614 Inzidenz und Prävention von Krankheiten
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Background: Hereditary spastic paraplegias (HSPs) are characterised by lower limb spasticity due to degeneration of the corticospinal tract. We set out for an electrophysiological characterisation of motor and sensory tracts in patients with HSP.
Methods: We clinically and electrophysiologically examined a cohort of 128 patients with genetically confirmed or clinically probable HSP. Motor evoked potentials (MEPs) to arms and legs, somato-sensory evoked potentials of median and tibial nerves, and nerve conduction studies of tibial, ulnar, sural, and radial nerves were assessed.
Results: Whereas all patients showed clinical signs of spastic paraparesis, MEPs were normal in 27% of patients and revealed a broad spectrum with axonal or demyelinating features in the others. This heterogeneity can at least in part be explained by different underlying genotypes, hinting for distinct pathomechanisms in HSP subtypes. In the largest subgroup, SPG4, an axonal type of damage was evident. Comprehensive electrophysiological testing disclosed a more widespread affection of long fibre tracts involving peripheral nerves and the sensory system in 40%, respectively. Electrophysiological abnormalities correlated with the severity of clinical symptoms.
Conclusions: Whereas HSP is primarily considered as an upper motoneuron disorder, our data suggest a more widespread affection of motor and sensory tracts in the central and peripheral nervous system as a common finding in HSP. The distribution patterns of electrophysiological abnormalities were associated with distinct HSP genotypes and could reflect different underlying pathomechanisms. Electrophysiological measures are independent of symptomatic treatment and may therefore serve as a reliable biomarker in upcoming HSP trials.
FADD, caspase-8, and cFLIP regulate the outcome of cell death signaling. Mice that constitutively lack these molecules die at an early embryonic age, whereas tissue-specific constitutive deletion of FADD or caspase-8 results in inflammatory skin disease caused by increased necroptosis. The function of cFLIP in the skin in vivo is unknown. In contrast to tissue-specific caspase-8 knockout, we show that mice constitutively lacking cFLIP in the epidermis die around embryonic days 10 and 11. When cFLIP expression was abrogated in adult skin of cFLIP(fl/fl)-K14CreER(tam) mice, severe inflammation of the skin with concomitant caspase activation and apoptotic, but not necroptotic, cell death developed. Apoptosis was dependent of autocrine tumor necrosis factor production triggered by loss of cFLIP. In addition, epidermal cFLIP protein was lost in patients with severe drug reactions associated with epidermal apoptosis. Our data demonstrate the importance of cFLIP for the integrity of the epidermis and for silencing of spontaneous skin inflammation.
Introduction: Surgery is currently the definitive treatment for early-stage breast cancer. However, the rate of positive surgical margins remains unacceptably high. The human sodium iodide symporter (hNIS) is a naturally occurring protein in human thyroid tissue, which enables cells to concentrate radionuclides. The hNIS has been exploited to image and treat thyroid cancer. We therefore investigated the potential of a novel oncolytic vaccinia virus GLV1h-153 engineered to express the hNIS gene for identifying positive surgical margins after tumor resection via positron emission tomography (PET). Furthermore, we studied its role as an adjuvant therapeutic agent in achieving local control of remaining tumors in an orthotopic breast cancer model.
Methods: GLV-1h153, a replication-competent vaccinia virus, was tested against breast cancer cell lines at various multiplicities of infection (MOIs). Cytotoxicity and viral replication were determined. Mammary fat pad tumors were generated in athymic nude mice. To determine the utility of GLV-1h153 in identifying positive surgical margins, 90% of the mammary fat pad tumors were surgically resected and subsequently injected with GLV-1h153 or phosphate buffered saline (PBS) in the surgical wound. Serial Focus 120 microPET images were obtained six hours post-tail vein injection of approximately 600 mu Ci of I-124-iodide.
Results: Viral infectivity, measured by green fluorescent protein (GFP) expression, was time-and concentrationdependent. All cell lines showed less than 10% of cell survival five days after treatment at an MOI of 5. GLV-1h153 replicated efficiently in all cell lines with a peak titer of 27 million viral plaque forming units (PFU) ( < 10,000-fold increase from the initial viral dose) by Day 4. Administration of GLV-1h153 into the surgical wound allowed positive surgical margins to be identified via PET scanning. In vivo, mean volume of infected surgically resected residual tumors four weeks after treatment was 14 mm(3) versus 168 mm(3) in untreated controls (P < 0.05).
Conclusions: This is the first study to our knowledge to demonstrate a novel vaccinia virus carrying hNIS as an imaging tool in identifying positive surgical margins of breast cancers in an orthotopic murine model. Moreover, our results suggest that GLV-1h153 is a promising therapeutic agent in achieving local control for positive surgical margins in resected breast tumors.
Hintergrund vorliegender Arbeit ist, dass mehrere Studien eine erhöhte Suizidrate bei Krebspatienten im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung gezeigt haben. Zu suizidalen Gedanken und Handlungen (Suizidalität) bei Krebspatienten und ihren Risikofaktoren gibt es jedoch nur wenige Studien.
Ziel der Arbeit war, die Prävalenz von Suizidgedanken bei Krebspatienten festzustellen, und einen Zusammenhang zwischen Suizidalität und den Faktoren Geschlecht, Depressivität, Angst, Distress, Schmerzen, der Inanspruchnahme psychosozialer Unterstützungsangebote sowie bestimmten Tumorlokalisationen zu untersuchen. Die Tumorlokalisationen wurden zwischen Lokalisationen mit erhöhtem vs. nicht erhöhtem Stigmatisierungspotential bzw. Lokalisationen mit besonders negativer vs. nicht besonders negativer Prognose unterschieden.
Im Rahmen einer multizentrischen, deutschlandweiten Querschnittstudie wurden Krebspatienten mithilfe des Patient Health Questionnaire (PHQ) hinsichtlich ihrer Suizidalität und verschiedenen Korrelaten mithilfe validierter Messinstrumente untersucht. In vorliegender Arbeit wurden die Daten der im Studienzentrum Würzburg rekrutierten Patienten ausgewertet. Eine Stichprobe von 770 Krebspatienten wurde ambulant (25,7%), stationär (43,4%) und in der Rehabilitation (30,9%) rekrutiert. Alle Patienten waren zwischen 18 und 75 Jahre alt, 52,9% waren weiblich. Das Durchschnittsalter der Befragten lag bei 57,2 Jahren. Die häufigsten Tumorlokalisationen waren die der Brustdrüse (26,4%), der Verdauungsorgane (26,7%) und die der männlichen Genitalorgane (10,0%).
Suizidalität wurde bestimmt, indem das Item 9 aus dem PHQ-9„Gedanken, dass Sie lieber tot wären oder sich Leid zufügen möchten“ mit den Antwortmöglichkeiten „überhaupt nicht“, „an einzelnen Tagen“, „an der Hälfte der Tage“ oder „an beinahe jedem Tag“ verwendet wurde. In vorliegender Arbeit wurde ein Patient als suizidal eingestuft, wenn er im PHQ-9 bei Item 9 zur Suizidalität 1= „an einzelnen Tagen“, 2= „an der Hälfte der Tage“ oder 3= „an beinahe jedem Tag“ angegeben hat.
Die Prävalenzrate von Suizidalität bei Krebspatienten liegt bei 14,2%. Die Faktoren Distress, Inanspruchnahme psychosozialer Unterstützung und Depressivität besitzen für Suizidalität eine unabhängige Vorhersagekraft. Ein univariater Zusammenhang mit Suizidalität wird für die Faktoren Geschlecht, Angst, Schmerz und Karnofsky-Status (körperliche Funktionsfähigkeit) festgestellt. Einer Adjustierung für andere Risikofaktoren hält dieser jedoch nicht stand. Die Faktoren Alter, Stigmatisierungspotential von Tumoren und negative Prognose von Tumoren hängen univariat nicht signifikant mit Suizidalität zusammen.
Schlussfolgerung dieser Arbeit ist, dass auf mögliche Suizidalität bei Krebspatienten im Klinikalltag besonders geachtet werden muss und weitere Studien zur validen Erfassung von Suizidalität notwendig sind.
Der Thymus ist das zentrale Organ der T-Zell-Reifung. T-Vorläuferzellen aus dem Knochenmark wandern in den Thymus ein und entwickeln sich dort zu naiven, nicht-autoreaktiven T-Zellen unterschiedlicher Spezifitäten, wie beispielsweise T-Helfer-Zellen oder T-Effektor-Zellen. Ab der Pubertät wird das Thymusgewebe zunehmend mit Fettgewebe durchsetzt, wodurch der funktionelle Anteil des Thymusgewebes ab-nimmt. Beim alternden Menschen wurde eine Zunahme an Infektionen, Autoimmun-krankheiten und Neoplasien festgestellt. Dies wird mit dem Begriff der Immunalte-rung beschrieben. Die Rolle der verminderten Thymusfunktion bei der Immunalte-rung ist aktuell Gegenstand vielfältiger Forschungen. In dieser Arbeit wurde mittels eines systematischen Reviews die Frage beleuchtet, ob nach Thymektomie die Rate an Infektionen, Autoimmunerkrankungen und Neoplasien steigt und folglich, ob die Thymektomie ein Modell für vorzeitige Immunalterung darstellt. Zudem wurde unter-sucht, ob die Thymektomie einen Einfluss auf die zellulären Kompartimente des Im-munsystems hat. Es wurden sowohl Tierstudien als auch Humanstudien berücksich-tigt.
Bei der Erstellung des Reviews wurde nach dem PRISMA-Statement vorgegangen. Die wissenschaftlichen Datenbanken PubMed und Cochrane Library wurden mittels einer zuvor festgelegten Suchstrategie nach Publikationen in deutscher und engli-scher Sprache ab dem Jahr 1975 systematisch durchsucht. Diese Suche lieferte ins-gesamt 6304 Ergebnisse. Nach weiter Selektion durch Beurteilung von Abstracts und Volltexten wurden schließlich 97 Studien in den Ergebnissteil dieser Arbeit aufge-nommen. Diese Studien wurden in Form von Datenextraktionstabellen katalogisiert und ihre interne Studienqualität anhand zuvor festgelegter Kriterien bewertet.
Aufgrund der großen Heterogenität der Studiendesigns und der inhaltlichen Schwer-punkte der Studien erfolgte eine qualitative Synthese der Ergebnisse. Einzelne Stu-dien berichteten vom Auftreten opportunistischer Infektionen nach Thymektomie. Andere wiederum konnten keinen Anstieg der Infektionsrate feststellen. Die Immun-antwort auf Neoantigene bei Impfung scheint bei thymektomierten Individuen beein-flusst. Das Auftreten von diversen Autoimmunkrankheiten wurde nach Durchführung einer Thymektomie beschrieben. Einzelne Studien kommen zu dem Schluss, dass die Rate an Neoplasien nach Thymektomie nicht erhöht ist. Um wissenschaftlich hin-reichend fundierte Aussagen über diese Themenschwerpunkte treffen zu können, bedarf es jedoch zukünftig Langzeitbeobachtungsstudien an thymektomierten Indivi-duen mit nicht-thymektomierten Kontrollgruppen.
Eine mathematisch-statistische Analyse wurde für den Einfluss der Thymektomie auf das zelluläre Immunsystem durchgeführt. Dabei konnte gezeigt werden, dass die Zahl der CD3+ CD4+ und CD8+ Zellen im Anteil der Gesamtlymphozyten bei thy-mektomierten Individuen im Vergleich zur nicht-thymektomierten Kontrollgruppe sta-tistisch signifikant vermindert ist.
Die Ergebnisse dieses Reviews unterstützen daher die These, dass Thymektomie eine vorzeitige Immunalterung induziert. Jedoch ist weitere experimentelle Grundla-genforschung, sowie klinische Forschung an thymektomierten Individuen notwendig, um dies weiter zu untermauern.
Die Antikörperavidität beschreibt die Summe der Bindungsstärke eines polyvalenten Antikörpers zu einem multivalenten Antigen. Beim ersten Kontakt des Immunsys-tems mit einem fremden Antigen ist die Avidität der Antikörper zunächst gering. Es folgt ein Vorgang, der als Reifung der Immunantwort beschrieben wird und in dessen Verlauf Antikörper mit höherer Bindungsstärke selektioniert werden.
Der Stellenwert der Bestimmung der Antikörperavidität ergibt sich aus Schwachstel-len der konventionellen Serodiagnostik. So kann die Bestimmung von IgM- und IgG-Antikörpern bei Vorliegen einer Infektion Rückschlüsse zulassen, ob es sich um eine primäre oder sekundäre Infektion handelt oder ob die Infektion akut oder chronisch ist. Allerdings kann es beispielweise durch polyklonale B-Zell-Reaktivierung oder per-sistierende IgM-Antikörper auch zu unklaren Ergebnissen kommen.
Die Studie befasst sich mit der Untersuchung verschiedener Risikofaktoren auf ihren Zusammenhang mit der Entstehung der Invasiven Aspergillose bei Patienten nach HSCT. Diese Faktoren sind: Verabreichen einer GvHD-Prophylaxe, Gabe einer An-timykotischen Prophylaxe, bereits bestehende Vorerkrankungen, das noch nicht voll-ständig wiederhergestellte hämatologische System und die Durchführung der Stamm-zelltransplantation mit einer haploidenten Spende.
Die Daten von 72 Patienten wurden retrospektiv aus den Krankenakten erfasst. 33 von ihnen hatten eine haploidente Stammzellspende empfangen, bei der also nur die Hälfte der HLA-Merkmale mit denen des Empfängers übereinstimmten. Die anderen 39 Pati-enten erhielten eine identische Spende von einem Geschwister, bei der demzufolge die HLA-Merkmale mit denen des Empfängers komplett übereinstimmten. Mit Hilfe dieser Daten wurde die Verabreichung von Prophylaxen nachvollzogen, die Vorerkrankungen erfasst und kategorisiert, Zellzahlen und andere Blutwerte zu bestimmten Tagen zu-sammengetragen und notiert, ob die Diagnose IA nach den neuen EORTC Kriterien vorlag. Im Anschluss führte man verschiedene statistische Testverfahren zum Nachweis eines signifikanten Zusammenhangs mit der Entstehung der IA durch.
In der vorliegenden Arbeit konnte zwar nicht nachgewiesen werden, dass ein Zusam-menhang zwischen der Gabe der GvHD-Prophylaxe und der Entstehung der IA besteht, allerdings bleibt die Vermutung weiterhin bestehen und sollte durch künftige Studien untermauert werden. Gleiches gilt für die Antimykotische Prophylaxe, die Vorerkran-kungen und die haploidente allogene Stammzellspende. Auch der Einfluss der Wieder-herstellung des hämatologischen Systems auf die Entstehung der IA brachte -entgegen der Erwartungen- kein eindeutig signifikantes Ergebnis, mit Ausnahme einiger verein-zelter Werte bei verschiedenen Zellarten. Es bietet sich folglich auch hierbei ein mögli-cher Ansatz für künftige Studien. Es gingen jedoch auch signifikante Ergebnisse aus der vorliegenden Untersuchung hervor. So konnte gezeigt werden, dass es einen Zusam-menhang zwischen der Wiederherstellung des hämatologischen Systems (in Bezug auf die Thrombozyten) und der Art der Spende gibt. Letztlich sollte dies aber durch detail-lierte Untersuchungen untermauert werden.
Aus Untersuchungen mit dem multifokalen VEP (mfVEP) weiß man, dass sich multifokal visuell evozierte Potenziale aus unterschiedlichen Teilen des Gesichtsfeldes störend beeinflussen und auslöschen können. Ziel dieser Studie war es zu untersuchen, ob die Signalqualität des pattern-onset VEPs erhöht und die Reproduzierbarkeit der Signalantworten mit Hilfe des mfVEPs verbessert werden kann, indem man einzelne mfVEPs gleichrichtet.
20 Normalpersonen nahmen an dieser Untersuchung teil. Ein kortikal skaliertes Schachbrettmuster von 30° Größe wurde in 6 keilförmige Teilfelder unterteilt. Innerhalb jedes Teilfeldes wurden kortikal skalierte Schachbrettmuster mit einer mittleren Leuchtdichte
von 50 cd/m2 und einem Kontrast von 99% im pattern-pulse Verfahren präsentiert. Die durchschnittliche Stimulationsfrequenz betrug 2,0 Hz. MfVEPs des rechten Auges wurden über eine Oz-Fpz und bipolare Ableitung zwischen zwei 4 cm um das Inion angeordnete Elektroden
abgeleitet. Durch Summierung der 6 mfVEP Ableitungen mit unterschiedlichen Vorzeichen wurden zwei Ganzfeld-VEPs synthetisiert, von denen eine die frühen C1 und C2 Komponenten, die andere die späte C3-Komponente des pattern onset VEPs erhöhte.
Amplituden und Latenzunterschiede zwischen den synthetisierten Antwortkurven und der Ganzfeldantwort aller 6 Felder wurden auf Signifikanz getestet. Die Daten legen nahe, dass die inter-individuelle Variabilität des Standard Ganzfeld pattern onset VEPs auf die Auslöschung
von großen und wenig variablen VEP Signalen aus unterschiedlichen Bereichen des Gesichtfsfeldes zurückgeführt werden kann. Die Gleichrichtung dieser VEP-Signale führte zu einem hochsignifikanten Anstieg der Amplitude und zu einer reduzierten Variabilität
der synthetisierten Ganzfeldantworten im Vergleich zur gemessenen Ganzfeldantwort. Neben der objektiven Perimetrie kann die Anwendung multifokaler Techniken zu einer gesteigerten Sensitivität beim Aufspüren visueller Pathologien führen verglichen mit Standard Ganzfeldmessungen.
Muskeldystrophie Duchenne (DMD) (Xp21.2) und gehört mit 1:3500 männlichen Geburten zu den häufigsten genetisch-determinierten Erkrankungen. DMD ist bis heute nicht heilbar. Die genetische Beratung ist Teil der Betreuung dieser Patienten und bezieht auch die heterozygotenwahrscheinlichkeit weiblicher Angehöriger
mit ein. Für die Risikoberechnung zum Überträgerstatus weiblicher Angehöriger von DMD-Patienten sind neben Stammbauminformationen und Enzymwerten Verhältnisse der Mutationsraten ( k -Werte) essentiell, welche die
unterschiedliche Entstehungswahrscheinlichkeit der einzelnen Mutationstypen (Deletion, Duplikation, Punktmutation) in Spermatogenese oder Oogenese
beschreiben.Die Bestimmung des Verhältnisses k der Mutationsraten zeigte, dass einerseits Deletionen im Dystrophin-Gen viel häufiger großmütterlichen
Ursprungs (k Deletion ≈ 0,26) und andererseits Punktmutationen im Dystrophin-Gen meist großväterlichen Ursprungs (k Punktmutation ≈ 2,8) sind.
Krebs ist trotz der fortgeschrittenen Therapiemöglichkeiten eine Diagnose, die eine große emotionale Belastung für die betroffenen Menschen darstellt. Im Rahmen der Psychoonkologie wurde in den vergangenen Jahren den psycho-sozialen Problemen Krebserkrankter immer mehr Beachtung geschenkt. Dennoch werden im klinischen Alltag manifeste psychische Störungen bei onkologischen Patienten zu selten erkannt und folglich nicht therapiert. Um dieser Unterversorgung entgegen zu wirken, wird nach Prädiktoren psychischer Störungen bei Krebserkrankten geforscht, mit deren Hilfe betroffene Personen leichter erfasst werden könnten.
Auch die vorliegende Arbeit diente dem Ziel, Prädiktoren einer psychischen Erkrankung bei Krebserkrankten zu ermitteln. Hierzu wurden mögliche Zusammenhänge zwischen psychischer Störung und soziodemographischen, medizinischen sowie psychosozialen Merkmale geprüft. Daneben sollte die Prävalenz psychischer Störungen in der Stichprobe erhoben werden.
Der Untersuchung liegen die Daten aus dem Studienzentrum Würzburg zugrunde, die im Rahmen einer von der Deutschen Krebshilfe unterstützten, multizentrischen Studie („Prävalenz psychosozialer Belastungen, psychischer Störungen und ihr Behandlungsbedarf bei Tumorpatienten“) erhoben wurden. An der Untersuchung nahmen in Würzburg insgesamt 742 Krebserkrankte mit unterschiedlichen Tumorlokalisationen, Tumorstadien und Behandlungssettings teil. Gemäß eines zweistufigen Studiendesigns sollte bei allen Screening-positiven (PHQ ≥ 9) und der Hälfte der Screening-negativen Patienten (PHQ < 9), folglich bei 437 Studienteilnehmern, ein diagnostisches Interview zur Erfassung psychischer Störungen (Composite International Diagnostic Interview) durchgeführt werden. Zusätzlich wurden soziodemographische, medizinische und psychosoziale Merkmale erhoben. Mögliche Zusammenhänge zwischen den erhobenen Variablen und einer psychischen Störung wurden bivariat sowie multivariat mit einer logistischen Regression untersucht.
Die ermittelte 1 Monatsprävalenz psychischer Störungen bei Krebserkrankten betrug 18,5%, die 12 Monatsprävalenz 24,4% und die Lebenszeitprävalenz 42,0%. Bei Betrachtung des 1 Monatsintervalls waren Angststörungen mit 11,2%, affektive Störungen mit 5,9% und somatoforme Störungen mit 3,1% am häufigsten vertreten.
Als unabhängige Prädiktoren einer psychischen Störung bei Krebserkrankten stellten sich ein weibliches Geschlecht, jüngeres Alter, eine längere Zeit seit aktueller Diagnosestellung, eine stärker negative soziale Interaktion (SSUK 8) sowie das Vorliegen eines praktischen Problems (NCCN-Distress-Problemliste) heraus. Desweiteren ergaben sich signifikante bivariate Zusammenhänge zwischen einer psychischen Störung und den folgenden Merkmalen: niedrigere subjektiv eingeschätzte körperliche Funktionsfähigkeit (EORTC QLQ-C30), Angabe von Schmerzen im Zusammenhang mit der Krebserkrankung, abgeschlossene Strahlentherapie, allgemeine psychische Belastung (PHQ-9, HADS, GAD 7, NCCN-Distress-Thermometer), Vorliegen eines familiären Problems (NCCN-Distress-Problemliste), Inanspruchnahme psychotherapeutischer / psychologischer / seel-sorgerischer / sozialrechtlicher Unterstützung sowie Nutzen eines Internetforums mit Betroffenen.
Die in der vorliegenden Arbeit ermittelte Punktprävalenz psychischer Störungen bei Krebserkrankten steht weitgehend in Einklang mit den bisherigen Ergebnissen aus der Forschung. Sie deckt sich damit auch in etwa mit der Häufigkeit in der Allgemeinbevölkerung. Allerdings scheinen Angststörungen im onkologischen Setting etwas häufiger aufzutreten.
Wie in der Allgemeinbevölkerung sind auch im onkologischen Bereich ein weibliches Geschlecht und jüngeres Alter Risikofaktoren einer psychischen Störung. Medizinische Faktoren scheinen bezüglich der Voraussage einer psychischen Erkrankung von untergeordneter Bedeutung zu sein. Psychosoziale Prädiktoren bieten zugleich mögliche Ansatzpunkte für eine bessere Versorgung von Krebserkrankten, die an einer komorbiden psychischen Störung leiden.