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Document Type
- Doctoral Thesis (8931)
- Journal article (8463)
- Complete part of issue (703)
- Book article / Book chapter (479)
- Book (218)
- Conference Proceeding (202)
- Preprint (130)
- Review (115)
- Master Thesis (105)
- Working Paper (104)
Language
- English (10979)
- German (8603)
- French (58)
- Multiple languages (22)
- Spanish (22)
- Russian (6)
- Italian (2)
- Portuguese (2)
Keywords
- Würzburg (739)
- Universität (668)
- Wuerzburg (668)
- Wurzburg (660)
- University (608)
- Organische Chemie (135)
- Psychologie (128)
- Anorganische Chemie (124)
- Maus (124)
- Toxikologie (123)
Institute
- Theodor-Boveri-Institut für Biowissenschaften (2283)
- Graduate School of Life Sciences (1025)
- Physikalisches Institut (805)
- Institut für Anorganische Chemie (675)
- Medizinische Klinik und Poliklinik I (651)
- Institut für Psychologie (600)
- Medizinische Klinik und Poliklinik II (570)
- Institut für Organische Chemie (558)
- Neurologische Klinik und Poliklinik (519)
- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (503)
Schriftenreihe
- Cultural Animal Studies, Band 3 (24)
- Spezielle Didaktik der Sportarten (2)
- Aesthetische Eigenzeiten, 17 (1)
- Akten des ... Symposiums des Mediävistenverbandes; 13,2 (1)
- Alter Orient und Altes Testament : Sonderreihe Veröffentlichungen zur Kultur und Geschichte des Alten Orients ; 3 (1)
- Aventiuren; 13 (1)
- Berichte aus der Informatik (1)
- Deuterocanonical and Cognate Literature Studies (1)
- Deuterocanonical and Cognate Literature Yearbook (1)
- Epistemata. Reihe Literaturwissenschaft ; 483 (1)
Sonstige beteiligte Institutionen
- VolkswagenStiftung (24)
- Johns Hopkins School of Medicine (18)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC (8)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (HIRI) (7)
- IZKF Nachwuchsgruppe Geweberegeneration für muskuloskelettale Erkrankungen (7)
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (6)
- DFG Forschungsgruppe 2757 / Lokale Selbstregelungen im Kontext schwacher Staatlichkeit in Antike und Moderne (LoSAM) (6)
- Clinical Trial Center (CTC) / Zentrale für Klinische Studien Würzburg (ZKSW) (5)
- Johns Hopkins University School of Medicine (5)
- Universität Leipzig (5)
- Universitätsklinikum Würzburg (5)
- Wilhelm-Conrad-Röntgen-Forschungszentrum für komplexe Materialsysteme (5)
- Bernhard-Heine-Centrum für Bewegungsforschung (4)
- Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, U.S. (4)
- Universität Bayreuth (4)
- Zentraleinheit Klinische Massenspektrometrie (4)
- Cologne Game Lab (3)
- Deutsches Archäologisches Institut (3)
- Fraunhofer Institut für Silicatforschung ISC (3)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung (3)
- Klinikum Fulda (3)
- König-Ludwig-Haus Würzburg (3)
- Professur für Museologie (3)
- Technische Hochschule Nürnberg Georg Simon Ohm (3)
- The Italian Federation of Parks and Nature Reserves (3)
- Universitätsklinikum Münster (3)
- ALPARC - The Alpine Network of Protected Areas (2)
- CHC Würzburg (Comprehensive Hearing Center) (2)
- Center for Interdisciplinary Clinical Research, Würzburg University, Würzburg, Germany (2)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (2)
- Department of Biomedical Imaging, National Cerebral and Cardiovascular Research Center, Suita, Japan (2)
- Deutsches Zentrum für Herzinsuffizienz (2)
- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR), Institut für Raumfahrtsysteme (2)
- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt e.V. (2)
- Division of Medical Technology and Science, Department of Medical Physics and Engineering, Course of Health Science, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita Japan (2)
- EMBL Heidelberg (2)
- Eurac research (2)
- Fraunhofer ISC (2)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung ISC, Würzburg (2)
- Hochschule Aalen (2)
- Institut for Molecular Biology and CMBI, Department of Genomics, Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Leopold-Franzens-University Innsbruck, Innsbruck, Austria (2)
- Institut für Optik und Atomare Physik, Technische Universität Berlin, 10623 Berlin, Germany (2)
- Institut für Tierökologie und Tropenbiologie (2)
- Interdisciplinary Center for Clinical Research (2)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) (2)
- International Max Planck Research School Molecular Biology, University of Göttingen, Germany (2)
- Johns Hopkins School of Medicine, The Russell H Morgan Department of Radiology and Radiological Science, Baltimore, MD, USA (2)
- Joslin Diabetes Center (Harvard Medical School) (2)
- Klinik für Kinder- und Jugendmedizin des Caritas-Krankenhauses Bad Mergentheim (2)
- Klinische Studienzentrale (Universitätsklinikum) (2)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship (2)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship (Universitätsklinikum) (2)
- Krankenhaushygiene und Antimicrobial Stewardship, Universitätsklinikum Würzburg (2)
- Laboratory for Chemistry and Life Science, Institute of Innovative Research, Tokyo Institute of Technology, Yokohama 226-8503, Japan (2)
- Lehrkrankenhaus II. Medizinische Klinik Klinikum Coburg (2)
- Lehrstuhl für Regeneration Muskuloskelettaler Gewebe (2)
- Mildred Scheel Early Career Center (2)
- Mildred-Scheel-Nachwuchszentrum (2)
- Naturalis Biodiversity Centre (2)
- Open University of the Netherlands (2)
- Orthopädische Klinik König-Ludwig-Haus (2)
- Orthopädische Klinik und Poliklinik der Universität Würzburg (2)
- Rudolf Virchow Center for Integrative and Translational Bioimaging, University of Würzburg (2)
- Röntgen Center for Complex Material Systems (RCCM), Am Hubland, 97074 W¨urzburg, Germany (2)
- Salzburg Institute for Regional Planning and Housing (2)
- Siemens AG (2)
- Technische Universität Dresden (2)
- Universität Belgrad, Serbien (2)
- Urban Planning Institute of the Republic of Slovenia (2)
- Würzburg-Dresden Cluster of Excellence ct.qmat (2)
- ZVES Würzburg (Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen) (2)
- Zentrallabor, Universitätsklinikum Würzburg (2)
- Zentrum für Infektionsforschung (ZINF) Würzburg (2)
- Zentrum für Lehrerbildung und Bildungsforschung (2)
- Zentrum für Telematik e.V. (2)
- Ökologische Station Fabrikschleichach (2)
- ACC GmbH Analytical Clinical Concepts (1)
- ALPARC - Das Netzwerk Alpiner Schutzgebiete (1)
- ATLAS Collaboration (1)
- Abteilung Molekulare Innere Medizin (1)
- Abteilung für Molekulare Onkoimmunologie (1)
- Adam Opel AG (1)
- Agricultural Center, BASF SE, 67117 Limburgerhof, Germany (1)
- Airbus Defence and Space GmbH (1)
- Albert-Ludwigs-Universität Freiburg im Breisgau (1)
- Albert-Ludwigs-Universität Freiburg (1)
- Alte Geschichte (1)
- Anthropology Department University of Tennessee, Knoxville (1)
- Apotheke, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- Arizona State University, Tempe, Arizona, USA (1)
- Auftrag der Rummelsberger Dienste für Menschen mit Behinderung gGmbH; Aktion Mensch (1)
- BMBF (1)
- Badisches Landesmuseum Karlsruhe (1)
- Bavarian Center for Applied Energy Research (ZAE Bayern), 97074 Würzburg, Germany (1)
- Bavarian Center for Applied Energy Research e.V. (ZAE Bayern) (1)
- Bayer AG, Research & Development, Pharmaceuticals, Investigational Toxicology (1)
- Bayerische Museumsakademie (1)
- Bayerisches Geoinstitut, Universität Bayreuth (1)
- Bayerisches Zentrum für Angewandte Energieforschung e.V. (1)
- Betriebsärztlicher Dienst der Universität Würzburg (1)
- Beuth Hochschule für Technik Berlin (1)
- Bezirk Unterfranken (1)
- Bio-Imaging Center Würzburg (1)
- Biomedical Center Munich, Department of Physiological Chemistry, Ludwig-Maximilians-Universität München (1)
- Biomedizinische NMR Forschungs GmbH am Max-Planck-Institut fuer biophysikalische Chemie (1)
- Birmingham City University (1)
- Blindeninstitut, Ohmstr. 7, 97076, Wuerzburg, Germany (1)
- Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG (1)
- Boston Children's Hospital (1)
- Broad Institute, USA (1)
- Brown University (1)
- Bugando Medical Center in Mwanza, Tansania (1)
- Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (1)
- Bundeswehr Institute of Radiobiology affiliated to the University of Ulm, Munich, Germany (1)
- Bungando Medical Centre, Mwanza, Tanzania (1)
- CAPES - Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior - the development agency of the Brazilian Federal Government (1)
- CBIO, University of Cape Town, South Africa (1)
- CERN (1)
- CERN (Geneva, Switzerland) (1)
- CIBSS Centre for Integrative Biological Signalling Studies, University of Freiburg (1)
- CUHAS Catholic University of Health and Allied Sciences Mwanza (1)
- CUHAS Catholic university of health and allied science, Mwanza, Tanzania (1)
- California Institute of Technology (1)
- Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim (1)
- Carl-Ludwig-Institut für Physiologie, Universität Leipzig (1)
- Catholic University of Health and Allied Sciences in Mwanza, Tansania (1)
- Center for Computational and Theoretical Biology (CCTB), Universität Würzburg (1)
- Center for Nanoscale Microscopy and Molecular Physiology of the Brain (CNMPB), Göttingen, Germany (1)
- Center for Nanosystems Chemistry (1)
- Center for Nanosystems Chemistry (CNC), University of Würzburg (1)
- Center for Nanosystems Chemistry (CNC), Universität Würzburg (1)
- Center for Nanosystems Chemistry (CNC), Universität Würzburg, Am Hubland, 97074 Würzburg, Germany (1)
- Center of Excellence for Science and Technology - Integration of Mediterranean region (STIM), Faculty of Science, University of Split, Poljička cesta 35, 2100 Split, Croatia (1)
- Centre for Political Studies, Jawaharlal Nehru University, New Delhi (1)
- Chair of Experimental Biomedicine I (1)
- Charles University, Faculty of Mathematics and Physics, Ke Karlovu 5, 121 16 Prague, Czech Republic (1)
- Chemical Biology Laboratory, National Cancer Institue, Frederick (USA) (1)
- Cheng Lab, Department of Radiology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA 02114, USA (1)
- Cluster of Excellence "Multiscale Bioimaging: from Molecular Machines to Networks of Excitable Cells, Göttingen (1)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken, University Hospital Würzburg, Würzburg, Germany (1)
- Comprehensive Hearing Center (1)
- Comprehensive Hearing Center, Department of ORL, Plastic, Aesthetic and Reconstructive Head and Neck Surgery, Würzburg, Germany (1)
- Comprehensive Heart Failure Center Wuerzburg (CHFC) (1)
- Core Unit Systemmedizin (1)
- DAAD - Deutscher Akademischer Austauschdienst (1)
- DATE Lab, KITE Research Insititute, University Health Network, Toronto, Canada (1)
- DFG (1)
- DLR (1)
- DNA Analytics Core Facility, Biocenter, University of Wuerzburg, Wuerzburg, Germany (1)
- DNA Analytics Core Facility, Biocenter, University of Würzburg, Würzburg, Germany (1)
- Datenintegrationszentrum Würzburg (DIZ) (1)
- Deakin University, Australia (1)
- Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spain (1)
- Department Pharmazie - Zentrum für Pharmaforschung, Ludwig-Maximilians-Universität München (1)
- Department of Animal Ecology and Tropical Biology, University of Würzburg, Würzburg, Germany (1)
- Department of Biochemistry (1)
- Department of Cellular Biochemistry, University Medical Center Göttingen (1)
- Department of Cellular Biochemistry, University Medical Centre Göttingen (1)
- Department of Cellular Therapies, University of Navarra, Pamplona, Spain (1)
- Department of Chemistry, Humboldt Universität zu Berlin, Brook-Taylor-Strasse 2, 12489 Berlin, Germany (1)
- Department of Chemistry, Sungkyunkwan University, 440-746 Suwon, Republic of Korea (1)
- Department of English, Jamia Millia Islamia (A Central University), New Delhi (1)
- Department of Hematology and Oncology, Sana Hospital Hof, Hof, Germany (1)
- Department of Laboratory Medicine and Medicine Huddinge, Karolinska Institutet and University Hospital, Stockholm, Sweden (1)
- Department of Mathematical Analysis, Faculty of Mathematics and Physics, Charles University in Prague (1)
- Department of Medicinal Chemistry, University of Vienna, Althanstraße 14, 1090 Vienna, Austria (1)
- Department of Medicine A, University Hospital of Münster, Münster, Germany (1)
- Department of Molecular Biology, University Medical Center Göttingen, Germany (1)
- Department of Molecular Biology, University Medical Centre Göttingen (1)
- Department of Molecular Biology, University Medical Centre Göttingen, Göttingen 37073, Germany (1)
- Department of Nuclear Medicine, Kanazawa University (1)
- Department of Nuclear Medicine, Philipps University Marburg, Marburg, Germany (1)
- Department of Paediatric Radiology, Institute of Diagnostic and Interventional Radiology, Josef-Schneider-Straße 2, Wuerzburg 97080, Germany (1)
- Department of Pediatrics, Pediatrics I, Innsbruck Medical University, Anichstr. 35, 6020, Innsbruck, Austria (1)
- Department of Pharmaceutical Technology and Biopharmaceutics, University of Vienna, Althanstraße 14, 1090 Vienna, Austria (1)
- Department of Veterinary Sciences, Experimental Parasitology, Ludwig-Maximilians-Universität München (1)
- Department of X-ray Microscopy, University of Würzburg, Würzburg, Germany (1)
- Deutscher Akademischer Austauschdienst (DAAD) (1)
- Deutsches Archäologisches Institut, Istanbul (1)
- Deutsches Klimaservice Zentrum (GERICS) (1)
- Deutsches Krebsforschungszentrum Heidelberg (1)
- Deutsches Zentrum für Luft & Raumfahrt (DLR) (1)
- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (1)
- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR) (1)
- Deutsches Zentrum für Luft- und Raumfahrt (DLR), Deutsches Fernerkundungsdatenzengrum (DFD) (1)
- Deutsches Zentrum für Präventionsforschung Psychische Gesundheit (DZPP) (1)
- Didaktik der Chemie (1)
- Didaktik der Physik (1)
- Dissertation am Institut für Sportwissenschaft, Universität Bayreuth (1)
- Département de géographie, Université Abdou Moumouni Dioffo de Niamey, Niger (1)
- EMBL Mouse Biology Unit, Monterotondo, Italien (1)
- EMBL, Structural and Computational Biology Unit, Heidelberg, Germany (1)
- ESPCI Paris (1)
- Early Clinical Trial Unit, Comprehensive Cancer Center Mainfranken (1)
- Eberhard Karls Universität Tübingen (1)
- Endokrinologie (1)
- English Department, University of Zurich (1)
- Ernst Strüngmann Institute for Neuroscience in Cooperation with Max Planck Society (ESI) (1)
- Eurac Research (1)
- Eurac Research – Istituto per lo sviluppo regionale (1)
- European Molecular Biology Laboratory, Heidelberg, Germany (1)
- European Space Agency (1)
- Evangelisches Studienwerk e.V. (1)
- Experimental Physics V, University of Wuerzburg (1)
- Experimental Radiation Oncology, Department of Radiation Oncology, University Medical Center Mannheim (1)
- Experimentelle Tumorimmunologie, Frauenklinik, Universität Würzburg (1)
- Expertenkreis zur Erarbeitung eines Stufenplans zur Diagnose und Therapie von Angsterkrankungen (1)
- FHNW Hochschule für Musik / Schola Cantorum Basiliensis (1)
- Fachbereich Physik, Universität Konstanz, D-78464 Konstanz, Germany (1)
- Fachgebiet für Populationsgenomik bei Nutztieren, Universität Hohenheim (1)
- Fachhochschule Kaiserslautern, Campus Zweibrücken (1)
- Fakultät für Chemie und chemische Biologie, Technische Universität Dortmund (1)
- Fakultät für Physik, Universität Bielefeld (1)
- Federazione Italiana Parchi e Riserve Naturali (Federparchi) (1)
- Forschungsstation Fabrikschleichach (1)
- Forschungsverbund ForChange des Bayrischen Kultusministeriums (1)
- Fraunhofer (1)
- Fraunhofer IGB - Institutsteil Würzburg Translationszentrum Regenerative Therapien für Krebs- und Muskuloskelettale Erkrankungen (1)
- Fraunhofer IGB Stuttgart (1)
- Fraunhofer IOF (1)
- Fraunhofer Insitut für Silicatforschung ISC (1)
- Fraunhofer Institut für Integrierte Schaltungen (IIS) (1)
- Fraunhofer Institut für Silicatforschung (Würzburg) (1)
- Fraunhofer Institute Interfacial Engineering and Biotechnology (IGB) (1)
- Fraunhofer Institute for Integrierte Schaltungen (IIS) (1)
- Fraunhofer Institute for Silicate Research ISC in Würzburg (1)
- Fraunhofer-Institut Würzburg (1)
- Fraunhofer-Institut für Chemische Technologie (ICT) (1)
- Fraunhofer-Institut für Silcatforschung ISC in Würzburg (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung (ISC) in Würzburg (1)
- Fraunhofer-Institut für Silicatforschung, Würzburg (1)
- Fraunhofer-Institute for Applied Optics and Precision Engineering IOF Jena, Germany (1)
- Fraunhofer-Institute for Silicate Research ISC (1)
- Friedrich Schiller University Jena, Germany (1)
- Friedrich-Schiller-Universität Jena (1)
- GEOMAR Helmholtz-Zentrum für Ozeanforschung Kiel (1)
- Genelux Corporation, San Diego Science Center, 3030 Bunker Hill Street, Suite 310, San Diego, California 92109, USA (1)
- Geographisches Institut (Humboldt Universität zu Berlin) (1)
- Geographisches Institut (Universität zu Köln) (1)
- Geographisches Institut der Universität zu Köln (1)
- Geographisches Institut, Johannes Gutenberg-Universität Mainz (1)
- Georg August University School of Science (1)
- Goethe-Universität Frankfurt (1)
- Göttingen Center for Molecular Biosciences, Georg- August University Göttingen, Göttingen 37077, Germany (1)
- Göttingen Center for Molecular Biosciences, University of Göttingen (1)
- Hans-Knöll-Institut Jena (1)
- Harvard Medical School, Boston, USA (1)
- Heimatmuseum Ebern (1)
- Helmholtz Center for RNA-based Infection Research (1)
- Helmholtz Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (1)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Biology (HIRI), Josef-Schneider-Straße 2/D15, DE-9708 Wuerzburg, Germany (1)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Biology (HIRI), Josef-Schneider-Straße 2/D15, DE-97080 Wuerzburg, Germany (1)
- Helmholtz Institute for RNA-based Infection Research (1)
- Helmholtz-Institut für RNA-basierte Infektionsforschung (1)
- Hochschule Wismar (1)
- Hochschule für angewandte Wissenschaften München, Fakultät für Tourismus (1)
- Hospital Augsburg, Augsburg, Germany (1)
- IBMP - Institut für Biomedizinische und Pharmazeutische Forschung in Nürnberg-Heroldsberg (1)
- IFT Institut für Therapieforschung München (1)
- INAF Padova, Italy (1)
- IZKF (Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung), Universität Würzburg (1)
- IZKF Laboratory for Microarray Applications, University Hospital of Wuerzburg, Wuerzburg, Germany (1)
- IZKF Research Laboratory Dept. Medicine II & Pediatrics (1)
- IZKF Universität Würzburg (1)
- Institut Ruđer Bošković, Zagreb, Croatia (1)
- Institut für Biopsychologie, Universität Dresden (1)
- Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie des Universitätsklinikums Würzburg (1)
- Institut für Evangelische Theologie und Religionspädagogik (1)
- Institut für Humangeographie, Goethe-Universität Frankfurt am Main (1)
- Institut für Hygiene und Mikrobiologie (1)
- Institut für Klinische Epidemiologie und Biometrie des Universitätsklinikums Würzburg (1)
- Institut für Medizinische Lehre und Ausbildungsforschung, Universität Würzburg (1)
- Institut für Medizinische Mikrobiologie in Göttingen (1)
- Institut für Medizinische Mikrobiologie und Hygiene der Eberhard-Karls-Universität Tübingen (1)
- Institut für Medizintechnik Schweinfurt (IMeS) (1)
- Institut für Mikrobiologie, Universität Göttingen (1)
- Institut für Molekulare Infektionsbiologie (MIB) der Universität Würzburg (1)
- Institut für Musikphysiologie und Musiker-Medizin der Hochschule für Musik, Theater und Medien, Hannover (1)
- Institut für Neurowissenschaften der Universität Mailand (1)
- Institut für Organische Chemie, RWTH Aachen (1)
- Institut für Pathologie, Universität Würzburg (1)
- Institut für Ur- und Frühgeschichtiche Archäologie und Vorderasiatische Archäologie der Universität Heidelberg (1)
- Institut für diagnostische und interventionelle Radiologie, Klinikum Ingolstadt (1)
- Institut für klinische Neurobiologie (1)
- Institute for Biochemistry I, University of Cologne (1)
- Institute for Sustainable Chemistry & Catalysis with Boron (1)
- Institute of Cancer Research (ICR) London (1)
- Institute of Organic Chemistry and Center for Molecular Biosciences Innsbruck, CMBI, Leopold-Franzens University Innsbruck, Austria (1)
- Institute of Physics and Center for Nanotechnology, University of Münster (1)
- Institute of Transformative Bio-Molecules, Nagoya University, Nagoya, Japan (1)
- Instituto de Higiene, Universidad de la República, Montevideo, Uruguay (1)
- Instituto de Hygiene Montevideo, Uruguay (1)
- Integriertes Forschungs und Behandlungszentrum Adipositaserkrankungen (1)
- Interdisciplinary Bank of Biological Material and Data Würzburg (IBDW) (1)
- Interdisciplinary Center for Clinical Research (IZKF), Würzburg, Germany (1)
- Interdisziplinäre Biomaterial- und Datenbank Würzburg (ibdw) (1)
- Interdisziplinäre Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) (1)
- Interdisziplinäres Amyloidosezentrum Nordbayern (1)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (IZKF) Würzburg (1)
- Interdisziplinäres Zentrum für Klinische Forschung (ZIKF), Würzburg (1)
- International Society for Nutritional Psychiatric Research (1)
- Istituto di Chimica dei Composti Organometallici (ICCOM–CNR), Area della Ricerca del CNR, Via Moruzzi 1, I-56124 Pisa, Italy. (1)
- Istituto di Salisburgo per la pianificazione regionale e le abitazioni (SIR) (1)
- Istituto di pianificazione urbana della Repubblica di Slovenia (UIRS) (1)
- Jacobs University Bremen, Germany (1)
- Johns Hopkins Medicine (1)
- Johns Hopkins School of Medicine, Baltimore, MD, USA (1)
- Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, U.S. (1)
- Johns Hopkins University, Baltimore, MD, U.S. (1)
- Johns Hopkis School of Medicine (1)
- Joslin Diabetes Center, Harvard Medical School (1)
- Julius-Maximilians-Universität Würzburg (JMU), Department of English and American Studies (1)
- Julius-von-Sachs-Institut für Biowissenschaften Lehrstuhl für Botanik II - Ökophysiologie und Vegetationsökologie (1)
- Julius-von-Sachs-Institut für Biowissenschaften mit Botanischem Garten. Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie (1)
- Juliusspital, Würzburg (1)
- Kardiologie (Klinik für Innere Medizin I) (1)
- KfH Nierenzentrum (1)
- Kinderklinik Bad Mergentheim (1)
- Klinik für Anästhesiologie, Universität Mainz (1)
- Klinik für Handchirurgie Bad Neustadt a.d. Saale (1)
- Klinik für Handchirurgie Bad Neustadt an der Saale (1)
- Klinik für Handchirurgie Bad Neustadt, Rhön-Klinikum, Bad Neustadt a.d. Saale (1)
- Klinik für Handchirurgie Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt (1)
- Klinik für Handchirurgie des Rhön-Klinikums Bad Neustadt an der Saale (1)
- Klinik für Handchirurgie, Rhön Klinikum Campus Bad Neustadt (1)
- Klinik für Kardiologie und Angiologie der Medizinischen Hochschule Hannover (1)
- Klinik für Kinder- und Jugendmedizin, Caritas-Krankenhaus Bad Mergentheim (1)
- Klinik für Kinder- und Jugendpsychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie des Leopoldina Krankenhaus Schweinfurt (1)
- Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Universität Würzburg (1)
- Klinik für Transfusionsmedizin (1)
- Klinik für Tropenmedizin am Klinikum Würzburg Mitte gGmbH (1)
- Klinik und Poliklinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin, Notfallmedizin und Schmerztherapie des Universitätsklinikums Würzburg (1)
- Klinikum Aschaffenburg-Alzenau (1)
- Klinikum Fulda gAG (1)
- Klinikum Main-Spessart Lohr (1)
- Klinikum Würzburg Mitte (Akademisches Lehrkrankenhaus der Uni Würzburg) (1)
- Klinische Mikrobiologie am Universitätsklinikum Erlangen (1)
- Kreisarchäologie Straubing-Bogen (1)
- König Ludwig Haus Würzburg (1)
- König Ludwig Haus, Würzburg (1)
- König-Ludwig Haus (1)
- König-Ludwig-Haus, Orthopedic Clinic, Würzburg (1)
- LIDYL, CEA, CNRS, Université Paris-Saclay, CEA Saclay 91191 Gif-sur-Yvette France (1)
- LMU München (1)
- La rete di aree protette alpine (ALPARC) (1)
- Landesbetrieb Landwirtschaft Hessen, Bieneninstitut Kirchhain (1)
- Lehrkrankenhaus der Universität Würzburg: Klinikum Main-Spessart (1)
- Lehrstuhl für Anorganische Chemie I, Universität Bayreuth (1)
- Lehrstuhl für BioMolekulare Optik, Ludwig-Maximilians-Universität München (1)
- Lehrstuhl für Biochemie und molekulare Biologie (1)
- Lehrstuhl für Bioinformatik (1)
- Lehrstuhl für Biotechniologie und Biophysik am Biozentrum der Universität Würzburg (1)
- Lehrstuhl für Chemie, Brooklyn College, City University of New York, Brooklyn (1)
- Lehrstuhl für Europäische Ethnologie/Volkskunde der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (1)
- Lehrstuhl für Fernerkundung der Uni Würzburg, in Kooperation mit dem Deutschen Fernerkundungsdatenzentrum (DFD) des Deutschen Zentrums für Luft- und Raumfahrt (DLR) (1)
- Lehrstuhl für Immunologie, Würzburg (1)
- Lehrstuhl für Physiologische Chemie (1)
- Lehrstuhl für Röntgenmikroskopie (1)
- Lehrstuhl für Tierökologie und Tropenbiologie, Universität Würzburg (1)
- Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin (TERM) (1)
- Lehrstuhl für Tissue Engineering und Regenerative Medizin der Universität Würzburg (1)
- Lehrstuhl für Translationale Onkologie (1)
- Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften - ISAS - e.V. (1)
- Leibniz-Institut für Katalyse Rostock (1)
- Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie Hans-Knöll-Institut (1)
- Leuphana Universität Lüneburg (1)
- Ludwig-Maximilians-Universität München, Fakultät für Physik (1)
- MRB Forschungszentrum für Magnet-Resonanz-Bayern e.V., Am Hubland, D-97074 Würzburg (1)
- MRB Research Center for Magnetic-Resonance-Bavaria (1)
- Maastricht University, Department of Psychiatry and Neuropsychology (1)
- Maastricht University, Maastricht, the Netherlands (1)
- Mathematical Institute, Czech Academy of Sciences (1)
- Max Delbrück Center for Molecular Medicine (1)
- Max Planck Institute for Biophysical Chemistry (1)
- Max Planck Institute for Biophysical Chemistry, Am Faßberg 11, DE-37077 Goetingen, Germany (1)
- Max Planck Institute for Biophysical Chemistry, Department of Molecular Biology, Göttingen (1)
- Max Planck Institute for Biophysical Chemistry, Research Group Structure and Function of Molecular Machines, Göttingen (1)
- Max Planck School of Photonics Jena, Germany (1)
- Max-Delbrück-Center für molekulare Medizin, Berlin (1)
- Max-Planck Institute for Biophysical Chemistry, Department of Molecular Biology, Göttingen (1)
- Max-Planck-Institut für Kognitions- und Neurowissenschaften (1)
- Medizinische Hochschule Hannover, Kardiologie (1)
- Medizinische Klinik II des Klinikums Aschaffenburg - Alzenau (1)
- Medizinische Klinik und Poliklinik 1, Abteilung Kardiologie (1)
- Medizinische Klinik und Poliklinik 1, Abteilung Nephrologie (1)
- Medizinische Universität Innsbruck (1)
- Medizinischen Klinik II des Klinikums Aschaffenburg, Prof. Dr. med. W. Fischbach (1)
- Mediävistenverband (1)
- Michigan State University (1)
- Microarray Core Unit, Interdisciplinary Center for Clinical Science, University of Würzburg, Versbacher Straße, Würzburg 97080, Germany (1)
- Microarray Core Unit, Universität Würzburg (1)
- Ministeriums für Schule und Weiterbildung des Landes Nordrhein-Westfalen (1)
- Missionsärztliches Institut (MI); Catholic University of Health and Allied Sciences Mwanza, Tansania (CUHAS); Medizinische Virologie der Stellenboschuniversität, Südafrika (1)
- Missionsärztliches Institut Würzburg (1)
- Molecular Nutrition Research, Interdisciplinary Research Center, Justus-Liebig-University of Giessen (1)
- Museum am Dom (1)
- Muskuloskelettalen Zentrum Würzburg (MCW) (1)
- Muskuloskelettales Centrum Würzburg (MCW) (1)
- Märkisches Klinikum Lüdenscheid (1)
- NASA Jet Propulsion Laboratory (1)
- NanoOptics & Biophotonics Group, Experimental Physics 5, Universität Würzburg (1)
- National Cardiovascular and Cerebral Center, Suita, Japan (1)
- National Institute for Materials Science, Tsukuba, Japan (1)
- National Park "Bavarian Forest" (1)
- Nationales Referenzzentrum für Invasive Pilzinfektionen (NRZMyk) (1)
- Nationales Referenzzentrum für invasive Pilzinfektionen (1)
- Neurologische Klinik, Klinikum Ingolstadt (1)
- Neurologische Klinik, Universitätsklinikum Würzburg (1)
- New York Blood Center (1)
- Novartis AG (1)
- Novartis Pharma AG, Lichtstrasse 35, CH-4056 Basel, Switzerland (1)
- Novartis Pharma AG, Switzerland (1)
- OTH Regensburg (1)
- Opel Automobile GmbH (1)
- Orthopädische Klinik König-Ludwig-Haus Würzburg (1)
- Orthopädische Klinik und Poliklinik "König-Ludwig-Haus" der Uni Würzburg (1)
- Ostbayerische Technische Hochschule Regensburg (1)
- Paul Scherrer Institut (1)
- Paul-Scherrer-Institut, Villigen, CH (1)
- Pharmacology, University of Stellenbosch, South Africa (1)
- Pharmakologie, Universität Bonn (1)
- Pharmazie, Universität Mailand (1)
- Physiologisches Institut Universität Würzburg (1)
- Politecnico di Milano (1)
- Professional School of Education (1)
- Professur für Mueologie der Julius-Maximilians-Universität Würzburg (1)
- Professur für Museologie der JMU (1)
- Queensland University of Technology (1)
- Radiologie (1)
- Research Center for Infectious Diseases (ZINF), University of Wuerzburg, Wuerzburg, Germany, (1)
- Research Center for Infectious Diseases (ZINF), University of Würzburg, Würzburg, Germany (1)
- Research Center for Infectious Diseases, University of Wuerzburg, Wuerzburg 97080, Germany (1)
- Research Center for Infectious Diseases, University of Würzburg (1)
- Research Center for Magnetic-Resonance-Bavaria (MRB), Wuerzburg, Germany (1)
- Research Center of Animal Cognition, Universite Paul Sabatier Toulouse III (1)
- Research Center of Infectious Diseases (ZINF) of the University of Wurzburg, Germany (1)
- Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt (1)
- Rhön-Klinikum Campus Bad Neustadt an der Saale, Klinik für Handchirurgie (1)
- Roche Diagnostics GmbH Penzberg (1)
- Rudolf-Virchow-Zentrum DFG-Forschungszentrum für Experimentelle Biomedizin der Universität Würzburg (1)
- Rudolf-Virchow-Zentrum für Experimentelle Biomedizin der Universität Würzburg (1)
- Röntgen Research Center for Complex Material Systems, Hubland Campus Nord, Emil-Fischer-Straße 42, D-97074 Würzburg, Germany (1)
- SKZ – Das Kunststoff-Zentrum (1)
- Sahin Lab, F.M. Kirby Neurobiology Center Boston Children’s Hospital, Department of Neurology, Harvard Medical School (1)
- Salzburger Institut für Raumordnung und Wohnen (1)
- Schifffahrtmedizinisches Institut der Marine (1)
- Service Centre InterNational Transfer (Universität Würzburg) (1)
- Servicezentrum Medizin-Informatik (1)
- Servicezentrum Medizin-Informatik (Universitätsklinikum) (1)
- Siemens Corporate Technology Munich (1)
- Siemens Corporate Technology, Erlangen (1)
- Social and Technological Systems (SaTS) lab, School of Art, Media, Performance and Design, York University, Toronto, Canada (1)
- Sonderforschungsbereich Re-Figuration von Räumen (Technische Universität Berlin) (1)
- South African National Biodiversity Institute (SANBI) (1)
- Spanish National Center for Biotechnology (CNB-CSIC) (1)
- Spectral Service AG (1)
- Sportzentrum der Universität Würzburg (1)
- Stanford University (1)
- Stellenbosch University - Division of Medical Virology (1)
- Synchrotron SOLEIL, Gif-sur-Yvette (1)
- TH Köln (1)
- Tanzania Food and Drugs Authority (1)
- Technical University of Denmark (1)
- Technische Hochschule Wildau (1)
- Technische Hochschule Würzburg-Schweinfurt, Fakultät Angewandte Sozialwissenschaften (1)
- Technische Universität Darmstadt (1)
- Technische Universität Dortmund, Fakultät für Informatik, Computer Graphics Group (1)
- Technische Universität München (1)
- Tecnologico de Monterrey (1)
- The Chinese University of Hong Kong (1)
- The University of Sussex (1)
- The project was founded by IZKF (1)
- Translationale soziale Neurowissenschaften (1)
- Tropenmedizin, Klinikum Würzburg Mitte gGmbH, Missioklinik (1)
- Tropenmedizinische Abteilung der Missionsärztlichen Klinik Würzburg (Lehrkrankenhaus der Univ. Würzbug) (1)
- Tropenmedizinische Abteilung der Missionärztlichen Klinik (1)
- Universidade de São Paulo, Programa de Pós-Graduação em Letras Clássicas, São Paulo, Brasil (1)
- University Medical Center Göttingen, Department of Cellular Biochemistry, Göttingen (1)
- University of Applied Sciences Aschaffenburg (1)
- University of Applied Sciences Potsdam (1)
- University of Applied Sciences and Arts Western Switzerland, Fribourg (1)
- University of Bari Medical School, Bari, Italy (1)
- University of Birmingham, Medical School, Institute of Biomedical Research (1)
- University of Cologne (1)
- University of Duisburg-Essen (1)
- University of Iceland (Human Behaviour Laboratory) (1)
- University of Leipzig, Faculty of Life Sciences, Institute for Biology (1)
- University of Oldenburg, Germany (1)
- University of Padova, Italy (1)
- University of Santa Cruz do Sul, Brazil (1)
- University of Science and Technology of China, Hefei, China (1)
- University of Stellenbosch, Division of Medical Virology (1)
- University of Twente (The Netherlands) (1)
- Universität Bielefeld (1)
- Universität Duisburg-Essen, Institut für Molekularbiologie, AG Becker-Flegler (1)
- Universität Erlangen, Institut für Geschichte und Ethik der Medizin (1)
- Universität Göttingen (1)
- Universität Hamburg (1)
- Universität Jaén (1)
- Universität Jena (1)
- Universität Kassel, Fachbereich Gesellschaftswissenschaften, Mittelalterliche Geschichte (1)
- Universität Salzburg, Fachbereich Germanistik (1)
- Universität Würzburg GmbH für Bildungs- und Campusdienstleistungen (1)
- Universitätsklinikum Düsseldorf, Institut für Toxikologie (1)
- Universitätsklinikum Würzburg (UKW) (1)
- Universitätsklinkium Magdeburg (1)
- Université Paris I Panthéon-Sorbonne (1)
- Université d'Abomey-Calavi, Benin (1)
- Université de Bordeaux, Bordeaux, France (1)
- Université de Montréal (1)
- Université de Paris-Saclay (1)
- Urbanistični inštitut Republike Slovenije (1)
- VIGEA, Italy (1)
- Westfälische Hochschule Recklinghausen, Fachbereich für Ingenieur- und Naturwissenschaften (FB 8) (1)
- Wilhelm Conrad Röntgen-Center for Complex Material Systems, Würzburg (1)
- Women Writers Project (1)
- Wurzburg Fabry Center for Interdisciplinary Therapy (FAZIT), Wurzburg, Germany (1)
- Würzburg Fabry Center for Interdisciplinary Therapy (FAZIT), University of Würzburg, Würzburg, Germany (1)
- Würzburger Institut für Verkehrswissenschaften (WIVW GmbH) (1)
- ZINF Research Center for Infectious Diseases (1)
- Zahnmedizin (1)
- Zentrale Abteilung für Mikroskopie, Universität Würzburg (1)
- Zentrum für Infektionsforschung (ZINF): Nachwuchsgruppe 2 (1)
- Zentrum für Infektionsforschung ZINF Würzburg (1)
- Zentrum für Infektionsforschung, Universität Würzburg (1)
- Zentrum für Innere Medizin I, Städtisches Klinikum Brandenburg GmbH, Hochschulklinikum der MHB Theodor Fontane (1)
- Zentrum für Interdisziplinäre Medizin der Uni Würzburg (1)
- Zentrum für Lehrerbildung und Bildungsforschung der JMU (1)
- Zentrum für Luft- und Raumfahrtmedizin der Luftwaffe (1)
- Zentrum für Soziale Implikationen künstlicher Intelligenz (SOCAI) (1)
- Zentrum für experimentelle und molekulare Medizin (Würzburg) (1)
- Zentrum für soziale Implikationen künstlicher Intelligenz (SOCAI) (1)
- Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (1)
- Zentrum für vorsprachliche Entwicklung und Entwicklungsstörungen (ZVES) (1)
- eXcorLab GmbH (1)
- http://www.bsb-muenchen.de (1)
- iDiv (1)
- École Pratique des Hautes Études - PSL, Paris (1)
- Ökologische Station, Fabrikschleichach (1)
ResearcherID
- B-1911-2015 (1)
- B-4606-2017 (1)
- C-2593-2016 (1)
- D-1221-2009 (1)
- D-1250-2010 (1)
- D-3057-2014 (1)
- I-5818-2014 (1)
- J-8841-2015 (1)
- M-1240-2017 (1)
- N-2030-2015 (1)
Dieser Kurzbericht beleuchtet die Einsatzmöglichkeiten von Kleinsatelliten in der extraterrestrischen Forschung und zeigt auf welche technologischen Herausforderungen sich bei ihrem Einsatz ergeben. Die präsentierten Ergebnisse sind Teil der SATEX Untersuchung (FKZ 50OO2222). In diesem Dokument werden zunächst die allgemeinen Einsatzmöglichkeiten von Kleinsatelliten in der Extraterrestrik anhand ausgewählter Beispielmissionen beleuchtet. Daraufhin erfolgt die Erörterung spezifischer technischer Herausforderungen und Umweltbedingungen bei cislunaren und interplanetaren Kleinsatellitenmissionen, gefolgt von einer kurzen Präsentation von Nutzerwünsche aus Deutschland für Missionen zur Erforschung des Weltraums. Zum Abschluss werden zehn konkrete, im Rahmen der Untersuchung ermittelte, Missionsideen vorgestellt und bewertet. Schließlich erfolgt die Zusammenfassung der wichtigsten Erkenntnisse und Empfehlungen.
Die Tumorangiogenese ist ein Prozess, der zur Ausbildung eines tumoreigenen Gefäßnetzwerks führt und kritisch ist für die Progression des Tumorwachstums, sowie für dessen Malignisierung und Metastasierung. Zytokine wie VEGF und PDGF steuern angiogene Prozesse. Die resultierende Tumorvaskulatur ist jedoch dysfunktional und unterscheidet sich in Struktur und Funktion stark von normalen Gefäßen. Die antiangiogene Therapie richtet sich gegen die Tumorvaskulatur indem Angiogenese-induzierende Signalwege inhibiert werden. Es existieren zahlreiche therapeutische Ansätze, zu denen u.a. Anti-VEGF- Antikörper und Rezeptortyrosinkinaseinhibitoren zählen. Ziel der antiangiogenen Therapie ist es, die Ausbildung neuer Blutgefäße im Tumor zu stoppen sowie existierende unreife Blutgefäße zu zerstören. Das Konzept der Gefäßnormalisierung beschreibt im Rahmen der antiangiogenen Therapie Prozesse, die zu einer transienten Verbesserung dieser defekten Tumorvaskulatur und zu ihrer tendenziellen Angleichung an Struktur und Funktion von normalen Gefäßen führen sollen.
In dieser Studie wurden Veränderungen von Gefäßparametern in murinen AT3- Mammakarzinomen und murinen Lewis-lung-Karzinomen miteinander verglichen, die entweder (a) mit mG6-31, einem monoklonalen Anti-VEGF- Antikörper, (b) mit Axitinib, einem niedermolekularen VEGF-R-/PDGF-R- Tyrosinkinaseinhibitor antiangiogen behandelt oder (c) nicht behandelt wurden. Ziel war es dabei, Aussagen über die antiangiogene Wirksamkeit sowie die Gefäß- normalisierende Effektivität der o.g. Antiangiogenetika zu treffen. In einer bereits abgeschlossenen Forschungsarbeit von Ascheid (vgl. Absatz 7.2) wurden mit dem gleichen Experimentalaufbau wie zuvor beschrieben ebenfalls murine Tumoren hinsichtlich makroskopischer Gefäßstruktur und -organisation untersucht. Dabei wurde aufgezeigt, dass Gefäß-normalisierende Prozesse durch o.g. Angiogenetika in geringem Umfang stattfanden. Die durchgeführte Studie zielte darauf ab, die bereits erfassten Resultate zu komplettieren und somit eine abschließende Aussage über das Auftreten von Gefäßnormalisierung zu ermöglichen.
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In den mG6-31-/Axitinib-/unbehandelten AT3-/LLC-Tumorschnitten wurden die Parameter Gefäßdichte, Apoptoserate, Proliferationsrate, Perizytenbesatz, Intaktheit der vaskulären Basalmembran und endotheliale Expression von TRPC6-Kanälen immunhistochemisch bzw. mittels Immunfluoreszenz detektiert, mikroskopisch aufgenommen und quantifiziert.
Diese Arbeit zeigt, dass Axitinib deutliche antiangiogene Effekte in der Tumorvaskulatur hervorruft, mG6-31 hingegen wirkt schwächer antiangiogen. Im Unterschied zu den Ergebnissen aus Ascheids Arbeit (Ascheid, 2018) konnten- Effekte auf der Ebene der individuellen Blutgefäße nachgewiesen werden, die in der Literatur als Anzeichen für eine Gefäßnormalisierung beschrieben werden. Wiederum waren diese Effekte unter Axitinib stärker ausgeprägt als unter mG6- 31-Behandlung. Die Resultate beider Forschungsarbeiten zusammengefasst betrachtet, kann man feststellen, dass die Zusammenfassung der gefäßverändernden Effekte, die antiangiogene Wirkstoffe hervorrufen, unter dem Begriff „Normalisierung“ in Frage gestellt werden sollte.
Das Verständnis der Beziehung zwischen Arzt und Patient befindet sich im Wandel. Die Patientenorientiertheit gewinnt an Relevanz, wobei insbesondere die Arzt-Patienten-Kommunikation in den Fokus rückt. Es ist belegt, dass eine effektive Kommunikation einen positiven Einfluss auf den emotionalen und den physiologischen Zustand des Patienten hat. Folglich wurde in den letzten Jahren auch hierzulande der Bereich Kommunikation in der universitären Ausbildung von Ärzten zunehmend thematisiert - seit der Änderung der Approbationsordnung 2012 ist die Gesprächsführung offiziell Gegenstand der ärztlichen Ausbildung. Das Studium ist jedoch nach wie vor stark vom technisch-naturwissenschaftlichen Paradigma der Medizin geprägt.
Die Fähigkeit, sich selbst hinsichtlich seiner kommunikativen Fähigkeiten einzuschätzen, stellt ein wichtiges Merkmal angehender Ärzte dar. Bestehende Studien zeigen auf, dass bei Medizinstudenten Diskrepanzen zwischen der Selbst- und der Fremdeinschätzung in unterschiedlichen Kompetenzfeldern bestehen. Um aus Fehlern lernen zu können, benötigt es zum einen die Fähigkeit zur Eigenreflexion. Ergänzend wird ein regelmäßiger Abgleich der Selbsteinschätzung mit einer Fremdeinschätzung im Sinne einer „Realitätskonfrontation“ benötigt. Durch das Feedback können individuelle Differenzen hinsichtlich der kommunikativen Fähigkeiten aufgezeigt, um dadurch dem Studenten den Anreiz zu geben, eine fortwährende Weiterbildung der eigenen kommunikativen Fähigkeiten bereits im Studium zu etablieren.
In der vorliegenden Studie wurde daher untersucht, inwieweit die Selbsteinschätzung von einem Studenten nach einem Anamnesegespräch mit der Fremdeinschätzung übereinstimmt. Hierfür wurde ein Anamnesegespräch mit einem Schauspielpatienten durch den Studenten, einen Experten sowie den betroffenen Schauspielpatienten bewertet. Mittels Cohens Kappa wurde die Übereinstimmung zwischen den Raterpaaren Student und Experte, Student und Schauspielpatient sowie der Fremdeinschätzung zwischen Schauspielpatient und Experte berechnet. Ergänzend wurde der Einfluss der Variablen Selbstwirksamkeit (allgemein und spezifisch hinsichtlich der Anamneseerhebung), Empathie, Geschlecht, Alter und berufliche Vorerfahrung auf die Übereinstimmung von Selbst- und Fremdeinschätzung untersucht. Es konnte eine geringe Übereinstimmung zwischen allen drei Raterpaaren (Student & Experte, Student & Schauspielpatient sowie Schauspielpatient & Experte) nachgewiesen werden. Die geringste Übereinstimmung zeigte sich zwischen der Selbst- und Fremdeinschätzung von Student und Experte, die größte Übereinstimmung in der Fremdeinschätzung zwischen Schauspielpatient und Experte. Die Hypothese bezüglich der Überschätzung der Studenten im Vergleich zur Fremdeinschätzung wurde nicht bestätigt. Weiter konnte eine höhere Übereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinschätzung des Schauspielpatienten bei Studenten mit einem höheren Maß an Empathie gezeigt werden. Bezüglich des Geschlechterunterschiedes konnte nachgewiesen werden, dass weibliche Studenten eine höhere Übereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinschätzung mit Schauspielpatienten aufweisen. Auch in der Fremdeinschätzung durch Schauspielpatienten und Experten ist bei weiblichen Studenten eine höhere Übereinstimmung zu finden. Die Variablen Selbstwirksamkeit, Alter, berufliche Vorerfahrung sowie Selbstwirksamkeit hinsichtlich der Anamneseerhebung zeigen keine statistisch signifikanten Zusammenhänge mit der Übereinstimmung zwischen Selbst- und Fremdeinschätzung. Der Vergleich zwischen der Gruppe, die ein Anamnesegespräch führte, und derjenigen, die kein Anamnesegespräch führte, zeigte, dass Studenten mit einer höheren Selbstwirksamkeit eher ein Gespräch führten.
Die Ergebnisse dieser Arbeit verdeutlichen, dass angehende Ärzte Rückmeldung bezüglich ihrer kommunikativen Kompetenz benötigen, um durch die Fremdeinschätzung das Selbstbild ihrer Kompetenz erweitern zu können. Über etwaige Diskrepanzen zwischen Fremdeinschätzung und Selbsteinschätzung erhalten sie konkretes Feedback, so dass das Kommunikationstraining an ihre individuellen Lernbedarfe angepasst werden kann. Hierfür ist der Vergleich der Selbsteinschätzung eines Schauspielpatientengespräches mit der Fremdeinschätzung eine gut in der Ausbildungspraxis einzusetzende Methode.
In diese monozentrische retrospektive Studie eingeschlossen wurden insgesamt 132 Patienten mit Schock, darunter 75 Patienten mit kardiogenem- und 57 Patienten mit septischem Schock. Um potentielle Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit zu finden, wurden folgende Paramater untersucht: Alter, Geschlecht, BMI, kardiovaskuläre Risikofaktoren und Vorerkrankungen, Vitalparameter bei Aufnahme inkl. Schockindex, laborchemische Parameter inkl. BGA, maximaler Laktatanstieg im Verlauf, Interventionen inklusive Reanimation, Beatmung, Akutrevaskularisation und Anlage von mechanischen Kreislaufunterstützungssystemen, Katecholamintherapie und hämodynamisches Monitoring mit dem PiCCO-Verfahren. Hauptergebnis unserer Studie ist eine erhebliche Krankenhaussterblichkeit von 50% bei einem mittleren Aufenthalt von 14 Tagen ohne signifikanten Unterschied zwischen kardiogenem- (45%) und septischem Schock (55%), obgleich Patienten mit kardiogenem Schock signifikant älter und häufiger kardiovaskulär vorerkrankt waren. Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit waren bei Patienten mit kardiogenem Schock die Höhe des maximalen Laktatanstiegs, das Auftreten eines akuten Nierenversagens, die Höhe der Transaminasen als Marker einer Schockleber, die fehlende Möglichkeit einer Akutrevaskularisation und die Höhe des Troponins als Marker für das Ausmaß des Myokardschadens. Prädiktoren für die Krankenhaussterblichkeit im septischen Schock waren ebenfalls die Höhe des maximalen Laktatanstiegs, die Notwendigkeit einer Reanimation, sowie Höhe des ELWI. Die übrigen klinischen, laborchemischen und hämodynamischen Parameter waren weder beim kardiogenen- noch beim septischen Schock prädiktiv für die Mortalität. Die beste Strategie zur Senkung der hohen Mortalität beider Schockformen besteht in der Prophylaxe des jeweiligen Schockgeschehens. Bei bereits in Gang gesetzten Circulus vitiosus, müssen zukünftige Studien klären, welches hämodynamische Monitoring zusammen mit klinischen Befunden und ggf. Bildgebung ein optimiertes Volumen- und Katecholamin-Management erlaubt. Bei Patienten mit kardiogenem Schock bleibt zu klären, ob die in unserer Studie gefundene erhebliche Krankenhaussterblichkeit von 45% durch den gezielten Einsatz moderner, perkutan implantierbarer Kreislaufunterstützungssysteme gebessert werden kann. Bei Patienten mit septischem Schock ist insbesondere bei pneumogener Sepsis das rechtzeitige Erkennen und die Therapie eines ARDS eine bleibende Herausforderung. Zukünftige Studien an größeren Patientenkollektiven müssen klären, ob die Bestimmung des ELWI mit dem PiCCO-Verfahren hilfreich ist, die Entstehung eines ARDS frühzeitig erkennen und behandeln zu können.
Das MM ist eine maligne Erkrankung, die von biologischer und klinischer Heterogenität geprägt ist. Sie ist durch die monoklonale Vermehrung von Plasmazellen charakterisiert. In vorangegangenen Studien wurde eine Häufung von Mutationen in RTK nachgewiesen. Diese gingen mit einem negativen Einfluss auf das Überleben von MM Patientinnen und Patienten einher.
Im Rahmen dieser Arbeit wurde der Einfluss des IGF1R an HMZL mittels siRNA-vermitteltem IGF1R-Knockdown untersucht und dessen Effekt auf das Signalnetzwerk mittels Western Blot Analysen ermittelt. Um die Heterogenität des MM besser abzubilden, wurden sechs verschiedenen HMZL ausgewählt.
Der IGF1R-Knockdown war in allen HMZL sowohl anhand der Reduktion der IGF1R-Expression als auch der IGF1R-Aktivierung deutlich nachweisbar. Stellvertretend für den PI3K/AKT Signalweg wurde die AKT-Aktivierung untersucht, welche nach IGF1R-Knockdown in allen Linien abnahm. Im Ras/Raf/MEK/ERK Signalweg fiel eine deutliche Reduktion der ERK1/2- und MEK-Aktivierung in den von PCL stammenden HMZL L-363 und MM.1S, sowie in JJN-3 mit der Hochrisikotranslokation t(14;16) auf. Entsprechend der Beobachtungen für die AKT-Aktivierung, nahm die PYK2-Aktivierung in allen HMZL nach IGF1R-Knockdown ab, was auf ein Zusammenspiel von IGF1R, PYK2 und AKT in allen HMZL hindeutet.
Zukünftige Untersuchungen werden zeigen, ob IGF1R Inhibitoren alleine oder in Kombination mit z.B. AKT, PYK2 oder Proteasomen-Inhibitoren in bestimmten molekularen MM Subgruppen ein effektives therapeutisches Ziel sind.
Die Blut-Hirn-Schranke (BHS) stellt eine selektiv durchlässige Barriere dar, die den Austausch von Stoffen zwischen Blut und ZNS kontrolliert und so neuroprotektiv wirkt. Sie verhindert allerdings nicht nur die Passage toxischer Metaboliten, sondern verwehrt auch vielen therapeutischen Wirkstoffen den Zugang zum Gehirn. Die Forschung an Methoden zum Erreichen höherer Arzneimittelkonzentrationen im Gehirn ist deshalb essenziell für die Behandlung zerebraler Erkrankungen wie dem zerebral metastasierten Mammakarzinom. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, Wirkstoffe zu identifizieren, die die Permeabilität der BHS erhöhen.
Die Substanzdatenbank LO1208 von Sigma-Aldrich wurde im Rahmen eines HTS auf ihre permeabilitätsbeeinflussenden Eigenschaften untersucht. Hierbei konnten
31 Substanzen identifiziert werden, welche die Permeabilität von BLECs um mindestens 50 % erhöhen. Aus diesen wurden 4-Amino-1,8-naphthalimid (PARP-Inhibitor) und GW2974 (TKI) für eine genauere Analyse ausgewählt. Als dritter Wirkstoff wurde Ibuilast (Inhibitor der PDE4, des MIF sowie des Toll-like-Rezeptor-4) untersucht, wobei dieser keine signifikante Veränderung der Permeabilität bewirkt. Die Messung des TEERs und der Permeabilität für Fluorescein bestätigten die Ergebnisse aus dem HTS, welches demnach zukünftig für Permeabilitätstests eingesetzt werden kann. Die Zellviabilität wird durch 4 Amino-1,8-naphthalmid nicht beeinflusst. GW2974 und Ibudilast zeigen bei
500 µM einen toxischen Einfluss auf MCF-7-Zellen. BLECs werden durch 100 µM GW2974 gehemmt. Es konnte gezeigt werden, dass die erhöhte Permeabilität mit einer Veränderung der TJ-Proteinexpression einhergeht. 4-Amino-1,8-naphthalimid senkt die Expression von Occludin auf mRNA- und Proteinebene. GW2974 vermindert zusätzlich die Expression von VE-Cadherin, Claudin-5 und ZO-1. Darüber hinaus wurde die Wirkung auf Effluxpumpen untersucht. Die Ergebnisse der mRNA- und Protein-expression weichen voneinander ab, weshalb eine genauere Untersuchung der Translationsvorgänge sinnvoll erscheint. Glut-1 wird in GW2974 behandelten Zellen überexprimiert, was auf eine erhöhte Aktivität der BLECs hinweist.
GW2974 und 4-Amino-1,8-naphthalimid könnten durch ihre permeabilitätssteigernde Wirkung die Ansprechrate einer systemischen Behandlung von PatientInnen mit einem zerebral metastasierten Mammakarzinom erhöhen und somit ihre Prognose verbessern. Detaillierte Studien zu Kombinationstherapien, den notwendigen Wirkstoff-konzentrationen und eventuellen negativen neurologischen Wirkungen sollten erwogen werden.
Der primäre Hyperaldosteronismus (PA) stellt aktuell den häufigsten Grund für das Vorliegen einer sekundären Hypertonie dar. Der in der Bestätigungsdiagnostik verwendete Kochsalzbelastungstest basiert dabei auf einem fehlenden Absinken der Aldosteronkonzentration im Testverlauf bei Patient:innen mit PA im Vergleich zu Patient:innen mit essentieller Hypertonie (EH). Die Konzentrationsbestimmung erfolgte bisher mittels Immunoassay. Mit der LC-MS/MS steht jedoch mittlerweile eine weitere wichtige analytische Methode in der quantitativen Bestimmung von Steroidhormonen zur Verfügung, welche in dieser Arbeit im Hinblick auf den Kochsalzbelastungstest untersucht wurde. Hohe Bedeutung kommt außerdem der Subtypdifferenzierung des PA zu, da die Ätiologie der Erkrankung wegweisend für die Art der Therapie ist.
Das Ziel dieser Studie war einerseits die Ermittlung eines LC-MS/MS-spezifischen Aldosteron-Cut-off-Wertes im Kochsalzbelastungstest und die Evaluation des Nutzens der Bestimmung von Steroidprofilen in der Diagnostik des PA.
Zum anderen wurde der diagnostische Nutzen des Orthostasetests zur Unterscheidung von unilateraler und bilateraler Genese bei vorliegendem PA untersucht. Im Rahmen dieser Studien wurden 187 bzw. 158 Patient:innen analysiert, die zwischen 2009 und 2019 bei Verdacht auf oder Vorliegen eines PA im Universitätsklinikum Würzburg vorstellig wurden. Die Diagnose wurde gemäß der aktuellen Leitlinie anhand der Ergebnisse des Kochsalzbelastungstests, NNVKs, Bildgebung und postoperativen Outcomes gestellt. Mithilfe der LC-MS/MS wurden erneut die Aldosteronkonzentrationen der aufbewahrten Serumproben des Kochsalzbelastungstests, sowie ein erweitertes Steroidpanel bestimmt. Unter Verwendung einer ROC-Analyse wurden die jeweils bestehenden Cut-off-Werte optimiert bzw. neu ermittelt. Die mittels Immunoassay bestimmten Aldosteronkonzentrationen lagen um 28 ng/L höher als die mittels LC-MS/MS bestimmten Konzentrationen. Trotzdem lag der neu ermittelte LC-MS/MS-spezifische Aldosteron-Cut-off-Wert für den
Kochsalzbelastungstest bei 69 ng/L und damit höher als der für den Immunoassay geltende, optimierte Aldosteron-Cut-off von 54 ng/L. Unter Verwendung des LC-MS/MS- spezifischen Cut-off-Werts erreichte der Kochsalzbelastungstest eine Sensitivität von 78,6% bei einer Spezifität von 89,3%. Die Sensitivität des Immunoassay-spezifischen Cut-off-Werts betrug 95,2% bei einer Spezifität von 86,9%.
Das Bestimmen des gesamten Steroidprofils führte zu keiner zusätzlichen diagnostischen Information bei Durchführung des Kochsalzbelastungstests.
Bei Betrachtung der gesamten Patient:innenkohorte erreichte der Orthostasetest, basierend auf einem Absinken der Plasmaaldosteronkonzentration nach 4h in Orthostase um ≥ 28% eine Sensitivität von 36,7% bei einer Spezifität von 100%. Wurde das Vorliegen eines gültigen Tests (Cortisolabfall nach 4h ≥ 10%) oder das Vorliegen einer unilateralen Raumforderung in der Bildgebung vorausgesetzt, stieg die Sensitivität des Orthostasetests auf 51,4% bzw. 51,6% bei gleichbleibend hoher Spezifität von 100% an. Abschließend lässt sich sagen, dass der Orthostasetest keine Alternative zum NNVK darstellt, jedoch als einfache, nicht invasive Methode der zusätzlichen Orientierung zur Untersuchung der Ätiologie des PAs dienen kann. Eine prospektive Evaluation der jeweils neu ermittelten Cut-off-Werte wird notwendig sein, um deren Anwendbarkeit im klinischen Alltag zu überprüfen. Außerdem könnte die Bestimmung der Hybridsteroide 18-Oxocortisol und 18-Hydroxycortisol wegweisend für die Genese des PA sein.
Allogeneic hematopoietic cell transplantation (Allo-HCT) is the main and only treatment for many malignant and non-malignant haematological disorders. Even though the treatment has improved through the years and patient life expectancy has increased, graft versus host disease (GvHD) is still considered the main obstacle and one of the main reasons for increased mortality. Furthermore, improved patient’s survival and life expectancy brought into question the late post-HCT complications. The leading cause of late death after allo-HCT is the relapse of primary disease as well as chronic GvHD (cGvHD). However, a clear relationship was also described with pulmonary complications, endocrine dysfunction and infertility, and cataracts in post-HCT patients. In the last years big concern regarding a cumulative cardiovascular incidence in long-term survivors has been raised. Severe cardiovascular disease (CVD) is caused by atherosclerosis which is considered a chronic inflammatory disease of blood vessels. As such, it takes a long time from endothelial damage, as the onset event, and followed plaque formation to a manifestation of severe consequences, such as stroke, coronary heart disease, or peripheral arterial disease. Endothelial damage is well documented in patients post-HCT. In the context of allo-HCT, the endothelial damage is induced by the conditioning regimen with or without total body irradiation (TBI). Furthermore, endothelial cells (ECs) have been documented as a target of GvHD and increased concentration of circulating endothelial cells (CEC) coinciding with an increase in the number of circulating alloreactive T cells. According to 2021 ESC Guidelines on CVD prevention, the main atherosclerotic CVD (ASCVD) risk factors are blood apolipoprotein B (ApoB)-containing lipoproteins (of which low-density lipoprotein (LDL) is the most abundant), high blood pressure, cigarette smoking and diabetes mellitus (DM). GvHD is considered a high-risk factor for the onset of dyslipidaemia, hypertension, and DM. Overall, the risk of premature cardiovascular death is 2.7 fold increased in comparison to the general population, while the cumulative incidence of cardiovascular complications was shown to be up to 47% at ten years after reduced intensity conditioning (RIC), post-HCT. However, up to date, there are no available studies elucidating the interconnection between GvHD and atherosclerosis. The goal of this study was, therefore, to investigate the involvement of GvHD in the progression of atherosclerosis as well as to elucidate whether cytotoxic, CD8+ T cells that were shown to play a significant role in endothelial damage during the course of skin GvHD on one hand, and inducers of formation of unstable plaque on the other, are involved in this interconnection. For that purpose we established a novel minor histocompatibility anti gens (miHAg) allo-HCT Western diet (WD)-induced atherosclerosis mouse model. We were able to show that GvHD has a significant impact on atherosclerosis development in B6.Ldlr−/− recipient mice even in the absence of overt clinical disease activity. It seems that the impact is at least partly induced by CD8+ T cells, that showed significantly increased infiltration of aortic lesions in mice facing subclinical GvHD. As studies have shown in regular atherosclerotic mouse models as well as in humans, these CD8+ T cells exhibited not only increased expression of genes involved in activation, survival and differentiation to cytotoxic phenotype, but also some genes pointing out their exhaustion, that were absent in CD4+ T cell cluster. When anti-CD8β antibody was applied once per week along with WD feeding for eight weeks, the plaque formation was significantly reduced in aorta and aortic root pointing out the importance of these cells in an alloreactivity induced lesion formation. Furthermore, anti-CD8β treatment led to significantly decreased necrotic core formation followed by overall increase in plaque stability. Strikingly, bone marrow plus T cells (BMT) recipients fed WD showed significantly increased serum cholesterol levels in comparison to bone marrow (BM) (a group lacking alloreactive T cells that induce GvHD). This effect was reversed when anti-CD8β treatment was applied, suggesting, at least partly, an impact of alloreactive CD8+ T cells on cholesterol levels. Expression of genes responsible for lipid metabolism pointed out the tendency of the liver to regulate the increased cholesterol levels, however, the mechanism behind this phenotype still remains to be revealed. On the other hand, the impact of obesity, induced by chronic high-fat diet (HFD) feeding, has been shown to be an independent risk factor for gastrointestinal GvHD. Similarly, in major histocompatibility complex (MHC) disparate allo-HCT mouse model, we have noticed that even short-term WD intake leads to a significant decrease in survival of mice post-HCT. When the concentration of transplanted alloreactive T cells was reduced, the survival was improved, pointing out the involvement of these cells in the pathogenesis. Additionally, bioluminescence imaging (BLI) during initiation and effector phase of acute GvHD (aGvHD) revealed increased infiltration of alloreactive T cells in mice fed WD. Studies in an obesity model, we could confirm the involvement of specifically CD4+ T cells in WD induced impact, as the relative number of these cells was significantly increased in small intestine on day six post-HCT in mice fed WD. This increased intestinal infiltration was preceded by increase in the number of alloreactive T cells expressing intestine homing receptor (α4β7 integrin) in peripheral lymph nodes (LNs). Even though the number of T cells was not changed in the spleen of WD fed mice, the subset of CD4+ and CD8+ T cells that were highly secreting TNFα was increased as well as the expression of genes regulating pro-inflammatory cytokines such as IL-6 and interferon (IFN)γ pointing out significant WD-induced inflammation. Moreover, slight tendency towards increased intestinal permeability and load of translocated luminal bacteria, that we observed, could induce severe endotoxemia and dysregulated systemic immune response that could lead to detrimental induction of cell death. Justifying our speculations, we noted increased levels of transaminases and an increase in lactate dehydrogenase (LDH) levels (pointing out significant tissue damages). However, the exact mechanism behind this detrimental WD impact still remains to be elucidated.
The hallmark oncoprotein Myc is a major driver of tumorigenesis in various human cancer entities. However, Myc’s structural features make it challenging to develop small molecules against it. A promising strategy to indirectly inhibit the function of Myc is by targeting its interactors. Many Myc-interacting proteins have reported scaffolding functions which are difficult to target using conventional occupancy- driven inhibitors. Thus, in this thesis, the proteolysis targeting chimera (PROTAC) approach was used to target two oncoproteins interacting with Myc which promote the oncogenicity of Myc, Aurora-A and WDR5. PROTACs are bifunctional small molecules that bind to the target protein with one ligand and recruit a cellular E3- ligase with the other ligand to induce target degradation via the ubiquitin- proteasome system. So far, the most widely used E3-ligases for PROTAC development are Cereblon (CRBN) and von Hippel–Lindau tumor suppressor (VHL). Furthermore, there are cases of incompatibility between some E3-ligases and proteins to bring about degradation. Hence there is a need to explore new E3- ligases and a demand for a tool to predict degradative E3-ligases for the target protein in the PROTAC field.
In the first part, a highly specific mitotic kinase Aurora-A degrader, JB170, was developed. This compound utilized Aurora-A inhibitor alisertib as the target ligand and thalidomide as the E3-ligase CRBN harness. The specificity of JB170 and the ternary complex formation was supported by the interactions between Aurora-A and CRBN. The PROTAC-mediated degradation of Aurora-A induced a distinct S- phase defect rather than mitotic arrest, shown by its catalytic inhibition. The finding demonstrates that Aurora-A has a non-catalytic role in the S-phase. Furthermore, the degradation of Aurora-A led to apoptosis in various cancer cell lines.
In the second part, two different series of WDR5 PROTACs based on two protein- protein inhibitors of WDR5 were evaluated. The most efficient degraders from both series recruited VHL as a E3-ligase and showed partial degradation of WDR5. In addition, the degradation efficiency of the PROTACs was significantly affected by the linker nature and length, highlighting the importance of linker length and composition in PROTAC design. The degraders showed modest proliferation defects at best in cancer cell lines. However, overexpression of VHL increased the degradation efficiency and the antiproliferative effect of the PROTACs.
In the last part, a rapamycin-based assay was developed to predict the degradative E3-ligase for a target. The assay was validated using the WDR5/VHL and Aurora- A/CRBN pairs. The result that WDR5 is degraded by VHL but not CRBN and Aurora-A is degraded by CRBN, matches observations made with PROTACs. This technique will be used in the future to find effective tissue-specific and essential E3-ligases for targeted degradation of oncoproteins using PROTACs.
Collectively, the work presented here provides a strategy to improve PROTAC development and a starting point for developing Aurora-A and WDR5 PROTACs for cancer therapy.
Binge Eating Disorder (BED) is a common, early-onset mental health condition characterised by uncontrollable episodes of overeating followed by negative emotions such as guilt and shame. An improved understanding of the neurocognitive mechanisms underlying BED is central to the development of more targeted and effective treatments. This thesis comprises a systematic review and three empirical studies contributing to this endeavour.
BED can be thought of as a disorder of cognitive-behavioural control. Indeed, self-report evidence points towards enhanced impulsivity and compulsivity in BED. However, retrospective self-reports do not capture the mechanisms underlying impulsive and compulsive lapses of control in the moment. The systematic review therefore focussed on the experimental literature on impulsivity and compulsivity in BED. The evidence was very mixed, although there was some indication of altered goal-directed control and behavioural flexibility in BED. We highlight poor reliability of experimental paradigms and the failure to properly account for weight status as potential reasons for inconsistencies between studies. Moreover, we propose that impulsivity and/or compulsivity may be selectively enhanced in negative mood states in BED and may therefore not be consistently detected in lab-based studies.
In the empirical studies, we explored the role of behavioural flexibility in BED using experimental and neuroimaging methods in concert with computational modelling. In the first empirical study, we assessed the reliability of a common measure of behavioural flexibility, the Probabilistic Reversal Learning Task (PRLT). We demonstrate that the behavioural and computational metrics of the PRLT have sufficient reliability to justify past and future applications if calculated using hierarchical modelling. This substantially improves reliability by reducing error variance. The results support the use of the PRLT in the second and third empirical studies on development and BED.
Because a majority of patients develop BED as adolescents or young adults, we speculated that it may emerge as a consequence of disrupted or deficient
maturation of behavioural flexibility. Little is known about typical development in this domain. We therefore investigated normative development of reversal learning from adolescence to adulthood in the second empirical study. Typically- developing adolescents exhibited less adaptive and more erratic and explorative behaviour than adults. This behaviour was accounted for by reduced sensitivity to positive feedback in a reinforcement learning model, and partially mediated by reduced activation reflecting uncertainty in the medial prefrontal cortex, a region known to mature substantially during adolescence.
In the third empirical study, we investigated reversal learning in BED, paying special attention to potential biases associated with learning from wins vs learning from losses. We speculated that negative urgency could make it more difficult for BED patients to learn and make decisions under pressure to avoid losses. To dissociate between effects of excess weight and BED, we collected data from obese individuals with and without BED as well as normal-weight controls. As hypothesised, there were subtle neurocognitive differences between obese participants with and without BED with regard to learning to obtain rewards and to avoid losses. Obese individuals showed relatively impaired learning to obtain rewards, while BED patients showed relatively impaired learning to avoid losses. This was reflected in differential learning signals in the brain and associated with BED symptom severity.
In sum, this thesis shows that the evidence on impulsivity and compulsivity in BED is inconsistent and offers potential explanations for this inconsistency. It highlights the need for reliability in interindividual difference research and indicates ways to improve it. Further, it charts the typical development of reversal learning from adolescence to adulthood and underscores the relevance of exploration in the context of learning and decision-making in adolescence. Finally, it demonstrates qualitative differences between BED and obesity, hinting at a pivotal role of aversive states in loss of control in BED.
OSM, ein Vertreter der IL-6-Typ-Zytokine, ist nicht nur für entzündliche, sondern auch für metabolische Prozesse von Bedeutung. Vorarbeiten der Arbeitsgruppe GEIER/HERMANNS und Studien von KOMORI et al. legen protektive Eigenschaften des Zytokins nahe, da Mäuse, denen OSMR fehlte, Charakteristika des metabolischen Syndroms aufwiesen. Zur eingehenderen Untersuchung der von OSM vermittelten Wirkung auf den murinen Lipidstoffwechsel wurden zwei für die NAFLD und Atherosklerose anfällige Modelle herangezogen und jeweils in Gegenwart und Abwesenheit des Osmr studiert: Weibliche Apoe-/-(Osmr-/-) und Ldlr-/-(Osmr-/-) Mäuse wurden über einen Zeitraum von zwölf Wochen mit westlicher Diät gefüttert, wöchentlich gewogen, am Ende der Diät geopfert und geerntet. Wildtypische C57Bl/6-Mäuse erfuhren die gleiche Behandlung und dienten als Referenzgruppe. Im Rahmen des Promotionsprojektes wurden Leberfettgehalt, Serumlipidspiegel, Lipoproteinfraktionen und Stuhllipide von Apoe-deletierten Mäusen bestimmt und mit bereits vorhandenen Daten der Ldlr-/-(Osmr-/-) und wildtypischen Mäuse in Beziehung gesetzt. Expressionsanalysen von am Lipidstoffwechsel beteiligten Genen in Darm-, Leber- und Fettgewebe trugen dazu bei, OSM-abhängige Regulationen aufzudecken.
Ldlr-/- Tiere nahmen unter der Diät exzessiv zu, hatten hohe Serumspiegel an Leptin, Gluco-se und Lipiden, eine Lebersteatose und, begleitet von einer Induktion des Vldlr, erhöhte inflammatorische Marker im visceralen Fettgewebe. Der zusätzliche Knockout des Osmr ging mit einer geringeren Vldlr-Expression im Fettgewebe und einer hepatozytären Induktion von Cyp7a1 einher und resultierte in einem metabolisch günstigeren Phänotyp. Apoe-defiziente Tiere unterschieden sich hinsichtlich ihrer Gewichtszunahme nicht von Ldlr-/-Osmr-/- und C57Bl/6-Mäusen. Überraschenderweise zeigten sich im Serum von Apoe-/-Osmr-/- jedoch gegenüber Apoe-/- Mäusen erhöhte Konzentrationen des Gesamt- und VLDL-Cholesterins, der Triglyceride und freien Fettsäuren. Obwohl Lebern der Apoe-/-Osmr-/- Mäuse geringere Ldlr- und Lrp1-mRNA-Spiegel als die der Apoe-/- Mäuse aufwiesen, hatten sie einen höheren hepatischen Cholesteringehalt. Bei gesteigerter Cpt1a-Expression fiel der hepatische Tri-glyceridgehalt Apoe-deletierter Mäuse geringer aus als in Ldlr-/-(Osmr-/-) und wildtypischen Tieren. Unter Umgehung einer Fettgewebsentzündung präsentierten Apoe-defiziente Mäuse Hinweise einer inflammatorischen Leberschädigung, die pathogenetisch am ehesten mit einer gestörten Cholesterinhomöostase in Verbindung zu bringen war.
Abhängig vom genetischen Hintergrund des Mausmodells hatte OSM schützende oder schädliche Effekte auf den Lipidmetabolismus. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit betonen die entscheidende Bedeutung entzündlicher, von OSM modulierter Prozesse für den Fettstoffwechsel in Leber- und Fettgewebe. Weiterführende Experimente sind nötig, um die den Beobachtungen zugrunde liegenden molekularen Mechanismen zu entschlüsseln.
In vitro models mimic the tissue-specific anatomy and play essential roles in personalized medicine and disease treatments. As a sophisticated manufacturing technology, 3D printing overcomes the limitations of traditional technologies and provides an excellent potential for developing in vitro models to mimic native tissue. This thesis aims to investigate the potential of a high-resolution 3D printing technology, melt electrowriting (MEW), for fabricating in vitro models. MEW has a distinct capacity for depositing micron size fibers with a defined design. In this thesis, three approaches were used, including 1) extending the MEW polymer library for different biomedical applications, 2) developing in vitro models for evaluation of cell growth and migration toward the different matrices, and 3) studying the effect of scaffold designs and biochemical cues of microenvironments on cells.
First, we introduce the MEW processability of (AB)n and (ABAC)n segmented copolymers, which have thermally reversible network formulation based on physical crosslinks. Bisurea segments are combined with hydrophobic poly(dimethylsiloxane) (PDMS) or hydrophilic poly(propylene oxide)-poly(ethylene oxide)-poly(propylene oxide) (PPO-PEG-PPO) segments to form the (AB)n segmented copolymers. (ABAC)n segmented copolymers contain all three segments: in addition to bisurea, both hydrophobic and hydrophilic segments are available in the same polymer chain, resulting in tunable mechanical and biological behaviors. MEW copolymers either support cells attachment or dissolve without cytotoxic side effects when in contact with the polymers at lower concentrations, indicating that this copolymer class has potential in biological applications. The unique biological and surface properties, transparency, adjustable hydrophilicity of these copolymers could be beneficial in several in vitro models.
The second manuscript addresses the design and development of a melt electrowritten competitive 3D radial migration device. The approach differs from most of the previous literature, as MEW is not used here to produce cell invasive scaffolds but to fabricate an in vitro device. The device is utilized to systematically determine the matrix which promotes cell migration and growth of glioblastoma cells. The glioblastoma cell migration is tested on four different Matrigel concentrations using a melt electrowritten radial device. The glioblastoma U87 cell growth and migration increase at Matrigel concentrations 6 and 8 mg mL-1 In the development of this radial device, the accuracy, and precision of melt electrowritten circular shapes were investigated. The results show that the printing speed and design diameter are essential parameters for the accuracy of printed constructs. It is the first instance where MEW is used for the production of in vitro devices.
The influence of biochemical cues and scaffold designs on astrocytes and glioblastoma is investigated in the last manuscript. A fiber comprising the box and triangle-shaped pores within MEW scaffolds are modified with biochemical cues, including RGD and IKVAV peptides using a reactive NCO-sP(EO-stat-PO) macromer. The results show that astrocytes and glioblastoma cells exhibit different phenotypes on scaffold designs and peptide-coated scaffolds.
FKBP5 stellt im Stresssystem der HPA-Achse ein zentrales Gen bei der Regulation der Sensitivität des Glukokortikoidrezeptors und somit der Reaktion auf Stress dar. Zur Adaptation an Umwelteinflüsse ist es selbst in ein komplexes System von Regulationsmechanismen eingebettet, die unter anderem epigenetische Modifikationen in Form von DNA-Methylierung umfassen. Bisherige Studien legen eine starke Assoziation von FKBP5 zu stressinduzierten psychischen Erkrankungen nahe und weisen auf eine Dysregulation der HPA-Achse als möglichen Pathomechanismus hin. Für die enge klinische Interaktion von Depression und Herzinsuffizienz sowie eine ebenfalls vermutete Rolle der HPA-Achse in der Pathogenese letzterer, könnte FKBP5 daher ein entscheidendes Bindeglied darstellen. Gleichzeitig bietet die Identifikation einer über FKBP5 ausgedrückten Dysregulation der HPA-Achse einen biologischen Befund, der als Marker für das Ansprechen einer antidepressiven Therapie herangezogen werden könnte. Ziel dieser Arbeit war daher die Untersuchung eines möglichen Einflusses regulatorischer Parameter von FKBP5 auf die Herzinsuffizienz sowie eine Prüfung dieser als mögliche Biomarker für einen Erfolg der antidepressiven Therapie.
Dazu wurden Blutproben von ProbandInnen der GEParD- bzw. DaCFail-Studie mit Depression, Herzinsuffizienz sowie gesunde Kontrollen untersucht. Durch Pyrosequenzierung bisulfitkonvertierter DNA erfolgte die Bestimmung der Methylierung regulatorischer CpGs. Die Messung der relativen mRNA-Expression erfolgte durch den Einsatz einer qPCR.
In der Auswertung fand sich keine differentielle mRNA-Expression oder Methylierung zwischen den vier Untersuchungsgruppen. Allerdings reagierten depressive PatientInnen verglichen mit der Kontrollgruppe mit einer geringeren Zunahme der mRNA-Expression als Reaktion auf den mDST. Das Therapieansprechen in der Depressionsgruppe wiederum war mit einer niedrigeren Methylierung auf CpG7 sowie einer höheren mRNA-Expression zu Therapiebeginn assoziiert. Im Behandlungsverlauf führte eine Abnahme der mRNA-Expression bei den Respondern zu einer Annäherung beider Gruppen.
Diese Arbeit konnte keine Hinweise für eine Rolle von FKBP5 in der Pathogenese der Herzinsuffizienz finden. Allerdings zeigten die Befunde zur Regulation des Gens bei Glukokortikoidstimulation eine hohe Konstanz zu vorherigen Ergebnissen. In diesen Kontext reihen sich auch die Ergebnisse für das Therapieansprechen ein, die aufgrund einer Herabregulation der HPA-Achse im Therapieverlauf die Idee einer ursächlichen HPA-Dysregulation in der Gruppe der Responder bekräftigen. Für sich allein genommen lassen sich mRNA-Expression und Methylierung aufgrund mangelnder Sensitivität und Spezifität nicht als Biomarker für das Therapieansprechen einsetzen. Die bisherigen Befunde bestärken aber eine mögliche Rolle in einer Batterie unterschiedlicher Biomarker auf verschiedenen Ebenen, wie Klinik, Psychometrie und Physiologie.
Die 2009 erstmals entdeckte Spezies C. auris erlangte binnen kürzester Zeit zunehmend weltweite Aufmerksamkeit. Vor allem die Tendenz der Multiresistenzentwicklung und das rasche Auslösen von nosokomialen Infektionen erschweren den Umgang und die Therapie von C. auris Infektionen im Vergleich zu anderen Candida Spezien. Diese Dissertationsarbeit umfasst eine systematische Resistenzanalyse der im NRZMyk vorhandenen Stammsammlung aus C. auris und C. parapsilosis Isolaten, um Aufschluss über den Wirkmechanismus von Amphotericin B in Hefepilzen zu erlangen. Anhand der zunächst durchgeführten Amphotericin B-Resistenztestungen kristallisierten sich CAU37 und CAU43 mit MHK-Werten bis zu 12 µg/ml als stark Amphotericin B-resistente Isolate heraus. Die Analyse der Sequenzierungsergebnisse zeigte bei beiden Stämmen eine Mutation im ERG4 Gen an Position 576, welche nicht eindeutig als alleinige Ursache für die verminderte Amphotericin B-Empfindlichkeit festgelegt werden konnte. Dennoch wurde im Rahmen eines Survival Assays bei beiden Amphotericin B-resistenten Isolaten anfänglich eine konzentrationsabhängige Aktivität gegenüber Amphotericin B festgestellt, bevor ein Nachwachsen der Kulturen beobachtet wurde. Somit wurde die Vermutung aufgestellt, dass lediglich ein Teil der aufgebrachten Candida-Zellen abgetötet wird und dies in einer Vermehrung der überlebenden Zellen resultiert. Des Weiteren konnte im Rahmen von Resistenztestungen mit dem Sphingolipidinhibitor Myriocin nachgewiesen werden, dass vor allem in Amphotericin B-resistenten Isolaten eine deutliche Wirkungsverstärkung des Polyens hervorgerufen wird. Diese Sensitivitätssteigerung ist allgemein bei allen C. auris Isolaten zu beobachten, fällt bei resistenten Stämmen jedoch deutlich stärker aus. Hierdurch kam die Annahme auf, dass Amphotericin B-Resistenzen auch in möglichen Veränderungen des Sphingolipid-Haushaltes begründet sein könnten. Darüber hinaus scheint Myriocin keinen Einfluss auf Fluconazol-resistente oder FKS-mutierte Echinocandin-resistente C. auris Stämme zu haben. Das ebenfalls untersuchte und von Myriocin abgeleitete Medikament Fingolimod hatte jedoch ebenfalls keinen wirkungsverstärkenden Effekt. Allerdings reagierte ein Großteil der C. auris Isolate (57,6 %) sensitiv gegenüber dem neusten medizinisch bekannten Triazol Isavuconazol und es konnte erstmalig ein ECV-Wert von 0,03125 µg/ml festgelegt werden. Ein valider Vergleich von C. auris zu C. parapsilosis war aufgrund der mangelnden Anzahl an C. parapsilosis Isolaten jedoch nicht möglich
In dieser Arbeit wurde der Impfstatus der Würzburger Medizinstudierenden von 2004-2020 entsprechend der jeweils im sechsten Semester geltenden STIKO Empfehlungen ausgewertet (im folgenden Impfquote genannt) und mit den Ergebnissen von Studien an Universitäten in Frankfurt, Bochum und Dresden, sowie der Allgemeinbevölkerung und dem medizinischen Personal in Deutschland verglichen. Außerdem wurde ausgewertet, inwiefern das Angebot der Nachimpfungen im Impfkurs angenommen wurde und mögliche Zusammenhänge mit aufgedeckten Impflücken wurden diskutiert.
Bei manchen impfpräventablen Infektionskrankheiten (IPIE) wie Pertussis war von 2004-2020 ein deutlicher Anstieg der Impfquote (von <2% auf knapp 90%) zu beobachten, bei anderen, wie Tetanus war bereits seit 2004 eine Impfquote von etwa 75-90% zu sehen, der über die gesamte Beobachtungszeit auf etwa 85-90% anstieg.
Im Vergleich zu anderen Studien mit Medizinstudierenden anderer Universitäten in Deutschland schnitten die Würzburger Medizinstudierenden in Bezug auf Masern, Mumps, Röteln und Varizellen mit Impfquoten um die 80-90% oder höher im Vergleich zu 73-86% in den anderen Städten durchweg besser ab. Bei Hepatitis B war anfangs eine vergleichbare (65-90%), später eine höhere Impfquote (um die 80%) als in den Vergleichsstudien (um die 40%) zu beobachten. In Bezug auf Tetanus (Impfquote im Schnitt 85,2%), Diphtherie (Impfquote im Schnitt 82,9%), Pertussis (Impfquote im Schnitt 49,3%) und Influenza (Impfung in Vorsaison im Schnitt bei 29,3%) waren die Daten aus Würzburg gut mit den Daten aus Vorstudien in ähnlichen Zeiträumen vergleichbar.
Im Vergleich zu Daten zur Impfquote bei Meningokokken und HPV aus der Allgemeinbevölkerung lagen die Würzburger Medizinstudierenden von 2017-2020 über den dort verzeichneten Werten (48% zu 29% bzw. 63% zu 53). Im Vergleich zu Daten der Impfsurveillance des RKI aus 2020 zeigte sich der Effekt der Impfempfehlung bei Kindern (Meningokokken: 90% der 4-7 Jährigen, HPV: 63,3% der 14 Jährigen). Bei der Pneumokokken Impfung gaben – obwohl die STIKO Empfehlung nicht auf medizinisches Personal zutrifft – 10,8% der Studierenden an, mindestens einmal geimpft zu sein. Dies könnte ein erhöhtes Gesundheitsbewusstsein der Medizinstudierenden widerspiegeln.
Zusammenfassend kann gesagt werden, dass der Anteil der Würzburger Medizinstudierenden, deren Impfstatus für die einzelnen IPIE den STIKO Empfehlungen für medizinisches Personal entsprach, über die Jahre 2004 bis 2020 angestiegen ist. Zum Großteil lag der Anteil der Studierenden mit Impfstatus entsprechend den STIKO Empfehlungen über dem aus den Studien der anderen Universitäten.
Trotzdem blieben noch deutliche Lücken im Impfstatus, bspw. bei Pertussis oder Masern, und Wissen der Würzburger Medizinstudierenden bestehen. Diese Lücken werden sich auf Dauer in die Ärzteschaft und schließlich auch in die Empfehlungen durch das ärztliche Personal fortsetzen. Deshalb sollte ein besonderer Fokus auf die Verbesserung des Impfstatus Medizinstudierender gelegt werden, beispielsweise durch regelmäßige verpflichtende Kontrollen durch Betriebärzt*in, intensivierte Lehre sowie bessere Aufklärung bereits zu Beginn des Studiums.
Das Format des Impfkurses, wie er in Würzburg durchgeführt wird, scheint ein gut gewähltes Format, um den Studierenden die Möglichkeit zu geben, ihren eigenen Impfstatus zu überprüfen und diesen weiter zu verbessern. Die Impfquote der Studierenden lag in den Jahren 2014 bis 2020 – den Jahren, in denen die Nachimpfungen im Kurs erfasst wurden – im Schnitt nach dem Kurs bei fast allen IPIE über 90%. Nur bei Pertussis lag die Impfquote nach dem Kurs bei 83,4% (vgl. vor dem Kurs 68,4%). Durch nationale Vereinheitlichung der Lehre im NKLM zum Thema Impfen, frühe Auseinandersetzung mit dem Thema und regelmäßige Überprüfung des eigenen Impfstatus sowie niederschwellige Impfangebote im Medizinstudium, kann einerseits eine Verbesserung des Impfstatus von Medizinstudierenden erreicht werden. Andererseits können so auch insgesamt bessere Impfquoten in der Bevölkerung durch die verbesserte Ausbildung von Ärztinnen bereits im Medizinstudium erzielt werden.
The Role of Sphingosine 1-phosphate and S1PR1-3 in the Pathophysiology of Meningococcal Meningitis
(2024)
Neisseria meningitidis (N. meningitidis) is an obligate human pathogen which causes live-threatening sepsis and meningitis. The fatality rate after meningococcal infection is high and surviving patients often suffer from severe sequelae. To cause meningitis, N. meningitidis must overcome the endothelium of the blood-brain barrier. The bacterium achieves this through the interaction with endothelial surface receptors leading to alternations of the cellular metabolism and signaling, which lastly results in cellular uptake and barrier traversal of N. meningitidis. Sphingosine 1-phosphate (S1P) is a lipid mediator that belongs to the class of sphingolipids and regulates the integrity of the blood-brain barrier through the interaction with its cognate receptors S1P receptors 1-3 (S1PR1-3).
In this study, high performance liquid chromatography coupled with mass spectrometry (LC-MS/MS) was used to generate a time-resolved picture of the sphingolipid metabolism in a brain endothelial cell line (hCMEC/D3) upon meningococcal infection. Among various changes, S1P was elevated in the cellular compartment as well as in the supernatant of infected hCMEC/D3s. Analysis of mRNA expression in infected hCMEC/D3s with quantitative real-time polymerase chain reaction (RT-qPCR) revealed that the increase in S1P could be attributed to the enhanced expression of the S1P-generating enzyme sphingosine kinase 1 (SphK1). Antibody-based detection of SphK1 protein or phosphorylation at SphK1 residue Serine 225 in hCMEC/D3 plasma membrane fractions via Western Blot revealed that N. meningitidis also induced SphK1 phospho-activation and recruitment to the plasma membrane. Importantly, recruitment of SphK1 to the plasma membrane increases the probability of substrate encounter, thus elevating SphK activity. Enhanced SphK activity was also reflected on a functional level, as detected by a commercially available ATP depletion assay used for measuring the enzymatic activity of SphK. Infection of hCMEC/D3 cells with pilus-deficient mutants resulted in a lower SphK activation compared to the N. meningitidis wild type strain. hCMEC/D3 treatment with pilus-enriched protein fractions showed SphK activation similar to the infection with living bacteria and could be ascribed to pilus interaction with the membrane-proximal domain of cellular surface receptor CD147. Inhibition of SphK1 or SphK2 through pre-treatment with specific inhibitors or RNA interference reduced uptake of N. meningitidis into hCMEC/D3 cells, as measured with Gentamicin protection assays. Released S1P induced the phospho-activation of epidermal growth factor receptor (EGFR) via S1PR2 activation, whose expression was also increasing during infection. Furthermore, S1PR2 blockage had a preventive effect on bacterial invasion into hCMEC/D3 cells. On the contrary, activation of S1PR1+3 also reduced bacterial uptake, indicating an opposing regulatory role of S1PR1+3 and S1PR2 during N. meningitidis uptake. Moreover, SphK2 inhibition prevented inflammatory cytokine expression as well as release of interleukin-8 after N. meningitidis infection. Taken together, this study demonstrates the central role of S1P and its cognate receptors S1PR1-3 in the pathophysiology of meningococcal meningitis.
In this thesis we examine the vector boson scattering (VBS) process \(\mathrm p \mathrm p \to \mathrm e^+ \nu_\mathrm e\mu^-\bar\nu_\mu\mathrm j\mathrm j +X\) (short: \(\mathrm W^+\mathrm W^-\) scattering) at NLO accuracy in two experimental setups by performing a Monte Carlo analysis of a \(13\,\mathrm{TeV}\) LHC run. \(\mathrm W^+\mathrm W^-\) scattering shows similarities and differences compared to the scattering of other vector bosons. We present a detailed description of the types of appearing subprocesses and background processes. We give insight into our code which solves the problems we are faced within \(\mathrm W^+\mathrm W^-\) scattering. This is especially the presence of the Higgs-boson resonance in the fiducial phase-space region. Particular attention is dedicated to the permutation of resonances. The integrated signal cross section at LO \(\mathcal O(\alpha^6)\) amounts to \(2.6988(3)\,\mathrm{fb}\) and \(1.5322(2)\,\mathrm{fb}\), respectively, in the two experimental setups. The LO QCD-induced background of \(\mathcal O(\alpha_\mathrm s^2\alpha^4)\) amounts to \(6.9115(9)\,\mathrm{fb}\) and \(1.6923(3)\,\mathrm{fb}\). The EW corrections to the signal are \(-11.4\%\) and \(-6.7\%\), the QCD corrections amount to \(-5.2\%\) and \(-23.0\%\). The EW corrections to the background are \(-8.3\%\) and \(-5.3\%\), the QCD corrections amount to \(-30.3\%\) and \(-77.6\%\). Our results for the QCD corrections and the QCD-induced background include a large uncertainty from varying the renormalisation and factorisation scale, and we discuss improvements for future calculations. We show the differential cross sections with unique features of \(\mathrm W^+\mathrm W^-\) scattering compared to other VBS processes and investigate in particular the subprocess of Higgs-boson production by using a modified version of our setups.
In this thesis, the Josephson effect in mercury telluride based superconducting quantum point contacts (SQPCs) is studied. Implementing such confined structures into topological superconductors has been proposed as a means to detect and braid Majorana fermions. For the successful realization of such experiments though, coherent transport across the constriction is essential. By demonstrating the Josephson effect in a confined topological system, the presented experiments lay the foundation for future quantum devices that can be used for quantum computation. In addition, the experiments also provide valuable insights into the behavior of the Josephson effect in the low-channel limit (N<20). Due to the confinement of the weak link, we can also study the Josephson effect in a topological insulator, where the edge modes interact.
In conclusion, this thesis discusses the fabrication of, and low-temperature measurements on mercury telluride quantum point contacts embedded within Josephson junctions. We find that the merging of the currently used fabrication methods for mercury telluride quantum point contacts and Josephson junctions does not yield a good enough device quality to resolve subbands of the quantum point contact as quantization effects in the transport properties. As we attribute this to the long dry etching time that is necessary for a top-contact, the fabrication process was adapted to reduce the defect density at the superconductor-semiconductor interface. Employing a technique that involves side contacting the mercury telluride quantum well and reducing the size of the mercury telluride mesa to sub-micrometer dimensions yields a quantized supercurrent across the junction. The observed supercurrent per mode is in good agreement with theoretical predictions for ballistic, one-dimensional modes that are longer than the Josephson penetration depth. Moreover, we find that oscillatory features superimpose the plateaus of the supercurrent and the conductance. The strength of these oscillatory features are sample-dependent and complicate the identification of plateaus. We suggest that the oscillatory features originate mainly from local defects and the short gate electrode. Additionally, resonances are promoted within the weak link if the transparency of the superconductor-HgTe interface differs from one.
Furthermore, the research explores the regimes of the quantum spin Hall effect and the 0.5 anomaly. Notably, a small yet finite supercurrent is detected in the QSH regime. In samples fabricated from thick mercury telluride quantum wells, the supercurrent appears to vanish when the quantum point contact is tuned into the regime of the 0.5 anomaly. For samples fabricated from thin mercury telluride quantum wells, the conductance as well as the supercurrent vanish for strong depopulation. In these samples though, the supercurrent remains detectable even for conductance values significantly below 2 e²/h.
Numerical calculation reproduce the transport behavior of the superconducting quantum point contacts.
Additionally, the topological nature of the weak link is thoroughly investigated using the supercurrent diffraction pattern and the absorption of radio frequency photons. The diffraction pattern reveals a gate independent, monotonous decay of $I_\text{sw}(B)$, which is associated with the quantum interference of Andreev bound states funneled through the quantum point contact. Interestingly, the current distribution in the weak link appears unaffected as the quantum point contact is depleted. In the RF measurements, indications of a 4π periodic supercurrent are observed as a suppression of odd Shapiro steps. The ratio of the 4π periodic current to the 2π periodic current appears to decrease for smaller supercurrents, as odd Shapiro steps are exclusively suppressed for large supercurrents. Additionally, considering the observation that the supercurrent is small when the bulk modes in the quantum point contact are fully depleted, we suggest that the re-emerging of odd Shapiro steps is a consequence of the group velocity of the edge modes being significantly suppressed when the bulk modes are absent. Consequently, the topological nature of the superconducting quantum point contact is only noticeable in the transport properties when bulk modes are transmitted through the superconducting quantum point contact.
The shown experiments are the first demonstration of mercury telluride superconducting quantum point contacts that exhibit signatures of quantization effects in the conductance as well as the supercurrent. Moreover, the experiments suggest that the regime of interacting topological edge channels is also accessible in mercury telluride superconducting quantum point contacts. This is potentially relevant for the realization of Majorana fermions and their application in the field of quantum computation.
In this work we expanded upon a study from our group where a ligand-based TNF-α mutein was developed to engage specifically TNFR2 and not TNFR1 activating Tregs and expanding them, which in an allo-HCT context conferred protection from GvHD. Fusing TNF trimers to the heavy chain of an Fc-dead and mouse irrelevant antibody, a new generation of this agonist was developed called NewSTAR2. It is believed that other members of the TNFSF can also target Tregs, therefore additional agonists against DR3 and GITR were developed under the same principles as for NewSTAR2. Phenotyping analysis of the expression of these three receptors were done to confirm their specificity for Tregs before in vitro and in vivo testings with mice or murine splenic cells. A potent expansion of Tregs was seen with NewSTAR2 and the other agonists as well as upregulation of activation markers on Tregs. Thorough analyses with NewSTAR2-treated mice showed how Tregs in several immune and non-immune organs were expanded and upregulated immunomodulatory receptors. A miniature suppressive assay and other cocultures with responder cells confirmed their enhanced suppression over unstimulated Tregs through contact dependent and independent mechanisms. Despite other myeloid cells also being increased after treatment, no undesired effects were observed under steady-state and prophylactic administration of a single dose of NewSTAR2 improved survival frequencies and lessened development of clinical symptoms. Prophylactic treatment with the other TNFRSF agonists showed similar protection yet Fc(DANA)-muTL1A was superior in in terms of less death events and lower clinical score. It was found that not all the three TNFSF members have redundant functions as development of skin lesions was observed with GITRL-based agonist Fc(DANA)-muGITRL, although its expansion of Tregs in steady-state was remarkable with no apparent adverse effects. Neither agonist had an impact on donor cell engraftment or allorective T cell response, however NewSTAR2-treatmend proved to reduce inflammation in small intestine and liver. This work is proof of concept of the effectivity of selectively engaging TNFSF to activate Tregs and expand them systemically allowing them to control strong and complex immune interactions like those governing GvHD.
The evolutionary success of higher plants is largely attributed to their tremendous developmental
plasticity, which allows them to cope with adverse conditions. However, because these adaptations
require investments of resources, they must be tightly regulated to avoid unfavourable trade-offs.
Most of the resources required are macronutrients based on carbon and nitrogen. Limitations in the
availability of these nutrients have major effects on gene expression, metabolism, and overall plant
morphology. These changes are largely mediated by the highly conserved master kinase SNF1-RELATED
PROTEIN KINASE1 (SnRK1), which represses growth and induces catabolic processes. Downstream of
SnRK1, a hub of heterodimerising group C and S1 BASIC LEUCINE ZIPPER (bZIP) transcription factors has
been identified. These bZIPs act as regulators of nutrient homeostasis and are highly expressed in
strong sink tissues, such as flowers or the meristems that initiate lateral growth of both shoots and
roots. However, their potential involvement in controlling developmental responses through their
impact on resource allocation and usage has been largely neglected so far. Therefore, the objective of
this work was to elucidate the impact of particularly S1 bZIPs on gene expression, metabolism, and
plant development.
Due to the high homology and suspected partial redundancy of S1 bZIPs, higher order loss-of-function
mutants were generated using CRISPR-Cas9. The triple mutant bzip2/11/44 showed a variety of robust
morphological changes but maintained an overall growth comparable to wildtype plants. In detail
however, seedlings exhibited a strong reduction in primary root length. In addition, floral transition
was delayed, and siliques and seeds were smaller, indicating a reduced supply of resources to the shoot
and root apices. However, lateral root density and axillary shoot branching were increased, suggesting
an increased ratio of lateral to apical growth in the mutant. The full group S1 knockout
bzip1/2/11/44/53 showed similar phenotypes, albeit far more pronounced and accompanied by
growth retardation. Metabolomic approaches revealed that these architectural changes were
accompanied by reduced sugar levels in distal sink tissues such as flowers and roots. Sugar levels were
also diminished in leaf apoplasts, indicating that long distance transport of sugars by apoplastic phloem
loading was impaired in the mutants. In contrast, an increased sugar supply to the proximal axillary
buds and elevated starch levels in the leaves were measured. In addition, free amino acid levels were
increased in bzip2/11/44 and bzip1/2/11/44/53, especially for the important transport forms
asparagine and glutamine. The increased C and N availability in the proximal tissues could be the cause
of the increased axillary branching in the mutants.
To identify bZIP target genes that might cause the observed shifts in metabolic status, RNAseq
experiments were performed. Strikingly, clade III SUGARS WILL EVENTUALLY BE EXPORTED (SWEET)
8
genes were abundant among the differentially expressed genes. As SWEETs are crucial for sugar export
to the apoplast and long-distance transport through the phloem, their reduced expression is likely to
be the cause of the observed changes in sugar allocation. Similarly, the reduced expression of
GLUTAMINE AMIDOTRANSFERASE 1_2.1 (GAT1_2.1), which exhibits glutaminase activity, could be an
explanation for the abundance of glutamine in the mutants. Additional experiments (ATAC-seq, DAPseq, PTA, q-RT-PCR) supported the direct induction of SWEETs and GAT1_2.1 by S1 bZIPs. To confirm
the involvement of these target genes in the observed S1 bZIP mutant phenotypes, loss-of-function
mutants were obtained, which showed moderately increased axillary branching. At the same time, the
induced overexpression of bZIP11 in axillary meristems had the opposite effect.
Collectively, a model is proposed for the function of S1 bZIPs in regulating sink tissue development. For
efficient long-distance sugar transport, bZIPs may be required to induce the expression of clade III
SWEETs. Thus, reduced SWEET expression in the S1 bZIP mutants would lead to a decrease in apoplastic
sugar loading and a reduced supply to distal sinks such as shoot or root apices. The reduction in longdistance transport could lead to sugar accumulation in the leaves, which would then increasingly be
transported via symplastic routes towards proximal sinks such as axillary branches and lateral roots or
sequestered as starch. The reduced GAT1_2.1 levels lead to an abundance of glutamine, a major
nitrogen transport form. The combined effect on C and N allocation results in increased nutrient
availability in proximal tissues, promoting the formation of lateral plant organs. Alongside emerging
evidence highlighting the power of bZIPs to steer nutrient allocation in other species, a novel but
evolutionary conserved role for S1 bZIPs as regulators of developmental plasticity is proposed, while
the generation of valuable data sets and novel genetic resources will help to gain a deeper
understanding of the molecular mechanisms involved