating the presence of N-type and L-type Ca2+-channels, respectively. These data were further confirmed by identical results obtained after an immunohistochemical demonstration of the two channel subtypes at the peptidergic nerve fibres.
Die Na+,K+-ATPase ist das wichtigste Na+ und K+ transportierende integrale Membranprotein des menschlichen Körpers. Es ist verantwortlich für die Ausbildung eines transmembranären Na+ und K+ Gradienten und die Aufrechterhaltung des Membranpotentials, das für die osmotische Stabilität der Zellen, Erregbarkeit von Nerven- und Muskelzellen und diverse Transportvorgänge unerlässlich ist. Die Beschränkung der Na+,K+-ATPase auf die basolateralen Zellwandabschnitte, ermöglichen den gerichteten Transport von NaCl und Wasser durch Epithelien von Darm und Niere. Die polare Verteilung der Na+,K+-ATPase scheint durch die Bindung über Ankyrin an das Spektrinzytoskelett zustande zu kommen. Außer mit Ankyrin konnte eine Assoziation der renalen Na+,K+-ATPase mit Aktin und zwei bis dahin unbekannten Proteinen Pasin 1 und 2 nachgewiesen werden. Ziel dieser Arbeit war es, zu untersuchen, ob es sich bei dem als Pasin 2 benannten Protein um Moesin, ein Mitglied der FERM Familie (Protein 4.1, Ezrin, Radixin, Moesin) handelt. Diese Proteine fungieren als Verbindungselemente zwischen integralen Membranproteinen und dem Aktinzytoskelett. Pasin 2 wurde aus Schweinenieren isoliert und massenspektrometrisch sequenziert. Anschließend wurde die Sequenz mit der von Moesin verglichen und die Identität der beiden Proteine bestätigt. Aus Schweinenieren isoliertes Pasin 2 reagierte zudem im Immunoblot spezifisch mit anti-Moesin Antikörpern und zeigte in der Immunfluoreszenz eine Kolokalisation mit der Na+,K+-ATPase. Anschließend konnte in vitro durch Kosedimentation eine direkte Bindung von rekombinantem Moesin an die Na+,K+-ATPase nachgewiesen werden. Da sich die Bindungsstelle für andere Membranproteine auf dem aminoterminalen Anteil der ERM Proteine befindet, wurde untersucht, ob dies auch für die Na+,K+-ATPase zutrifft. Durch Bindungsstudien mit rekombinanten N-terminalen Moesin konnte dies bestätigt werden. Dies legt die Vermutung nahe, dass die renale Na+,K+-ATPase neben Ankyrin auch über Moesin mit dem Zytoskelett verbunden ist. Zusätzlich zeigte sich, dass die Bindung von Moesin an die Na+,K+-ATPase durch einen Antikörper gegen die große zytoplasmatische Domäne der Na+,K+-ATPase verhindert werden kann, was die Moesinbindung an dieser Domäne wahrscheinlich macht. Da sich sowohl die Bindungsstelle für Ankyrin als auch das aktive Zentrum des Enzyms auf dieser Domäne befinden, könnte die Moesinbindung sowohl Einfluss auf die Aktivität als auch auf die Ankyrinbindung der Na+,K+-ATPase ausüben, wie auch die Bindung des erythrozytären Anionenaustauschers (AE1) an Ankyrin durch das Protein 4.1 verändert werden kann.
Die subjektive Beurteilung von Behandlungsergebnissen durch den Patienten hat in der Knieendoprothetik zunehmend an Bedeutung gewonnen. Patienten sind in der Lage ihren Gesundheitszustand reliabel und valide zu beurteilen. Instrumente zur Selbsteinschätzung werden als krankheitsspezifisches oder den allgemeinen Zustand erfassendes (generisches) Instrument unterschieden. Als klassifikatorisch zwischen beiden Instrumenten liegend, ist der SMFA zu sehen. Er wurde von Orthopäden in den Vereinigten Staaten entwickelt und ist bei entzündlichen, traumatischen und degenerativen Erkrankungen des Bewegungsapparates einsetzbar. Ziel dieser Arbeit ist es die deutsche Version, SMFA-D, auf ihre Testgütekriterien bei 67 Patienten mit Gonarthrose und Gelenksendoprothetischen Knieersatz zu überprüfen. Die Retesreliabilität für den Funktionsindex des SMFA-D lag bei r=0,88 und für den Beeinträchtigungsindex r=0,71. Ein Vergleich mit dem Knee-Score, SF-36 und dem WOMAC wurde zum Nachweis der Konstruktvalidität durchgeführt. Hierbei korrelierte der SMFA-D über den gesamten Untersuchungszeitraum mit dem SF36 (p<0,05 bis p<0,001) und zu den ersten beiden Untersuchungszeiträumen mit dem WOMAC (p<0,001). Der Knee-Score zeigte postoperativ signifikante Korrelationen (p<0,05 bis p<0.001). Die Kriteriumsvalidität wurde mit dem SMFA-Validitätstest prae-OP und post-OP nachgewiesen. Die Arzteinschätzung der Funktionseinbuße (p<0,001), die selbst gewählte Gehgeschwindigkeit (p<0,001), die Schmerzeinschätzung(p<0,01) und der Arthroseschweregradscore (p<0,05) korrelierten signifikant mit dem praeoperativen SMFA-D. Zur Überprüfung der diskriminanten Validität wurden Patienten mit und ohne Voroperation (nicht signifikant), mit und ohne Schmerzmitteleinnahme (p<0,006) sowie die Nutzung von Gehhilfen (p<0,02) unterschieden. Der SMFA-D erfüllte alle Testgütekriterien und erwies sich als praktikables Instrument. Er konnte den Effekt einer Knieendoprothesenimplantation im Verlauf aufzeigen (Funktionsindex: 0,86 nach drei Monaten, 0,89 nach einem Jahr; Beeinträchtigungsindex: 0,53 nach drei Monaten, 0,64 nach einem Jahr). Eine größere Effektstärke zeigte der SMFA-D in den vergleichenden Skalen des SF-36 (0,06 bis 0,79, ohne Subskala für Schmerz: 0,95 bis 1,19), eine gleiche beim WOMAC (0,40 bis 1,07) und Knee-Score (0,50 bis 1,93). Der SMFA-D konnte Patientengruppen mit oder ohne Schmerzmedikation und mit oder ohne Gehhilfen unterscheiden. Die Ergebnisse dieser Arbeit deuten darauf hin, das der SMFA-D als geeignetes Instrument in der Lage ist, den Gesundheitszustand und Verlauf von Patienten mit primärer Gonarthrose und endoprothetischen Kniegelenksersatz darzustellen. Als neues Instrument ist der SMFA-D in der Lage ein größeres Spektrum an muskuloskeletalen Erkrankungen abzudecken als ein erkrankunkspezifisches. Im Vergleich weist er ein ebenso hohes Ansprechverhalten wie generische Instrumente auf.
Die vorliegende Studie vergleicht die beiden diagnostischen Verfahren PCT und TCD zur Erfassung von Vasospasmen bei aneurysmatischer SAB. Durch den Einsatz des PCT gewinnt man bei Patienten mit SAB wichtige zusنtzliche Informationen, die für die weitere Diagnostik und Therapieplanung auكerordentlich hilfreich sind. Im Einzelnen finden sich folgende Ergebnisse: 1. Das Perfusions-CT zeigt eine Sensitivitنt von 0,61, eine Spezifitنt von 0, 71 und einen prنdiktiven Wert des positiven Tests von 0,53. TTP hat eine hohe Sensitivitنt von 0,61; CBV ist hِchst spezifisch (Sp 0, 98). 2. Die TCD zeigt nur eine mنكige Sensitivitنt (0,48) und Spezifitنt (0,62). 3. Bei zusنtzlicher Durchführung der TCD zur PCT-Untersuchung steigt die Sensitivitنt auf 0,73 an, was sich jedoch auf Kosten der Spezifitنt (0,48) und des prنdiktiven Werts des positiven Tests (0,42) auswirkt. 4. Die TCD-Untersuchung detektiert trotz tنglicher Durchführung Vasospasmen nicht früher als die PCT-Untersuchung. Dies wurde mittels des Chiquadrattests (Chiquadrat von 0,46) verdeutlicht. 5. PCT ist ein praktikables Verfahren, das Anhalt für weitere diagnostische und therapeutische Maكnahmen gibt.
In dieser Studie wurden 56 Patienten mit Coxarthrose und 59 Patienten mit Gonarthrose, die sich jeweils einem totalendoprothetischen Gelenkersatz unterzogen, vor der Operation und nach einem Zeitraum von drei Monaten unter Verwendung des XSMFA-D-Fragebogens evaluiert. Bei der Auswertung der Fragebögen zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung des Funktions- und des Beeinträchtigungsindex, welche jeweils bei den Coxarthrosepatienten deutlicher ausgeprägter war als bei den Gonarthrosepatienten. Bei den Patienten mit Coxarthrose und endoprothetischem Gelenkersatz verbesserte sich der Funktionsindex des XSMFA ebenso wie der Beeinträchtigungsindex. Die Funktionskapazität des FFbH-OH und auch der HHS-Gesamtscore verbesserten sich merklich. Auch die Daten des HHS zeigten im Arztteil eine Verbesserung, ebenso wie sämtliche WOMAC-Indizes sowie der WOMAC-Gesamtscore. Während sich die Gehgeschwindigkeit ebenfalls positiv entwickelte, verbesserten sich die Indizes des Arztbogens zu Gelenkschmerzen und Funktionseinschränkung merklich. Bei Patienten mit Gonarthrose waren ähnliche Änderungen nach der Operation zu verzeichnen. Auch für diese Gruppe zeigte sich in nahezu allen Parametern eine statistisch bedeutsame Verbesserung, die jedoch nicht so stark ausgeprägt war wie bei den Patienten mit Coxarthrose: Der Funktionsindex verbesserte sich ebenso wie der Beeinträchtigungsindex. Die Funktionskapazität des FFbH-OH zeigte eine deutliche Verbesserung. Deutlich rückläufige Werte im Sinne einer Verbesserung fanden sich im WOMAC-Schmerzscore. Die WOMAC-Indizes zur Steife und Funktion bildeten ebenfalls deutliche Besserungen ab. Auch der WOMAC-Gesamtscore verbesserte sich. Die Gehgeschwindigkeit reduzierte sich erwartungsgemäß. Bei der Kovarianzanalyse war der Scoreausgangswert der Parameter mit dem größten Einfluss auf das postoperative Ergebnis nach drei Monaten. Die p-Werte in Bezug zur Baseline (Scoreausgangswert) lagen bei allen Skalen der Fragebögen XSMFA-D, WOMAC und FFbH-OH durchweg in einem signifikanten Bereich. Andere Kofaktoren wie Alter, Geschlecht und Gelenk übten einen geringer ausgeprägten Einfluss aus. Für den Funktionsindex des XSMFA-D zeigte sich 3 Monate postoperativ ein tendenzieller Einfluss des Gelenkes, während für den Beeinträchtigungsindex ein signifikanter Einfluss nachgewiesen werden konnte. Auch bei der Funktionskapazität des FFbH-OH sowie beim Parameter WOMAC-Gesamtscore zeigte sich ein signifikanter Einfluss des Gelenkes. Drei Monate nach totalendoprothetischem Gelenkersatz können Patienten mit Coxarthrose eine höhere funktionelle Verbesserung erreichen als Patienten mit Gonarthrose. Analog zu anderen Studien und zur klinischen Erfahrung mit totalendoprothetisch versorgten Cox- und Gonarthrosepatienten konnte dies durch die statistische Auswertung der XSMFA-D Fragebögen bestätigt werden. Der XSMFA-D ist ein geeignetes Instrument zur Messung des patientenzentrierten Outcome. Er kann im klinischen Alltag oder als Instrument zur Qualitätssicherung uneingeschränkt empfohlen werden.
Identifizierung und Isolierung von Angiostatin aus dem Urin bei Patienten mit Prostatakarzinom
(2004)
Die Angiogenese beschreibt einen entscheidenden Schritt für Tumorwachstum und Metastasierung. Die Tendenz, neue Blutgefäße zu bilden, wird durch das Gleichgewicht angiogener und nicht-angiogener Faktoren bestimmt. In einer Reihe eleganter tierexperimenteller Versuche gelang es O`Reilly erstmals einen tumorassoziierten Inhibitor der Angiogenese, den er Angiostatin nannte, nachzuweisen und zu isolieren. Uns gelang es, im Western-Blot Angiostatin und Angiostatin-Spaltprodukte sowohl aus dem Urin von PCa-Patienten als auch aus dem Urin gesunder Probanden nachzuweisen und zu isolieren. Die anti-angiogene Wirksamkeit des von uns isolierten Proteins wurde im Endothelzellkultur-Assay bestätigt. Eine Differenzierung gesunder Personen von PCa-Patienten war aufgrund der kleinen Fallzahlen nicht möglich. Der Nachweis von Angiostatin bei Gesunden belegt aber, dass anti-angiogene Proteine unabhängig vom Vorhandensein maligner Tumore im Urin ausgeschieden werden. Es bleibt zu vermuten, dass Angiogenese-Inhibitoren ähnlich den Gerinnungsfaktoren bei Bedarf aktiviert und inaktiviert werden können. Der Angiogenese zugrunde liegende Mechanismen und beteiligte Faktoren sind Bestandteil intensiver Forschung. Unklar ist, ob Angiogenese-Inhibitoren in Zukunft in der Krebstherapie die Rolle spielen werden, die man ihnen bei ihrer Entdeckung zuschrieb.
Diese Dissertation stellt das Verfahren des Brain Electrical Activity Mappings der späten Vestibulär Evozierten Potentiale (BEAM-VestEP) bei Tinnituspatienten vor im Hinblick auf die therapeutische Wirksamkeit der kompetitiv-kinästhetischen-Interaktionstherapie auf der Basis der Brügger Therapie im „Murnauer Konzept“ und überprüft ihre Evidenz.
Die Wirkstoffe der Cannabis-Pflanze, die sog. Cannabinoide, können in vielen medizinischen Bereichen therapeutisch angewendet werden. Neben den eher unerwünschten psychotropen Effekten werden verschiedene Organsysteme komplex beeinflusst. Bei neurologisch-psychiatrischen Krankheitsbildern oder zur Appetit- und Gewichtssteigerung werden Cannabinoidderivate heutzutage klinisch eingesetzt. Inzwischen sind Synthese und Abbauwege der endogenen Cannabinoide bekannt. Deutliche, aber komplexe Wirkungen entfalten die Endocannabinoide am kardiovaskulären System. Sie vermitteln Bradykardie und Hypotonie hauptsächlich durch CB1-Rezeptoren. In verschiedenen Stromgebieten wirken sie als Vasodilatatoren. Die Effekte der endogenen Cannabinoide auf die Lunge sind ebenfalls komplex. Auf die glatte Muskulatur der Bronchien wirken sie sowohl exzitatorisch, als auch inhibitorisch. Das endogene Cannabinoid Anandamid hat den pulmonalarteriellen Druck deutlich und dosisabhängig in isolierten Kaninchenlungen erhöht. Dieser Effekt war durch Hemmung des Enzyms Fettsäuren-Amidohydrolase vollständig inhibierbar. Auch der unspezifische Cyclooxygenasehemmer Aspisol® und der spezifische Cyclooxygenase-2 Hemmer Nimesulide konnten den Druckanstieg durch Anandamid verhindern. Das physiologische Vorkommen der Enzyme FAAH und COX-2 in der Kaninchenlunge wurde mittels RT-PCR nachgewiesen. Der Thromboxan-Rezeptorantagonist SQ 29,548 hatte keinerlei Effekt auf die Anandamidwirkung. Jedoch konnte der spezifische EP1-Rezeptorantagonist SC 19220 den Effekt von Anandamid deutlich, jedoch nicht vollständig senken. Der Schluss liegt nahe, dass es sich bei den Anandamideffekten um FAAH und COX-2 abhängige Reaktionen handelt. Eine direkte oxidative Wirkung scheint auch möglich zu sein.
ZIEL: Diese retrospektive Studie prüft die Ergebnisse und Trends verschiedener Operationstechniken in der morphologie- und funktionsgerechten Schilddrüsenchirurgie der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg. Des Weiteren wurde das „Würzburger Nachsorge-Schema nach Schilddrüsenoperationen“ WNS, ein von der Universitätsklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg empirisch entwickeltes Schema, evaluiert. PATENTEN/METHODEN: 137 Patienten wurden untersucht, die in der Chirurgischen Klinik der Universität Würzburg an einer benignen Struma operiert wurden und deren Nachsorge an der Universitätsklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg bzw. in 2 Nuklearmedizinischen Praxen stattfand. Folgende Resektionsverfahren wurden untereinander verglichen: singuläre Knotenenukleation, subtotale Resektion, Hemithyreoidektomie, atypische Resektion. Der Kalziumspiegel wurde über die o-Kesophthalein-Komplex-Methode bestimmt. Nach dem WNS werden Patienten 4 Wochen postoperativ erstmals sonographisch, szintigraphisch und laborchemisch untersucht, ohne davor Schilddrüsenhormone/ Jodid zu substituieren. 3 Therapiegruppen wurden festgelegt, wobei primär nach dem Restgewebe eingeteilt wird, dem eine entsprechende Stoffwechsellage zugeteilt ist. T3, T4 und Freies T4 wurde über einen RIA gemessen, die TSH-Bestimmung erfolgte mittels IRMA. Schilddrüsenvolumen prä- und postoperativ sowie Knoten wurden sonographisch ermittelt. Der Funktionszustand wurde mittels quantitativer Schilddrüsenszintigraphie mit Tc-99m ermittelt. ERGEBNISSE: Die Analyse der OP-Verfahren zeigt einen klaren Trend zu radikalen Verfahren. Es wurden zu 50% Hemithyreoidektomien gegenüber nur 7% Knotenenukleationen durchgeführt. Knotenfrei waren postoperativ mind. 84% der Patienten. Max. 48 % der Patienten hatten eine euthyreote Stoffwechsellage postoperativ. Zu 6% trat direkt postoperativ eine Hypokalzämie auf. Die Nachsorge nach dem WNS wurde nicht konsequent verfolgt. Die Kriterien zur Einteilung in die vorgesehenen 3 Therapiegruppen des WNS erlauben teilweise keine eindeutige Zuordnung. Unabhängig vom Nachsorgeort wurden die Patienten meist mit mehr schilddrüsenspez. Medikation therapiert als im Schema vorgesehen. Die Unterteilung des Restvolumens in 3-8ml und unter 3ml zeigte keine praktische Relevanz bezüglich der postoperativen Stoffwechsellage. FAZIT: Die Chirurgische Klinik der Universität Würzburg hat bei der morphologie- und funktionsgerechten Schilddrüsenchirurgie einen tragfähigen Kompromiss gefunden das Risiko von Restknoten und Hypokalziämien klein zu halten bei möglichst hoher Rate von postoperativ euthyreoten Patienten. In dieser Studie wurde das WNS modifiziert, wobei Patienten mit einem Restvol. unter 8ml vom Chirurgen sofort hormonsubstituiert werden. Bei größerem Restvolumen (über 8ml) wird die 1. nuklearmedizinische Nachsorgeuntersuche 4-6 Wochen postoperativ abgewartet. Dann wird entsprechend der sonographischen, szintigraphischen und laborchemischen Ergebnisse die Therapie nach modifiziertem Schema angepasst. Weitere Kontrollen schließen sich lebenslang an, wobei v.a. das Restvolumen und die Stoffwechsellage beobachtet werden, um Änderungen frühzeitig zu erkennen und rechtzeitige handeln zu können.
Bislang herrscht Unklarheit darüber, in welchem Zeitfenster eine Reperfusion nach Myokardinfarkt noch einen Benefit bringt. Besonders die späte Reperfusion ist noch wenig untersucht und die Mechanismen, die einen möglichen positiven Effekt ausmachen noch lange nicht verstanden. In dieser Studie haben wir die Effekte einer sehr späten Reperfusion drei Tage (3 Tage) nach Myokardinfarkt mit der Reperfusion nach zwei Stunden (2 Stunden), permanentem Infarkt (Permanent) und sham-Operation (Sham) an 73 Ratten verglichen. Die Tiere wurden auf morphologische und hämodynamische Veränderungen untersucht, sowie auf Unterschiede in der Proteinexpression eine Woche nach Infarkt. Ergebnisse: Die morphologische Untersuchung zeigte innerhalb der Gruppen ähnliche Infarktgrößen (52-59 %) und das typische Remodeling. Die Reperfusion erbrachte eine signifikante Erhöhung des Lunge/KG, LV-Gesamtfläche und MI-Ausdehnungsindex gegenüber Sham. Weiterhin führt eine Reperfusion zu einer signifikant niedrigeren LV-Gesamtfläche gegenüber Permanent, allerdings auch zu einem signifikant größerem MI-Ausdehnungsindex nach drei Tagen Reperfusion gegenüber 2 Stunden und Permanent. Die Reperfusion zeigte auch bei der Hämodynamik deutliche Veränderungen. Es kommt zu einer signifikanten Erniedrigung des LVSP und des Herzindex, sowie zu einer Erhöhung des Arbeitsvolumenindex, des Arbeitsvolumen/LV Gewicht und des Wandstress. Die Analyse der Proteinexpression des Restmyokards für Fibronectin (FN), Matrixmetalloproteinasen (MMPs) und Tissue inhibitors of MMPs (TIMPs) zeigte eine unterschiedliche Expression nach Myokardinfarkt und Reperfusion. Eine Woche nach dem Infarkt kam es zu einer signifikanten Reduktion von TIMP-1, nicht aber von TIMP-2 in allen Infarktgruppen. Fibronectin und MMP-2 wurden nach einem Infarkt stark hochreguliert. Die Reperfusion nach zwei Stunden verursachte einen Anstieg der Expression von MMP-2 nach dem Infarkt. Die Immunlokalisation in gefrorenen Schnitten des linken Ventrikels zeigte nach Permanentinfarkt sowie nach drei Tagen Reperfusion einen Anstieg von MMP-2, das in Verbindung mit der Plasmamembran stand, während eine 2 Stunden Reperfusion davor schützt. Weiterhin konnte eine Kolokalisation von MMP-2 mit Fibronectin, Collagen -1 und -3 gezeigt werden. In der Regressionsanalyse fanden sich signifikante positive Korrelationen von MMP-2 mit dem Ausdehnunsindex. Fibronectin korrelierte überdies über dies mit dem Arbeitsvolumen und dem LVEDP. Zusammenfassend kann man sagen, dass eine Reperfusion drei Tage nach Myokardinfarkt zu einer deutlichen Verbesserung des morphologischen Remodelings führen kann. Dennoch lassen sich in der Frühphase auch negative Auswirkungen erkennen, die jedoch keinen Einfluss auf die Mortalität haben. Nach einem langen Beobachtungszeitraum von 12 Wochen sind diese nicht mehr zu erkennen und somit ergibt sich langfristig ein positiver Nettoeffekt. Möglicherweise geschieht dies durch die Regulation von MMP-2.
Der endorektale Ultraschall (ERUS) ist eine bewährte Methode, um präoperativ Rektumtumoren zu klassifizieren. Viele Untersucher glauben, dass eine vorhergehende Tumorbiopsie einen negativen Einfluss auf die Staginggenauigkeit habe, meist im Sinne eines Overstaging. Jedoch gab es bisher in der aktuellen Literatur keine validen Daten um diese Hypothese zu stützen. Die Doktorarbeit handelt um eine prospektive Studie, die belegen soll, ob die Tumorbiopsie einen Einfluss auf das endosonographische Staging von Rektumtumoren hat. METHODE: Insgesamt 333 Rektumneoplasien wurden endosonographisch untersucht, dann operiert und histologisch aufgearbeitet. 21 Tumoren waren nicht biopsiert worden und dienten als sogenannte Goldstandardgruppe. Die übrigen Tumoren wurden in verschiedenen zeitlichen Abständen vor Endosonographie biopsiert. Der Chi-Quadrat-Test wurde zur statistischen Auswertung genutzt. ERGEBNISSE: Die Gesamtgenauigkeit des Tumorstagings betrug 71,2%. Bei der Analyse der Abhängigkeit des endosonographischen T-Stagings vom Zeitabstand in Wochen zum Biopsie-Tag findet man in der ersten Woche eine Genauigkeit von 78,5%. In der zweiten Woche beträgt die Genauigkeit 65,2%. Ein Minimum der Genauigkeit von 52,9% liegt in der dritten Woche mit einem Overstaging-Anteil von 37,3% vor. Im Vergleich zur Kontrollgruppe mit 84,9% sind die Unterschiede bei der Genauigkeit mit p=0,008 und bei dem Overstaging mit p=0,001 statistisch signifikant. SCHLUSSFOLGERUNG: Der ERUS ist eine zuverlässige und genaue Methode für das präoperative Staging von Rektumtumoren. Allerdings leidet die Genauigkeit des T-Stagings unter einer vorher durchgeführten Biopsie. Daher sollte idealerweise die Biopsie nach der Ultraschalluntersuchung durchgeführt werden, um bestmögliche Staging- Ergebnisse zu erzielen. Eine weitere Möglichkeit wäre ein frühes Staging innerhalb der ersten Woche nach Biopsie. In der zweiten und dritten Woche nach Tumorbiopsie sollte eine endosonographische Klassifikation vermieden werden.
n der Universitätsklinik Würzburg werden regelmäßig einwöchige strukturierte ambulante Schulungsprogramme für Typ-2-Diabetiker mit und ohne Insulintherapie gemäß den Richtlinien der DDG durchgeführt. Wir evaluierten 50 Schulungsteilnehmer, die im Zeitraum zwischen Juni 1999 und April 2002 an dem oben genannten Schulungsprogramm teilnahmen und für die Dauer von 12 Monaten nachverfolgt werden konnten. Nach einer Randomisierung erhielt die Hälfte der Patienten einen zusätzlichen Schulungstag, sog. Refresher (t1, nach 130 Tagen). Durchschnittlich sechs und zwölf Monate nach erfolgter Schulung wurden die Typ-2-Diabetiker hinsichtlich ihrer metabolischen Parameter evaluiert. Es wurde eine nicht strukturiert geschulte Kontrollgruppe rekrutiert, deren Parameter mit denen der Schulungsteilnehmer initial und nach einem Jahr verglichen wurden. Eine signifikante Verbesserung der Messparameter (HbA1c, Cholesterin, LDL-Cholesterin, Triglyceride) der Schulungsteilnehmer wurde weder zum Zeitpunkt der Nachuntersuchung (t2, nach 229 Tagen) noch bei der Abschlusserhebung (t3, nach 389 Tagen) festgestellt. Der BMI erfuhr im Untersuchungsverlauf ebenfalls keine Veränderung. Lediglich bei einer kleinen Teilgruppe von Schulungspatienten mit initial hohen Ausgangswerten des HbA1c (> 8%) bzw. BMI (> 30 kg/m²) wurden moderate, signifikante Verbesserungen der metabolischen Kontrolle erzielt. Die Patienten mit zusätzlichem Schulungstag (Refresher) wiesen keine signifikant besseren Stoffwechselwerte auf als die nicht zusätzlich geschulten Teilnehmer. Die Kontrollgruppe verzeichnete im Untersuchungszeitraum eines Jahres analoge Werte im Vergleich zu der Schulungsgruppe. Allerdings wurde die Kontrollgruppe weniger stark medikamentös behandelt, was auf einen milderen Ausprägungsgrad der Krankheit hinweist.
Der Makrophagen-Migrations-Inhibitionsfaktor (MIF) ist ein Chemokin, das eine wichtige Rolle bei der Regulation der Effektorfunktionen von Makrophagen und bei der T-Zell-Aktivierung und -Migration innehat. Untersuchungen zur Bedeutung des Chemokins in der Pathogenese von Autoimmunkrankheiten, wie der rheumatoiden Arthritis, wurden bereits durchgeführt und finden ihre Umsetzung in klinischen Studien zu einem möglichen neuen Therapieansatz. Die vorliegende Arbeit hat zum Ziel, die Rolle von MIF in der Pathogenese der EAE aufzuklären und dadurch eventuell neue Aspekte der bislang nur unvollständig verstandenen Krankheitsmechanismen aufzudecken. Außerdem soll eine Aussage darüber getroffen werden, ob anti-MIF-mAK als Therapie für die EAE und damit möglicherweise auch für die MS in Frage kommt. Es konnte demonstriert werden, dass die Behandlung mit anti-MIF-mAK von PLPp139-151-induzierter EAE in SJL-Mäusen in der akuten Phase der Erkrankung wirkt und zu einer schnelleren Besserung im Vergleich zu Kontroll-Mäusen führt. Des Weiteren wurde gezeigt, dass das „Homing“ der pathogenen Neuroantigen-spezifischen T-Zellen in das ZNS durch die anti-MIF-mAK-Behandlung eingeschränkt ist. Als ein möglicher Mechanismus konnte die verminderte Expression von VCAM-1 auf der Oberfläche der Endothelzellen im Gehirn ausgemacht werden. Zusätzlich reduzierte die MIF-Blockade die klonale Expansion und die Pathogenität der Neuroantigen-reaktiven CD4+-T-Zellen. Weitere Experimente führten zu der Annahme, dass eine verminderte Zahl an funktionell hoch aviden T-Zellen, wahrscheinlich aufgrund erhöhter Apoptose, die eingeschränkte Pathogenität des T-Zell-Pools bedingt. Interessanterweise sind diese Ergebnisse unabhängig vom Mausstamm und vom Neuroantigen, mit dem immunisiert wurde. Zusammengefasst kann man daraus ableiten, dass die Blockade von MIF einen vielversprechenden neuen Ansatz in der Therapie der MS begründen könnte.
Ziel der Arbeit war es, die objektiven elektrophysiologischen Untersuchungsmethoden des Binokular- und Stereosehens zu verbessern, da nur durch eine frühzeitige Diagnose und Therapie der Verlust binokularer Neurone und somit des Stereosehens verhindert, und dadurch ein Strabismus vermieden werden kann. Die Experimente und deren Ergebnisse lassen sich folgendermaßen zusammenfassen: Mittels Ableitung aller VEPs über zwei Referenzelektroden war es einerseits möglich, bei einer Ableitung über Oz-Fpz Antworten großer Amplitudenhöhe zu erhalten. Durch eine Verbesserung des Signal-Rausch-Verhältnisses wurden andererseits über Oz-Pz auch noch bei geringer Reizstärke hochsignifikante Antworten herausgefiltert. Beim Binokularitäts-VEP (BVEP) wurde mithilfe einer Rot-Grün-Brille beiden Augen das gleiche Schachbrettmuster in verschieden Frequenzen umkehrend (invertierend) gezeigt. Dabei fanden sich bei fast 80 % der Probanden hochsignifikante Antworten bei den zum Nachweis des Binokularsehens entscheidenden Intermodulations(IM)-Frequenzen. Das dreidimensionale Sehen untersuchten wir durch unterschiedlich stark invertierende Schachbrettmuster (dynamische Random-Dot-Stereogramme, dRDS). Diese können nur bei binokularer Betrachtung mit einer Rot-Grün-Brille als dreidimensionale Muster wahrgenommen und als Stereo-VEP abgeleitet werden. Bei den Stereo-VEPs zeigte sich mit zunehmender räumlicher Tiefe und Disparität neben einer Veränderung der zeitlichen Verarbeitung der Reize auch eine deutliche Amplitudenzunahme. Dies deutet mit den Ergebnissen von Wesemann et al. (1987) darauf hin, dass bis zu Disparitäten von über 10 min eine steigende Sensibilität für querdisparate Reize vorliegt, was gleichzeitig mit einer zunehmenden Dichte an spezifischen Neuronen einhergehen könnte. Durch psychophysische Verfahren mit dRDS unterschiedlicher Disparität wurden sub-jektive räumliche Wahrnehmungsschwellen ermittelt. Diese lagen annähernd im Bereich etablierter klinischer Testmethoden und waren teilweise deutlich besser als die Schwellen, die andere Versuchsgruppen (Norcia et al., 1985; Wesemann et al., 1987) gefunden haben. Untersuchungen mit standardisierten schwarz-weiß Schachbrettmustern (Kontrast-VEP) ergaben über sechs mal so hohe VEP Amplituden wie bei dRDS-Musterreizung. Zusammen mit Experimenten von Skrandies (1991; 2001) bestätigt sich damit die Vermutung, dass durch räumliche dRDS-Muster nicht nur weniger, sondern andere Neuronengruppen erregt werden als durch vergleichbare Kontrastmuster. Das ursprüngliche Ziel dieser Arbeit war das Stereo-VEP bei Kindern zu erproben, um zukünftig eine objektive Untersuchung des Stereosehens entwickeln zu können. Da wegen starken Rauschens zu wenig signifikante Amplituden generiert werden konnten, verlagerten wir den Schwerpunkt der Studie auf die Optimierung des Versuchsaufbaus und der Reizparameter. Unsere Ergebnisse dienen als Baustein auf dem Weg zu einer ausgereiften, klinisch anwendbaren Untersuchungsmethode zur objektiven Beurteilung des Binokularsehens und somit zum frühzeitigen Nachweis eines möglicherweise korrigierbaren Strabismus.
Die Labormedizin hat in den letzten Jahrzehnten an Bedeutung gewonnen und die klinische Arbeit ist ohne die Unterstützung von Laboruntersuchungen nicht mehr vorstellbar. Die für uns selbstverständliche Labordiagnostik ist in ärmeren Ländern dieser Welt aufgrund vieler Ursachen (Stromausfall, Temperaturschwankungen, fehlende Reparatur- und Wartungsmöglichkeiten, Geldmangel etc.) nicht durchführbar. Sogenannte „High-Tech“-Geräte sind empfindlich, in Wartung und Reparatur schwierig, oft kompliziert in ihrer Bedienung und der Import ist teuer. Unterschiedliche Krankheitsprävalenzen zwischen Nord und Süd setzen andere Schwerpunkte bezüglich der Laboruntersuchungen. Der von der WHO geprägte Begriff ApproTech (Angepasste Technologie) soll diesem Missverhältnis entgegentreten und bedeutet in diesem Fall die Anpassung der Labortechnologie an örtliche Bedingungen, den jeweiligen Wissensstand und die personellen Fähigkeiten, zudem wissenschaftlich fundiert, sozial akzeptabel und wirtschaftlich vertretbar. Ziel dieser Arbeit war es, einen von Herrn Werner Riemann (Marburg) entwickelten mobilen Handapparat, den Phylax Ion Analyser, unter Labor- und Feldbedingungen, im Sinne der ApproTech, zu untersuchen. Dieser bestimmt netzunabhängig Natrium und Kalium im Serum mit Hilfe der Methode der Ionenselektiven Elektroden. In den zunächst in Deutschland von 460 Patientenseren durchgeführten Vergleichsmessreihen zwischen dem Phylax Ion Analyser und einem Hitachi-Gerät (Labor der Missionsärztlichen Klinik) zeigten sich im physiologischen Bereich zufriedenstellende Ergebnisse. Bei Messungen im pathologischen Bereich ergab sich ein Trend der Abweichungen hin zur physiologischen Mitte, d. h. trotz hoher pathologischer Werte lag der Messwert nur gering über den physiologischen Grenzwerten. Das bedeutet, dass der Phylax Ion Analyser für Verlaufskontrollen und Messungen in hochpathologischen Bereichen noch ungeeignet ist. Im täglichen Gebrauch gab es häufig Probleme mit verstopften Durchflusskanälen und unerklärbarem Abdriften oder Nichtreagieren der Messnadel, was sich im Feldversuch in Südafrika noch verstärkte. Verschmutze Abgleichlösungen, mangelnde Nachlieferung von Standardseren oder Ersatzteilen bei knappen Ressourcen kommen in Entwicklungsländer noch hinzu. Unerfahrene Untersucher übersehen leicht sich einschleichende methodenabhängige Fehler und können auf diese und technische Probleme nicht adäquat reagieren. Zusammen mit den beschriebenen Abweichungen im pathologischen Bereich zeigen all diese Probleme, dass ein hoher Anspruch an Ausbildung und Problembewusstsein der Anwender vor Ort gestellt werden muss. Nur die in Deutschland nicht ausreichende Akkuleistung aufgrund fehlender Solarenergie trat erwartungsgemäß in Afrika nicht auf. Der Phylax Ion Analyser wäre nach Durchführung einiger Verbesserungen sicherlich eine wertvolle und sinnvolle diagnostische Ergänzung für die Arbeit von Ärzten unter einfachen Bedingungen.
Zusammenfassung In der vorliegenden retrospektiven Studie wurden die Krankenunterlagen von 353 Patienten nach verschiedenen Gesichtspunkten ausgewertet, die nach Verletzungen der Weichteile im Kopf-Hals-Gebiet in einem Zeitraum zwischen 1990 und 1999 behandelt wurden. Die Daten wurden aus dem fortlaufenden Operationsjournal und den Patientenakten entnommen, in einem Datenerfassungsbogen eingetragen und mit Hilfe des SPSS und SAS Programm statistisch ausgewertet. In dem Altersabschnitt zwischen 18 und 35 Jahren kamen die meisten Unfälle vor, wobei das Alter der Patienten von einem Jahr bis 95 Jahren reichte. Ein Drittel der Verletzungen kamen im Straßenverkehr zustande, gefolgt wurden diese von Unfällen im Haushalt und in der Freizeit. Hinsichtlich der Unfallzeiten konnte eine klare Steigerung in den Abend- bzw. Nachtstunden festgestellt werden. Zwischen 17:00 und 6:00 Uhr wurden fast die Hälfte aller Unfälle dokumentiert. Risswunden erlitten die Hälfte der Patienten. Ein Drittel hatte Platzwunden, Schnittverletzungen kamen zu knapp einem Fünftel vor. Altersunterschiede bei den Wundformen waren nur bei Schnitt- und Bissverletzungen festzustellen. In der Gruppe der 18 bis 45 jährigen waren Schnittverletzungen am häufigsten. Bissverletzungen kamen gehäuft bei unter 18 jährigen vor. Nase und Ohr waren am meisten von Verletzungen betroffen. Die Augenregion und die Lippen waren relativ häufig verletzt. Bei über der Hälfte der Patienten wurden zusätzliche Verletzungen beschrieben. Hervorzuheben ist hierbei die Nasengerüstfraktur. Im Rahmen der chirurgischen Versorgung wurden überwiegend Subkutannähte kombiniert mit fortlaufenden Hautnähten und gelegentlichen Einzelknopfnähten angewandt. Eine primäre Wundversorgung erreichte man in 27 Fällen durch den zusätzlichen Einsatz einer Lappenplastik. Die Behandlungen wurden häufiger in Lokalanästhesie als in Narkose durchgeführt. Die Analyse zeigt eine gute Übersicht über die einzelnen Unfallumstände, Verletzungsformen und Lokalisationen im Kopf-Hals-Bereich. Die Ergebnisse sind jedoch mit den regionalen Gegebenheiten von Würzburg zu sehen und können nicht hinsichtlich andere Städte verallgemeinert werden.
Die Reifung, Differenzierung und Funktion von Lymphozyten wird maßgeblich von aktivierenden und inhibitorischen Zelloberflächenrezeptoren reguliert. "Killer cell Lectin-like receptor G1" (KLRG1) ist ein Typ-II-Transmembranprotein, dessen Expression auf Subpopulationen von T-Lymphozyten und Natürlichen Killerzellen beschränkt ist. Die vorliegende Arbeit hatte zum Ziel, die differentielle Expression und mögliche Funktion von KLRG1 auf diesen Zellen im Maussystem zu charakterisieren. Mit Hilfe zellbiologischer Untersuchungsmethoden konnte gezeigt werden, dass die KLRG1-Expressionsfrequenz mit dem Reifegrad der Zellen korreliert. Frühere Beobachtungen, wonach KLRG1 durch Erkennung eigener Klasse-I-Moleküle des Haupthistokompatibilitätskomplexes (MHC) über inhibitorische Rezeptoren der Ly49-Familie induziert wird, konnten auf klassische Klasse-I-Moleküle und neue Ly49-Familienmitglieder ausgeweitet werden. Ferner belegen Daten dieser Arbeit, dass reife NK-Zellen die KLRG1-Expressionsfrequenz in verschiedenen lymphoiden Organen dem Klasse-I-Niveau der umgebenden Zellen anpassen können und dass T- und B-Lymphozyten möglicherweise eine zentrale Rolle hierbei spielen. Somit stellt KLRG1 einen NK-Zellrezeptor dar, dessen Expression durch Ly49-Rezeptorengagement dynamisch reguliert wird. Es ist möglich, dass KLRG1 kompensatorische (ko-)inhibitorische Eigenschaften besitzt, die für die Aufrechterhaltung der Selbsttoleranz von NK-Zellen von Bedeutung sind. Unter den CD8-T-Zellen identifiziert ein polyklonales abT-Zellrezeptorrepertoire und die Expression von CD8 als ab-Heterodimer den 2-3%igen Anteil an KLRG1+ Zellen als konventionelle T-Zellen thymischen Ursprungs. Umfangreiche phänotypische und funktionelle Analysen ergaben, dass KLRG1-exprimierende CD8-Zellen sich aus ca. 20% proinflammatorischer Effektorzellen und ca. 80% Gedächtniszellen zusammensetzen. Aufgrund von Daten der Arbeitsgruppe Pircher scheint das Zellteilungsvermögen letzterer ausgeschöpft zu sein. Demzufolge markiert KLRG1 eine neue Subpopulation von CD8-T-Zellen, der sowohl Effektorzellen, als auch "replikativ seneszente" Gedächtniszellen angehören. Abschließende Untersuchungen ergaben, dass KLRG1 interessanterweise auch von 1-2% der CD4+ T-Zellen exprimiert wird und dass die KLRG1+ CD4-T-Zellen zum Großteil CD25 koexprimieren. Funktionelle Anschlußexperimente zeigten, dass es sich bei diesen Zellen um regulatorische T-Zellen handelt. Zusammenfassend kennzeichnet KLRG1-Expression eine Subpopulationen von NK-Zellen, die körpereigene Zellen über Klasse-I erkennen können, eine Untergruppe von Effektor- und seneszenten CD8-T-Zellen sowie neuartige regulatorische CD4-T-Zellen.
Abciximab wurde, in Phase II-Studien, in der Behandlung der akuten cerebralen Ischämie erprobt und es erscheint bisher sicher und effektiv. Obwohl die Effektivität in der Abciximab in Acute Ischemic Stroke Studie nicht prospektiv untersucht wurde, ist jedoch ein Trend zu einem verbessertem Outcome zu beobachten. In unserer Untersuchung wurden 65 Patienten mit cerebralen Ischämien in verschiedenen Gefäßterritorien mit Abciximab behandelt. Die Patienten zeigten entweder Zeichen und Symptome einer Crescendo-TIA, eines progressive stroke außerhalb des "3-Stunden-Zeitfensters" für eine Thrombolyse oder eine erneute Verschlechterung nach zunächst erfolgreicher Thrombolyse. Alle Patienten wurden anhand der modified Rankin Scale (mRS) zum Zeitpunkt des Eintreffens in der Klinik und am Tag der Entlassung von der Stroke Unit untersucht. Ergebnisse: 88% der Patienten (57/65) verbesserten sich um im Mittel 2,3 Punkte bezogen auf die mRS. 71% der Patienten (46/65) erreichten eine mRS von 0-2. Es wurden keine fatalen oder symptomatischen intracerebralen Blutungen beobachtet. Fazit: In dieser nicht-randomisierten Untersuchung über die Akuttherapie der cerebralen Ischämie, zeigte die Behandlung mit Abciximab alleine oder in Kombination mit Thrombolyse eine klinische Verbesserung in 88% der Patienten. Blutungskomplikationen waren selten und nie schwerwiegend. Diese Ergebnisse unterstützen die Forderung nach weiteren placebokontrollierten, randomisierten Studien von Abciximab in der Akutbehandlung der cerebralen Ischämie.
Die Schlafkrankheit ist wie keine andere tropische Seuche aufs engste mit dem Schicksal des „schwarzen“ Kontinents verknüpft, sie wird häufig auch als „vernachlässigte Krankheit“ einer „vernachlässigten Bevölkerung“ bezeichnet. Nach Schätzungen der Weltgesundheitsorganisation WHO sind mindestens 60 Millionen Menschen in 36 afrikanischen Ländern von der Schlafkrankheit bedroht, ungefähr 150.000 Menschen sterben jährlich an der Schlafkrankheit. Angola gehört zu den am stärksten betroffenen Ländern Afrikas, da in den letzten Jahren nur wenig für die Bekämpfung der Krankheit getan wurde, sei es aufgrund Geldmangels, politischer Instabilität im Land oder mangelhafter Festlegung der Prioritäten der Regierung. Um diese Versorgungslücke zu schließen, haben sich mehrere nicht-staatliche Organisationen (wie „Ärzte ohne Grenzen“ oder die Caritas) dieses Gesundheitsproblems in Angola angenommen. Derzeit sind in Angola über 100.000 Menschen mit dem Erreger der Schlafkrankheit infiziert; ca. vier Millionen Menschen (rund ein Drittel der Gesamtbevölkerung), sind unmittelbar dem potentiellen Infektionsrisiko ausgesetzt, aber nur 6% der angolanischen Bevölkerung hat derzeit Zugang zu adäquater medizinischer Versorgung und Behandlung. ANGOTRIP (aus ANGOla und TRIPanossomíase (portug. Trypanosomiasis) zusammengesetztes Kunstwort) ist ein Projekt der Caritas in Angola, das sich zum Ziel gesetzt hat, die Schlafkrankheits-Infektionsrate zu senken. Die Arbeitsgruppe „Tropenmedizin und Seuchenbekämpfung“ des Missionsärztlichen Instituts in Würzburg arbeitet eng mit Caritas de Angola zusammen und ist bemüht, dieses Projekt fachlich und konzeptionell zu begleiten und zu den Patienten und medizinischen Teams vor Ort Kontakt zu halten. In den Jahren 1995/1996 begannen Mitarbeiter des Missionsärztlichen Instituts und Caritas de Angola im Norden Angolas in drei Diözesen mit dem Aufbau eines Kontrollprogramms zur Bekämpfung der Schlafkrankheit, ähnlich dem Großprojekt der portugiesischen Kolonialregierung. Die Aktivitäten konzentrieren sich auf Standorte in den Provinzen Uige, Kuanza Norte und Zaire, Foci des Schlafkrankheitsvorkommens. Die Trypanosomen zählen zu den am besten untersuchten Organismen, es wird aber kaum Energie in die effektive und patientenorientierte Bekämpfung der Schlafkrankheit investiert. Die Daten dieser vorgelegten Arbeit basieren auf den Aufzeichnungen der ersten sieben Jahre dieses Schlafkrankheitskontrollprogramms. Das Projekt ANGOTRIP hat innerhalb der letzten Jahre seit Beginn der Aktivitäten trotz widriger Rahmenbedingungen durch den wieder aufgeflammten Bürgerkrieg einige erstaunliche Erfolge verzeichnen und eine hohe Qualität erreichen können. Wegen schlechter Infrastruktur und bisher schwieriger politischer Verhältnisse sind viele betroffene Gebiete nahezu unzugänglich für gezielte epidemiologische Überwachungen (gewesen), so dass genaue Fallzahlen nicht erhoben werden können und die übermittelten Zahlen gut verzehnfacht werden sollten. Die Aktive Fallsuche (Anteil 61,2%) ist ein sehr wichtiges und effizientes Instrument des Schlafkrankheits-Kontrollprogramms, auch wenn sie beträchtliche Geldmittel der ohnehin knappen Ressourcen verschlingt und mancherorts die Aktivitäten der mobilen Teams erheblich eingeschränkt werden. So konnten innerhalb des Projektzeitraumes 1995 bis 2001 unter meist ungünstigen und gefährlichen äußeren Umständen • 191.578 Patienten auf Schlafkrankheit hin untersucht werden • bei 12.948 Patienten eine Schlafkrankheit diagnostiziert werden • 13.426 Patienten auf Schlafkrankheit hin behandelt werden Als Screeningtest für die Bevölkerung wurde der CATT eingesetzt. Mit dem Einsatz von Tsetse-Fliegen-Fallen als Vektorkontrollmaßnahme konnten seit 1999 erste erfolgversprechende Daten gesammelt werden, In den ANGOTRIP-Behandlungszentren lag die Sterblichkeitsrate in allen Behandlungszentren zusammengenommen deutlich unter den üblichen 6 - 12%, zwischen 2,7% und 4,9%, nur Stadium II zwischen 4,2% und 6,6%. Ein Erregernachweis in vergrößerten Lymphknoten gelang nur in rund 27% der Fälle, im Blutausstrich bei rund 12% der in Negage untersuchten Patienten. Damit liefern beide Untersuchungsverfahren als diagnostische Frühzeichen nur unzureichende Ergebnisse. Im Liquor können Trypanosomen mit einmaliger Zentrifugation zuverlässig nachgewiesen werden; je höher die Zellzahl, desto wahrscheinlicher ist das Auftreten von Erregern. Es zeigte sich, dass infolge der Therapie und anschließender Kontrolluntersuchungen die Liquor-Leukozytenzahl der Patienten deutlich reduziert und damit eine Heilung erzielt werden konnte. Aktivitäten wie die des ANGOTRIP-Programms können jedoch allenfalls einen kleinen Beitrag zur Lösung des Gesamtproblems leisten, das die Schlafkrankheit für die angolanische Bevölkerung darstellt. Die Eindämmung der Schlafkrankheit ist nicht nur eine medizinisch-ethische, sondern auch eine politische und soziale Aufgabe mit humanitärer Herausforderung.
Rekombinationshäufigkeit in Abhängigkeit vom Entbindungsalter der Mütter für das DMD-Gen (Xp 21.2)
(2006)
Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, den Zusammenhang zwischen Alter und Rekombi-nationsrate für den Duchenne-Muskeldystrophie-Genabschnitt auf dem X-Chromosom (Xp21.2) zu ermitteln. In der vorliegenden Arbeit wurden von über 200 am Humangenetischen Institut der Universität Würzburg untersuchten Familien 110 informative Stammbäume ausgewertet. Bei diesen Familien waren bereits im Rahmen der genetischen Beratung mehrere flankierende und intragene Marker des DMD-Genes bekannt. Um eine Vergleichbarkeit der einzelnen Personen zu erreichen, wurden die Grenzen des zu untersuchenden DNA-Bereiches bei den Markern DYS I,II,III sowie STR 56 gesetzt. Die Frauen wurden anschließend nach dem Entbindungsalter in drei Gruppen eingeteilt. Gruppe 1 beinhaltet die unter 30-jährigen, Gruppe 2 die 30- bis 35-jährigen und Gruppe 3 die über 35-jährigen Frauen. Rekombinationen fanden sich in Gruppe 1 bei 17 von 129, in Gruppe 2 bei 9 von 40 und in Gruppe 3 bei 2 von 20 Frauen. Aus diesen Ergebnissen läßt sich χ² mit 2,513 bestimmen. Erst ab einem Wert von 5,99 kann man jedoch von einer Signifikanz sprechen. Somit gibt es keinen Zusammenhang zwischen dem Alter der Frauen bei der Entbindung und der Rekombinationsrate. Aufgrund anderer Arbeiten zum Thema Rekombinationsrate bei Autosomen in Abhängigkeit vom Alter wurde eine Abnahme der Rate im höheren Alter erwartet. Dies konnte jedoch bei der vorliegenden Arbeit nicht nachgewiesen werden. Mögliche Fehlerquellen liegen hierbei in der stark variierenden Gruppengröße, dem Stichprobenumfang und falsch positiver Zuordnung bei der Phasenfestlegung. Außerdem besteht die Möglichkeit eines unterschiedlichen Rekombinatinsverhaltens bei Gonosomen im Vergleich zu Autosomen. Das Ergebnis dieser Arbeit ist trotz fehlender Signifikanz im Hinblick auf die genetische Beratung so zu beurteilen, daß jüngere Frauen (< 30 Jahre) kein erhöhtes Risiko für eine Rekombination tragen als Ältere (> 35 Jahre) und es damit in der Risikoberechnung bezüglich des Alters keine Unterschiede gibt.