610 Medizin und Gesundheit
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- D-1221-2009 (1)
Es geht um die Colonanstomosenheilung am Tiermodell der Wistarratte. Im Tierexperiment wurden Handnahtanastomosen am Colon angefertigt und zu bestimmten Zeitpunkten physikalisch und zytokinetisch nachuntersucht. Ziel war unter anderem der Nachweis eines charakteristischen Zytokinmusters (TGF beta, IL-10, RANTES)um die Wundheilung am Colon nach Anastomosierung besser zu verstehen.
In der vorliegenden Längsschnittuntersuchung wurde die depressive Symptomatik von 40 Patienten mit akuter Leukämie oder hochmalignem Non-Hodgkin-Lymphom innerhalb der ersten sechs Monaten nach Diagnosestellung untersucht. Alle Patienten erhielten eine Chemotherapie. Die vorliegende Untersuchung erstreckte sich über insgesamt fünf Befragungen: T 1 = ein bis drei Tage nach Diagnosestellung, T 2 = in der Aplasiephase des ersten Chemotherapiezyklus, T 3 = zu Beginn des dritten Chemotherapiezyklus, T 4 = in der Aplasiephase des dritten Chemotherapiezyklus, T 5 = sechs Monate nach Diagnosestellung. Die Einschätzung der depressiven Symptomatik erfolgte mit Hilfe der extrahierten Subskala „Depressivität“ aus der deutschen Version der revidierten Symptom-Checkliste 90 (SCL-90-R) von Derogatis. Des Weiteren wurden die körperlichen Beschwerden der Probanden mit einem eigens für die vorliegende Studie konzipierten Instrument zu jedem Messzeitpunkt erfasst. Zusätzlich erfolgte zu den einzelnen Erhebungen eine Evaluation der Prognose der Erkrankung im Rahmen eines vom Arzt auszufüllenden Fragebogens. Die Resultate unserer Studie zeigten eine hochsignifikante Zunahme der Depressivität vom Erstinterview (T 1) zum zweiten Erhebungszeitpunkt (T 2), im Durchschnitt 11 Tage später in der Phase der Aplasie des ersten Chemotherapiezyklus. Das Ausmaß der Depressivität war zu Beginn des dritten Chemotherapiezyklus (T 3), durchschnittlich drei Monate nach Erstdiagnose, gegenüber dem zweiten Messzeitpunkt (T 2) unverändert. Der Ausprägungsgrad der Depressivität zu T 3 unterschied sich zudem weder von dem Level der depressiven Symptomatik in der entsprechenden Isolationsphase (T 4) noch von dem Ausmaß der Depressivität sechs Monate nach Diagnosestellung (T 5). Auch frühere Arbeiten beschrieben eine signifikante Zunahme der Depressivität nach Diagnosestellung. Die Erhebungsintervalle lagen dabei ein bis drei Monate auseinander. Im Gegensatz zu anderen Studien wurden in unserer Untersuchung mitunter sehr kurze Zeitabschnitte (ca. ein bis zwei Wochen) zwischen zwei Erhebungszeitpunkten gewählt. Hierdurch konnten wir erstmalig eine hochsignifikante Zunahme der Depressivität bereits innerhalb weniger Tage nach Diagnosestellung feststellen. Medizinische, soziodemographische und somatische Faktoren zeigten nur wenige Zusammenhänge mit der depressiven Symptomatik unserer Patienten. Die Ergebnisse zur Veränderung der Depressivität im Verlauf können nicht auf der Basis der hier erfassten medizinischen und somatischen Faktoren oder durch rein aplasiespezifische Umstände erklärt werden. Die Veränderung des Ausmaßes der Depressivität wird eher als Folge einer Modulation des Coping- und Abwehrverhaltens während des Krankheits- und Behandlungsverlaufes mit konsekutiver Änderung des emotionalen Befindens interpretiert.
48 Patienten mit Rotatorenmanschettenrupturen (39-mal SSP, 3-mal SSP+ISP, 2-mal SSP+SSC, 4-mal SSP+ISP+SSC) wurden präoperativ sowie postoperativ nach sechs und sieben Wochen klinisch und sonographisch untersucht. Die klinische Untersuchung umfasste die Bestimmung des Constant-Scores sowie die Bewertung der dynamischen Schulterblattbewegung. Die sonographische Untersuchung erfolgte nach der von Müller et al. (1998) beschriebenen Methode, die eine standardisierte Dickenmessung der Mm. SSP und ISP, die Beurteilung ihrer Echogenitäten und Abgrenzbarkeiten sowie die Bewertung ihrer Kinetik bei definierten Bewegungen der Arme beinhaltete. Präoperativ lagen bei 40 Patienten pathologische Schulterblattbewegungsmuster vor. Mit Beginn der aktiven Rehabilitation kam es bei der Armbewegung in Abduktionsrichtung zu einer im Mittel signifikanten Besserung. Die Echogenität von M. SSP und M. ISP war bei intakter Sehne normal, bei Defekten präoperativ oft verändert und zeigte postoperativ eine weitere Verschlechterung. Der M. SSP war bei den Männern prä-, postoperativ und unabhängig davon, ob seine Sehne gerissen war, signifikant dicker als bei den Frauen. Für den M. ISP galt dies nur bei intakter Sehne. Die postoperative Ruhigstellung führte zu einer signifikanten Atrophie des M. ISP mit intakter Sehne. Die Mm. SSP und ISP mit Sehnenruptur waren schon präoperativ signifikant schmäler als die der gesunden Gegenseite und veränderten sich im postoperativen Verlauf nicht mehr. Die postoperative Ruhigstellung führte zu einer signifikanten Verschlechterung der ursprünglich normalen Muskelkinetik des M. ISP ohne Sehnenruptur. Bei den Mm. SSP und ISP mit Sehnenruptur war die Kinetik schon präoperativ signifikant schlechter als auf der Gegenseite und verschlechterte sich im postoperativen Verlauf noch weiter. Muskeln mit postoperativ rerupturierten Sehnen zeigten eine schlechterte Muskelkinetik als jene mit erfolgreich operierten Sehnen. Sowohl prä- als auch postoperativ korrelierten Echogenität, Abgrenzbarkeit und Muskelkinetik sehr gut mit der Defektgröße und dem postoperativen Constant-Score. Hingegen war die Korrelation der dynamischen Schulterblattbewegung mit Defektgröße und Constant-Score nur sehr schwach. Die verwendete Methode der Bestimmung der dynamischen Schulterblattbewegung ist zur Verlaufsbeobachtung einer operierten Rotatorenmanschette, zur Prognose über die tatsächliche Defektgröße und das funktionelle Ergebnis nach sieben Wochen nur begrenzt geeignet. Die sonographische Methode hingegen eignet sich als zusätzliches diagnostisches Kriterium bei Defekten der Rotatorenmanschette, hilft bei der Abschätzung der Defektgröße, ermöglicht eine prognostische Aussage über die postoperativ zu erwartende Funktion und bietet die Möglichkeit der objektiven Befundkontrolle während der Rehabilitation.
Die Synovialmembran zeigt bei Osteoarthrose, einer primär degenerativen Erkrankung, ein sekundäres entzündliches Geschehen. Histopathologisch existiert das entzündliche Infiltrat in zwei unterschiedlichen Mustern, die jedoch eine sekundäre, durch Knorpelalteration bedingte Synovialitis gemeinsam haben: (1) Detritus Synovialitis und (2) lympho-plasmazelluläre Synovialitis, beide mit leicht ausgeprägter entzündlicher Infiltration durch Lymphozyten und Plasmazellen. Ziel dieser Studie war es, ein genaueres Verständnis von der B-Zell-Aktivierung in der Synovialmembran der OA zu eruieren. Denn es ist immer noch ungeklärt, ob die B-Lymphozyten im synovialen Infiltrat Antigen-aktiviert sind, als solche möglicherweise schon einwandern, oder ob sie auch lokal expandieren (im Sinne einer antigenabhängigen Affinitätsmaturation), wie bei der RA. Bei dieser ist inzwischen eine lokale Affinitätsmaturation in synovialen Keimzentren bewiesen. Dazu wurden IgVH-Gene der synovialen B-Lymphozyten analysiert und immunhistochemische Färbungen durchgeführt, da bis dato noch wenige morphologische, als auch molekularbiologische Daten über die synovialen B-Zellen bzw. Plasmazellen in der OA vorliegen. Ein Fokus wurde auf die Antigen-Aktivierung der synovialen B-Lymphozyten (charakterisiert durch hohe R/S-Ratios) gerichtet. Um der Herkunft des Entzündungsgeschehens nachzugehen, wurde die Histologie verschiedener Differenzierungsstufen von B-Lymphozyten im entzündlichen Infiltrat von nicht-follikulären und follikelähnlichen B-Zell-Ansammlugen analysiert. Durch CD27/CD20– und CD27/Syndekan-Doppelfärbungen konnte die bevorzugte Lokalisation von Memory-und Plasma-Zellen identifiziert werden. Diese gab nähere Hinweise auf den Ort der Antigen-Aktivierung bei Osteoarthrose. Die Resultate der hohen R/S-Ratios (17/24 Klonen), gerade in den CDR-Regionen, stehen im Einklang mit der gängigen Meinung, dass die CDR-Regionen mehr mutieren als die FR-Regionen, da in diesen eher ein konstantes Antikörpermerkmal erhalten wird, wohingegen die CDR´s auf eine Affinitätsanpassung (durch höhere Mutationsraten) ausgerichtet sind. Die Mutationsrate weist auf eine stattgefundene Antigenaktivierung dieser B-Lymphozyten hin. Aus den histologischen Schnittbildern mit den oben genannten Doppelfärbungen war v.a. perivaskulär ein Vorkommen von vielen CD27+/CD20+ Memory-B-Zellen (PMZ/IaM), sowie Plasmazellen zu erkennen, dahingegen relativ betrachtet wenige CD27-CD20+ B-Lymphozyten. Dies deutet darauf hin, dass bei der OA vermehrt bereits aktivierte Memory-Zellen ins Synovialgewebe einwandern. Allerdings zeigte sich eine unerwartete Anhäufung von Follikelähnlichen Formationen ohne Keimzentrumscharakter, die Anlaß zu weiteren Überlegungen geben. Die Diskussion findet im Rahmen des generellen Pathogenese-Konzepts der OA statt, mit besonderem Augenmerk auf die unterschiedlichen Entzündungstypen und -muster, sowie die dominierenden Zelltypen in der osteoarthrotischen Synovialmembran. Da in dem Entzündungsinfiltrat der osteoarthrotischen Synovialmembran keine Keimzentren zu finden sind, nur Follikelähnliche Formationen, muss von einer Antigen-Aktivierung und Affinitätsreifung außerhalb des Gelenkes ausgegangen werden. Bei nahezu allen morphologischen Betrachtungen der osteoarthrotischen Synovia fiel eine deutlich hohe Anzahl von CD27+/CD20+ Memory-B-Lymphozyten perivaskulär auf. Daher kann davon ausgegangen werden, dass wir es beim arthrotischen Entzündungsinfiltrat mit einer Sekundär-Antwort zu tun haben, die auf Antigene reagiert, an die sich das Immunsystem „erinnert“ und bereits aktivierte B-Zellen einwandern. Zusammenfassend legt die Datenlage nahe, dass man offensichtlich von einer immunologischen Bekanntheit es körpereigenen Immunsystems mit freigesetzten Antigenen in der OA spechen kann. Hierdurch wurde ein Beitrag zum immunpathogenetischen Verständnis der sekundären Begleitsynovialitis dahingehend gefunden, dass die geringer ausgeprägte Entzündung in der Arthrose -im Gegensatz zur RA- ein Ausdruck der Reaktivität auf „dem Immunsystem in Erinnerung gebliebener“ Antigene ist. Der Vergleich der potentiellen Antigene bei den Krankheitsbildern RA und OA weist einige Gemeinsamkeiten auf, wodurch sich die Frage einer genetischen Prädisposition für das Ausmaß des Entzündungsgrades in den Gelenken ergibt.
Die Synthese des Transkriptionsfaktors NF-ATc erfolgt in drei Isoformen, die sich vor allem in der Länge ihrer C-terminalen Peptide unterscheiden und individuelle transaktivierende Eigenschaften besitzen. NF-ATc spielt eine wesentliche Rolle bei der Induktion des IL-4 Promotors sowie bei der Th2-Zelldifferenzierung. Mit Hilfe eines murinen in vitro T-Zelldifferenzierungsmodells konnten wir zeigen, dass nur die Expression der kurzen Isoform NF-ATc/A induziert wird, während die der längeren Isoformen NF-ATc/B und NF-ATc/C nahezu konstitutiv verläuft. Naive CD4+T-Zellen exprimieren nach dem ersten Antigen-Kontakt ausschließlich die beiden Isoformen NF-ATc/B und NF-ATc/C. Im Zuge der T-Zelldifferenzierung erlangen Antigen-erfahrene Th1- und Th2-Zellen schließlich die Fähigkeit zur massiven und induzierbaren de novo Synthese der kurzen Isoform NF-ATc/A. Dies wird infolge alternativer Spleiss- und Polyadenylierungsvorgänge durch die Benutzung einer proximalen, gering-affinen poly A-"site", pA1, ermöglicht, die nur bei hohen Konzentrationen von poly A-Faktoren – wie sie in Effektor-T-Zellen vorliegen – erkannt wird und in naiven T-Zellen inaktiv bleibt. Die massive Induktion von NF-ATc/A mit einer konsekutiven Änderung der Zusammensetzung an nukleären NF-ATc-Isoformen mit individuellen transaktivierenden Eigenschaften ermöglicht offenbar das Erreichen kritischer Schwellenwerte für Transkriptionsfaktoren und die Induktion spezifischer Zielgene. In diesem Zusammenhang wiesen unsere Ergebnisse die induzierbare und zellspezifische Bindung von NF-ATc an das cis-regulatorische Element Pu-bB des IL-4 Promotors in Th2-Zellen nach und belegen im besonderen, dass unterschiedliche Bindungseigenschaften von NF-ATc zu einer selektiven Expression des IL-4 Gens in Th2-Zellen beitragen.
Fragestellung: Gelingt durch die Einteilung der Sepsis entsprechend den Kriterien der ACCP/SCCM Consensus Conference eine Abstufung des Schweregrads und besteht dadurch die Möglichkeit, septische Komplikationen früher zu erkennen? Design: Prospektive Studie über einen Zeitraum von 1 Jahr. Setting: 2 Intensivstationen der Uniklinik Würzburg mit 9 chirurgischen Betten und 12 anästhesiologisch-chirurgischen Betten. Ergebnisse: Das Bild der Sepsis lässt sich an Hand der ACCP/SCCM-Kriterien in unterschiedliche Schweregrade einteilen, die u. a. mit stetig ansteigenden Letalitäten einhergehen. Die Häufigkeit und der Schweregrad septischer Komplikationen (u. a. ARDS und MODS) sowie die Sterblichkeit korrelieren mit der Schwere der Ganzkörperinflammation. Somit bietet die Einteilung der Sepsis in Schweregrade entsprechend den Definitionen der ACCP/SCCM Consensus Conference eine wertvolle Hilfe, besonders kritische Patienten frühzeitig zu erkennen und entsprechend zu therapieren.
Dieser Arbeit liegen prospektive Daten von 107 allergisch erkrankten Patienten im Zeitraum von Dezember 1998 bis Mai 2000 zugrunde. Das Ziel der Arbeit bestand darin, eine Allergie mit einem nichtinvasiven Verfahren nachzuweisen. Untersucht wurden Speichelproben von bereits bekannten Allergikern sowie einer Kontrollgruppe ohne Allergie. Ausgewählt wurden Patienten mit den am häufigsten auftretenden Allergien (Derm. farinae, Derm. pteronyssinus, Gräser- und Roggenpollen). Bei allen Patienten wurde das entsprechende allergenspezifische IgE im Serum und Speichel bestimmt. Bei den ganzjährigen Allergien (Milben) fand sich bei 44 von 70 Patienten ein positiver Nachweis von spezifischem IgE im Speichel, im Vergleich zu 2 von 14 bei den Nichtallergikern. Für die saisonal auftretenden Allergien waren die Ergebnisse ähnlich. Bei 52 von 84 der Pollenallergiepatienten gegenüber 0 von 10 Patienten der Nicht-allergikergruppe gelang der Nachweis von spezifischen Speichel-IgE. Bei einer im Serum nachgewiesenen stärker ausgeprägten Form der Erkrankung wurde eine höhere Rate an Positivergebnissen auch im Speichel gemessen.
Die primäre Strahlentherapie des Zervix-Karzinoms unter kurativer Absicht besteht immer aus einer Kombination aus Tele- und Brachytherapie. Aus strahlenbiologischen Gründen ist dabei die Ausblendung des Brachytherapie-Volumens zeitlich vor Beginn oder zumindest vor Abschluß der intrauterinen Bestrahlung erforderlich. Aus diesem Grund ist die prospektive Kenntnis der möglichen Variabilität der Applikatorlage und damit der räumlichen Dosisverteilung von großer Bedeutung. In der vorliegenden Arbeit wurde daher die Applikatorlage und ihre Variabilität bei 92 Patientinnen mit jeweils fünf intrauterinen Bestrahlungen retrospektiv untersucht. Mit Hilfe orthogonaler Röntgenaufnahmen von ventral und seitlich wurde die Applikatorlage relativ zu knöchernen Referenzstrukturen des Beckens bestimmt. Der Applikatorursprung lag im Mittel 14mm kaudal der Hüftpfannenebene (55mm kaudal bis 23mm kranial, SD 14mm), 1mm rechts der Beckenmitte (27mm links bis 23mm rechts, SD 6mm) und 26mm dorsal der Hüftkopfmitte (6-53mm dorsal, SD 8mm). Daraus resultierte eine interindividuelle Lagevariabilität von 78mm in kraniokaudaler Richtung, 50mm in lateraler Richtung und 47mm in ventrodorsaler Richtung. Insgesamt betrug die intraindividuelle Variabilität der Applikatorlage unabhängig von einer bestimmten Applikation im Mittel 14mm (2-36mm, SD 6mm) in kraniokaudaler Richtung, 6mm (2-23mm, SD 3mm) in lateraler Richtung und 10mm (2-34mm, SD 6mm) in ventrodorsaler Richtung. Die erste Brachytherapie-Applikation sollte demnach kurz vor der geplanten Ausblendung des Brachytherapie-Volumens aus dem der Teletherapie erfolgen. Die Größe des Blockes richtet sich dann nach der Referenzisodose des Applikatorsystems mit einem Sicherheitsabstand von 2 SD in jeder Richtung, d.h. 24mm in kraniokaudaler und 12mm in lateraler Richtung.
Eine wichtige Therapieform thorakaler Malignome stellt die Strahlenbehandlung dar. Als unerwünschte Wirkung kann hierbei eine Schädigung des Lungengewebes im Sinne einer Pneumonitis (bei ca. 7-20 % aller Patienten) oder einer Lungenfibrose (bei bis zu 39 % der Patienten nach mehreren Jahren) auftreten. Dabei haben die Fibroblasten als ortsständige Bindegewebszellen einen aktiveren Anteil, als lange Zeit angenommen. Sie können auf die Bestrahlung mit einer vorzeitigen Differenzierung in den terminalen Reifezustand reagieren, verbunden mit einer erhöhten Kollagenproduktion. Desweiteren weisen sie nach Bestrahlung eine vermehrte Syntheseleistung für interzelluläre Botenstoffe, sogenannte Cytokine, auf. Hierbei ist vor allem das profibrotische Cytokin Transforming Growth Factor beta (TGF-ß) zu nennen. Die vorliegende Arbeit hat sich zum Ziel gesetzt, quantitative Aussagen über das Proliferationsverhalten menschlicher Lungenfibroblasten nach Bestrahlung zu treffen. Um die Wechselwirkungen zwischen bestrahlten und nicht bestrahlten Fibroblasten zu untersuchen, wurde ein Ko-Kultur-Modell verwendet, welches freien Stoffaustausch zwischen den Fibroblasten ermöglichte, einen direkten Zellkontakt aber verhinderte. Die dafür vorgesehenen Fibroblasten wurden mit einer einmaligen Dosis von 4; 7 bzw. 10 Gy bestrahlt. Die Versuchsdauer betrug 12 Tage. Die Ergebnisse zeigten, daß humane fetale Lungenfibroblasten als direkte Reaktion auf die Bestrahlung mit ionisierenden Strahlen dosisabhängig dezimiert wurden. Im Gegensatz dazu reagierten die in Nachbarschaft zu den bestrahlten Fibroblasten ko-kultivierten Zellen mit einer signifikanten Zunahme ihres Zellwachstums. Es kann daraus geschlußfolgert werden, daß Fibroblasten nach Radiatio parakrin wirksame und für benachbarte Zellen wachstumsfördernde Substanzen produzieren. Die vorliegenden Versuche zeigten desweiteren, daß humane fetale Lungenfibroblasten nach Zugabe von exogenem TGF-ß verstärkt proliferierten. Bei ko-kultivierten, nicht selbst TGF-ß-exponierten Zellen konnte ebenfalls ein Mehrwachstum über die Dauer bis zu 12 Tagen beobachtet werden. Dies legt die Vermutung nahe, daß nach kurzem Kontakt mit TGF-ß eine autokrine und damit von äußeren Stimuli unabhängige Produktion von Wachstumsfaktoren durch Fibroblasten erfolgen kann. Ob es sich dabei um TGF-ß selbst oder nachgeschaltete, synergistisch wirkende Substanzen handelte, konnte mit der angewendeten Versuchsordnung nicht geklärt werden. Somit unterstützen die Resultate dieser Arbeit die Hypothese, daß bestrahlte Fibroblasten über cytokinvermittelte Interaktionen mit benachbarten Zellen diese in einen erhöhten Aktivierungszustand mit verstärkter Proliferation und Produktion von Interzellularsubstanzen versetzen können. Dies kann im Verlauf zum bindegewebigen Umbau des betroffenen Gewebes bis zum Vollbild einer Fibrose führen. Die Ursache für die ausbleibende Terminierung der profibrotischen Aktivitäten nach Wegfall des traumatischen Agens und damit die Verhältnisse „einer Wunde, die nicht heilt“ sind noch unklar. Die Lösung dieses Problems würde kausale Präventions- und Therapiemaßnahmen ermöglichen, welche die Inzidenz und Ausprägung von Lungenschädigungen als Folge thorakaler Bestrahlung vermindern und die Radiotherapie von malignen Tumoren intensivieren helfen könnte.
Etomidat wird aufgrund seines raschen Wirkungseintrittes, seiner hohen adrenostatischen Potenz und seiner relativ guten klinischen Verträglichkeit zunehmend in der Behandlung des ausgeprägten Hyperkortisolismus verwendet. In der vorliegenden Arbeit wurde der Einfluss von Etomidat auf die adrenale Steroidbiosynthese, die ACTH-Rezeptor-Expression und das Proliferationsverhalten der Nebennierenrinde untersucht. Etomidat erwies sich als bislang potentestes Adrenostatikum, das eine frühzeitige Inhibition von P450c11 und in höheren Konzentrationen eine Inhibition von P450scc zeigte.Weiterhin besitzt Etomidat eine bislang nicht beschriebene inhibitorische Wirkung auf die Aktivität der DHEA-Sulfotransferase. Auf mRNA-Ebene führte Etomidat zu einer leichtgradigen Verminderung der Expression von P450c17 und P450c21, auf Proteinebene ließ sich dahingegen eine deutlich vermehrte Expression von P450scc und eine leichtgradig vermehrte Expression von StAR nachweisen. Die Expression des ACTH-Rezeptors wird durch Etomidat sowohl auf mRNA- als auch auf Proteinebene zumindest in hohen Konzentrationen gehemmt. Ein signifikanter dosisabhängiger Einfluss von Etomidat auf das Proliferationsverhalten adrenaler Zellen lässt sich weiterhin nachweisen. Passend dazu zeigte sich eine Reduktion der Phosphorylierung von ERK-1 und -2. Die Verminderung der Zellzahl ist durch eine Verzögerung des Zellzyklus eher als durch Auslösung von Apoptose zu erklären.