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- sensorineurale Hörbeeintröchtigung (1)
- sensorineuraler Hörverlust (1)
- shopping arcades (1)
- single-wall carbon nanotubes (1)
- small fiber neuropathy (1)
- small-fiber-Neuropathie (1)
- sodium channel (1)
- sodium-dependend glucose transporter (1)
- soziodemografische Risikofaktoren (1)
- specific language impairment (1)
- spectroscopy (1)
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- splicing (1)
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- stochastische Schrödingergleichung (1)
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- temporal organization (1)
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- testing methods (1)
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- topological insulator (1)
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- transcendental philosophy (1)
- transcriptome (1)
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- transient absorption spectroscopy (1)
- transparent (1)
- transport coefficients (1)
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- traumatic brain injury (1)
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- tumorspezifische Therapie (1)
- two-color microscopy (1)
- two-dimensional electron gas (1)
- ultrafast photochemistry (1)
- urinary diversion (1)
- urothelial tissue engineering (1)
- vaccine preventable diseases (1)
- vagus somatosensory evoked potentials (1)
- vagus-evoked potentials (1)
- varroa (1)
- vaskuläre glatte Muskelzelle (1)
- ventilator associated pneumonia infection monitoring (1)
- venus (1)
- vestibular schwannoma (1)
- video analysis (1)
- visuomotor coordination (1)
- vorticity preserving (1)
- waggle dance (1)
- water fat separation (1)
- water oxidation (1)
- weighting of climate models (1)
- well posedness (1)
- wild bees (1)
- working memory (1)
- zeitgeber (1)
- zeitliche Organisation (1)
- zweite Fremdsprache (1)
- »differential stress resistance« (1)
- Ägyptisches Totenbuch (1)
- Ärztliche Behandlung (1)
- Ökonometrisches Modell (1)
- Ösophagusatresie (1)
- Übergangsmetall (1)
- Übergangsmetallkomplexe (1)
- Überleben (1)
- Überlebensrate (1)
Institute
- Graduate School of Life Sciences (80)
- Physikalisches Institut (27)
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (27)
- Institut für Anorganische Chemie (17)
- Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie (17)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (13)
- Institut für Informatik (12)
- Institut für Pharmazie und Lebensmittelchemie (12)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (11)
- Institut für Mathematik (10)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Universitätsklinikum Würzburg (2)
- ACC GmbH Analytical Clinical Concepts (1)
- Abteilung für Molekulare Onkoimmunologie (1)
- BMBF (1)
- Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG (1)
- Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (1)
- Cheng Lab, Department of Radiology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA (1)
- Deutsches Zentrum für Luft & Raumfahrt (DLR) (1)
- Didaktik der Physik (1)
- Expertenkreis zur Erarbeitung eines Stufenplans zur Diagnose und Therapie von Angsterkrankungen (1)
ResearcherID
- J-8841-2015 (1)
Am 1. Januar 2018 ist in Belgien ein Gesetz in Kraft getreten, das das belgische Mobiliarkreditsicherungsrechts grundlegend ändert und modernisiert. Dieses Buch setzt sich zum einen mit den verschiedenen Etappen des Gesetzgebungsprozesses und dem Wandel des gesetzlichen Systems auseinander. Zum anderen werden die neuen Regelungen aus rechtsvergleichender Perspektive betrachtet. Dabei wird insbesondere das Registrierungssystem in den Fokus gerückt und ein Vergleich mit internationalen Vorbildern und Modellgesetzen angestellt. Letztendlich wird die Frage beantwortet, ob das belgische Reformgesetz seiner hauptsächlichen Inspirationsquelle, Art. 9 UCC, gerecht wird und ob es selbst als Vorbild für Reformen – wie der belgische Gesetzgeber hofft – tauglich ist.
Fremdschämen or Fremdscham, a negative emotion which arises while observing someone behave inappropriately, comes to fame after the turn of the millennium in german speaking countries. There, they name it literally „other‘s shame“ and it becomes obvious that this emotion happens most commonly while watching TV: reality shows, talent shows and bad comedies. The word even makes it to the dictionaries starting 2009, as its use increases unstoppably in everyday language, starting to get used in more and more situations, seemingly as a synonym of embarrassing or shameful. Still, a look in the emotional research on the subject returns exactly zero results as of 2011, leaving open the question as of what this emotion might be, and what it is not. The present wort aims at explaining not only the phenomenon of Fremdschämen, but also the Emotion behind it - Embarrassment -, at a process level.
This thesis will outline studies performed on the fluorescence dynamics of phenyl-benzo-
[c]-tetrazolo-cinnolium chloride (PTC) in alcoholic solutions with varying viscosity using
time-resolved fluoro-spectroscopic methods. Furthermore, the properties of femtosecond
Laguerre-Gaussian (LG) laser pulses will be investigated with respect to their temporal
and spatial features and an approach will be developed to measure and control the spatial
intensity distribution on the time scale of the pulse.
Tetrazolium salts are widely used in biological assays for their low oxidation and reduction
thresholds and spectroscopic properties. However, a neglected feature in these applications
is the advantage that detection of emitted light has over the determination of the
absorbance. To corroborate this, PTC as one of the few known fluorescent tetrazolium
salts was investigated with regard to its luminescent features. Steady-state spectroscopy
revealed how PTC can be formed by a photoreaction from 2,3,5-triphenyl-tetrazolium
chloride (TTC) and how the fluorescence quantum yield behaved in alcoholic solvents
with different viscosity. In the same array of solvents time correlated single photon counting
(TCSPC) measurements were performed and the fluorescence decay was investigated.
Global analysis of the results revealed different dynamics in the different solvents, but
although the main emission constant did change with the solvent, taking the fluorescence
quantum yield into consideration resulted in an independence of the radiative rate from
the solvent. The non-radiative rate, however, was highly solvent dependent and responsible
for the observed solvent-related changes in the fluorescence dynamics. Further studies
with the increased time resolution of femtosecond fluorescence upconversion revealed an
independence of the main emission constant from the excitation energy, however the dynamics
of the cooling processes prior to emission were prolonged for higher excitation
energy. This led to a conceivable photoreaction scheme with one emissive state with a
competing non-radiative relaxation channel, that may involve an intermediate state.
LG laser beams and their properties have seen a lot of scientific attention over the past two
decades. Also in the context of new techniques pushing the limit of technology further to
explore new phenomena, it is essential to understand the features of this beam class and
check the consistency of the findings with theoretical knowledge. The mode conversion
of a Hermite-Gaussian (HG) mode into a LG mode with the help of a spiral phase plate
(SPP) was investigated with respect to its space-time characteristics. It was found that
femtosecond LG and HG pulses of a given temporal duration share the same spectrum
and can be characterized using the same well-established methods. The mode conversion
proved to only produce the desired LG mode with its characteristic orbital angular momentum
(OAM), that is conserved after frequency doubling the pulse. Furthermore, it
was demonstrated that temporal shaping of the HG pulse does not alter the result of its
mode-conversion, as three completely different temporal pulse shapes produced the same
LG mode. Further attention was given to the sum frequency generation of fs LG beams
and dynamics of the interference of a HG and a LG pulse. It was found that if both are
chirped with inverse signs the spatial intensity distribution does rotate around the beam
axis on the time scale of the pulse. A strategy was found that would enable a measurement
of these dynamics by upconversion of the interference with a third gate pulse. The results
of which are discussed theoretically and an approach of an experimental realization had
been made. The simulated findings had only been reproduced to a limited extend due to
experimental limitations, especially the interferometric stability of the setup.
Studien zeigen, dass Fahrer in Notfallsituationen meistens eher bremsen als ausweichen, obwohl ausweichen möglicherweise die bessere Strategie zur Kollisionsvermeidung gewesen wäre. Um Fahrer besser bei der Kollisionsvermeidung zu unterstützen, wurden daher in den letzten Jahren Assistenzsysteme entwickelt, die den Fahrer nicht mehr nur bei Notbremsmanövern, sondern auch bei Notausweichmanövern durch einen automatischen Eingriff in die Querführung unterstützen sollen. Allerdings zeigte sich in mehreren Studien, dass das Verhalten der Fahrer die Wirksamkeit dieser Assistenten reduziert, insbesondere wenn der Eingriff des Assistenten über das Lenkrad rückgemeldet wurde.
In dieser Arbeit wurde davon ausgegangen, dass diese Reaktion der Fahrer eine Folge automatischer Korrekturprozesse innerhalb eines psychokybernetischen Regelkreises ist, an dem sensomotorische Regelprozesse zur Steuerung der Lenkradbewegung beteiligt sind. Dazu wurde ein Fahrerverhaltensmodell entwickelt, das den Einfluss der sensomotorischen Regelprozesse im Kontext der Fahraufgabe beschreibt. Auf Basis des Fahrerverhaltensmodells wird angenommen, dass unerwartete haptische Signale am Lenkrad auf Ebene der motorischen Regelung zunächst als Störung des ursprünglichen Handlungsziels interpretiert werden. Um die resultierenden Abweichungen zu korrigieren, wird auf sensomotorischer Ebene ein Korrekturprozess eingeleitet, der erst dann beendet wird, wenn der Fahrer die Möglichkeit hatte, die Situation visuell zu analysieren und sein Handlungsziel an die Situation anzupassen. Dies sollte sich im zeitlichen Verlauf der Fahrerreaktion am Lenkrad widerspiegeln und könnte eine Erklärung für die vom Fahrer verursachte Reduktion der Wirksamkeit sein.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war es, Anhaltspunkte für diese Annahme aufzuzeigen. Im Rahmen von sieben Experimenten wurden der Einfluss von Eingriffen mit haptischer Rückmeldung am Lenkrad und das resultierende Zusammenspiel von sensomotorischen und visuellen Kontrollprozessen untersucht. Alle Studien befassten sich mit Eingriffen in die Querführung, die den Fahrer potenziell bei Notausweichmanövern unterstützen könnten, und betrachteten sowohl Aspekte der Wirksamkeit als auch der Kontrollierbarkeit. Dabei wurde versucht, durch die Gestaltung des Eingriffs, einer gezielten Beeinflussung der Handlungsziele des Fahrers und einer Manipulation der Rückmeldung Unterschiede in der Reaktion des Fahrers auf unerwartete Eingriffe hervorzurufen. Die Lenkreaktionszeit und das Reaktionsmuster der Fahrer dienten hierbei als Indikatoren für die Leistungsfähigkeit der Fahrer, ihre Handlungsziele an die vorliegende Situation anzupassen.
Die Ergebnisse bestätigen die Relevanz der im Modell angenommenen sensomotorischen Kontrollprozesse und damit auch den Einfluss der haptischen Rückmeldung auf das Fahrerverhalten bei automatischen Eingriffen in die Querführung. Die beschriebene Betrachtung des zeitlichen Verlaufs des Lenkverhaltens ermöglicht zudem eine fundierte Evaluation der Fahrer-Fahrzeug-Interaktion, um verschiedene Assistenzsysteme miteinander zu vergleichen. Darüber hinaus liefert die vorliegende Arbeit wertvolle Hinweise für die Gestaltung von Assistenzsystemen, die den Fahrer in Notfallsituationen mit automatischen Eingriffen in die Querführung unterstützen sollen. Insgesamt bietet die Integration sensomotorischer Kontrollprozesse in bestehende Fahrerverhaltensmodelle einen Erklärungsansatz für bestehende Probleme bei der Fahrer-Fahrzeug-Interaktion bei automatischen Eingriffen in die Querführung, wodurch eine Lücke in der aktuellen verkehrspsychologischen Forschung geschlossen wurde.
In dieser Studie wurden 108 Patienten mit PNP, 60 Patienten mit M. Fabry und 58 gesunde Kontrollpersonen mittels PREP auf eine small fiber-Pathologie untersucht. Zudem erfolgte eine PREP-Untersuchung bei 5 gesunden Probanden und 3 Patienten nach Anwendung von lokalem Capsaicin. Zur Charakterisierung der small fibers erfolgten zudem Anamnese, klinische Untersuchung, die Fragebögen NPSI, GCPS und ADS, QST und eine Hautbiopsie.
In der Gruppe der Patienten mit PNP waren sowohl Patienten mit LFN, MFN und SFN unterschiedlicher Ätiologie vertreten. Patienten mit einer MFN und Patienten mit einer zu einer Mitbeteiligung der small fibers passenden Anamnese (MFN und SFN) wiesen eine verlängerte N1-Latenz nach Stimulation am Fuß auf. Bei einer reduzierten IENFD in der proximalen Hautbiopsie zeigte sich die PPA nach Stimulation im Gesicht reduziert, beide Werte korrelierten positiv miteinander. Bei Patienten mit einer demyelinisierenden PNP war die N1-Latenz nach Stimulation an der Hand verlängert, zudem war bei Patienten mit CIDP die PPA nach Stimulation an Gesicht und Hand reduziert.
M. Fabry ist eine X-chromosomal vererbte lysosomale Speicherkrankheit, welche mit einer SFN einhergehen kann. Weibliche Patienten mit M. Fabry und einer subjektiven Hypohidrose als klinische Präsentation einer small fiber Pathologie wiesen eine reduzierte PPA nach Stimulation an Gesicht, Hand und Fuß auf.
Über die gesamte Patientengruppe hinweg zeigte sich eine negative Korrelation der PPA nach Stimulation am Fuß mit der klinischen Schmerzpräsentation im NPSI (Summenscore, Subscores evozierte Schmerzen und Schmerzattacken), sowie bei weiblichen Patienten mit der CDT, WDT und TSL in der QST als Marker für die small fiber Funktion. Patienten mit einer längenunabhängigen Reduktion der IENFD wiesen eine niedrigere PPA nach Stimulation am Fuß auf. Ein nicht-auswertbares PREP-Potential spricht nach Ausschluss messtechnischer Artefakte für eine fortgeschrittene Nervenfaserschädigung. Probanden und Patienten zeigten nach Applikation von topischem Capsaicin eine Reduktion der PPA.
PREP ist eine einfache, komplikationslos durchzuführende und objektive Methode zur Untersuchung der small fibers. Sie stellt eine sinnvolle Ergänzung zu den bereits etablierten Methoden QST und Hautbiopsie dar und bietet insbesondere für die Evaluation von Medikamenteneffekten wie z.B. von topischem Capsaicin eine vielversprechende Untersuchungsmöglichkeit.
Der Schlaganfall ist eine Krankheit mit großer Bedeutung, sowohl für die Betroffenen wie auch unter volkswirtschaftlichen Gesichtspunkten. In der Erforschung neuer und besserer Therapiemethoden für den ischämischen Schlaganfall ist ein gutes in-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke unerlässlich, da ein Teil der Schädigung des ZNS durch einen Zusammenbruch dieser Barriere verursacht wird.
Die hCMEC/D3-Zelllinie stellt ein solches Modell dar; mit steigender Dauer der ischämischen Stoffwechsellage zeigt sich eine Erhöhung der LDH-Konzentration als Marker für das Absterben der Zellen sowie ein Rückgang der Zellvitalität. Zudem lässt sich eine Entzündungsreaktion mit Anstieg der Marker TNF-Alpha und VEGF, sowie tendenziell auch von Interleukin 6 und Interleukin 8 beobachten, welche auch auf eine Barriereschwächung hindeutet. Aus vorherigen Versuchen bekannte Tight junctions-Proteine wie Claudin 1 und Occludin waren in D3-Zellen unter ischämischen Bedingungen nicht verändert, Claudin 5 war in der PCR vermindert exprimiert. Die für die Barriereschwächung verantwortlichen Strukturproteine müssen durch weitere Versuche identifiziert werden. Eine mögliche Erhöhung der Expression des Transkriptionsfaktors ZO-1 könnte unter diesen Bedingungen einen Mechanismus der Barriereschwächung darstellen.
Die Expression des Glukokortikoidrezeptors war in Monokultur-Versuchen mit D3-Zellen nach Ischämie erniedrigt. Dies stellt eine Gemeinsamkeit mit Versuchen mit Zelllinien tierischen Ursprungs dar; in diesen zeigten die Zellen durch Degradation des Glukokortikoidrezeptors ein fehlendes Ansprechen auf eine Glukokortikoid-Behandlung. In der Cokultur der D3-Zellen mit Gliomzellen der C6-Zelllinie zeigte sich jedoch eine Erhöhung der GR-Expression. Eine Cokultur kann den komplexen Aufbau der Blut-Hirn-Schranke, mit Beteiligung mehrerer Zelltypen, besser darstellen als Versuche mit nur einer Zelllinie. Die Erhöhung der GR-Expression in diesem humanen in-vitro-Modell der Blut-Hirn-Schranke steht im Gegensatz zu den in-vitro-Versuchen mit anderen Zelllinien. Dies könnte eine mögliche Erklärung liefern, warum die Erkenntnisse aus diesen Versuchen bisher nicht zu einer Verbesserung der Evidenz der Glukokortikoid-Therapie beim ischämischen Schlaganfall beigetragen haben. Zudem zeigt die Fluoreszenzfärbung von D3-Zellen, dass diese auch unter Ischämie auf Glukokortikoide reagieren.
RNA sequencing (RNA-seq) has in recent years become the preferred method for gene expression analysis and whole transcriptome annotation. While initial RNA-seq experiments focused on eukaryotic messenger RNAs (mRNAs), which can be purified from the cellular ribonucleic acid (RNA) pool with relative ease, more advanced protocols had to be developed for sequencing of microbial transcriptomes. The resulting RNA-seq data revealed an unexpected complexity of bacterial transcriptomes and the requirement for specific analysis methods, which in many cases is not covered by tools developed for processing of eukaryotic data.
The aim of this thesis was the development and application of specific data analysis methods for different RNA-seq-based approaches used to gain insights into transcription and gene regulatory processes in prokaryotes.
The differential RNA sequencing (dRNA-seq) approach allows for transcriptional start site (TSS) annotation by differentiating between primary transcripts with a 5’-triphosphate (5’-PPP) and processed transcripts with a 5’-monophosphate (5’-P). This method was applied in combination with an automated TSS annotation tool to generate global trancriptome maps for Escherichia coli (E. coli) and Helicobacter pylori (H. pylori).
In the E. coli study we conducted different downstream analyses to gain a deeper understanding of the nature and properties of transcripts in our TSS map. Here, we focused especially on putative antisense RNAs (asRNAs), an RNA class transcribed from the opposite strand of known protein-coding genes with the potential to regulate corresponding sense transcripts. Besides providing a set of putative asRNAs and experimental validation of candidates via Northern analysis, we analyzed and discussed different sources of variation in RNA-seq data.
The aim of the H. pylori study was to provide a detailed description of the dRNA-seq approach and its application to a bacterial model organism. It includes information on experimental protocols and requirements for data analysis to generate a genome-wide TSS map. We show how the included TSS can be used to identify and analyze transcriptome and regulatory features and discuss challenges in terms oflibrary preparation protocols, sequencing platforms, and data analysis including manual and automated TSS annotation.
The TSS maps and associated transcriptome data from both H. pylori and E. coli were made available for visualization in an easily accessible online browser.
Furthermore, a modified version of dRNA-seq was used to identify transcriptome targets of the RNA pyrophosphohydrolase (RppH) in H. pylori. RppH initiates 5’-end-dependent degradation of transcripts by converting the 5’-PPP of primary transcripts to a 5’-P. I developed an analysis method, which uses data from complementary DNA (cDNA) libraries specific for transcripts carrying a 5’-PPP, 5’-P or both, to specifically identify transcripts modified by RppH. For this, the method assessed the 5’-phosphorylation state and cellular concentration of transcripts in rppH deletion in comparison to strains with the intact gene. Several of the identified potential RppH targets were further validated via half-life measurements and quantification of their 5’-phosphorylation state in wild-type and mutant cells. Our findings suggest an important role for RppH in post-transcriptional gene regulationin H. pylori and related organisms.
In addition, we applied two RNA-seq -based approaches, RNA immunoprecipitation followed by sequencing (RIP-seq) and cross-linking immunoprecipitation followed by sequencing (CLIP-seq), to identify transcripts bound by Hfq and CsrA, two RNA-binding proteins (RBPs) with an important role in post-transcriptional regulation.
For RIP-seq -based identification of CsrA binding regions in Campylobacter jejuni(C. jejuni), we used annotation-based analysis and, in addition, a self-developed peak calling method based on a sliding window approach. Both methods revealed flaA mRNA, encoding the major flagellin, as the main target and functional analysis of identified targets showed a significant enrichment of genes involved in flagella biosynthesis. Further experimental analysis revealed the role of flaA mRNA in post-transcriptional regulation. In comparison to RIP-seq, CLIP-seq allows mapping of RBP binding sites with a higher resolution. To identify these sites an approach called “block-based peak calling” was developed and resulting peaks were used to identify sequence and structural constraints required for interaction of Hfq and CsrA with Salmonella transcripts.
Overall, the different RNA-seq-based approaches described in this thesis together with their associated analyis pipelines extended our knowledge on the transcriptional repertoire and modes of post-transcriptional regulation in bacteria. The global TSS maps, including further characterized asRNA candidates, putative RppH targets, and identified RBP interactomes will likely trigger similar global studies in the same or different organisms or will be used as a resource for closer examination of these features.
Progressive loss of skeletal muscle mass, strength and function poses a major threat to independence and quality of life, particularly in the elderly. To date, sarcopenia therapy consists of resistance exercise training in combination with protein supplementation due to the limited efficacy of available pharmacological options in counteracting the effects of muscle wasting. Therapeutic intervention with growth factors including insulin-like growth factor I (IGF-I) or inhibitors of myostatin a potent suppressor of myogenesis hold potential to rebalance the altered activity of anabolic and catabolic cytokines. However, dosing limitations due to acute side effects and disruptions of the homeostasis have so far precluded clinical application.
Intending to provide a therapy with a superior safety and efficacy profile by directing drug release to inflamed tissue and minimizing off-target activity, we designed bioresponsive delivery systems for an anti-catabolic peptide and anabolic IGF-I responding to local flares of muscle wasting.
In Chapter I, current concepts for bioorthogonal conjugation methods are discussed and evaluated based on various drug delivery applications. With a focus on protein delivery, challenges and potential pitfalls of each chemical and enzymatic conjugation strategy are analyzed and opportunities regarding their use for coupling of biomolecules are given. Based on various studies conjugating proteins to polymers, particles and biomaterials using different site-directed approaches, the chapter summarizes available strategies and highlights certain aspects requiring particular consideration when applied to biomolecules. Finally, a decision process for selection of an optimum conjugation strategy is exemplarily presented.
Three of these bioorthogonal coupling reactions are applied in Chapter II detailing the potential of site-directed conjugation in the development of novel, homogenous drug delivery systems. The chapter describes the design of a delivery system of a myostatin inhibitor (MI) for controlled and local release counteracting myositis flares. MI release from the carrier is driven by increased matrix metalloproteinase (MMP) levels in compromised muscle tissues cleaving the interposed linker, thereby releasing the peptide inhibitor from the particulate carrier. Release experiments were performed to assess the response towards various MMP isoforms (MMP-1, -8, -9 and -13) – as upregulated during skeletal muscle myopathies – and the release pattern of the MI in case of disease progression was analyzed. By selection of the protease-sensitive linker (PSL) showing variable susceptibilities to proteases, release rates of the MI can be controlled and adapted. Immobilized MI as well as released MI as response to MMP upregulation was able to antagonize the effects of myostatin on cell signalling and myoblast differentiation.
The approach of designing bioresponsive protein delivery systems was also applied to the anabolic growth factor IGF-I, as described in Chapter III. Numerous studies of PEGylated proteins or peptides reveal, that successful therapy is challenged by safety and efficacy issues, as polymer attachment considerably alters the properties of the biologic, thereby jeopardizing clinical efficacy. To this end, a novel promising approach is presented, intending to exploit beneficial effects of PEGylation on pharmacokinetics, but addressing the pharmacodynamic challenges by releasing the protein upon entering the target tissue. This was realized by integration of a PSL between the PEG moiety and the protein. The soluble polymer conjugate was produced by site-directed, enzymatic conjugation of IGF-I to the PSL, followed by attachment of a 30 kDa-PEG using Strain-promoted azide-alkyne cycloaddition (SPAAC). This strategy illustrates the potential of bioorthogonal conjugation (as described in Chapter I) for generation of homogenous protein-polymer conjugates with reproducible outcome, but also emphasizes the altered protein properties resulting from permanent polymer conjugation. As compared to wild type IGF-I, the PEGylated protein showed considerable changes in pharmacologic effects – such as impaired insulin-like growth factor binding protein (IGFBPs) interactions, submaximal proliferative activity and altered endocytosis patterns. In contrast, IGF-I characteristics were fully restored upon local disintegration of the conjugate triggered by MMP upregulation and release of the natural growth factor.
For successful formulation development for the proteins and conjugates, the careful selection of suitable excipients is crucial for a safe and reliable therapy. Chapter IV addresses one aspect by highlighting the chemical heterogeneity of excipients and associated differences in performance. Polysorbate 80 (PS80) is a surfactant frequently used in protein formulations to prevent aggregation and surface adsorption. Despite being widely deployed as a standard excipient, heterogeneous composition and performance entails the risk of eliciting degradation and adverse effects on protein stability. Based on a comprehensive study using different batches of various suppliers, the PS80 products were characterized regarding chemical composition and physicochemical properties, facilitating the assessment of excipient performance in a formulation. Noticeable deviations were recorded between different suppliers as well as between batches of the same suppliers. Correlation of all parameters revealed, that functionality related characteristics (FRCs) could be reliably predicted based on chemical composition alone or by a combination of chemical and physicochemical properties, respectively.
In summary, this thesis describes and evaluates novel strategies for the targeted delivery and controlled release of biologics intended to counteract the imbalance of anabolic and catabolic proteins observed during aging and musculoskeletal diseases. Two delivery platforms were developed and characterized in vitro – (i) using anti-catabolic peptides immobilized on a carrier for local delivery and (ii) using soluble IGF-I polymer conjugates for systemic application. Both approaches were implemented by bioorthogonal coupling strategies, which were carefully selected in consideration of limitations, side reactions and efficiency aspects. Bioresponsive release of the active biomolecules following increased protease activity could be successfully realized. The therapeutic potential of these approaches was demonstrated using various cell-based potency assays. The systems allow targeted and controlled release of the growth factor IGF-I and anti-catabolic peptides thereby overcoming safety concerns of current growth factor therapy and thus positively impacting the benefit-risk profile of potent therapeutics. Taking potential heterogeneity and by-product concerns into account, comprehensive excipient characterization was performed and a predictive algorithm for FRCs developed, in order to facilitate formulation design and guarantee a safe and efficient therapy from start to finish.
Neue Therapieansätze durch Tissue Engineering erfordern gleichzeitig angepasste Diagnosemöglichkeiten und nicht-invasive Erfolgskontrollen. Speziell die 3D-MR-Bildgebung ist ein vielversprechendes Instrument, um Parameter mit hoher räumlicher Präzision zu quantifizieren. Vor diesem Hintergrund wurden im Rahmen dieser Arbeit neue Ansätze für die hochauflösende 3D-MRT in vivo entwickelt und deren Eignung im Bereich des Tissue Engineerings gezeigt.
Welchen Vorteil die Quantifizierung von Parametern bietet, konnte im Rahmen einer prä-klinischen Studie an einem Modell der Hüftkopfnekrose gezeigt werden. Der Therapieverlauf wurde zu verschiedenen Zeitpunkten kontrolliert. Trotz der niedrigen räumlichen Auflösung, konnten durch eine systematische Auswertung der Signalintensitäten von T1- und T2-FS-gewichteten Aufnahmen Rückschlüsse über Veränderungen in der Mikrostruktur gezogen werden, die darüber hinaus in guter Übereinstimmung mit Ergebnissen von ex vivo µCT-Aufnahmen waren. Dort konnte eine Verdickung der Trabekelstruktur nachgewiesen werden, welche sehr gut mit einer Signalabnahme in den T1-gewichteten Aufnahmen korrelierte. Die radiale Auswertung der Daten erlaubte dabei eine komprimierte Darstellung der Ergebnisse. Dadurch wurde eine effiziente Auswertung der umfangreichen Daten (verschiedene Tiere an mehreren Zeitpunkten mit einer Vielzahl an Einzelaufnahmen) ermöglicht und eine unabhängige Bewertung erreicht.
Um die Limitationen der begrenzten Auflösung von 2D-Multi-Schichtaufnahmen aufzuheben, wurden neue Ansätze für eine hochaufgelöste 3D-Aufnahme entwickelt. Hierfür wurden Spin-Echo-basierte Sequenzen gewählt, da diese eine genauere Abbildung der Knochenmikrostruktur erlauben als Gradienten-Echo-basierte Methoden. Zum einen wurde eine eigene 3D-FLASE-Sequenz entwickelt und zum anderen eine modifizierte 3D-TSE-Sequenz. Damit an Patienten Aufnahmen bei klinischer Feldstärke von 1,5 T mit einer hohen räumlichen Auflösung innerhalb einer vertretbaren Zeit erzielt werden können, muss eine schnelle und signalstarke Sequenz verwendet werden. Eine theoretische Betrachtung bescheinigte der TSE-Sequenz eine um 25 % höhere Signaleffizienz verglichen mit einer FLASE-Sequenz mit identischer Messzeit. Dieser Unterschied konnte auch im Experiment nachgewiesen werden. Ein in vivo Vergleich der beiden Sequenzen am Schienbein zeigte eine vergleichbare Darstellung der Spongiosa mit einer Auflösung von 160 × 160 × 400 µm.
Für die Bildgebung des Hüftkopfs mit der neuen Sequenz waren jedoch aufgrund der unterschiedlichen Anatomie weitere Modifikationen notwendig. Um längere Messzeiten durch ein unnötig großes Field-of-View zu vermeiden, mussten Einfaltungsartefakte unterdrückt werden. Dies wurde durch die orthogonale Anwendung der Anregungs- und Refokussierungspulse in der TSE-Sequenz effizient gelöst. Technisch bedingt konnte jedoch nicht eine vergleichbare Auflösung wie am Schienbein realisiert werden.
Der Vorteil der 3D-Bildgebung, dass Schichtdicken von deutlich weniger als 1 mm erreicht werden können, konnte jedoch erfolgreich auf den Unterkiefer übertragen werden. Der dort verlaufende Nervus Mandibularis ist dabei eine wichtige Struktur, deren Verlauf im Vorfeld von verschiedenen operativen Eingriffen bekannt sein muss. Er ist durch eine dünne knöcherne Wand vom umgebenden Gewebe getrennt. Im Vergleich mit einer 3D-VIBE-Sequenz zeigte die entwickelte 3D-TSE-Sequenz mit integrierter Unterdrückung von Einfaltungsartefakten eine ähnlich gute Lokalisierung des Nervenkanals über die gesamte Länge der Struktur. Dies konnte in einer Studie an gesunden Probanden mit verschiedenen Beobachtern nachgewiesen werden. Durch die neue Aufnahmetechnik konnte darüber hinaus die Auflösung im Vergleich zu bisherigen Studien deutlich erhöht werden, was insgesamt eine präzisere Lokalisierung des Nervenkanals erlaubt.
Ein Baustein des Tissue Engineerings sind bio-resorbierbare Materialien, deren Abbau- und Einwachsverhalten noch untersucht werden muss, bevor diese für die klinische Anwendung zugelassen werden. Die durchgeführten in vitro µMR-Untersuchungen an Polymerscaffolds zeigten die reproduzierbare Quantifizierung der Porengröße und Wandstärke. Darüber hinaus wurde eine inhomogene Verteilung der Strukturparameter beobachtet. Die Ergebnisse waren in guter Übereinstimmung mit µCT-Aufnahmen als Goldstandard. Unterschiedliche Varianten der Scaffolds konnten identifiziert werden. Dabei bewies sich die MR-Bildgebung als zuverlässige Alternative.
Insgesamt zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, welche Vorteile und Anwendungsmöglichkeiten die 3D-MRT-Bildgebung bietet, und dass auch mit klinischer Feldstärke in vivo Voxelgrößen im Submillimeterbereich für alle Raumrichtungen erreichbar sind. Die erzielten Verbesserungen in der räumlichen Auflösung erhöhen die Genauigkeit der verschiedenen Anwendungen und ermöglichen eine bessere Identifikation von kleinen Abweichungen, was eine frühere und zuverlässigere Diagnose für Patienten verspricht.
Poröse funktionelle Materialien sind vielversprechende Kandidaten für Anwendungen wie zum Beispiel in der heterogenen Katalyse, in Sensormaterialien, für die Gasspeicherung sowie –separation oder in Membranen. Eine besondere Klasse solcher Materialien stellen die organischen Käfigverbindungen dar, da sie im Vergleich zu netzwerkartigen Strukturen einzigartige Eigenschaften aufweisen. Das Gerüst des Tribenzotriquinacens (TBTQ) besitzt drei zueinander orthogonal stehende Indaneinheiten, sodass es sich optimal als Baustein für die effiziente Synthese organischer Käfigmoleküle eignet.
In dieser Arbeit wird die Synthese molekularer Würfel, Tetraeder und Bipyramiden mittels Quervernetzung der Catecholeinheiten der TBTQ-Bausteine mit verschiedenen Diboronsäuren beschrieben. Die Struktur und die Form der molekularen Objekte sind dabei durch die Geometrie der entsprechenden Diboronsäuren vorgegeben. Bemerkenswert ist, dass in ternären Mischungen der Bausteine das Phänomen der Selbssortierung zu beobachten ist. Sowohl narzisstische als auch soziale Selbstsortierung konnte hierbei festgestellt werden.
Darüber hinaus wurde für den bipyramidalen Käfig Wirt-Gast Komplexierung beobachtet. Die Fullerene C60 und C70 wurden nahezu quantitativ in das Molekül eingeschlossen. Weitere Untersuchungen zu diesem Verhalten zeigten in einer kompetitiven Mischung aus C60 und C70 eine Präferenz des Käfigmoleküls zu C60.
Das Ziel dieser Arbeit ist eine umfassende numerische und experimentelle Charakterisierung des Wärmetransports in oxidkeramischen Faserisolationen im Hochtemperaturbereich. Zugleich sollen neue Konzepte für eine optimierte technische Auslegung von Faserisolationen erarbeitet werden. Oxidkeramiken zeigen im Infrarotbereich ein semitransparentes Verhalten. Das bedeutet, ein Teil der Strahlung gelangt durch die Probe, ohne gestreut oder absorbiert zu werden. Durch die Ausgestaltung als disperses Medium mit Abmessungen der Fasern im $\mu m$ Bereich wird jedoch eine starke Wechselwirkung mit infraroter Lichtstrahlung erzeugt. Man befindet sich im optischen Resonanzbereich. Technisch relevante Faserisolationen besitzen eine Rohdichte zwischen $50 \mathrm{kg/m^3}$ und $700 \mathrm{kg/m^3}$ und können als optisch dichtes Medium betrachtet werden. Eine Optimierung hinsichtlich der Dämmwirkung gegen Wärmestrahlung bedeutet eine massenspezifische Maximierung des Lichtstreuvermögens im relevanten Wellenlängenbereich. Hierzu werden in einer numerischen Studie keramische Hohlfaserisolationen mit konventionellen Fasern verglichen. Diese Abhandlung unter Berücksichtigung anwendungsnaher Aspekte gelangt zu der Schlussfolgerung, dass die Strahlungswärmestromdichte in Hohlfaserisolationen, im Vergleich zu konventionellen Isolationen, signifikant erniedrigt wird. Hinsichtlich der Gesamtwärmeleitfähigkeit ist eine Reduzierung um den Faktor zwei zu erwarten. \\
Trotz moderner Rechner ist die Anwendung der vollen Maxwellschen Streutheorie, insbesondere im Rahmen von Optimierungsaufgaben mehrschichtiger Streukörper, ein zeitaufwendiges Unterfangen. Um sinnvolle Parameterkonfigurationen bereichsweise eingrenzen zu können, wird eine Näherungsmethode für die Lichtstreuung an mehrschichtigen Zylindern weiterentwickelt und mit der vollständigen Maxwellschen Streutheorie verglichen. Es zeigt sich, dass das Modell für kleine bis moderate Brechungsindizes sehr gute Vorhersagekraft besitzt und auch zur näherungsweisen Berechnung der Streueffizienzen für räumlich isotrop angeordnete Zylinder herangezogen werden kann. \\
Neben den numerischen Studien wird im experimentellen Teil dieser Arbeit
eine kommerzielle Faserisolierung aus Aluminiumoxid hinsichtlich ihrer Wärmetransporteigenschaften charakterisiert. Die optischen Transportparameter Albedo und Extinktion werden mittels etablierter Messmethoden bestimmt. Bei bekannter Faserdurchmesserverteilung können diese Messwerte dann mit den theoretischen Vorhersagen der Maxwellschen Streutheorie verglichen werden.\\
Um technische Optimierungsmaßnahmen experimentell zu verifizieren, besteht die Notwendigkeit, die Temperaturleitfähigkeit bzw. die Wärmeleitfähigkeit auch bei hohen Temperaturen oberhalb von $1000^\mathrm{o}\mathrm{C}$ zuverlässig bestimmen zu können. Zu diesem Zweck wird ein Versuchsaufbau realisiert, um in diesem Temperaturbereich erstmals die sogenannte Thermal-Wave-Analyse anzuwenden. Durch Abgleich mit einem gekoppelten Wärmetransportmodell und einem etablierten Messverfahren wird die besondere Eignung der Thermal-Wave-Analyse für berührungsfreie Hochtemperaturmessungen gezeigt.
In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv Laute von Säuglingen untersucht, die an der interdisziplinären DFG-geförderten Langzeitstudie „Deutsche Sprachentwicklungsstudie“ (GLAD-Studie) teilnahmen. Ziel dieser Studie war es, vorsprachliche Prädiktoren für eine spezifische Spracherwerbsstörung zu finden. Die vorsprachlichen Vokalisationen von Kindern mit und ohne familiäre Disposition (FH´+ respektive FH-) für eine spezifische Spracherwerbsstörung (SES) wurden in den ersten drei Lebensmonaten untersucht. Die Analyse schloss 22 Säuglinge (12 Mädchen und 10 Jungen) mit einer positiven Familienanamnese und 34 Säuglinge (16 Mädchen und 18 Jungen) mit einer negativen Anamnese bezüglich einer spezifischen Spracherwerbsstörung ein. Basierend auf den Sprachleistungen im Alter von 3-5 Jahren, die mit Hilfe von standardisierten Tests von Linguisten erhoben wurden, erfolgte retrospektiv eine Zuordnung der Kinder in vier Gruppen: FH--Norm Gruppe (Kinder ohne familiärer Disposition für SES und normaler Sprachentwicklung), FH--SES Gruppe (Kinder ohne familiärer Disposition für SES und Spracherwerbsstörung), FH+-Norm Gruppe (Kinder mit familiärer Disposition für SES und normaler Sprachentwicklung) und FH+-SES Gruppe (Kinder mit familiärer Disposition für SES und Spracherwerbsstörung).
In der vorliegenden Arbeit wurden retrospektiv pro Gruppe nur Vokalisationen analysiert, die eine melodisch-rhythmische Ähnlichkeit zu späteren auftretenden zweisilbigen Babbellauten und Wörtern aufweisen. Dies sind sogenannte 2B-Strukturen (zweibögige Melodien) und 1S-Strukturen (zweibögige Melodien, die durch eine Pause unterbrochen sind). Das Ziel der Arbeit war es, retrospektiv einen möglichen Zusammenhang zwischen strukturellen Schreimerkmalen in den ersten 12 Wochen und der späteren sprachlichen Leistung der Kinder zu untersuchen. Dabei wurden die relative Auftrittshäufigkeit, Parameter der Zeitorganisation (Melodiebogenlänge, Dauer von Segmentierungspausen) sowie melodische Eigenschaften dieser Strukturen, wie das Verhältnis der Frequenzmaxima (F0max) und das Verhältnis der Bogenlängen (BL) der beiden Bögen in den ersten drei Lebensmonaten analysiert sowie Unterschiede bzw. Gemeinsamkeiten der vier Probandengruppen untersucht.
Eine lange Tradition im japanischen Einzelhandel besitzen die oftmals schmalen und überdachten Einkaufspassagen (Shoutengai). Charakteristisch ist die Aneinanderreihung von kleinflächigen, unabhängigen und oftmals familiengeführten Fachgeschäften. Diese sind sowohl im Einzelhandel, Dienstleistungsgewerbe als auch in der Gastronomie angesiedelt und dienen nicht nur als zentrales Versorgungszentrum in Fußnähe, sondern sind auch Kommunikationsmittelpunkt einer Nachbarschaft oder eines Stadtbezirks. Das Ziel der Arbeit ist die Darstellung der momentanen Situation traditioneller Einkaufspassagen in Japan und welchen Herausforderungen diese aktuell und zukünftig gegenüberstehen. Mangelnde Kundennachfrage, erhöhte Konkurrenzsituation, steigende Steuerabgaben oder fehlende Nachfolger stehen beispielhaft für die Probleme, mit denen sich viele Inhaber konfrontiert sehen. Durch die empirische Untersuchung sollen Determinanten des Erfolgs bzw. Misserfolgs erarbeitet werden. Hierbei wurden von Juni 2015 bis Juli 2016 in Kyoto und Osaka 21 Einkaufspassagen mit insgesamt 3.469 Geschäftsflächen kartiert, von denen wiederum acht Einkaufspassagen näher untersucht wurden. Dabei haben 513 Betriebe an einer standardisierten Befragung teilgenommen und es wurden mehrere Leitfadeninterviews mit Shoutengai-Vereinen sowie Stadtverwaltungen und Wirtschaftsförderern geführt. Als theoretische Grundlagen der vorliegenden Arbeit dient insbesondere die Akteurs- und Handlungstheorie und wie die Aktivitäten der Geschäftsbetreiber die Passagen positiv bzw. negativ beeinflussen. Flankierenden Charakter besitzen zudem die Institutionentheorie, anhand derer der Einfluss politischer Entscheidungen erörtert wird sowie zyklische Theorieansätze, um eine Einordnung der traditionellen Einkaufspassagen in Japans Einzelhandelslandschaft durchzuführen.
Seit über drei Jahrzehnten sinkt landesweit die Zahl der Einzelhändler, die Gründe für den Niedergang sind vielfältig. Insbesondere Einzelgeschäfte mit einer niedrigen einstelligen Zahl an Mitarbeitern waren und sind auch weiterhin im Rückgang inbegriffen. Über ein Drittel der befragten Geschäftsinhaber planen in den nächsten fünf Jahren die Geschäftsführung aufzugeben, zwei Drittel von ihnen haben keinen Nachfolger für ihr Geschäft. Zunehmende Schließungen tragen zu Trading-Down Prozessen der gesamten Passage bei. Hohe Leerstandsquoten von bis zu über 50 %, verbunden mit ungepflegten Gebäudefassaden, einem schlechten Beleuchtungskonzept und begrenzter Produktauswahl führen zu einer unattraktiven Einkaufsatmosphäre, resultierend in einem Kundenmangel. Die Diversifizierung der Betriebsformen ab den 1960er Jahren und Deregulierungsprozesse der Binnenhandelspolitik beförderten die Konkurrenzsituation der Einkaufspassagen und bildeten die Grundlage dieser Abwärtsentwicklung.
Einige Immobiliengesellschaften nutzen dies für ihre Zwecke und erwerben einige Ladenzeilen, um diese großflächigen zu Wohnhäusern umzubauen. Die Einkaufspassagen erfahren dadurch einen Funktionswandel und verlieren zunehmend ihren ursprünglichen Charakter. Die Ergebnisse tragen dazu bei, die aktuelle Einzelhandelslandschaft Japans zu erfassen und stadtplanerischen Instrumenten bei der künftigen Planung zu unterstützen.
The presented thesis summarizes the results from four and a half years of intense lithography development on (Cd,Hg)Te/HgTe/(Cd,Hg)Te quantum well structures. The effort was motivated by the unique properties of this topological insulator. Previous work from Molenkamp at al.\ has proven that the transport through such a 2D TI is carried by electrons with opposite spin, counter-propagating in 1D channels along the sample edge. However, up to this thesis, the length of quantized spin Hall channels has never been reported to exceed 4 µm. Therefore, the main focus was put on a reproducible and easy-to-handle fabrication process that reveals the intrinsic material parameters.
Every single lithography step in macro as well as microscopic sample fabrication has been re-evaluated. In the Development, the process changes have been presented along SEM pictures, microgaphs and, whenever possible, measurement responses.
We have proven the conventional ion milling etch method to damage the remaining mesa and result in drastically lower electron mobilities in samples of microscopic size.
The novel KI:I2:HBr wet etch method for macro and microstructure mesa fabrication has been shown to leave the crystalline structure intact and result in unprecedented mobilities, as high as in macroscopic characterization Hall bars. Difficulties, such as an irregular etch start and slower etching of the conductive QW have been overcome by concentration, design and etch flow adaptations. In consideration of the diffusive regime, a frame around the EBL write field electrically decouples the structure mesa from the outside wafer. As the smallest structure, the frame is etched first and guarantees a non-different etching of the conductive layer during the redox reaction. A tube-pump method assures reproducible etch results with mesa heights below 300 nm. The PMMA etch mask is easy to strip and leaves a clean mesa with no redeposition. From the very first attempts, to the final etch process, the reader has been provided with the characteristics and design requirements necessary to enable the fabrication of nearly any mesa shape within an EBL write field of 200 µm.
Magneto resistance measurement of feed-back samples have been presented along the development chronology of wet etch method and subsequent lithography steps. With increasing feature quality, more and more physics has been revealed enabling detailed evaluation of smallest disturbances. The following lithography improvements have been implemented. They represent a tool-box for high quality macro and microstructure fabrication on (CdHg)Te/HgTe of almost any kind.
The optical positive resist ECI 3027 can be used as wet and as dry etch mask for structure sizes larger than 1 µm. It serves to etch mesa structures larger than the EBL write field.
The double layer PMMA is used for ohmic contact fabrication within the EBL write field. Its thickness allows to first dry etch the (Cd,Hg)Te cap layer and then evaporate the AuGe contact, in situ and self-aligned. Because of an undercut, up to 300 nm can be metalized without any sidewalls after the lift-off. An edge channel mismatch within the contact leads can be avoided, if the ohmic contacts are designed to reach close to the sample and beneath the later gate electrode.
The MIBK cleaning step prior to the gate application removes PMMA residuals and thereby improves gate and potential homogeneity.
The novel low HfO2-ALD process enables insulator growth into optical and EBL lift-off masks of any resolvable shape. Directly metalized after the insulator growth, the self-aligned method results in thin and homogeneous gate electrode reproducibly withholding gate voltages to +-10 V.
The optical negative resist ARN 4340 exhibits an undercut when developed. Usable as dry etch mask and lift-off resist, it enables an in-situ application of ohmic contacts first etching close to the QW, then metalizing AuGe. Up to 500 nm thickness, the undercut guarantees an a clean lift-off with no sidewalls.
The undertaken efforts have led to micro Hall bar measurements with Hall plateaus and SdH-oszillations in up to now unseen levels of detail.
The gap resistance of several micro Hall bars with a clear QSH signal have been presented in Quantum Spin Hall. The first to exhibit longitudinal resistances close to the expected h/2e2 since years, they reveal unprecedented details in features and characteristics. It has been shown that their protection against backscattering through time reversal symmetry is not as rigid as previously claimed. Values below and above 12.9 kΩ been explained, introducing backscattering within the Landauer-Büttiker formalism of edge channel transport. Possible reasons have been discussed. Kondo, interaction and Rashba-backscattering arising from density inhomogeneities close to the edge are most plausible to explain features on and deviations from a quantized value. Interaction, tunneling and dephasing mechanisms as well as puddle size, density of states and Rashba Fields are gate voltage dependent. Therefore, features in the QSH signal are fingerprints of the characteristic potential landscape.
Stable up to 11 K, two distinct but clear power laws have been found in the higher temperature dependence of the QSH in two samples. However, with ΔR = Tα, α = ¼ in one (QC0285) and α = 2 in the other (Q2745), none of the predicted dependencies could be confirmed. Whereas, the gap resistances of QC0285 remains QSH channel dominated up to 3.9 T and thereby confirmed the calculated lifting of the band inversion in magnetic field. The gate-dependent oscillating features in the QSH signal of Q2745 immediately increase in magnetic field. The distinct field dependencies allowed the assumption of two different dominant backscattering mechanisms.
Resulting in undisturbed magneto transport and unprecedented QSH measurements The Novel Micro Hall Bar Process has proven to enable the fabrication of a new generation of microstructures.
Historical maps are fascinating documents and a valuable source of information for scientists of various disciplines. Many of these maps are available as scanned bitmap images, but in order to make them searchable in useful ways, a structured representation of the contained information is desirable.
This book deals with the extraction of spatial information from historical maps. This cannot be expected to be solved fully automatically (since it involves difficult semantics), but is also too tedious to be done manually at scale.
The methodology used in this book combines the strengths of both computers and humans: it describes efficient algorithms to largely automate information extraction tasks and pairs these algorithms with smart user interactions to handle what is not understood by the algorithm. The effectiveness of this approach is shown for various kinds of spatial documents from the 16th to the early 20th century.