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- Medizinische Klinik und Poliklinik II (26)
- Institut für Psychologie (22)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- Johns Hopkins School of Medicine (15)
- Johns Hopkins University School of Medicine (5)
- Department of Biomedical Imaging, National Cerebral and Cardiovascular Research Center, Suita, Japan (2)
- Division of Medical Technology and Science, Department of Medical Physics and Engineering, Course of Health Science, Osaka University Graduate School of Medicine, Suita Japan (2)
- Institut for Molecular Biology and CMBI, Department of Genomics, Stem Cell Biology and Regenerative Medicine, Leopold-Franzens-University Innsbruck, Innsbruck, Austria (2)
- International Max Planck Research School Molecular Biology, University of Göttingen, Germany (2)
- Johns Hopkins School of Medicine, The Russell H Morgan Department of Radiology and Radiological Science, Baltimore, MD, USA (2)
- Universitätsklinikum Würzburg (2)
- ACC GmbH Analytical Clinical Concepts (1)
- Abteilung für Molekulare Onkoimmunologie (1)
ResearcherID
- J-8841-2015 (1)
In mammals, anucleate blood platelets are constantly produced by their giant bone marrow (BM) progenitors, the megakaryocytes (MKs), which originate from hematopoietic stem cells. Megakaryopoiesis and thrombopoiesis have been studied intensively, but the exact mechanisms that control platelet generation from MKs remain poorly understood. Using multiphoton intravital microscopy (MP-IVM), thrombopoiesis and proplatelet formation were analyzed in the murine BM in real-time and in vivo, identifying an important role for several proteins, including Profilin1, TRPM7 and RhoA in thrombopoiesis. Currently, it is thought that blood cell precursors, such as MKs, migrate from the endosteal niche towards the vascular niche during maturation. In contrast to this paradigm, it was shown that MKs are homogeneously distributed within the dense BM blood vessel network, leaving no space for vessel-distant niches. By combining results from in vivo MP-IVM, in situ light-sheet fluorescence microscopy (LSFM) of the intact BM as well as computational simulations, surprisingly slow MK migration, limited intervascular space and a vessel-biased MK pool were revealed, contradicting the current concept of directed MK migration during thrombopoiesis.
Platelets play an essential role in hemostasis and thrombosis, but also in the pathogenesis of ischemic stroke. Ischemic stroke, which is mainly caused by thromboembolic occlusion of brain arteries, is among the leading causes of death and disability worldwide with limited treatment options. The platelet collagen receptor glycoprotein (GP) VI is a key player in arterial thrombosis and a critical determinant of stroke outcome, making its signaling pathway an attractive target for pharmacological intervention. The spleen tyrosine kinase (Syk) is an essential signaling mediator downstream of GPVI, but also of other platelet and immune cell receptors. In this thesis, it was demonstrated that mice lacking Syk specifically in platelets are protected from arterial thrombus formation and ischemic stroke, but display unaltered hemostasis. Furthermore, it was shown that mice treated with the novel, selective and orally bioavailable Syk inhibitor BI1002494 were protected in a model of arterial thrombosis and had smaller infarct sizes and a significantly better neurological outcome 24 h after transient middle cerebral artery occlusion (tMCAO), also when BI1002494 was administered therapeutically, i.e. after ischemia. These results provide direct evidence that pharmacological Syk inhibition might become a safe therapeutic strategy. The T cell receptor chain-associated protein kinase of 70 kDA (Zap-70) is also a spleen tyrosine kinase family member, but has a lower intrinsic activity compared to Syk and is expressed in T cells and natural killer (NK) cells, but not in platelets. Unexpectedly, arterial thrombus formation in vivo can occur independently of Syk kinase function as revealed by studies in Sykki mice, which express Zap-70 under the control of intrinsic Syk promoter elements.
»Verdi hat allerdings kein Requiem nach deutscher Art geschaffen«, befand der Referent des Musikalischen Wochenblattes August Guckeisen, nachdem er im Dezember 1876 der reichsdeutschen Erstaufführung von Giuseppe Verdis »Messa da Requiem« in Köln beigewohnt hatte. Ein »Requiem nach deutscher Art« – gab es so etwas überhaupt? Zumindest existierte ganz offenkundig eine klare Vorstellung von einer als ›deutsch‹ etikettierten Ästhetik der musikalischen Trauer. Typisch daran erscheint zunächst die darin vorausgesetzte Einteilung der Welt in etwas Eigenes und etwas Anderes. Der Hang zu einer national eingerahmten Kulturdefinition – und sei es durch Abgrenzung gegenüber etwas vermeintlich Fremdem – wirkt bis in die Gegenwart nach. Diese Untersuchung geht den Merkmalen ethischer Traditionen in der Empfindung und Bewertung der musikalischen Trauer nach und dokumentiert die unterschiedlichen Blickwinkel auf ein Werk, das erstens aus ganz verschiedenen Gründen als typisch ›italienisch‹ wahrgenommen wurde und das zweitens in einem Überschneidungsbereich von Kirchenmusik, Repräsentationsmusik und Konzertmusik steht. Das ›italienische‹ Selbstverständnis, das sich aus Sicht der Kritik in der Komposition niederschlug, rieb sich in zahlreichen Punkten mit dem ›deutschen‹. Diese Reibungspunkte wurden anhand historischer Quellen, vorwiegend aus Tageszeitungen und Musikfachblättern, freigelegt, um sowohl Gemeinsamkeiten als auch politische, konfessionelle und ästhetische Differenzen innerhalb der deutschsprachigen Kritik herauszuarbeiten.
Die autosomal-dominant vererbte facioscapulohumerale Muskeldystrophie (FSHD) ist mit einer Prävalenz von etwa 1:20.000 die dritthäufigste Form der hereditären Myopathien. Erste Beschwerden werden meist in der zweiten Lebensdekade beobachtet. Betroffen sind vor allem die Muskulatur von Gesicht, Schultern, Oberarmen, die Fußhebermuskulatur und die Muskeln des Hüftgürtels.
FSHD wird durch einen Gendefekt ausgelöst, der den langen Arm des Chromosoms vier (4q35) betrifft, wobei es zur teilweisen Deletion des polymorphen Abschnitts D4Z4, der für das Protein DUX4 codiert, kommt. Dabei treten unter anderem Störungen in der DUX4-Expression, Veränderungen der myogenen Genexpression, eine Unterdrückung der Muskelzelldifferenzierung und eine Inhibition der Muskelbildung auf.
FSHD und eine andere Form der Muskeldystrophie, die Emery-Dreifuss-Muskeldystrophie (EDMD), zeigen trotz unterschiedlicher genetischer Ursachen phänotypisch Ähnlichkeiten in der Ausprägung der Erkrankungen. In früheren Studien zeigte die Kernhülle von EDMD-Myoblasten morphologische Auffälligkeiten. In anderen Untersuchungen waren morphologische Veränderungen der Mitochondrien von FSHD-Patienten festzustellen.
Daher wurden elektronenmikroskopische Untersuchungen der Kernhülle und der Mitochondrien von FSHD-Myoblasten durchgeführt und mit der entsprechenden Kontrolle verglichen.
Hierfür wurden drei verschiedene Zelllinien-Paare in unterschiedlichen Passagen, das heißt unterschiedlicher Anzahl an Subkultivierungen, eingesetzt, wobei in den höheren Passagen vermehrt morphologische Atypien beobachtet werden konnten.
Die eingesetzten Zelllinien differenzieren sich durch verschiedene Parameter wie beispielsweise Alter und Geschlecht der Patienten. Dabei zeigten sich sowohl zwischen den Kontrollzellen als auch zwischen den FSHD-Myoblasten Unterschiede.
Im Rahmen der Probenvorbereitung für die Elektronenmikroskopie kamen zwei verschiedene Fixierungsmethoden zum Einsatz: die konventionelle chemische Fixierung, Entwässerung und Flacheinbettung von Kulturzellen und die Hochdruckgefrierung mit anschließender Gefriersubstitution. In Bezug auf die Qualität des Strukturerhalts, die beim Hochdruckgefrieren erreicht wird, wird dieser Art der Fixierung eine Überlegenheit gegenüber allen anderen Verfahren zugeschrieben. Diese allgemeine Aussage kann nicht vollständig auf die Untersuchungen an den Myoblasten übertragen werden.
Für die Untersuchung der Kernmembranen sind beide Methoden geeignet, wobei der Abstand zwischen innerer und äußerer Kernmembran nach der HPF-Fixierung schärfer abgebildet wurde. Bei der Darstellung der Mitochondrien zeigten die elektronenmikroskopischen Aufnahmen nach dem Hochdruckgefrieren bessere und schärfere Ergebnisse. Die Kernporen waren bei beiden Fixierungsmethoden gut erkennbar.
Beim Vergleich der gesunden und erkrankten Myoblasten wiesen die Kontrollzellen deutlich weniger Auffälligkeiten auf als die Myoblasten von FSHD-Patienten.
Innere und äußere Kernmembran verliefen bei den Kontrollzellen meist parallel und die Mitochondrien zeigten in den meisten Fällen eine typische wurmartige, längliche Form mit Cristae. Dies traf sowohl für die konventionelle Fixierung als auch für das Hochdruckgefrieren zu.
Die erkrankten Myoblasten wiesen im Vergleich zur Kontrolle bei beiden Fixierungsmethoden deutliche Auffälligkeiten in der Mitochondrien-Morphologie auf. Neben einer oft großen Variationsbreite hinsichtlich Form und Länge war auch das teilweise Fehlen der Cristae festzustellen.
Bei Betrachtung der Kernhülle fielen jedoch deutliche Unterschiede zwischen konventioneller und HPF-Fixierung auf. Die äußere Kernmembran der konventionell fixierten FSHD-Myoblasten verlief unregelmäßig und gewellt. Im Gegensatz dazu wies die Kernhülle der HPF-fixierten erkrankten Myoblasten einen erstaunlich parallelen Verlauf auf.
Da bei EDMD in vorangegangenen Untersuchungen auch fluoreszenzmikroskopisch Veränderungen der erkrankten Zellen auffällig waren, wurde neben den Methoden der Elektronenmikroskopie das Vorliegen und die Verteilung verschiedener Proteine in FSHD-Myoblasten mittels indirekter Immunfluoreszenz untersucht und mit den Kontrollzellen verglichen.
Zur Beurteilung der Kernhülle wurden Antikörper gegen Lamin A/C und Nukleoporine eingesetzt. Die Mitochondrien wurden mithilfe des Antikörpers ANT1/2, der an den Adenin-Nukleotid-Translokator der inneren Mitochondrienmembran bindet, untersucht.
Im Gegensatz zu den Untersuchungen an EDMD-Myoblasten waren die Lamine A und C sowie die Kernporen sowohl bei den Myoblasten der FSHD-Patienten als auch bei den Kontrollzellen nachweisbar und gleichmäßig verteilt.
Bei der indirekten Immunfluoreszenz mit ANT1/2 zeigten sich Unterschiede zwischen den untersuchten Myoblasten-Paaren.
Durch die vorliegenden Ergebnisse ist darauf zu schließen, dass die Myoblasten von FSHD-Patienten Veränderungen Mitochondrien aufweisen. Die Untersuchungen der Kernhülle liefern abhängig von der Fixierungsmethode unterschiedliche Ergebnisse.
Das derzeit einzige für die Therapie des Kopf-Hals-Karzinoms zugelassene spezifische Therapeutikum ist der monoklonale Antikörper Cetuximab, welcher eine gezielte Blockade des epidermal growth factor receptors (EGFR) bewirkt. Tyrosinkinaseinhibitoren (TKIs) wie Erlotinib oder Gefitinib, welche ebenfalls am EGFR angreifen, konnten in klinischen Studien bisher nicht den hohen Erwartungen standhalten, wenngleich diese bei anderen Tumoren erfolgreich eingesetzt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit ist es, die Wirksamkeit der Medikamente in Mono- und Kombinationstherapie im Rahmen von in-vitro-Experimenten zu untersuchen. Weiterhin soll die Phosphoryierung des EGFR vor und nach der Inkubation mit den o.g. Medikamenten mittels Western Blot erfasst werden, um hieraus ggf. Rückschlüsse auf Gründe für ein Ausbleiben der Wirkung zu erhalten.
In der vorliegenden Arbeit wurden Versuche an sechs Karzinomzelllinien (A431, PCI-1, PCI-13, PCI-9, PCI-68, PCI-52) durchgeführt. Hierbei wurden Erlotinib, Gefitinib und Cetuximab sowohl in Einzel-, als auch in Kombinationstherapie angewandt. Die Auswertung erfolgte mittels Kristallviolett-Assay. Zudem wurde mittels Western Blot-Verfahren die Aktivierung des EGFR, mit und ohne Medikamentenzusatz nach vorheriger Stimulierung mit EGF, anhand der Phosphorylierung am Tyrosinrest 1173 untersucht werden.
Die Einzeltherapie mit Cetuximab führte nur bei den Zelllinien PCI-1 und PCI-13 zu statistisch signifikanter Hemmung des Zellwachstums, welches jedoch nicht dosisabhängig war. Erlotinib und Gefitinib zeigten keine signifikanten Unterschiede in ihrer Wirksamkeit und führten zu einer Reduzierung des Zellwachstums. In den beiden Kombinationsversuchen konnte keine Wirkungsverstärkung bei gemeinsamer Gabe von TKIs und Cetuximab festgestellt werden. Ein Vergleich klinisch relevanter Dosen von 100 mg/ml Cetuximab mit 0,5 μM, 1,6 μM und 5,5 μM Erlotinib oder Gefitinib ergab in der niedrigsten Konzentration bei drei und in den beiden höheren Konzentration sogar bei vier Zelllinien signifikant bessere
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Ergebnisse für die TKIs. Die in der Western Blot-Analyse durchgeführten Phosphorylierungsnachweise zeigen die wirksame Blockade des Rezeptors durch Inhibierung der Autophosphorylierung an Tyr1173 durch alle drei Medikamente.
Die bessere Wirksamkeit der TKIs im Vergleich zu Cetuximab im Zellkulturversuch ist gegensätzlich zu Beobachtungen in klinischen Studien. Dies lässt unter anderem den Rückschluss zu, dass die in vivo-Wirkmechanismen von Cetuximab in der zwei-dimensionalen Zellkultur nur insuffzient abgebildet werden. Weiterhin scheint die Blockade des EGFR durch einen monoklonalen Antikörpers in Kombination mit einem Tyrosinkinaseinhibitor – zumindest auf Grundlage des hier verwendeten in-vitro-Modells – keinen zusätzlichen Effekt zu zeigen.
N-MYC is a member of the human MYC proto-oncogene family, which comprises three transcription factors (C-, N- and L-MYC) that function in multiple biological processes. Deregulated expression of MYC proteins is linked to tumour initiation, maintenance and progression. For example, a large fraction of neuroblastoma displays high N-MYC levels due to an amplification of the N-MYC encoding gene. MYCN-amplified neuroblastoma depend on high N-MYC protein levels, which are maintained by Aurora-A kinase. Aurora-A interaction with N-MYC interferes with degradation of N-MYC via the E3 ubiquitin ligase SCFFBXW7. However, the underlying mechanism of Aurora-A-mediated stabilisation of N-MYC remains to be elucidated.
To identify novel N-MYC interacting proteins, which could be involved in N-MYC stabilisation by Aurora-A, a proteomic analysis of purified N-MYC protein complexes was conducted. Since two alanine mutations in MBI of N-MYC, T58A and S62A (N-MYC mut), disable Aurora-A-mediated stabilisation of N-MYC, N-MYC protein complexes from cells expressing either N-MYC wt or mut were analysed. Proteomic analysis revealed that N-MYC interacts with two deubiquitinating enzymes, USP7 and USP11, which catalyse the removal of ubiquitin chains from target proteins, preventing recognition by the proteasome and subsequent degradation. Although N-MYC interaction with USP7 and USP11 was confirmed in subsequent immunoprecipitation experiments, neither USP7, nor USP11 was shown to be involved in the regulation of N-MYC stability. Besides USP7/11, proteomic analyses identified numerous additional N-MYC interacting proteins that were not described to interact with MYC transcription factors previously. Interestingly, many of the identified N-MYC interaction partners displayed a preference for the interaction with N-MYC wt, suggesting a MBI-dependent interaction. Among these were several proteins, which are involved in three-dimensional organisation of chromatin domains and transcriptional elongation by POL II. Not only the interaction of N-MYC with proteins functioning in elongation, such as the DSIF component SPT5 and the PAF1C components CDC73 and CTR9, was validated in immunoprecipitation experiments, but also with the POL III transcription factor TFIIIC and topoisomerases TOP2A/B. ChIP-sequencing analysis of N-MYC and TFIIIC subunit 5 (TFIIIC5) revealed a large number of joint binding sites in POL II promoters and intergenic regions, which are characterised by the presence of a specific motif that is highly similar to the CTCF motif. Additionally, N-MYC was shown to interact with the ring-shaped cohesin complex that is known to bind to CTCF motifs and to assist the insulator protein CTCF. Importantly, individual ChIP experiments demonstrated that N-MYC, TFIIIC5 and cohesin subunit RAD21 occupy joint binding sites comprising a CTCF motif.
Collectively, the results indicate that N-MYC functions in two biological processes that have not been linked to MYC biology previously. Furthermore, the identification of joint binding sites of N-MYC, TFIIIC and cohesin and the confirmation of their interaction with each other suggests a novel function of MYC transcription factors in three-dimensional organisation of chromatin.
Hintergrund. Die gesetzlich vorgeschriebene Gefährdungsbeurteilung psychischer Belastung gewinnt zunehmend an Bedeutung. Ein Standardinstrument, das in diesem Rahmen seit einigen Jahren zur Anwendung kommt, ist der Kurzfragebogens zur Arbeitsanalyse (KFZA), von Prümper et al. (1995). Dieser Fragebogen wurde ursprünglich für die Beurteilung von Bildschirmarbeitsplätzen konzipiert und für diese Berufsgruppe validiert. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, die faktorielle Validität des KFZA bei einem Einsatz im Gesundheitswesen mittels einer explorativen Faktorenanalyse zu überprüfen. Da eine Fragebogenversion zum Einsatz kam, die zusätzlich spezifische Ergänzungsfragen für das Gesundheitswesen enthielt, sollte in einem zweiten Schritt auch dieser erweiterte KFZA einer Faktorenanalyse unterzogen werden.
Methodik. Insgesamt 1731 Datensätze waren über einen Zeitraum von zehn Jahren in verschiedenen norddeutschen Krankenhäusern als Routinedaten erhoben worden. Nach listenweisem Fallausschluss in Folge des Einsatzes unterschiedlicher Fragebogenvarianten standen für den KFZA 1163 Datensätze und davon 1095 Datensätze für den erweiterten KFZA zur faktorenanalytischen Auswertung zur Verfügung. Die 26 Items des KFZA bzw. die 37 Items der erweiterten Version wurden einer explorativen Faktorenanalyse nach der Hauptkomponentenmethode unterzogen. Die Zahl der Faktoren wurde sowohl mittels Kaiser- als auch Scree-Kriterium bestimmt. Für die Interpretation der Faktoren wurden diese sowohl orthogonal nach der Varimax-Methode als auch direct-oblimin rotiert. Zur Abschätzung der Reliabilität wurde die interne Konsistenz anhand des Cronbach-α-Koeffizienten berechnet.
Ergebnisse. Für die 26 Items des KFZA führte das Kaiser-Kriterium zu einer 7-Faktoren-Lösung mit einer Gesamtvarianzaufklärung von 62,0%, der Scree-Plot dagegen deutete auf vier Faktoren hin. Orthogonale und oblique Rotation brachten vergleichbare Ergebnisse. Die inhaltliche Interpretation unterstützte die Anzahl von sieben Faktoren, die wie folgt benannt wurden: „Soziale Beziehungen“, „Handlungsspielraum“, „Partizipations- und Entwicklungs-möglichkeiten“, „Quantitative Arbeitsbelastungen“, „Umgebungsbelastungen“, „Vielseitigkeit“ und „Qualitative Arbeitsbelastungen“. Für diese Skalen, die jeweils 2 bis 6 Items umfassten, konnten Cronbach-α-Koeffizienten zwischen 0,63 und 0,80 ermittelt werden. Die Faktorenanalyse des erweiterten KFZA mit insgesamt 37 Items führte nach Bestimmung des Kaiser-Kriteriums und Betrachtung der inhaltlichen Plausibilität zu einer 9-Faktoren-Lösung mit einer Gesamtvarianzaufklärung von 59,5%. Die beiden zusätzlichen Faktoren wurden mit „Fehlbeanspruchungsfolgen“ und „Emotionale Belastungen“ benannt. Die Werte des Cronbach-α-Koeffizienten lagen für diese Skalen zwischen 0,63 und 0,87.
Diskussion. Statt der von den Autoren des KFZA beschriebenen elf Faktoren wurden bei einem Einsatz im Gesundheitswesen sieben Faktoren ermittelt. Auch wenn sich die Anzahl der Faktoren reduzierte, ließ sich die Struktur inhaltlich relativ gut replizieren. Besonders die Items des KFZA-Faktors „Ganzheitlichkeit“ erwiesen sich jedoch für den Einsatz im Gesundheitswesen als nicht passgenau. Die Ergänzungsitems des erweiterten KFZA bildeten zwei zusätzliche Faktoren bzw. ließen sich den zuvor ermittelten Faktoren sinnvoll zuordnen.
Die vorliegende Arbeit liefert somit einen Beitrag zur Einschätzung der Validität dieses in der Praxis häufig eingesetzten Instruments. Die psychometrische Prüfung kann jedoch noch nicht als vollständig erachtet werden und sollte in nachfolgenden Studien fortgeführt werden.
Fast alle Bundesländer verlangen im Vorfeld der Vergabe eines öffentlichen Auftrags, dass sich der Auftragnehmer schriftlich dazu verpflichtet, einen bestimmten Mindestlohn zu zahlen. Grund für die Einführung solcher Tariftreue- und Mindestlohngesetze der Länder war die EU Osterweiterung aus dem Jahre 2004 und die damit verbundene Vergrößerung des Lohngefälles. Arbeitnehmer können im EU-Ausland oftmals zu günstigeren Konditionen beschäftigt werden als ihre deutsche Konkurrenz. Die eingeführten Tariftreue- und Mindestlohnvorgaben sollen verhindern, dass das sog. „Lohndumping“ zum Abbau sozialer Standards führt. Tritt hierbei jedoch auch der Effekt ein, dass die heimische Wirtschaft durch diese Vorgaben spezifisch bevorzugt wird, weil die deutlich niedrigeren Lebenshaltungskosten in anderen Mitgliedsstaaten unberücksichtigt bleiben, ist die Vereinbarkeit mit Unionsrecht stark umstritten. Immer häufiger hat sich daher auch der EuGH in den letzten Jahren mit der Vereinbarkeit vergaberechtlicher Mindestlöhne in Deutschland mit dem Primär- und Sekundärrecht der EU auseinandergesetzt. Den Ausgangspunkt der unionsrechtlichen Bewertung entsprechender Pflichten bildet die Rüffert-Judikatur aus dem Jahr 2008. Anschließend folgt 2014 das Bundesdruckerei-Urteil und im darauffolgenden Jahr die Rechtssache RegioPost. Die vorliegende Arbeit beantwortet insbesondere die Frage, ob und inwieweit der vergabespezifische Mindestlohn – auch neben dem neu eingeführten bundeseinheitlichen Mindestlohn – noch eine Zukunft hat. Zwar grenzt der EuGH in seinen Entscheidungen den Spielraum der Länder zum Erlass vergaberechtlicher Mindestlöhne weit ein, jedoch bieten vergaberechtliche Mindestlohnvorgaben auch nach Einführung des bundeseinheitlichen Mindestlohns ein wichtiges Instrument zur umfassenden Verwirklichung des Arbeitnehmerschutzes. Unzulässig sind bloße Tariftreueklauseln, denn hier steht allein der Schutz der heimischen Wirtschaft im Vordergrund. Zulässig ist hingegen ein vergabespezifischer Mindestlohn, bei dem soziale Belange vorrangig sind. Die Mindestlohngesetze müssen also insbesondere allgemeinverbindlich sein und die am Ort der Leistungsausführung vorliegenden Lebensstandards berücksichtigen.
Die Haupt- Fragestellung der Arbeit war: Welchen Einfluss hat Kinesiotape in der ersten postoperativen Phase?
Dazu wurde versucht eine Vergleichbarkeit der Gruppen herzustellen, indem Einflussfaktoren wie Alter, körperliche Voraussetzungen, Geschlecht, PT Behandlung und Schmerzmittelbedarf verglichen wurden.
Durch die Unterscheidung der Gruppen anhand von: Beweglichkeit des Kniegelenkes, Änderung d. Beweglichkeit, Umfangmessung des Kniegelenks, sowie des Oberschenkels und Schmerzentwicklung sollten Rückschlüsse auf das Kinesiotape gezogen werden
Insg. wurden 50 Patienten/tinnen über 45J. nach Implantat. einer Knie TEP in die randomisierte Studie einbezogen
Schmerzintensität, Bewegungsumfang und die Umfangmessung des Kniegelenks sowie des Oberschenkels stellten die wichtigsten Vergleichsparameter dar und zeigten deutlich bessere Ergebnisse in der Gruppe 2 mit Tapeanlage im Vergleich zur Kontrollgruppe 1 ohne Tape
Beweglichkeit und Kniegelenksumfang zeigten sogar signifikante Unterschiede
Die Verteilung der Probanden in den beiden Gruppen hinsichtlich physischer Voraussetzung, Geschlecht und Alter war sehr ausgeglichen gelungen
Mögliche Einflussfaktoren wie Schmerzmedikation, physiotherapeutische Maßnahmen und die Anwendung der Bewegungsschiene waren weitestgehend vergleichbar
Daraus lassen sich deutliche Rückschlüsse auf die Wirkung des Kinesiotapes ableiten.
Eine intrauterine Gestationsdiabetes (GDM) Exposition induziert in den betroffenen Nachkommen eine lebenslang erhöhte Prädisposition für metabolische und komplexe Erkrankungen. Die Krankheitssuszeptibilität wird dabei durch epigenetische Veränderungen vermittelt, die sich über die Regulation der Genaktivität auch auf das Expressionsniveau und den Phänotypen auswirken. Um neue Gene zu finden, die eine Rolle in der fetalen Programmierung spielen, wurden in dieser Arbeit genomweite Methylierungsmuster von Nabelschnurbluten (FCBs) aus GDM-Schwangerschaften und Kontrollen miteinander verglichen. Mit Illumina Infinium HumanMethylation 450K Arrays konnten signifikante Gruppenunterschiede für insgesamt 65 CpG-Stellen (52 davon genassoziiert) festgestellt werden, die multiplem Testen standhielten. Mittels Pyrosequenzierung wurden vier dieser Kandidaten-Loci (ATP5A1, MFAP4, PRKCH, SLC17A4), sowie ein Gen aus der Literatur (HIF3A) genauer untersucht und die Effekte erfolgreich validiert. Für das zugrundeliegende multivariate Regressionsmodell wurden die potenziellen Störfaktoren Gestationsalter, kindliches Geschlecht und mütterlicher BMI berücksichtigt. Der GDM-Effekt zeigte sich stärker in der insulinbehandelten Subgruppe (I-GDM) als in der diätisch behandelten (D GDM) und scheint insgesamt multifaktoriell bedingt zu sein, da viele Gene betroffen waren, jedoch alle mit einer vergleichsweise niedrigen Effekt-Größe. Zusätzlich konnten für den MEG3 Promotor, MEST und PEG3, drei von vier geprägten Genen, die mittels Deep Bisulfite Sequencings (DBS) analysiert wurden, ebenfalls signifikante Methylierungs-unterschiede zwischen der GDM- und Kontroll-Gruppe detektiert werden. Die identifizierten Gene stellen labile Zielregionen für die GDM-induzierte intrauterine Programmierung dar und können zukünftig nützliche Biomarker für Krankheitsdiagnosen und Prognosen sein. Mittels DBS können darüber hinaus Einzelmolekül-Analysen durchgeführt werden, für die in differentiell methylierten Regionen (DMRs) anhand eines informativen SNPs die parentale Allel-Herkunft bestimmt und bei der Berechnung von Epimutationsraten einbezogen werden kann. Epimutationen wurde als solche gewertet, wenn sie ein > 50 % abnormal (de)methyliertes Methylierungsprofil aufwiesen. Die DBS-Daten wurden mit zwei verschiedenen Sequenzierplattformen generiert (Roche GS Junior und Illumina MiSeq). Für Zweitere wurde ein eigenes, unabhängiges Library-Präparations-Protokoll entwickelt. In Nabelschnurblut, adultem Blut und Viszeralfett wurden für die paternal exprimierte MEST Promotor DMR und die maternal exprimierte MEG3 intergenic (IG) DMR hohe Epimutationsraten für das jeweils unmethylierte Allel detektiert. Die geprägten (methylierten) Allele wiesen dagegen nur niedrige Epimutationsraten auf. Da MEST und MEG3 invers geprägte Gene sind, war die Hypermethylierung des nicht geprägten Allels (HNA) demnach unabhängig von der parentalen Allel-Herkunft. Die HNA scheint außerdem erst nach der Fertilisation aufzutreten, da in Spermien nur sehr wenige Epimutationen gefunden wurden. Für die sekundäre MEG3 Promotor DMR (deren Prägung von der primären MEG3 IG-DMR reguliert wird) wurde ein deutlich schwächerer, wenngleich signifikanter HNA-Effekt im FCB gemessen, für die paternal exprimierte PEG3 Promotor DMR konnte dagegen kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden parentalen Epimutationsraten festgestellt werden. Der HNA-Effekt für die MEST DMR, MEG3 IG-DMR und MEG3 Promotor DMR war weder mit GDM noch mit Adipositas assoziiert und zeigte allgemein eine große interindividuelle Varianz. Die Aufrechterhaltung differenzieller Methylierungsmuster in Imprinting Kontrollregionen (ICRs) scheint in manchen Entwicklungs-Zeitspannen von großer Bedeutung und damit streng kontrolliert zu sein, später jedoch redundant zu werden, was sich in der Anreicherung von stochastischen sowie umweltinduzierten Fehlern auf dem nicht geprägten Allel äußern kann. HNA-suszeptible geprägte Gene ähneln in mancherlei Hinsicht metastabilen Epiallelen. Diese Studie zeigt, dass sowohl stochastische Faktoren als auch Umweltstimuli während der frühen embryonalen Entwicklung u.a. über HNA-Effekte geprägte Gen-Netzwerke programmieren, die in Wachstumsprozesse involviert sind. Um tiefere Einblicke in allelspezifische Prägungsprofile zu erhalten, wären umfangreiche DBS HNA-Längsschnittstudien aller 50-100 human geprägten Gene in unterschiedlichen Gewebetypen und Differenzierungsstadien wünschenswert.
Ziel der Arbeit
Die vorliegende Arbeit spiegelt Erfahrungen bezüglich des Einsatzes von Cutting Balloon Kathetern in stenosierten Hämodialyseshunts im Institut für Diagnostische und Interventionelle Radiologie der Universitätsklinik Würzburg wider. Ziel war vor allem die Erfassung der technischen und klinischen Erfolgsrate sowie die Untersuchung der primären Offenheitsraten unter verschiedenen Gesichtspunkten und der Komplikationsrate.
Patienten, Material, Methoden
Zwischen Mai 2006 und Oktober 2010 wurden 44 Interventionen an chronisch niereninsuffizienten Patienten mit stenosierten Dialyseshunts mittels Cutting Balloon Kathetern durchgeführt. Diese wurden retrospektiv ausgewertet.
26 Patienten waren männlich, 18 weiblich. Das Durchschnittsalter zum Zeitpunkt der PTA betrug 66,2 Jahre (±13,3 Jahre). 38 der 44 Patienten erreichten das Follow Up von 450 Tagen.
Bei den Interventionen kamen neben den Peripheral Cutting Balloons® (Boston Scientific Corporation, Natick, MA, USA) (n=45) auch konventionelle Ballonkatheter (n=77) und Hochdruckballonkatheter (n=2) zum Einsatz.
Betrachtet wurden der technische, klinische und hämodynamische Erfolg, die primären Offenheitsraten nach 30, 60 und 180 Tagen unter verschiedenen Gesichtspunkten sowie die Komplikationsrate.
Ergebnisse
In neun Fällen konnte durch die DSA der Nachweis von mehr als einer Stenose ausgemacht werden. Insgesamt wurden 62 Stenosen diagnostiziert, wovon 52 mittels Cutting Balloons behandelt wurden. Die Stenosen, welche mittels Cutting Balloons behandelt wurden, wiesen im Mittel eine Länge von 2,6 cm (±2,1 cm) auf.
Der technische Erfolg lag bei 100%. Die klinische Erfolgsrate lag bei 92,9%. Hämodynamischer Erfolg konnte in 65,9% der Fälle erzielt werden.
Die primäre Offenheitsrate betrug im Mittel 178,2 Tage (±22,8). Sie betrug nach 30 Tagen 88,6%, nach 90 Tagen 68,2% und nach 180 Tagen 36,4%.
Bei den Patienten mit autologen Shunts betrug die primäre Offenheitsrate im Mittel 215,0 Tage (±27,3). Sie betrug in diesem Patientenkollektiv nach 30 Tagen 90,9%, nach 90 Tagen 78,8% und nach 180 Tagen 48,5%.
Bei den Patienten mit alloplastischen Shunts lag die primäre Offenheitsrate im Schnitt bei 67,8 Tagen (±12,0). Sie betrug hier nach 30 Tagen 81,8%, nach 90 Tagen 36,4% und nach 180 Tagen 0%.
Der Unterschied der primären Offenheitsraten war für autologe vs. alloplastische Shunts statistisch signifikant (p=0,002).
Die primäre Offenheitsrate betrug im Mittel bei Patienten mit Diabetes mellitus 248,5 Tage (±42,2). Sie betrug in diesem Patientenkollektiv nach 30 Tagen 88,2%, nach 90 Tagen 76,5% und nach 180 Tagen 52,9%.
Bei Patienten ohne Diabetes mellitus lag die primäre Offenheitsrate im Schnitt bei 133,9 Tagen (±22,7). Sie betrug hier nach 30 Tagen 85,2%, nach 90 Tagen 63,0% und nach 180 Tagen 25,9%.
Der Unterschied der primären Offenheitsraten war bei Diabetikern vs. Nicht-Diabetikern statistisch nicht signifikant.
Die primäre Offenheitsrate betrug im Mittel bei den Patienten mit Dyslipoproteinämie 153,6 Tage (±36,9). Sie betrug in diesem Patientenkollektiv nach 30 Tagen 78,9%, nach 90 Tagen 47,4% und nach 180 Tagen 31,6%.
Bei den Patienten ohne Dyslipoproteinämie lag die primäre Offenheitsrate im Schnitt bei 196,9 Tagen (±28,8). Sie betrug hier nach 30 Tagen 96,0%, nach 90 Tagen 84,0% und nach 180 Tagen 40,0%.
Der Unterschied der primären Offenheitsraten war bei Patienten mit vs. Patienten ohne Dyslipoproteinämie statistisch signifikant (p=0,009).
90,9% der Interventionen (n=40) verliefen komplikationslos. In 9,1% der Fälle (n=4) traten Komplikationen auf, die gemäß den SIR Reporting Standards (62) zu den Minor-Komplikationen zählen.
Fazit
Die PTA mittels Cutting Balloon Katheter stellt bei hohem technischem und klinischem Erfolg sowie niedriger Komplikationsrate eine effektive Behandlungsmethode stenosierter Hämodialyseshunts dar. Weitere Studien werden benötigt, um im Hinblick auf die Kosten-Nutzen-Relation eindeutige Indikationsstellungen für den Einsatz des Cutting Balloons in dysfunktionellen Hämodialyseshunts zu etablieren.