610 Medizin und Gesundheit
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Zusammenfassung Die Langzeitresultate von aortocoronaren Venenbypässen unter Verwendung von Vena saphena magna Interponaten hängen neben vielen anderen Faktoren maßgeblich von der Integrität des Gefäßendothels ab. Ein intaktes Endothel spielt für die Offenheit des Grafts eine entscheidende Rolle, da Endothelverletzungen die Entwicklung vorzeitiger thrombotischer Graftverschlüsse triggern und auch an den späten Graftverschlüssen durch Intimahyperplasie und Einsprossung glatter Muskelzellen beteiligt sind. So spielt die Vermeidung intraoperativer Endothelschädigungen der Venengrafts durch die Lagerungsmedien eine entscheidende Rolle. Diese Arbeit hatte zum Ziel, das Endothel von Venengrafts nach Inkubation mit verschiedenen Lagerungslösungen mit direkten Nachweismethoden wie Rasterelektronen- und Transelektronenmikroskopie zu untersuchen. Untersucht wurden sieben cm lange Venensegmente von sechs Patienten, die sich einer ACVB-Operation unterzogen. Die Präparation der Venen fand unter standardisierten Bedingungen statt. Anschließend erfolgte die Inkubation jeweils eines Drittels der entnommenen Segmente für 45 Minuten in einer der folgenden Lagerungsmedien, physiologische Kochsalzlösung, Medium 199 + 20mM HEPES + 5% bovines Serumalbumin und Medium 199 + 20mM HEPES + 20% humanes Serumalbumin. Die Auswertung des Endothelzellschadens erfolgte mittels raster- und transelektronenmikroskopischer Untersuchungen sowie histopathologischer Aufarbeitung. Venensegmente nach Lagerung in physiologischer Kochsalzlösung zeigen signifikante Schädigungen der Endothelzelloberfläche. Bereits nach 45-minütiger Lagerung findet sich in den rasterelektronenmikroskopischen Aufnahmen eine 56,5%ige Ablösung der Endothelzellschicht, transelektronenmikroskopisch kann man Zellschädigungen im Sinne von Zellhydrops und Karyolyse nachweisen. Dagegen findet man nach Lagerung in Medium 199 mit 20%igem Albuminanteil bei Betrachtung mit dem Rasterelektronenmikroskop deutlich geringere Zellschädigungen. Das Endothel von Venen nach Inkubation mit Nährmedium mit 5%igem Albuminanteil stellt sich nahezu intakt, ohne wesentliche Zerstörungen der Zelloberfläche dar. Unsere Arbeit konnte belegen, dass die Lagerungsmethode einen deutlichen Einfluss auf das Gefäßendothel ausübt. Um möglichst große Anteile intakten Endothels zu gewährleisten, bedarf es einer Modifizierung der bisherigen Handhabung der Venenlagerung während einer aortocoronaren Venenbypass-Operation. Eine Möglichkeit dazu könnte in der Lagerung in Zellkulturmedium mit einem 5%igen Albuminanteil gesehen werden.
Um Schwankungen der Spermienparameter im zeitlichen und jahreszeitlichen Verlauf sowie altersassoziierte Parameterveränderungen bei Patienten des Labors für In-vitro-Fertilisation der Universitätsklinik Würzburg zu beurteilen führten wir eine retrospektive Datenanalyse durch. Die Daten basieren auf 3.873 Spermiogrammen, welche vom 1.1.1986 bis zum 31.12.1999 im oben genannten Labor durchgeführt wurden.Es wurden Volumen, Konzentration, Motilität, Leukozytenkonzentration, Morphologie, sowie Vitalität der Ejakulatproben durch die selben erfahren Laboranten unter Verwendung einheitlicher Methoden nach den Richtlinien der WHO untersucht. Während des 14-jährigen Untersuchungszeitraumes nahmen die Spermienkonzentration, die Leukozytenkonzentration sowie der Anteil an morphologisch normalen Spermien und die Vitalität des Probandenejakulats ab. Weiterhin konnte eine signifikante Deszendenz der Motilität bewiesen werden.Ein Rückschluss auf die Entwicklung der Spermienqualität in der Allgemeinbevölkerung ist auf Grund der fraglichen Repräsentativität des Klientels unserer Studie jedoch nicht möglich. Unser Datenmaterial zeigt zusätzlich jahreszeitliche Schwankungen der Spermienparameter mit höheren Konzentrationen während der Winter- und Frühlingsmonate, sowie einem größeren Anteil motiler und morphologisch normaler Spermien während des Sommers. In unserem dritten Forschungsbereich über die Zusammenhänge zwischen Alter und Spermienparameter können wir eine positive Korrelation zwischen Konzentration und Alter, sowie negative Korrelationen zwischen Alter und Leukozytenzahl, wie auch zwischen Alter und Vitalität aufzeigen. Weitere Studien sind auf diesem Gebiet notwendig und gerechtfertigt, um zu einem besseren Verständnis der androgenen Fertilität zu gelangen. Die Einführung weiterer Standartisierungsverfahren würde eine bessere und fehlerfreie Spermienanalyse gewährleisten.
Im Hinblick auf objektive und subjektive Langzeitergebnisse wurde prospektiv ein Kollektiv von 308 Patienten untersucht, die sich einer Antirefluxoperation unterzogen hatten. Anamnese, Lebensqualitätsindex, Endoskopie, Manometrie. pH-Metrie und Bilitec-Messung charakterisieren den individuellen Befund prä- und postoperativ, sowie ein Jahr postoperativ. Die gewählte Operationtechnik im Sinne des "Tailored Concept" richtet sich nach dem zugrunde liegenden Funktionsdefekt. Eine 360°-Nissen-Fundoplikatio bekamen 256 Patienten. 180°-Teilmanschetten wurden bei 21, 270°-Manschetten bei 31 Patienten angelegt.Innerhalb des Kollektivs lag die Geschlechtsverteilung bei ca.75% Männer zu 25% Frauen. Der Altersschwerpunkt lag bei 50-60 Jahren. Präoperativ litten ca.70% an einer ösophagitis, 30% waren endoskopisch unauffällig, wärend Defekte des UÖS 70% des Gesamtkollektivs aufwiesen. Das Therapieregime der GERD ist nach Einführung der Protonenpumpeninhibitoren stärker medikamentös orientiert. Die Entscheidung zu einer operativen Therapie fällt bei progredientem Verlauf, nicht-säureassoziierten Symptomen und als Alternative bei Kontraindikationen zur medikamentösen Therapie. Bezüglich der Dysphagie weist der short-floppy-Nissen keine größeren Probleme als die Teilmanschetten auf, sodass das "Tailored Concept" verlassen wurde und standardisiert laparoskopisch diese Vollmanschette mit posteriorer Hiatoplastik angestrebt wird.
Tantalmodifikationen auf Implantat-Stahl für kardiale Stents, Herstellung und Charakterisierung
(2004)
Mit Hilfe der PVD-Technik (Physical Vapour Disposition) hergestellte Tantal/Tantaloxidschichten auf Edelstahlplättchen wurden bezüglich ihrer mechanischen Eigenschaften und ihrer Biokompatibilität untersucht. Dabei kamen als Untersuchungsmethoden die Rasterelektronenmikroskopie (REM), das XRD (X-Ray Diffraction) und die Sekundär-Neutralteilchen-Massen-Spektrometrie (SNMS) zum Einsatz. Abschließend wurden die Repassivierungseigenschaften der Oberfläche des Systems Stahl/Tantal/Tantaloxid unter mechanischer Belastung bestimmt.
Das olfaktorische System ist aufgrund seiner lebenslangen regenerativen Kapazität, seines Reichtums an neurotrophen Faktoren und der relativ guten Zugänglichkeit für Manipulationen ein attraktiver Gegenstand neurobiologischer Forschung. In der vorliegenden Arbeit wurde die Lokalisation und mögliche Funktion des ziliären neurotrophen Faktors (CNTF) in der primären Geruchsbahn mit Hilfe immunhistochemischer Methoden untersucht. Es konnte gezeigt werden, dass die CNTF-Ir bei Ratten und Mäusen in den olfaktorischen Gliazellen (Ensheathingzellen) lokalisiert ist. Elektronenmikroskopische Aufnahmen belegten ein zytoplasmatisches und nukleäres Vorkommen der CNTF-Ir innerhalb der EC. Ein neues und überraschendes Ergebnis der Arbeit ist, dass CNTF in individuellen olfaktorischen Neuronen vorkommt. Bislang wurde CNTF lediglich in Gliazellen des zentralen und peripheren Nervensystems nachgewiesen. Die weitere Charakterisierung der epithelialen CNTF-ir Neurone kennzeichnete diese als reife olfaktorische Nervenzellen. Die CNTF-Ir war mit dem olfaktorischen Markerprotein (OMP) kolokalisiert, einem Marker ausschließlich reifer ON und wies keine Kolokalisation mit dem Growth associated protein 43 (GAP-43) auf, dessen Expression unreife Riechsinneszellen kennzeichnet. CNTF könnte einerseits an lebenslang fortwährenden De- und/oder Regenerationsvorgängen des olfaktorischen Epithels beteiligt sein. Die Exposition der Riechschleimhaut gegenüber infektiösen, physikalischen und chemischen Noxen bedingt den ständigen Verlust olfaktorischer Neurone und deren lebenslange Regeneration aus neuronalen Vorläuferzellen im olfaktorischen Epithel. Die Zellkerne CNTF-ir ON wiesen in der Mehrzahl keine degenerativen Veränderungen wie Kondensierung und Fragmentierung auf, wie es bei geschädigten und untergehenden Zellen beobachtet wird. Im olfaktorischen Epithel zeigte sich des weiteren keine neuronale Kolokalisation von CNTF mit der aktivierten Caspase-3, einem Exekutorenzym der Apoptose, wie man es bei apoptotisch degenerierenden Neuronen findet. Nach Läsionen des olfaktorischen Epithels von Mäusen, die nekrotische Zelluntergänge auslösen, konnte kein gesteigertes Vorkommen von CNTF-ir ON gezeigt werden. Eine Einbindung von CNTF in die Mechanismen neuronaler Degeneration erscheint nach den Ergebnissen verschiedener Experimente wenig wahrscheinlich. Eine zweite Erklärung für das individuelle neuronale Auftreten der CNTF-Ir bot die Annahme, dass CNTF mit der Expression olfaktorischer Rezeptorproteine vergesellschaftet sein könnte. Dreidimensionale Rekonstruktionen von Paaren von BO bei Ratten und Mäusen zeigte, dass die Axone CNTF-ir ON in Glomeruli olfactorii projizierten, die bilateralsymmetrisch in beiden BO eines Tieres lokalisiert waren. Diese Symmetrie findet man ebenfalls bei den Projektionen der ON, die das gleiche olfaktorische Rezeptorprotein exprimieren. Die Lokalisation der CNTF-ir innervierten Glomeruli war interindividuell ähnlich, ihre Anzahl wies jedoch erhebliche Unterschiede auf. Dieses Phänomen lässt sich mit Befunden vergleichen, die im Rahmen von olfaktorischen Aktivitätsstudien bei Mäusen und Ratten erhoben wurden. Dabei beobachtete man eine Erhöhung der Anzahl aktivierter Glomeruli mit steigenden Geruchsstoffkonzentrationen. Auffallend war eine deutliche Übereinstimmung des Verteilungsmusters der CNTF-ir Glomeruli mit dem in der Literatur dargestellten Verteilungsmuster von Glomeruli, die durch Uringerüche aktiviert werden. Die räumliche Rekonstruktion der BO und die Darstellung der Position der CNTF-ir innervierten Glomeruli legt demnach eine neue mögliche Funktion von CNTF im olfaktorischen System nah: dessen Einbindung in Phänomene der Aktivität olfaktorischer Nervenzellen und plastischer Prozesse, die an der ersten Synapse der Geruchsbahn stattfinden. In der vorliegenden Arbeit konnte durch die Anwendung von klassischen Methoden der anatomisch-histologischen Forschung die Lokalisation von CNTF in der primären Geruchsbahn geklärt werden. Die Befunde führten zu weiteren Hypothesen hinsichtlich seiner funktionellen Einbindung in die olfaktorische Informationsverarbeitung, denen in zukünftigen Studien nachgegangen werden wird.
Die Rolle der DNA-Methylierung in der Kontrolle des MHC-II-spezifischen Typ-IV-Promotors in Thymomen
(2004)
Die Moleküle des „major histocompatibility complex“ (MHC) spielen in der thymischen T-Zell-Reifung eine zentrale Rolle. Durch Interaktion des T-Zell-Rezeptors auf der unreifen T-Zelle und den Co-Rezeptoren CD4 und CD8 mit dem MHC auf dem Thymusepithel werden die zwei wichtigsten Reifungs- und Selektionsprozesse, positive und negative Selektion, vermittelt. Störungen dieser Selektionsmechanismen können zu Immundefekten oder Autoimmunphänomenen führen. Die Regulierung der MHC IIExpression erfolgt hauptsächlich transkriptionell und wird vor allem durch den sogenannten Class II Transaktivator (CIITA) bestimmt. Die Transkription von CIITA wird über vier alternative, gewebsspezifische Promotoren durch alternatives splicing reguliert. Unter diesen Splicevarianten ist der CIITA Typ IV Promotor für die konstitutive MHC II-Expression in Thymusepithelzellen und für die IFN-g induzierte Expression in anderen Geweben verantwortlich. Thymome sind menschliche Tumoren des Thymusepithels, welche häufig mit einer paraneoplastischen Myasthenia gravis (MG) assoziiert sind. Die paraneoplastische MG zeigt eine starke positive Korrelation mit der Fähigkeit eines Thymoms, reife CD4+ T-Zellen zu produzieren und in das periphere Blut zu exportieren. Thymome weisen aus bislang ungeklärten Gründen häufig eine starke Reduktion der epithelialen MHC II- Expression auf. Ziel dieser Arbeit war die Beantwortung der Frage, ob eine DNA-Methylierung der Promotorregion des MHC-Klasse II Transaktivators (CIITA) Typ IV daran beteiligt ist. Hierzu wurden 27 Thymome mit sowohl hoher und als auch niedriger MHC II-Expression und 9 Normalthymi aus unterschiedlichen Altersgruppen untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass der CIITA Typ IV Promotor in kindlichen Kontrollthymi vollständig unmethyliert ist, während die Thymi erwachsener Kontrollpersonen eine vermehrte Methylierung aufweisen. Im Gegensatz dazu war der CIITA Typ IV in nahezu allen Thymomen stark hypermethyliert. Da aber kein signifikanter Unterschied in der Methylierung zwischen Thymomen mit hoher und solchen mit niedriger MHC II-Expression festgestellt werden konnte, lassen diese Ergebnisse vermuten, dass eine Hypermethylierung des CIITA Typ IV Promotors sehr wahrscheinlich nicht der alleinige Grund für die verminderte MHC II-Expression in Thymomen ist, sondern das auch andere Regulationsmechanismen wie zum Beispiel Histon-Acetylierung beteiligt sein könnten beteiligt sein könnten.
Bei den Endothelinen, einer Familie bestehend aus 21-Aminosäure-Peptiden, handelt es sich um potente Vasokonstriktoren, die mit der Pathogenese verschiedener kardiovaskulärer Krankheiten (z.B. Hypertonie) in Verbindung gebracht werden. Die Wirkung der Endotheline wird durch zwei G-Protein-gekoppelte, transmembran lokalisierte Rezeptoren (ETA- und ETB-Rezeptor) vermittelt [26;27]. Die Zellen der glatten Gefäßmuskulatur exprimieren hauptsächlich ETA-Rezeptoren, die den direkten vasokonstriktorischen Effekt der Endotheline übertragen [87], wohingegen Endothelzellen überwiegend ETB-Rezeptoren exprimieren, die eine Endothel-abhängige Vasodilatation mittels NO und Prostacyclin vermitteln. Die Tatsache, dass Mäuse, denen der EndothelinB-Rezeptor fehlt kurz nach Geburt an den Folgen einer kongenitalen intestinalen Aganglionose versterben [204-206], erschwerte bisher die Untersuchung des ETB-Rezeptors durch dieses Versuchsmodell. Überlebensfähige, ETB-Rezeptor defiziente Mäuse konnten jedoch durch den Einsatz eines Dopamin-Hydroxylase-ETB-Transgens gezüchtet werden [159]. Ziel dieser Arbeit war es, am ETB-Rezeptor defizienten Maus-Modell die Bedeutung des ETB-Rezeptors für die Endothelfunktion und für die Pathogenese einer Salz-induzierten Hypertonie zu untersuchen. Dazu wurden ETB-ko-Mäuse mit einem absoluten Mangel an vaskulären ETB-Rezeptoren parallel zu ihren Wildtyp Geschwistertieren für 15 Tage bei jeweiliger Fütterung eines Salz-angereicherten (4% NaCl) bzw. eines Standard-Futters (0,2% NaCl) gehalten. Der systolische Blutdruck wurde alle 5 Tage unblutig mittels Tail-Cuff-Methode gemessen. An Tag 15 erfolgte nach thorako-abdominaler Eröffnung und Entnahme der Aorta die Untersuchung der Endothel-abhängigen und -unabhängigen Gefäßreaktion als Dosis-abhängige Relaxation an isolierten vorgespannten Segmenten der Aorta descendens auf Acetylcholin bzw. Natrium-Nitroprussid in der Organkammer. Es folgte die Analyse der Dosis-abhängigen Kontraktion der isolierten Gefäßringe auf Endothelin-1 mit und ohne Vorinkubation mit spezifischen ETA- und ETB-Rezeptor-Antagonisten. Des Weiteren wurde die Dosis-abhängige Kontraktion auf Norepinephrin ermittelt. Zu Beginn der Studie konnte in Bezug auf die Blutdruckmessung kein Unterschied der systolischen Blutdruckwerte zwischen den ETB-ko-Mäusen und deren Wildtyp Geschwistertieren detektiert werden. Ein signifikanter Unterschied konnte im Verlauf der Studie nur innerhalb der Gruppe der ETB-ko-Mäuse belegt werden. Hierbei war der systolische Blutdruck der ETB-ko-Mäuse unter erhöhter Salzzufuhr (4% NaCl) signifikant erhöht, sowohl gegenüber den Wildtyp Geschwistertieren unter Fütterung mit Salz-angereichertem Futter (4% NaCl) als auch gegenüber den ETB-ko-Mäusen und deren Wildtyp Geschwistertieren unter Fütterung mit Standard-Futter (0,2% NaCl). Insofern bedingt der Defekt des ETB-Rezeptors nicht automatisch die Entwicklung einer Hypertonie. In der vorliegenden Versuchsreihe bedarf es für eine Ausbildung einer Hypertonie zusätzlich zur ETB-Rezeptor-Defizienz noch eines weiteren Faktor in Form einer erhöhten Salzaufnahme. Die Endothel-abhängige Relaxation der ETB-ko-Mäusen war unabhängig vom Salzgehalt der Nahrung gegenüber ihren Wildtyp Geschwistertieren signifikant reduziert. Daraus lässt sich schlussfolgern, dass die Salz-induzierte Hypertonie in diesem Modell nicht in ursächlichem Zusammenhang mit der endothelialen Dysfunktion steht. Die Evaluation des Einflusses weiterer Mechanismen auf die Pathogenese der Salz-induzierten Hypertonie, wie beispielsweise des Natriumstoffwechsels in der Niere, bedarf zusätzlicher Studien.
Untersuchungen zum Scherstress-responsiven Element des PDGF-Promotors Zellen sind im menschlichen Organismus ständig mechanischen Kräften ausgesetzt. Eine dieser Kräfte ist die spezielle Schubkraft, die durch Flüssigkeitsstrom auf Zellen ausgeübt wird und als Scherstress bezeichnet wird. Die Stimulation von Zellen durch Scherstress führt zu diversen Reaktionen, die von Wanderungsvorgängen, über Umbau des Zytoskeletts bis hin zur gesteigerten Expression verschiedener Gene reichen. Für die Induktion des Gens der B-Kette des Plättchen-Wachstumsfaktors (PDGF) wurde von Resnick 1993 ein sechs Basenpaare langes cis-aktives Scherstress-responsives Promotorelement (SSRE) identifiziert, das an der Transkriptionsinduktion des Gens durch Scherstress beteiligt ist. In der hier vorliegenden Arbeit sollten die Eigenschaften dieses SSRE gezeigt werden, indem ein Reportergen-Assay mit dem grün fluoreszierenden Proteins EGFP in Zellen der Linie ECV304 ausgetestet wurde. Eine Fragestellung der Arbeit bestand darin, zu prüfen ob das SSRE notwendig und ausreichend für die Scherstressresponsivität eines Promotors ist und ob die Expressionsstärke des Reporterproteins EGFP mit der Stärke und Dauer der Scherstressstimulation korreliert. Zudem sollte der Effekt verschiedenar-tiger pharmakologischer Substanzen auf den PDGF-Promotor unter Scherstress gezeigt werden. Dazu wurde ein neues arithmetisches Verfahren entwickelt, das erlaubt, Zellen unter Einwirkung von Scherkraft angemessen zu vermessen und statistisch auszuwerten. Durch den Einsatz des EGFP und einer hochsensitiven ICCD-Photonenkamera war es möglich, die Messung der Expressionskinetik des Reportergens in Echtzeit durchzufüh-ren. Dabei konnte gezeigt werden, dass in ECV304-Zellen unter Scherstress von 0,5, 12 und 30 dyn/cm² die Expression des intakten PDGF-Promotors mit der Stärke und Dauer der Scherstressstimulation korreliert. Dieser Effekt ist nicht zu beobachten, wenn das SSRE aus dem PDGF-Promotor entfernt wird. Ebenfalls zu keiner Steigerung der Genexpression kommt es, wenn das Reportergen hinter den Promotor des Cytomegalie-Virus (CMV) geschaltet ist, der kein bekanntes Scherstress-responsives Promotor-Element enthält. Inseriert man in den CMV-Promotor das SSRE, so zeigt der Promotor unter Scherstress-Einwirkung ebenfalls eine gesteiger-te Expression, die allerdings hinter der des PDGF-Vollkonstrukts zurückbleibt. Es konnte damit gezeigt werden, dass das SSRE in einen nicht Scherstress-responsiven Promotor verbracht diesen für Strömungskräfte suszeptibel macht. Der PDGF-Promotor enthält eine bekannte Phorbolester-Bindungsstelle. In der vorlie-genden Arbeit konnte gezeigt werden, dass ECV304-Zellen bei Inkubation in mit Phor-bolester versetztem Medium die Transkription des Reportergens deutlich steigern. Ebenfalls zu einer Steigerung der Expression des PDGF-Vollkonstrukts kommt es bei appliziertem Scherstress von 12 dyn/cm² und gleichzeitiger Hemmung der Proteinkinase C (PK-C). Zwar zeigt die Hemmung mit Chelerythrin eine schwächere Lichtintensitäts-zunahme, wie sie beim Einsatz von Calphostin C, beide Messungen ergaben aber eine Steigerung der Lichtintensität gegenüber der Messung des PDGF-Vollkonstrukts bei 12 dyn/cm² in normalem Kulturmedium.
Im Rahmen der von der Datenbank bone97 erfassten Zeitraums dieser Studie wurde an der Klinik und Poliklinik für Mund-, Kiefer-, Gesichtschirurgie der Universität Würzburg zwischen März 1990 und März 2002 in 1073 Fällen bei 794 Patienten (421 männlich und 373 weiblich) autolysierter, Antigen extrahierter, allogener Knochen (AAA-Knochen) in den Kiefer- und Gesichtsbereich implantiert. In 97 Fällen wurde zwischen einzelnen Applikationsformen kombiniert, so dass insgesamt 1278 Präparate eingesetzt wurden. Das verwendete Knochenmaterial stammt aus Multiorganspendern. Das Herstellungsverfahren beinhaltet unter anderem die teilweise oder vollständige Demineralisation von kortikalem Knochen sowie dessen Chemosterilisation. Durch die Konservierung seiner physiologischerweise in der Knochenmatrix lokalisierten Bone Morphogenetic Proteins (BMPs) besitzt AAA-Knochen osteoinduktive Eigenschaften. Der Spenderknochen wurde als Chip (60,9%), als Pulver (mit unterschiedlicher Partikelgröße) (37,4%) sowie als Kalottenchip (1,3%) implantiert. Die häufigste Diagnose, die zur Implantation von AAA-Knochen führte, war die Diagnose Kieferdefekt (259) gefolgt von Zysten (147) und Mittelgesichtshypoplasien (115). Die Liste der Therapieformen wird von der Zystenauffüllung angeführt (147), gefolgt von der Kieferdefektauffüllung (142) und der Mittelgesichtsaugmentation (118). Hierbei lag der Zugang in 63,47% der Fälle intraoral und in 36,53% der Fälle extraoral. Im Laufe des Zeitraums der Nachuntersuchungen kam es zu 44 Implantatverlusten, dies entspricht etwa 3,44%, im Mittel nach 328,52 Tagen. Es traten bei 111 Präparaten Dehiszensen (8,69%)und bei 30 Präparaten Pus (2,35%) auf. Weder die Resuspension der Implantate noch die peri- und postoperativ durchgeführte Antibiose hatten Einfluss auf die Komplikationsrate.
Die Pathomechanismen der Neuropathie bei Neuroborreliose sind noch immer unklar. In der vorliegenden Studie untersuchten wir 22 Patienten mit einer Neuropathie bei Neuroborreliose (BN) (3 Patienten in Stadium 2, 19 Patienten in Stadium 3) und verglichen diese mit 9 Patienten einer vaskulitischen Neuropathie (VN) und 14 Patienten einer idiopathisch axonalen Neuropathie (AN). Histologische und immunhistochemische Färbungen wurden mit Antikörpern gegen Leu4, CD68, 27E10 (frühzeitig aktivierte Makrophagen) und 25F9 (späte Makrophagen), Membrane-Attack-Komplex C5b-9, Adhäsionsmolekül ICAM sowie inflammatorische Zytokine Tumor Nekrose-Faktor-alpha (TNF-alpha), Interleukin-1ß (IL-1ß) und Interleukin-6 (IL-6), als auch Metalloproteinase MMP-9 durchgeführt, ferner mit Antikörpern gegen das membranassoziierte Glykoprotein HLA-DR3. Zusätzlich wurden Semi-Dünn-Schnitte angefertigt. Klinisch wiesen die meisten BN Patienten eine distal symmetrische sensomotorische Neuropathie auf, nur 6/22 Patienten waren schmerzfrei. Die Mehrzahl (18/22) der BN Neuropathien waren primär axonal mit perivaskulären (6/22), in 8 Fällen vaskulitischen Infiltraten. Das Perineurium war schwerpunktmäßig im Rahmen einer Borrelien-assoziierten Neuropathie betroffen. Das lies sich aus dem gegenüber den Kontrollgruppen signifikant verdickten Perineurium, der vermehrten Vaskularisation des Perineuriums und der starken IR für das Zytokin TNF-α schliessen, in geringerem Ausmaß für IL-1β, und für die terminale Komplementkomponente C5b9. Perivaskuläre und vaskuläre Infiltrate sowie die betont perineurale Expression bestimmter inflammatorischer Zytokine und Adhäsionsmoleküle erschienen charakteristisch für eine Neuropathie bei Neuroborreliose. Autoimmune Reaktionen mit Angriff am Perineurium können für die Pathogenese der Neuropathie bei Neuroborreliose bedeutsam sein.
Gegenstand der vorliegenden Untersuchung ist das Leben und Werk des deutschen Pharmakologen und Toxikologen Wilhelm Neumann (11. Februar 1898 - 15. April 1965). Wesentliche Erkenntnisse hierzu konnten aus Aktenbeständen des Bundesarchivs der Bundesrepublik Deutschland in Berlin-Lichterfelde, Freiburg im Breisgau, und Koblenz, des Dekanatsarchiv der Medizinischen Fakultät der Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg, des Archivs der „Deutschen Gesellschaft für experimentelle und klinische Pharmakologie und Toxikologie“ in Mainz, des Scheringianums, dem Archiv der Schering AG in Berlin, des Staatsarchivs Würzburg und des Universitätsarchivs der Bayerischen Julius-Maximilians-Universität Würzburg gewonnen werden. Von 1919 bis 1923 studierte Wilhelm Neumann in Berlin Chemie und promovierte in der chemischen Abteilung des Preußischen Instituts für Infektionskrankheiten „Robert Koch“ zum Dr. phil. Im Jahr 1924 trat er eine Stelle als Privatassistent am Pharmakologischen Institut der Universität Würzburg unter der Leitung Ferdinand Flurys an. Parallel zu seiner Arbeit am Pharmakologischen Institut studierte er von 1929 bis 1934 an der Universität Würzburg Humanmedizin und promovierte zum Dr. med. 1937 folgte seine Habilitation und die Ernennung zum Dozenten. Weitere Stationen seiner wissenschaftlichen Laufbahn am Pharmakologischen Institut waren die Ernennungen zum planmäßigen Assistenten 1939, zum Konservator 1941 und zum außerplanmäßigen Professor 1942. Im Jahr 1937 nahm Wilhelm Neumann als Arzt der Reserve seine militärische Karriere im Sanitätsdienst der Wehrmacht auf. Während des Zweiten Weltkrieges war er als „beratender Arzt“ und als Wissenschaftler für die Wehrmacht tätig. Neumanns politischer Werdegang begann im Juli 1933 mit seinem Beitritt zur Veteranenorganisation Stahlhelm. Im Februar 1934 wurde er Mitglied der SA, und ab dem 1. Mai 1937 gehörte er der NSDAP an. Nach Ende des Zweiten Weltkrieges wurde Neumann im Zuge des Entnazifizierungsprozesses 1946 aus dem Staatsdienst entlassen. Das 1947 ergangene Spruchkammerurteil reihte ihn in die Gruppe der „Mitläufer“ ein. Infolgedessen konnte er 1948 wieder von der Universität Würzburg eingestellt werden. Im Jahr 1949 wurde er dort zum ordentlichen Professor für Pharmakologie und Toxikologie berufen. Von 1954 bis 1955 übte er das Amt des Dekans der Medizinischen Fakultät der Universität Würzburg aus. Am Pharmakologischen Institut der Universität Würzburg untersuchte Neumann zunächst die Chemie und Pharmakologie der herzwirksamen Glykoside. Ihm gelang auf diesem Gebiet die Reindarstellung eines neuen Wirkstoffs, der 1935 von der Firma Schering im Herzinsuffizienztherapeutikum Folinerin auf den Markt gebracht wurde. Auf toxikologischem Gebiet arbeitete er von 1925 bis 1945 mit Ferdinand Flury an gewerbetoxikologischen Projekten und in der chemischen Kampfstoff-Forschung. Als ordentlicher Professor widmete sich Wilhelm Neumann dann neben eigenen toxikologischen Arbeiten der Förderung der Toxikologie als Fachrichtung. Zu Beginn der 1950er Jahre befasste er sich mit tierischen Giften und erforschte die Toxikologie der Reizgase und der Luftverschmutzung. Von 1955 bis 1965 war Wilhelm Neumann Vorsitzender der DFG-Kommission zur Prüfung gesundheitsschädlicher Arbeitsstoffe.
Retrospektive Studie mit dem Ziel, die Resultate nach offener Reposition und interner Fixation unter besonderer Berücksichtigung der Plattenosteosynthese bei distalen Radiusfrakturen zu dokumentieren und das Therapiekonzept durch Vergleich der Behandlungsindikation mit dem erreichten Ergebnis zu überprüfen. Vom 1.1.99 bis 31.12.00 wurden 108 Patienten mit distaler Radiusfraktur operativ versorgt,überwiegend mit Plattenosteosynthese.Nach durchschnittlich 21 Monaten Beobachtung wurden 83 Patienten nachuntersucht, 58 davon waren operativ mit Plattenosteosynthese versorgt worden. Das mittlere Alter der plattenosteosynthetisch versorgten Patienten betrug 49,2 Jahre. Eingeteilt nach der AO-Klassifikation fanden sich 6 A2-, 8 A3-,1 B3-,3 C2- und 38 C3-Frakturen. Es zeigten sich durchschnittlich Palmarinklination 5°, Ulnarinklination 17,2°, Ulnavarianz 0,7mm, Bewegungsumfang im Mittel 53,7° Extension, 47,8°Flexion, 31,8°Ulnarduktion, 17,9°Radialduktion, 84,3°Supination und 89,8°Pronation. Die grobe Handkraft entsprach mit 29,1kg 83,1% der kontralateralen Seite.Der DASH-Wert ergab 18,womit gute Alltagsfunktion widergespiegelt wurde. Nach traditionellem Handgelenkbewertungsschema(Mayo wrist score)ergaben sich bei den mit Plattenosteosynthese versorgten Patienten 71,6% sehr gute, 7,5% gute, 13,2% befriedigende und 5,6% schlechte Ergebnisse. Eine dauerhafte Retention der intraoperativ erzielten anatomiegerechten Gelenkstellung ließ sich bei 52% der verplatteten Frakturen nachweisen, Redislokationen fanden sich überwiegend in der dorsopalmaren Ebene. Die Augmentation von Beckenkammspongiosa hatte keinen entscheidenden Einfluß auf die Redislokationsrate. Komplikationsrate gering. Die Plattenosteosynthese ist für die anatomiegerechte Wiederherstellung des Handgelenkes ein wertvolles Therapieverfahren, da sie am ehesten die Retention der Fraktur realisieren kann. Mit winkelstabilen Platten-Systemen mit dem Vorteil des palmaren Zuganges und einer stabilen subchondralen Abstützung nach dem Fixateur interne-Prinzip ist eine exaktere Reposition und Retention auch bei intraartikulären Extensionsfrakturen ohne die Notwendigkeit einer Spongiosa-Plastik möglich.
In einer retrospektiven Studie in der HNO-Klinik Würzburg wurden im Zeitraum von Januar 1997 bis Dezember 2001 394 Patienten, die an der Gl. parotis operiert wurden, untersucht. Die untersuchten Parameter waren die Ergebnisse der klinischen Beurteilung, der Fazialisuntersuchung und der Feinnadelaspirationszytologie im Vergleich mit dem endgültigen histopathologischen Befund hinsichtlich ihrer Dignität. Bei dem Vergleich der Verdachtsdiagnose der klinischen Beurteilung mit der Histologie ergab sich wie erwartet eine Sensitivität von nur 25%, da ein maligner Tumor nur selten schon durch die alleinige klinische Untersuchung erkannt wird. Bei dem Vergleich der Fazialisuntersuchung mit der Histologie wurde eine Fazialisparese als sicheres Anzeichen eines malignen Tumors gewertet. Die Sensitvität lag bei nur 6%. Bei dem Vergleich der Feinnadelpunktion mit der Histologie ergab sich eine Sensitivität von 73%. Die Feinnadelpunktion hatte die höchste Sensitivität und konnte bei Speicheldrüsenschwellungen nicht-neoplastische von neoplastischen unterscheiden.
Hensen-Körper sind seit längerem in der Literatur beschrieben, jedoch ist ihre Funktion bis dato nicht hinreichend geklärt. Es wird vermutet, dass Hensen-Körpern nach Schädigung des Innenohres vermehrt in kochleären äußeren Haarzellen vorkommen. Hensen-Körper sind kreisförmige Strukturen, die aus kleinen Vesikeln aufgebaut sind. Diese liegen meist zentral im Zytoplasma der kochleären äußeren Haarzellen mit Kontakt zu den subplasmalemmalen Zisternen, einem an die Plasmamembran grenzenden Membransystem. Ziel dieser Arbeit war es zu klären, ob eine Beziehung zwischen einer Schädigung des Innenohres (chemisch-toxisch oder akustisch) und der Auftretenswahrscheinlichkeit von Hensen- Körpern besteht. Es wurden 1413 Semidünnschnitte des Cortischen Organs von Meerschweinchen lichtmikroskopisch untersucht, nachdem diese mit Salicylsäure, Chinin bzw. mit Breitbandrauschen einer Intensität von 90 bzw. 110 dB SPL behandelt wurden. Als Kontrollgruppe dienten Neugeborene, 4-6 Wochen junge und ca. 11 Wochen alte unbehandelte Tiere. Im Anschluss daran erfolgte eine statistische Auswertung. Hensen-Körper kamen vermehrt in der Gruppe der neugeborenen Meerschweinchen vor, bei älteren Tieren zeigten sich keine signifikanten Vermehrungen. Bei den Meerschweinchen, die Noxen ausgesetzt wurden, kommen sie bei den mit 90 bzw. 110 dB beschallten und den mit Salicylsäure behandelten Tieren vor, sofern in diesen Fällen eine reversible, morphologisch nachweisbare Schädigung in der Zellmembran stattgefunden hatte. Bei irreversiblen Zellschädigungen jedoch kam es nicht zur Ausbildung von Hensen-Körpern. Somit ist zu vermuten, dass Hensen-Körper im Rahmen der Zellregeneration in kochleären äußeren Haarzellen auftreten. Auch bei den chininexponierten Tieren trat eine Vermehrung von Hensen-Körpern auf. Dies ist auf eine elektrophysiologische Veränderungen am Membranpotential der äußeren Haarzellen zurückzuführen. Da Hensen-Körper Calciumspeicher sind, unterstützen sie so die Aufrechterhaltung und Wiederherstellung des Membranpotentials und werden somit im Falle einer Schädigung der äußeren Haarzellen vermehrt gebildet. In den inneren Haarzellen konnten keine Hensen-Körper nachgewiesen werden. Die erarbeiteten Befunde legen nahe, dass Hensen-Körper bei Neugeborenen physiologisch vorhanden sind und bei reversiblen Schädigungen der äußeren Haarzellen im Rahmen der Regeneration vermehrt auftreten.
Nach der Übertragung MHC-differenter Organtransplantate sind die Transplantatempfänger auf eine lebenslange Immunsuppression angewiesen, um die Zerstörung des fremden Organs zu verhindern. Da hierzu jedoch das gesamte Immunsystem supprimiert wird, sind solche Patienten einem erhöhten Risiko ausgesetzt, an Infektionen oder Tumoren zu erkranken. Neue therapeutische Ansätze sind somit erforderlich, die Transplantatabstoßung selektiv zu hemmen. Im Mittelpunkt solcher Strategien steht die gezielte Beeinflussung alloreaktiver CD4+ T-Lymphozyten, da sie für die Aktivierung weiterer Immunzellen, wie zytotoxische T-Lymphozyten, B-Lymphozyten oder Makrophagen, von Bedeutung sind. Die alloreaktiven T-Lymphozyten selbst werden durch allogene Peptide aktiviert, die von den Spender-MHC-Molekülen stammen. Ein wesentliches Ziel dieser Arbeit war es deshalb, die Auswirkungen des Peptidantigens P1, das an der zur Abstoßung führenden Immunantwort beteiligt ist, auf die Aktivierung alloreaktiver T-Lymphozyten zu untersuchen. Die subkutane Immunisierung mit P1 führte zur Induktion antigenspezifischer T-Lymphozyten in den poplitealen und iliakalen Lymphknoten. Dabei verdreifachte sich der Anteil MHC-Klasse-II-positiver T-Lymphozyten auf 10% der Lymphknotenzellen. Die antigenspezifischen und MHC-Klasse-II-positiven T-Lymphozyten ließen sich im T-Zell-Proliferationsassay nach Zugabe von P1 nachweisen. Diese T-Zell-vermittelte Restimulation wird als Autostimulation bezeichnet und machte 50% der durch dendritische Zellen vermittelten Proliferation aus. Sowohl die Blockade der MHC-Klasse-II-Moleküle mit dem monoklonalen Antikörper OX6, als auch die selektive Entfernung dieser Zellen hemmte die Autostimulation. Neben der Präsentation des Antigens über die Selbst-MHC-Klasse-II-Moleküle des RT1.B-Lokus war für die Autostimulation die Signalübertragung über den IL-2-Rezeptor von Bedeutung. Während dessen hatte die Blockade des kostimulatorischen Moleküls CD28 keine wesentlichen Auswirkungen auf die Autostimulation. Im Gegensatz zu Literaturdaten wurde eine immunregulatorische Funktion dieser zur Autostimlation fähigen T-Lymphozyten im Rahmen der in dieser Arbeit durchgeführten Untersuchungen nicht beobachtet. In der vorliegenden Arbeit wurde somit gezeigt, dass die durch Immunisierung mit dem Alloantigen P1 antigenspezifische T-Lymphozyten entstehen, die MHC-Klasse-II-Moleküle auf ihrer Zelloberfläche exprimieren. Weiter wurde gezeigt, dass diese MHC-Klasse-II-positiven T-Lymphozyten zur Autostimulation befähigt sind. Welche Bedeutung und Funktion diese Zellen für die Immunantwort nach Transplantation haben, ist gegenwärtig nicht bekannt. Weiterführende in vitro und in vivo Untersuchungen sollen jedoch die Immunbiologie dieser Zellen klären.
Das murine Blimp1 (B lymphocyte-induced maturation protein) und sein humanes Homolog PRDI-BF1 (positive regulatory domain I binding factor 1) sind als terminale Differenzierungsfaktoren der myeloischen Reihe und der B-Lymphozyten (BCs) beschrieben worden. Über direkte sequenzspezifische Promotorbindung und epigenetische Modifikationen greifen sie größtenteils reprimierend in die Expression einer Vielzahl von Genen ein und werden dabei funktionell mit einer niedrigen Proliferationsrate und einem hohen Grad an Zelldifferenzierung und Apoptose in Zusammenhang gebracht. Im Zuge dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass Blimp1 auch in der zweiten lymphatischen Zellreihe, also in den T-Lymphozyten (TCs) und hier insbesondere in den Subtypen der T-Helfer-2-Zellen (CD4+ TH2), der CD4+ T-Gedächtniszellen (CD4+ TMem) und der regulatorischen TCs (CD4+ CD25+ TReg) exprimiert wird. Die gefundene Blimp1-Expression ist nicht konstitutiv. Vielmehr wird das Blimp1-Gen über T-Zellrezeptorsignale – über die Proteinkinase C (PKC) und den Anstieg freier intrazellulärer Ca2+-Konzentrationen – verstärkend über den Interleukin-6-Rezeptor-pathway, und über die Aktivität des Transkriptionsfaktors C/EBPβ (CCAAT/enhancer-binding protein) allein induziert. Die Transaktivierung des TATA-boxlosen Blimp1-Promotors (ca. 1 kb) durch C/EBPβ wird stärker über dessen proximale Hälfte vermittelt, an der jedoch keine direkte Bindung des Transkriptionsfaktors nachzuweisen ist, und scheint somit indirekt zu sein. Im Gegensatz dazu bindet das C/EBPβ-Protein im schwächer transaktivierenden distalen Blimp1-Promotorbereich direkt an eine kombinierte, der P1/Pu-bB-des IL-4-Promotors ähnliche NFAT/C/EBP-Bindungssequenz. Die C/EBP-Bindungsstelle liegt hierbei in direkter Nachbarschaft zum NFAT-(nuclear factor of activated T cells) Bindungsmotiv. Auch NFATc1 bindet direkt, entwickelt aber kein transaktivierendes Potential sondern reprimiert vielmehr die durch C/EBPβ-vermittelte Transaktivierung.
Leptin reguliert die Sättigungszentren in den Kerngebieten des Hypothalamus. Zusätzlich hemmt es die Insulinsekretion der Beta-Zelle des endokrinen Pankreas. Umgekehrt fördert Insulin die Leptinsekretion des Fettgewebes. Dieser Regelkreis wird als adipoinsuläre Achse beschrieben. Fehlregulationen dieses Regelkreises werden bei übergewichtigen Patienten mit Leptinresistenz als Mechanismus bei der Ausbildung eines Diabetes mellitus Typ 2 diskutiert. In der vorliegenden Arbeit wurde die Wirkung von Leptin auf die Beta-Zelle des endokrinen Pankreas untersucht. Ziel dieser Arbeit war die Identifikation neuer Leptin regulierter Gene. Dafür wurde unter anderem die Insulinom-Zelllinie INS-1 verwandt. In den vorliegenden Untersuchungen hemmte Leptin die mRNA-Expression von Insulin und dem Transkriptionsfaktor NeuoD1 in INS-1 Zellen. Darüber hinaus hemmte Leptin die mRNA- und Proteinexpression von Secretogranin II (Scg II) in INS-1 Zellen. Scg II wurde mit immunzytochemischen Färbungen in den Vesikeln von INS-1 Zellen nachgewiesen. Leptin hemmte des Weiteren die mRNA- und Proteinexpression sowie die Enzymaktivität der katalytischen Untereinheit der Protein Phosphatase 1 alpha (PP-1alpha) in INS-1 Zellen. In humanen Pankreasinseln wurde eine Kolokalisation von PP-1alpha und Insulin nachgewiesen. Eine Hemmung von PP-1alpha durch Calyculin A (Cal A) führte zu einer Reduktion der Insulinsekretion von INS-1 Zellen und humanen Pankreasinseln, sowie zu einer Reduktion des Kalzium-Influxes in INS-1 Beta-Zellen. Anhand dieser Ergebnisse könnte die hemmende Wirkung von Leptin auf die Insulinsekretion durch eine Regulation von PP-1alpha erklärt werden. Dabei führt die Inhibition von PP-1alpha zu einer Hemmung der Kalzium Kanäle, die wiederum eine Reduktion der Insulinsekretion bewirkt. In dieser Arbeit wurden neue Leptin regulierte Gene in INS-1 Beta-Zellen identifiziert und charakterisiert. Diese Ergebnisse zeigen neue Einblicke in die Regulation der Insulinsekretion. Darüber hinaus ergeben sich für die Zukunft mögliche Ansatzpunkte bei der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2.
Die Arbeit befaßt sich im Rahmen einer klinischen Studie mit der weiteren Entwicklung von Kindern, bei denen im Kindergartenalter eine expressive Sprachentwicklungsstörung diagnostiziert wurde, und Kindern mit einem zentro- temporalen Sharp- wave- fokus (Rolando- Fokus)im EEG. Anhand neuropsychologischer Testverfahren wird die sprachliche und kognitive Entwicklung dieser Kinder untersucht.
Das Os akromiale ist eine relativ seltene Variante der Norm am Schulterskelett. Der Zusammenhang zwischen einem Os akromiale und pathologischen Veränderungen an den Sehnen der Rotatorenmanschette scheint plausibel, ist aber weiterhin unbewiesen. Über die Art der operativen Versorgung eines Os akromiale bei bestehenden Rotatorenmanschetten-Rupturen wird weiterhin kontrovers diskutiert. Diese Studie stellt das funktionelle und radiologische Ergebnis von 33 Patienten vor, die nach drei verschiedenen operativen Methoden versorgt wurden. der Nachuntersuchungszeitraum betrug durchschnittlich 41 Monate. Alle Patienten wurden radiologisch und klinisch nachuntersucht und es wurde der Constant-Score erfaßt. Neben der Rotatorenmanschetten-Rekonstruktion wurde bei 5 Patienten das Os akromiale reseziert, bei 5 Patienten eine vordere Akromioplastik und bei 23 Patienten eine Zuggurtungsosteosynthese durchgeführt. Bei sieben der 23 Osteosynthesen kam es radiologisch zu keiner knöchernen Fusion. Der adaptierte Constant-Score dieser 7 Patienten betrug durchschnittlich 84%, der Score der 16 Patienten mit erfolgreicher Osteosynthese betrug 81%. Die 5 Patienten, deren Os akromiale reseziert wurde erreichten einene Score von 82%, die 5 Patienten mit vorderer Akromioplastik erreichten 79%. Die klinischen Nachuntersuchungsergebnisse im Constant-Score unterschieden sich statistisch nicht voneinander. Diese Ergebnisse sprechen dafür, dass kleine Ossa akromialia reseziert werden können und stabile Ossa akromialia mit einer vorderen Akromioplastik adäquat versorgt werden können. Bei großen, mobilen Ossa akromialia sollte eine Osteosynthjese durchgeführt werden. Jedoch scheint die knöcherne Fusion des Os akromiale mit dem Akromion - zumindest im kurz- bis mittelfristigem Verlauf - nicht zwingend für ein gutes postoperatives Ergebnis notwendig zu sein.