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- Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Gefäß- und Kinderchirurgie (Chirurgische Klinik I) (38)
- Institut für Organische Chemie (37)
- Institut für Psychologie (37)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- DFG Forschungsgruppe 2757 / Lokale Selbstregelungen im Kontext schwacher Staatlichkeit in Antike und Moderne (LoSAM) (2)
- Siemens AG (2)
- Agricultural Center, BASF SE, 67117 Limburgerhof, Germany (1)
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (1)
- Bayer AG, Research & Development, Pharmaceuticals, Investigational Toxicology (1)
- Betriebsärztlicher Dienst der Universität Würzburg (1)
- Center of Excellence for Science and Technology - Integration of Mediterranean region (STIM), Faculty of Science, University of Split, Poljička cesta 35, 2100 Split, Croatia (1)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (1)
- Core Unit Systemmedizin (1)
- Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spain (1)
In recent years several community testbeds as well as participatory sensing platforms have successfully established themselves to provide open data to everyone interested. Each of them with a specific goal in mind, ranging from collecting radio coverage data up to environmental and radiation data. Such data can be used by the community in their decision making, whether to subscribe to a specific mobile phone service that provides good coverage in an area or in finding a sunny and warm region for the summer holidays.
However, the existing platforms are usually limiting themselves to directly measurable network QoS. If such a crowdsourced data set provides more in-depth derived measures, this would enable an even better decision making. A community-driven crowdsensing platform that derives spatial application-layer user experience from resource-friendly bandwidth estimates would be such a case, video streaming services come to mind as a prime example. In this paper we present a concept for such a system based on an initial prototype that eases the collection of data necessary to determine mobile-specific QoE at large scale. In addition we reason why the simple quality metric proposed here can hold its own.
Vergleich der Bakterienlast in vivo und Wachstumskinetik in vitro hyperletaler Meningokokkentypen
(2020)
Die invasive Meningokokkenerkrankung stellt weltweit mit einer Letalität von 5-10% trotz antibiotischer Therapie eine Herausforderung dar. Ein spezifisches Virulenzgen, welches die Schwere der Meningokokkenerkrankung bestimmt, konnte bisher nicht definiert werden. Vorangegangene Studien zeigen eine Korrelation der Letalität mit der Bakterienlast, Unterschiede bezüglich der Letalität je nach Serogruppe, eine erhöhte Letalität bei Infektionen mit sogenannten hyperletalen Feintypen (bisher nicht veröffentlichte Daten des NRZMHi) sowie einen Unterschied in der maximal in Flüssigkultur erreichten Konzentration der Bakterien zwischen invasiven Stämmen und Trägerstämmen.
In dieser Arbeit wurden mögliche Gründe für die Hyperletalität bestimmter Meningokokkentypen experimentell untersucht. Insbesondere wird die Frage analysiert, ob die hyperletalen Meningokokkentypen mit einer höheren bakteriellen Last im Blut assoziiert sind und ob sie andere Wachstumscharakteristiken im Vergleich zu ihren Kontrollstämmen in vitro zeigen.
Hierzu erfolgte mittels quantitativer Echtzeit-Polymerase-Kettenreaktion die Bestimmung der bakteriellen Last in 62 Blutproben von Patienten mit bestätigter invasiver Meningokokkenerkrankung über den Nachweis des ctrA-Gens. Darunter waren elf Proben des hyperletalen Feintyps B:P1.7-2,4:F1-5 und fünf Proben des hyperletalen Feintyps C:P1.5,2:F3-3.
Die Wachstumsversuche wurden mit 30 zufällig gewählten Stämmen der hyperletalen Feintypen B:P1.7-2,4:F1-5, C:P1.5-1,10-8:F3-6 und C:P1.5,2:F3-3 mit ihren jeweiligen nach Alter und Geschlecht abgeglichenen nicht zu der Gruppe der hyperletalen Feintypen gehörenden Kontrollstämmen in dem Medium PPM+ durchgeführt.
Die Wachstumsgeschwindigkeit μ sowie die Kapazität A (maximale Konzentrationszunahme als Logarithmus der gemessenen OD im Verhältnis zur Ausgangsdichte ODT0) wurden durch nicht-lineare Regression anhand der modifizierten Gompertz-Funktion ermittelt. Die Messung der optischen Dichte erfolgte alle 30 Minuten über 16 Stunden bei 620nm durch das Gerät TECAN Infinite 200 Pro (Tecan Group Ltd., Männedorf / Schweiz). Die Methode wurde anhand einer publizierten Studie zwischen Trägerstämmen und invasiven Stämmen (Schoen et al., 2014) validiert und bestätigte einen marginalen Unterschied in der optischen Dichte (p=0,057, Wilcoxon-Test) zwischen den Gruppen. Es zeigte sich kein Unterschied in der Wachstumsgeschwindigkeit.
Aus den Ergebnissen dieser Arbeit können drei wesentliche Schlussfolgerungen gezogen werden:
1.) Die Bakterienlast in dieser Stichprobe ist, entgegen der Literatur, nicht abhängig von der Serogruppe und dem Feintyp, jedoch von der Krankheitsmanifestation.
2.) Die Kapazität A ist in der Gruppe der „hyperletalen“ Typen im Vergleich zu den Kontrollstämmen möglicherweise höher.
3.) Größere Stichproben (Nativmaterial, Stämme) sind erforderlich, um die Beobachtungen dieser Studie zu bestätigen.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit der Kompatibilität in der medizinischen Bildgebung unter zwei verschiedenen Aspekten: (A) Beeinflussung von Gradientenfeldern durch das Magnetsystem eines Magnetresonanztomographen. (B) Beeinflussung elektronischer Bauteile durch ionisierende Strahlung.
Imperfektionen in der Gradientenhardware (7–13) führen dazu, dass nicht die ideale zeitliche Gradientenform ausgespielt wird, sondern eine verzerrte Version der Gradienten (6,14). In der nicht-kartesischen Bildgebung führen diese resultierenden Abweichungen in den k-Raum Trajektorien zu Bildartefakten, die sich negativ auf die Diagnosestellung auswirken können. Die linearen und zeitinvarianten Eigenschaften des Gradientensystems ermöglichen die Bestimmung der Übertragungsfunktion (GSTF) (20). Diese Übertragungsfunktion kann innerhalb der Bildrekonstruktion zur Trajektorienkorrektur verwendet werden (14,15,70). In dieser Arbeit wurden mit der Feldkamera (Skope Magnetic Resonance Technologies, Zürich, Schweiz) (22,23) und der schichtselektiven Phantommethode (5,6) zwei etablierte GSTF-Messverfahren verglichen. Dabei wurde die Notwendigkeit einer Abtastzeitkompensation festgestellt, um die GSTF-Informationen entsprechend der gewählten Abtastzeit zu korrigieren (s. Abbildung 16) und die Trajektorien hinreichend zu korrigieren und damit Bildartefakte zu reduzieren. Die Langzeit- und Temperaturanalyse der GSTF zeigte für zwei verschiedene Siemens-Tomographen (Siemens Healthcare, Erlangen, Germany) eine Langzeit und Temperaturstabilität, auch bei extensiven Duty-Cyclen. Damit lässt sich auch einfach eine Pre-emphasis-Korrektur der Gradienten realisieren, was exemplarisch mit einer Zig-Zag- und einer Spiral-Sequenz gezeigt werden konnte. Die GSTF-Pre-emphasis-Korrektur lieferte dabei ähnliche Ergebnisse wie die GSTF-Post-Processing-Technik (s. Abbildung 44 und 47).
In Bezug auf die Kompatibilität in der medizinischen Bildgebung wurde in dieser Arbeit auch die Beeinflussung von medizinischen Implantaten durch ionisierende Strahlung untersucht. Herzschrittmacher, Kardioverter-Defibrillatoren oder andere aktive medizini- sche Implantate können in ihrer Funktion durch ionisierende Strahlung, die bei verschiedenen diagnostischen und therapeutischen Anwendungen appliziert wird, beeinträchtigt werden (28,97,111). In dieser Studie wurden verschiedene elektronische Bauteile, wie Kondensatoren, Transistoren, Batterien und Speicherkarten in einer gewebeäquivalenten Messumgebung bestrahlt und dabei auf ihre Funktionalität überprüft. Die Messumgebung simuliert dabei die Wechselwirkungseigenschaften von menschlichem Gewebe mit ionisierender Strahlung in einem Energiebereich von 10 keV – 6 MeV. Zudem ermöglicht sie mit der Einschubeinheit die Integration von Implantaten/elektronischen Bauteilen, sowie eine realistische Bestrahlungsplanung und Dosisverifikation (35,77). Bei den Kondensatoren zeigten sich während der Bestrahlung ein verändertes Funktionsverhalten, mit signifikant abweichenden Spannungen und Zeitkonstanten gegenüber dem unbestrahlten Zustand. Auch die Batterien haben sich während der Bestrahlung signifikant schneller entladen, als ohne Strahlungsapplikation. Nach der Bestrahlung konnten bei den untersuchten SD-Speicherkarten auch Veränderungen in den Speicherzellen festgestellt werden. Bei den Transistoren war aufgrund von Fehlern im Messsetup und dem Schaltungsdesign keine genauere teststatistische Auswertung möglich. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass sich charakteristische Kenngrößen der untersuchten Bauteile bei Strahlungsapplikation signifikant veränderten.
In der vorliegenden Arbeit wurden im Rahmen einer prospektiven, multizentrischen Registerstudie des europäischen Bauchwandhernienregisters (EuraHS) die Daten von Patienten, die aufgrund einer ventralen Bauchwandhernie, Narbenhernie und Parastomalhernie im Zeitraum zwischen Januar und einschließlich Juni 2013 operiert wurden, erfasst und analysiert. Zudem wurden die Patienten 2 Jahre begleitet und Follow-ups durchgeführt, um das Auftreten von Komplikationen und die Lebensqualität zu erfassen.
Patienten mit fortgeschrittenem Morbus Fabry neigen zu einer Vielzahl an kardiologischen Symptomen, u.A. Herzrhythmusstörungen. Diese sind prognostisch natürlich relevant. Um diese detektieren zu können, erhielten unsere Patienten implantierbare Loop-Recorder. Schon in der ersten Studie konnten so einige signifikante Herzrhythmusereignisse diagnostiziert und eine klinische Konsequenz daraus gezogen werden. Diese Studie stellt nun ein 2-Jahres-Follow-Up zur ersten Studie dar.
Sales forecasts are an essential determinant of operational planning in entrepreneurial organizations. However, in China, as in other emerging markets, monthly sales forecasts are particularly challenging for multinational automotive enterprises and suppliers. A chief reason for this is that conventional approaches to sales forecasting often fail to capture the underlying market dynamics. To that end, this dissertation investigates the application of Artificial Neural Networks with an implemented backpropagation algorithm as a more “unconventional” sales forecasting method. A key element of statistical modelling is the selection of superior leading indicators. These indicators were collected as part of the researcher’s expert interviews with multinational enterprises and state associations in China. The economic plausibility of all specified indicators is critically explored in qualitative-quantitative pre-selection procedures. The overall objective of the present study was to improve the accuracy of monthly sales forecasts in the Chinese automotive market. This objective was achieved by showing that the forecasting error could be lowered to a new benchmark of less than 10% in an out-of-sample forecasting application.
In this thesis we consider the hybrid quantum Monte Carlo method for simulations of the Hubbard and Su-Schrieffer-Heeger model. In the first instance, we discuss the hybrid quantum Monte Carlo method for the Hubbard model on a square lattice. We point out potential ergodicity issues and provide a way to circumvent them by a complexification of the method. Furthermore, we compare the efficiency of the hybrid quantum Monte Carlo method with a well established determinantal quantum Monte Carlo method for simulations of the half-filled Hubbard model on square lattices. One reason why the hybrid quantum Monte Carlo method loses the comparison is that we do not observe the desired sub-quadratic scaling of the numerical effort. Afterwards we present a formulation of the hybrid quantum Monte Carlo method for the Su-Schrieffer-Heeger model in two dimensions. Electron-phonon models like this are in general very hard to simulate using other Monte Carlo methods in more than one dimensions. It turns out that the hybrid quantum Monte Carlo method is much better suited for this model . We achieve favorable scaling properties and provide a proof of concept. Subsequently, we use the hybrid quantum Monte Carlo method to investigate the Su-Schrieffer-Heeger model in detail at half-filling in two dimensions. We present numerical data for staggered valence bond order at small phonon frequencies and an antiferromagnetic order at high frequencies. Due to an O(4) symmetry the antiferromagnetic order is connected to a superconducting charge density wave. Considering the Su-Schrieffer-Heeger model without tight-binding hopping reveals an additional unconstrained Z_2 gauge theory. In this case, we find indications for π-fluxes and a possible Z_2 Dirac deconfined phase as well as for a columnar valence bond ordered state at low phonon energies. In our investigations of the several phase transitions we discuss the different possibilities for the underlying mechanisms and reveal first insights into a rich phase diagram.
The reductive coupling of an NHC-stabilized aryldibromoborane yields a mixture of trans- and cis-diborenes in which the aryl groups are coplanar with the diborene core. Under dilute reduction conditions two diastereomers of a borirane-borane intermediate are isolated, which upon further reduction give rise to the aforementioned diborene mixture. DFT calculations suggest a mechanism proceeding via nucleophilic attack of a dicoordinate borylene intermediate on the aryl ring and subsequent intramolecular B-B bond formation.
Produkte aus Kunststoff gehören heutzutage wie selbstverständlich zu unserem Alltag. Mit dem vermehrten Einsatz von Verpackungen und Wegwerfprodukten aus Plastik wachsen aber auch die Herausforderungen, die mit der Entsorgung dieses Materials verbunden sind. Umweltverschmutzung durch Plastikabfälle, Strategien zur Plastikvermeidung und die Notwendigkeit des Recyclings werden in den Medien in den letzten Jahren verstärkt diskutiert.
Schon in den 1990er-Jahren wurde in der Bundesrepublik Deutschland mit der Einführung des Dualen Systems die Schaffung einer umfassenden Infrastruktur zur Sammlung, Sortierung und Wiederverwertung von Verpackungsabfällen in die Wege geleitet. Seitdem sammeln Millionen deutsche Haushalte ihre gebrauchten Verpackungen getrennt vom restlichen Müll in Gelben Säcken.
Am Beispiel der Stadt Würzburg gibt die vorliegende Arbeit Einblicke in die Funktionsweise des Dualen Systems und zeigt die Verknüpfungen zwischen den einzelnen beteiligten Akteur*innen auf. Zudem wird untersucht, inwiefern der Gelbe Sack den Umgang mit Verpackungsabfällen im alltäglichen Leben mitbestimmt und welche Rolle seine eigene Materialität hierbei spielt.
Efficient quadrupolar chromophores (A–pi–A) with triarylborane moieties as acceptors have been studied by the Marder group regarding their non‐linear optical properties and two‐photon absorption ability for many years. Within the present work, this class of dyes found applications in live‐cell imaging. Therefore, the dyes need to be water‐soluble and water‐stable in diluted aqueous solutions, which was examined in Chapter 2. Furthermore, the influence of the pi‐bridge on absorption and emission maxima, fluorescence quantum yields and especially the two-photon absorption properties of the chromophores was investigated in Chapter 3. In Chapter 4, a different strategy for the design of efficient two‐photon excited fluorescence imaging dyes was explored using dipoles (D–A) and octupoles (DA3). Finding the optimum balance between water‐stability and pi‐conjugation and, therefore, red‐shifted absorption and emission and high fluorescence quantum yields, was investigated in Chapter 5
Der Begriff der ‚Verträglichkeit‘ spielt eine zentrale Rolle für die politisch-planerische Steuerung von Einzelhandels- und Stadtentwicklung. Besonders kontrovers wird v.a. seit Mitte der 1990er Jahre die Frage der ‚Verträglichkeit‘ innerstädtischer Einkaufszentren diskutiert. Die vorliegende Studie untersucht anhand ehemaliger Shopping-Center-Planungen für die Mainzer Innenstadt, wie der Verträglichkeitsbegriff in der Praxis gefüllt wird und welche planerischen Steuerungslogiken hieraus hervorgehen. Die Arbeit setzt sich kritisch mit der Frage auseinander, auf welche normativen Wissensordnungen über den innerstädtischen Raum sich die politisch-planerische Bearbeitung der Verträglichkeitsproblematik stützt und welche Machtwirkungen hiermit einhergehen.
Ausgehend von einer poststrukturalistisch inspirierten, diskurstheoretischen Perspektive verschiebt die Studie damit den geographischen Blick auf die Verträglichkeitsfrage: Was ‚Verträglichkeit‘ für die politisch-planerische Praxis konkret bedeutet, ob ein geplantes Einkaufszentrum als ‚(innenstadt)verträglich‘ gelten kann bzw. welche konkreten Interventionen dies erfordert, hängt demzufolge weniger von objektiven ökonomischen, räumlichen oder städtebaulichen Gegebenheiten ab – vielmehr zeigt die Studie, dass eine ganzen Reihe von Techniken raumbezogener Wissensproduktion mobilisiert werden müssen, damit die Verträglichkeitsfrage überhaupt als eine objektivierbare Frage erscheinen kann.
Are there emotional reactions towards social robots? Could you love a robot? Or, put the other way round: Could you mistreat a robot, tear it apart and sell it? Media reports people honoring military robots with funerals, mourning the “death” of a robotic dog, and granting the humanoid robot Sophia citizenship. But how profound are these reactions? Three experiments take a closer look on emotional reactions towards social robots by investigating the subjective experience of people as well as the motor expressive level. Contexts of varying degrees of Human-Robot Interaction (HRI) sketch a nuanced picture of emotions towards social robots that encompass conscious as well as unconscious reactions. The findings advance the understanding of affective experiences in HRI. It also turns the initial question into: Can emotional reactions towards social robots even be avoided?
Die Gottesknechtslieder gehören zu den Texten des Alten Testaments, die sehr häufig interpretiert worden sind. Das liegt zweifelsohne an der besonderen christlichen Rezeption, aber auch an der literaturgeschichtlichen und theologischen Bedeutung der Kapitel Jes 40–55. Eine weitere Studie dazu könnte in der Tat als Zeit- und Ressourcenverschwendung gewertet werden, wäre da nicht die theologisch herausragende Bedeutung der Gottesknechtslieder über den literarischen Horizont Deuterojesaja hinaus.
Spätestens seit den Arbeiten von Ulrich Berges steht die lange Zeit angenommene Eigenständigkeit der Textgruppe Gottesknechtslieder in Frage. Diese Sichtweise eröffnet einerseits die Möglichkeit, die Funktionalität der Lieder innerhalb Deuterojesajas neu zu beschreiben, andererseits vernachlässigt sie eine genauere Beschreibung der Funktion des Gottesknechts im historischen Kontext des zu Ende gehenden babylonischen Exils.
Diese Arbeit versucht mit den Methoden der historisch-kritischen Exegese zu rekonstruieren, wie eine prophetische Figur vom exilierten Teil Israels erwartet, als Gottesknecht zu wirken, aber zur Kenntnis nehmen muss, dass ihre Zeitgenossen dazu nicht bereit sind. Nach ihrem Scheitern, das in den Gottesknechtslieder verarbeitet ist, wird das prophetische Tun dieser Figur allerdings als Verwirklichung des Knechtsauftrags gedeutet. Die Besonderheit dieser Deutung des Knechtsauftrags im Kontext des Werkes Jes 40–55 liegt in seiner Erklärung des Leidens des Knechts: Der Knecht leidet wegen der Vergehen seiner Zeitgenossen. Innerhalb des alttestamentlichen Diskurses zum Problem der Theodizee liegt somit das Modell einer synchronen Schuldverkettung vor. Diese Bedeutung, die dem Tod des Knechts zugeschrieben wird, führt sogar im klassischen Tun-Ergehen-Zusammenhang zur Vorstellung eines guten Ergehens des Knechts im Jenseits. Die erste Vorstellung von Auferstehung kann somit im 4. Gottesknechtslied verortet werden.
Die Besonderheit des Knechtsauftrags zeigt eine weitere bedeutende theologische Weichenstellung im Alten Testament: Der Knechtsauftrag beinhaltet die Etablierung der göttlichen Rechts- und Heilsordnung für alle Nationen, dessen Licht der Knecht ist. Die Gottesknechtslieder sind also auch unverzichtbarer Bestandteil in der Wende zur Vorstellung eines Heilsuniversalismus. Diese Arbeit bietet demzufolge nicht nur eine Synthese der wichtigsten Forschungsfragen in Bezug auf die Gottesknechtslieder, sondern beschreibt ausführlich die Relevanz dieser Textzeugnisse innerhalb alttestamentlicher Theologie.
The initial goal was the conversion of Bifidobacterium adolescentis Sucrose Phosphorylase (BaSP) into a polyphenol glucosidase by structure based enzyme engineering. BaSP was chosen because of its ability to utilize sucrose, an economically viable and sustainable donor substrate, and transfer the glucosyl moiety to various acceptor substrates. The introduction of aromatic residues into the active site was considered a viable way to render it more suitable for aromatic acceptor compounds by reducing its polarity and potentially introducing π-π-interactions with the polyphenols. An investigation of the active site revealed Gln345 as a suitable mutagenesis target. As a proof of concept BaSP Q345F was employed in the glycosylation of (+)-catechin, (-)-epicatechin and resveratrol. The variant was selective for the aromatic acceptor substrates and the glucose disaccharide side reaction was only observed after almost quantitative conversion of the aromatic substrates. A crystal structure of BaSP Q345F in complex with glucose was obtained and it displayed an unexpected shift of an entire domain by 3.3 Å. A crystal structure of BaSP D192N-Q345F, an inactive variant in complex with resveratrol-3-α-D-glucosid, the glucosylation product of resveratrol, synthesized by BaSP Q345F was solved. It proved that the domain shift is in fact responsible for the ability of the variant to glycosylate aromatic compounds. Simultaneously a ligand free crystal structure of BaSP Q345F disproved an induced fit effect as the cause of the domain shift. The missing link, a crystal structure of BaSP Q345F in the F-conformation is obtained. This does not feature the domain shift, but is in outstanding agreement with the wildtype structure. The domain shift is therefore not static but rather a step in a dynamic process. It is further conceivable that the domain shifted conformation of BaSP Q345F resembles the open conformation of the wild type and that an adjustment of a conformational equilibrium as a result of the Q345F point mutation is observed. An investigation into the background reaction, the formation of glucose-glucose disaccharides of BaSP Q345F and three further variants that addressed the same region (L341C, D316C-L341C and D316C-N340C) revealed the formation of nigerose by BaSP Q345F.
Learning with digital media has become a substantial part of formal and informal educational processes and is gaining more and more importance. Technological progress has brought overwhelming opportunities for learners, but challenges them at the same time. Learners have to regulate their learning process to a much greater extent than in traditional learning situations in which teachers support them through external regulation. This means that learners must plan their learning process themselves, apply appropriate learning strategies, monitor, control and evaluate it. These requirements are taken into account in various models of self-regulated learning (SRL). Although the roots of research on SRL go back to the 1980s, the measurement and adequate support of SRL in technology-enhanced learning environments is still not solved in a satisfactory way. An important obstacle are the data sources used to operationalize SRL processes. In order to support SRL in adaptive learning systems and to validate theoretical models, instruments are needed which meet the classical quality criteria and also fulfil additional requirements. Suitable data channels must be measurable "online", i.e., they must be available in real time during learning for analyses or the individual adaptation of interventions. Researchers no longer only have an interest in the final results of questionnaires or tasks, but also need to examine process data from interactions between learners and learning environments in order to advance the development of theories and interventions. In addition, data sources should not be obtrusive so that the learning process is not interrupted or disturbed. Measurements of physiological data, for example, require learners to wear measuring devices. Moreover, measurements should not be reactive. This means that other variables such as learning outcomes should not be influenced by the measurement. Different data sources that are already used to study and support SRL processes, such as protocols on thinking aloud, screen recording, eye tracking, log files, video observations or physiological sensors, meet these criteria to varying degrees. One data channel that has received little attention in research on educational psychology, but is non-obtrusive, non-reactive, objective and available online, is the detailed, timely high-resolution data on observable interactions of learners in online learning environments. This data channel is introduced in this thesis as "peripheral data". It records both the content of learning environments as context, and related actions of learners triggered by mouse and keyboard, as well as the reactions of learning environments, such as structural or content changes. Although the above criteria for the use of the data are met, it is unclear whether this data can be interpreted reliably and validly with regard to relevant variables and behavior.
Therefore, the aim of this dissertation is to examine this data channel from the perspective of SRL and thus further close the existing research gap. One development project and four research projects were carried out and documented in this thesis.
Wirkung von WISP-3 auf dedifferenzierte Chondrozyten und mesenchymale Stammzellen
Degenerative Gelenkerkrankungen (Arthrosen) sind einige der häufigsten Ursachen für eine Vorstellung und Beratung in der allgemeinmedizinischen Praxis. Der Großteil der über 65-jährigen ist davon betroffen, wenn auch die Symptome in ihrer Ausprägung stark variieren können. Eine ursächliche Therapie ist bisher nicht bekannt. Es wird symptomatisch behandelt und versucht, die Symptome zu lindern und den Progress der Erkrankung zu verlangsamen. Dabei entstehen dem Gesundheitssystem durch die hohe Prävalenz nicht unerhebliche Kosten für Medikamente, Physiotherapie, Operationen und Reha-Aufenthalte.
Arthrosen beruhen auf Knorpelschädigungen, die ohne Therapie immer weiter fortschreiten können und zu Schmerzen, Bewegungseinschränkung und Verformung des Gelenks führen können. Diese Knorpelschädigungen können auf verschiedenen Ursachen beruhen wie z.B. zu hoher Belastung (bei Adipositas), Traumata oder Erkrankungen des Skelettsystems. Neue Behandlungsansätze werden mit zunehmendem Durchschnittsalter der Bevölkerung immer wichtiger werden.
Ein Ansatzpunkt ist die weitere Erforschung von Proteinen wie z.B. WISP-3, die einen positiven Effekt auf die Knorpelhomöostase bewirken. Die Bedeutung von WISP-3 fiel bei der Erforschung der Progressiven Pseudorheumatoiden Dysplasie auf, einer seltenen Gelenkerkrankung, die v.a. bei Kindern auftritt. Dabei treten auf Grund von Mutationen von WISP-3 Störungen in der Knorpelhomöostase und Gelenkarchitektur auf, die sogar eine Therapie mittels Gelenkersatz notwendig machen können.
In unseren Versuchen zeigte sich, dass WISP-3 in Verbindung mit Wachstumsfaktoren eine positive Wirkung auf das Wachstum und die Differenzierung von dedifferenzierten Chondrozyten aufweist. Somit werden neue Forschungsansätze in der Arthrosetherapie aufgezeigt. Für die weitere Forschung kann auch auf mesenchymale Stammzellen zurückgegriffen werden, die vielversprechende Aussichten besonders im Tissue Engineering bieten.
Für die gesamte CCN-Familie ergeben sich noch weitere vielfältige Forschungsmöglichkeiten, wie z.B. in der Therapie von Mamma-, Gebärmutter- oder Nierenzellkarzinomen.
RNA aptamers form compact tertiary structures and bind their ligands in specific binding sites. Fluorescence-based strategies reveal information on structure and dynamics of RNA aptamers. Here we report the incorporation of the universal emissive nucleobase analog 4-cyanoindole into the fluorogenic RNA aptamer Chili, and its application as a donor for supramolecular FRET to bound ligands DMHBI+ or DMHBO+. The photophysical properties of the new nucleobase-ligand-FRET pair revealed structural restraints for the overall RNA aptamer organization and identified nucleotide positions suitable for FRET-based readout of ligand binding. This strategy is generally suitable for binding site mapping and may also be applied for responsive aptamer devices.
Bayerische Fußballvereine wollen den Neustart In einer Online-Befragung der Universität Würzburg bei über 1.000 Vereinsmitgliedern aus Bayern zeigen sich finanzielle Nöte der Vereine, der Wunsch nach einem Neustart der bestehenden Saison und eine hohe Zufriedenheit mit der Kommunikation des Bayerischen Fußball-Verbands.
In ganz Deutschland steht der Sportbetrieb still. Sportplätze sind gesperrt, Ligaspiele und Training finden nicht statt. Welche Auswirkungen dieser sog. Shutdown aufgrund der Corona-Pandemie auf Vereine hat, untersucht eine aktuelle Studie des Nachwuchsförderzentrums der Universität Würzburg bei bayerischen Fußball-Clubs.
Drei Fragen stehen dabei im Vordergrund. Wie steht es um die finanzielle Lage der Vereine, wie soll der Spielbetrieb weiter gehen und wie nimmt die Basis ihren Dachverband wahr.
Dabei kommt die gute Nachricht zuerst. Die Vereine sind zu großen Teilen zufrieden mit der Informationspolitik des Bayerischen Fußball-Verbands. Weniger als zwei Prozent kennen die Mitteilungen des Verbands nicht und drei Viertel der Vereine finden die Mitteilungen des Verbands informativ. Auch die direkte Kommunikation mit den Vereinen wird positiv erlebt. Zwei Drittel stellen dem BFV ein gutes Zeugnis aus.
Weniger gut sind die Neuigkeiten im finanziellen Bereich. Zehn Prozent sehen die finanzielle Lage ihres Vereins sehr kritisch, weitere dreißig Prozent sehen sie als kritisch an.
Eine Insolvenz halten knapp 16 Prozent zumindest für möglich. „Die Vereine sind hier verunsichert, denn sie können noch nicht abschätzen, was letztlich passieren wird“, fasst Studienleiter Heinz Reinders zusammen. Er ist wissenschaftlicher Direktor des Nachwuchsförderzentrums und Inhaber des Lehrstuhls Empirische Bildungsforschung an der Universität Würzburg. „Die Liquidität ist bei den Vereinen ein wichtiges Thema, das für sie von der Zukunft abhängt“.
Und diese Zukunft sehen die meisten Vereine darin, die aktuelle Saison für beendet zu erklären und in der kommenden Spielzeit neu anzusetzen. Knapp zwei Drittel der Befragten favorisieren diese Lösung, eine Fortsetzung der Spielzeit auch mit Geisterspielen kann sich nur jeder zehnte Verein vorstellen. „Das hat was mit den Finanzen zu tun“, erläutert Reinders den Befund. „Bei einem Neustart der Liga erwarten die Vereine die geringsten finanziellen Einbußen“. Zwar fänden das die Aufsteiger nicht die optimale Lösung, aber klagen würden sie deshalb dennoch wohl kaum.
Drei von vier Vereinen sehen keinen Grund für eine Klage gegen eine Verbandsentscheidung, es sei denn, es würde eine bestehende Tabellensituation festgeschrieben. Vor allem wenn die letzte gültige Tabelle Verwendung finden sollte, erwägen zehn Prozent der Vereine rechtliche Schritte.
„Wenn es juristische Folgen geben könnte, dann kommen die Klagen in einem solchen Szenario eher von den Absteigern“, so Reinders. Denn die vom Abstieg bedrohten Vereine fühlten sich bei Festschreibung durch die Hinrundentabelle um die Chance betrogen, in der Rückrunde noch das Ruder herumzureißen.
Ce présent mémoire se donne pour objectif d’analyser le champ d’application et d’étude des concepts de biofiction et d’exofiction qui, à travers le brouillage entre la réalité la fiction, passeraient pour des récits de vie dans le roman postmoderne. Pour cela, nous avons étudié les relations entre la fiction et l’(auto)biographie, la fiction et la réalité axée sur les apports des stratégies linguistiques et conceptuelles, entre autres. Grâce à une méthode qualitative se fondant sur une approche hypothético-déductive pour montrer comment l’(auto)biographie a été retravaillée dans les deux textes, mais aussi de montrer le potentiel fictionnel, dont regorge notre sujet, à travers le récit de vie.
Outre l’intérêt que nous avons porté aux travaux de Lejeune, Vincent Colonna et François Dosse dans leurs textes respectifs Le pacte autobiographique, L’autofiction : essai sur la fictionnalisation de soi en littérature et Le pari biographique pour souligner la connexion avec notre sujet, nous avons également fait appel au concept clefs du domaine, tels que théorisés par Alexandre Gefen et Alain Buisine (1991).
Die Small Fiber Neuropathie (SFN) bildet eine Untergruppe der sensiblen Neuropathien, bei der die Aδ- und C-Fasern betroffen sind. Die Patienten berichten v.a. von brennenden Schmerzen und Dysästhesien, seltener auch von autonomen Funktionsstörungen. Bei fehlendem Goldstandard und normalen Nervenleitungsstudien ist die Diagnostik erschwert, da selbst nach Spezialuntersuchungen wie Hautstanzbiopsie und quantitativer sensorischer Testung (QST) viele Patienten trotz typischer Anamnese der Diagnosestellung entgehen. Wir rekrutierten 55 Patienten und 31 gesunde Kontrollen. Nach neurologischer Untersuchung und Ausschluss einer Polyneuropathie mittels Elektroneurographie wurden bei allen Studienteilnehmern Hautstanzbiopsien am Ober- und Unterschenkel zur Ermittlung der intraepidermalen Nervenfaserdichte (IENFD) entnommen sowie eine QST zur Funktionsprüfung der kleinen Nervenfasern durchgeführt. Die Studienteilnehmer wurden zudem mit cornealer confocaler Mikroskopie (CCM) und der Ableitung Schmerz-assoziierter evozierter Potentiale (PREP) untersucht. Zur autonomen Testung erfolgte die Messung der Schweißproduktion mittels quantitativem sudomotorischem Axonreflextest (QSART). Die neurologische Untersuchung zeigte in 55% der Patienten Hinweise auf eine Kleinfaserpathologie. Die distale IENFD war bei 62% der Patienten reduziert, die QST bei 22% der Patienten auffällig. Die PREP Latenzen waren in der Patientengruppe länger als bei den Kontrollen, die Amplituden niedriger. Bei der cornealen Innervation zeigte sich eine Reduktion der Nervenfaserdichte, Nervenfaserlänge und Nervenastdichte. Die in QSART gemessenen Parameter zeigten sich zu 86% unauffällig. Während nach klinischer Untersuchung, Hautbiopsie und QST in 53% der Fälle in 2 von 3 Untersuchungen eine Pathologie der kleinen Fasern festgestellt werden konnte, stieg die Rate bei zusätzlicher Anwendung von PREP und CCM auf 80% (ohne Berücksichtigung von QST). Zusammenfassend sollten die klinische Untersuchung und die Hautstanzbiopsie bei allen Patienten mit Verdacht auf SFN erfolgen. PREP und CCM sind unter den verfügbaren zusätzlichen Untersuchungen diagnostisch am wertvollsten. Wichtig ist allerdings, dass bei fehlendem Goldstandard eine SFN auch bei unauffälligen Tests nicht ausgeschlossen werden kann. Zusätzlich können die Mikroneurographie und die genetische Analyse wertvolle Hinweise auf eine Kleinfaserfunktionsstörung und deren Pathophysiologie geben.
Das Bronchialkarzinom ist die häufigste Krebstodesursache unter Männern in Deutschland. Bei Frauen liegt es auf dem zweiten Platz, allerdings besteht aktuell eine Tendenz das Mammakarzinom zu überholen. 2014 erkrankten in Deutschland 53.840 Menschen an Lungenkrebs. Auf Grund der demographischen Entwicklung und der zunehmenden Inzidenz wird mit einem weiteren Anstieg der Neuerkrankungsraten in den nächsten Jahren gerechnet. Da es aktuell keine wirksamen Screening Programme gibt und der Großteil der Erkrankungen erst in einem fortgeschrittenen Stadium entdeckt wird, nimmt auch die Bedeutung an individualisierten palliativen Therapien weiter zu.
In der vorliegenden Auswertung wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit einem fortgeschrittenen Bronchialkarzinom und einer aktivierenden EGFR-Mutation unter einer TKI-Therapie ein Überlebensvorteil gegenüber einer konventionellen platinbasierten Chemotherapie zeigt. Die Daten hierfür wurden retrospektiv aus dem Tumorregister des CCC-MF gewonnen, um eine Untersuchung unter „real life“ Bedingungen zu ermöglichen. Grundlage der Auswertung bildeten Patienten, die von 2005 bis 2013 an einem Bronchialkarzinom erkrankten und am UKW behandelt wurden. Das Follow-up wurde am 31.05.2016 beendet. Insgesamt wurden 1154 Fälle gefunden, von denen 898 an einem NSCLC litten. Die weiteren Auswertungen haben sich auf das NSCLC-Kollektiv beschränkt. Aus der Datenbank des Tumorregisters, der Datenbank der Pathologie des UKW sowie mit Hilfe des Patientendokumentationsprogrammes SAP wurden folgenden Parameter erhoben: Geschlecht, Alter bei Diagnose, Diagnosejahr, Tumorstadium, Histologie, EGFR-Mutationsstatus, ECOG, Art der Therapien, TKI-Therapie Zweitmalignome, Metastasenlokalisationen sowie das Gesamtüberleben und ggf. der Todeszeitpunkt. Nach ausführlichen Recherchen konnten die meisten Parameter vollständig ermittelt werden. Lediglich beim EGFR-Mutationsstatus bestand die Limitation, dass nicht alle Patienten eine Mutationsanalyse erhalten hatten. Aus diesem Grund gibt es für einige Patienten eine unbekannte EGFR-Situation.
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Vergleicht man die deskriptiven Ergebnisse mit Angaben aus der Literatur, konnte eine repräsentative Verteilung der Patientenmerkmale ermittelt werden, sodass eine Relevanz der Ergebnisse angenommen werden kann.
Die Geschlechterverteilung im NSCLC-Kollektiv war 65,8 % Männer und 34,2 % Frauen. Das durchschnittliche Erkrankungsalter lag für Männer bei 66,2 Jahren und für Frauen bei 64,1 Jahren. Mit über 50 % fand sich bei den histologischen Typen vor allem das Adenokarzinom vor. Plattenepithelkarzinome hatten einen Anteil von 24,4 %. Wie aus der Literatur bekannt, befand sich ein Großteil der Patienten bei Diagnosestellung bereits in einem fortgeschrittenen Stadium. Das UICC-Stadium IV machte dabei 48,8 % und das UICC-Stadium IIIB 11,0 % des Gesamtkollektivs aus. 178 Patienten erhielten im Laufe des Beobachtungszeitraumes eine Therapie mit einem TKI. Darunter befanden sich, über alle Stadien hinweg, 26 Patienten mit einer positiven EGFR-Mutation. Insgesamt trat die EGFR-Mutation zum Großteil unter Adenokarzinom-Histologie auf. Frauen hatten signifikant häufiger einen positiven EGFR-Mutationsnachweis als Männer. Das mediane Überleben betrug für alle 898 Patienten 16,9 Monate. Getrennt nach Geschlechtern hatten Frauen mit 22,6 Monaten medianem Überleben einen signifikanten Vorteil gegenüber Männern mit nur 15,6 Monaten. Ebenso fand sich bei Patienten mit einer bronchioloalveolären Histologie ein signifikanter Überlebensvorteil gegenüber allen anderen histologischen Typen. Im Gegensatz dazu hatten großzellige Karzinome ein signifikant schlechteres Überleben als die anderen Histologien. Ein weiterer wichtiger Einflussfaktor auf die Prognose stellt das UICC-Stadium dar. So nehmen mit steigendem UICC-Stadium das mediane Überleben sowie das 5-JÜL ab.
Die Auswertung der TKI-Therapie gestaltete sich schwieriger als primär angenommen. Vor allem der sogenannte „immortal time bias“, welcher bereits aus anderen Studien bekannt war, sollte einen möglichst geringen Einfluss auf die Ergebnisse haben. Aus diesem Grund wurde ein adaptiertes Matched-Pairs-Verfahren für die Analysen verwendet. Dabei wurde zur besseren Vergleichbarkeit eine homogene Gruppe für die TKI-Auswertung ermittelt. Kriterien hierfür waren: Adenokarzinom-Histologie, UICC-Stadium IV, Alter bei
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Diagnose 40 – 80 Jahre, ECOG 0 – 2, und eine mindestens 3-monatige Follow-up Zeit. Matches wurden anhand des Propensity Scores gefunden und mittels Kaplan-Meier-Kurven ausgewertet. Beim Vergleich der Gruppe von Patienten mit negativem EGFR-Mutationsstatus fand sich kein Überlebensvorteil für eine TKI-Therapie im Gegensatz zu einer konventionellen platinbasierten Chemotherapie. Bei Patienten mit einer aktivierenden Mutation im EGFR-Gen fand sich unter einer TKI-Therapie ein signifikant längeres Gesamtüberleben als in der Vergleichsgruppe unter konventioneller Chemotherapie. Die Daten sprechen dafür, dass die Ergebnisse aus klinischen Studien mit den Daten des Tumorregisters Würzburg reproduzierbar sind. Bei nachgewiesener EGFR-Mutation die TKI-Therapie ein deutlich längeres Überleben für den Patienten bietet. Trotz der signifikant längeren Überlebenszeit von median 22,5 Monaten zu 15,0 Monaten, zeigte sich ein prognostischer Vorteil hauptsächlich in den ersten beiden Therapiejahren. Dieses Phänomen kann wahrscheinlich auf eine Resistenzentwicklung der Tumorzellen zurückgeführt werden.
Insgesamt kann man sich für eine flächendeckende Testung auf EGFR-Mutationen bei fortgeschrittenen Bronchialkarzinomen aussprechen. Patienten sollte bei einer positiven Mutationsanalyse ein TKI als Erstlinientherapie angeboten werden. In anderen Studien wurde bereits gezeigt, dass diese Therapieform auch mit weniger Nebenwirkungen einhergeht. Eine TKI-Therapie kann für Patienten mit positiver EGFR-Mutation eine längere Überlebenszeit in Kombination mit einer besseren Lebensqualität ermöglichen. Wie in einigen Studien bereits untersucht, sollten nicht nur Adenokarzinom Patienten eine Testung erhalten, sondern auch eine Erweiterung auf andere histologische Gruppen stattfinden. Insgesamt ist es wichtig, dass individualisierte Therapien weiter vorangebracht werden. Dabei darf aber nicht vergessen werden, dass diese neuen Therapien sehr kostspielig sind. Daher sollte immer untersucht werden, ob die in klinisch kontrollierten Studien gefundenen Ergebnisse auch unter „real life“ Bedingungen reproduzierbar sind.
The ubiquitination of proteins controls a multitude of physiological processes. This versatility of ubiquitin as a molecular signal arises from the diverse ways by which it can be attached to target proteins. Different ubiquitination patterns are then translated into different downstream consequences. Due to the enormous complexity of possible ubiquitin modifications, the ubiquitination machinery must be highly specific and tightly controlled. Ubiquitination proceeds through an enzymatic cascade, the last step of which is catalyzed by the E3 enzyme family. E3 enzymes are the crucial regulators since they dictate the specificity of substrate selection and modification.
Deregulation of the HECT-type ubiquitin ligase E6AP (UBE3A) is implicated in human papilloma virus-induced cervical tumorigenesis and several neurodevelopmental disorders. Yet the structural underpinnings of activity, regulation and specificity in this crucial ligase are incompletely understood.
One aim of this study was to unravel the role of the a1’-helix N-terminal to the HECT domain that was found to be a key element mediating regulation and oligomerization in other HECT ligases. I found that most N-terminally extended HECT domain constructs were insoluble when expressed in E. coli, indicating that additional regions N-terminal to the tested fragments may be essential to protect this highly hydrophobic helix from causing aggregation.
Another question addressed in this study was how E6AP builds ubiquitin chains. Using single-turnover experiments, I showed that ubiquitin-loaded E6AP is unable to transfer an additional ubiquitin molecule onto a stably linked ubiquitin-E6AP complex. This indicates that E6AP cannot assemble chains on its active site and may instead follow a sequential addition mechanism in which one ubiquitin molecule is transferred at a time to the target protein.
Using NMR spectroscopy and extensive mutational analyses, the determinants of ubiquitin recognition by the C-lobe of E6AP were unraveled and assigned to particular steps in the catalytic cycle. A functionally critical interface was identified that is specifically required during thioester formation between the C-terminus of ubiquitin and the ligase active site. This interface resembles the one utilized by NEDD4-type enzymes, suggesting a conserved ubiquitin binding mode across HECT ligases, independent of their linkage specificities. Moreover, I identified critical surface patches on ubiquitin and in the N- and C-terminal portions of the catalytic domain of E6AP that are important for the subsequent step of isopeptide bond formation. I also uncovered key determinants of the Lys48-linkage specificity of E6AP, both in the E6AP HECT domain and ubiquitin itself. This includes the C-terminal tail of E6AP and a hydrophilic surface region of ubiquitin in proximity to the acceptor site, Lys48. It is thus tempting to speculate that ubiquitin linkage formation by E6AP is substrate-assisted. Taken together, my results improve our mechanistic understanding of the structure-function relationship between E6AP and ubiquitin, thus providing a basis for ultimately manipulating the functions of this HECT ligase for therapeutic applications.
In this thesis, three species were investigated for the conservation of two non-conventional T cell systems, the CD1d/ iNKT cell system and the BTN3/ Vγ9Vδ2 T cell system. Non-conventional T cells are αβ or γδ T cells that do not fit into the classical mode of antigen recognition and adaptive responses. These T cells recognize antigens different from classical peptide antigens and are not restricted to the polymorphic MHC molecules but rather to non-polymorphic antigen-presenting molecules. The iNKT cell subset is restricted by the lipid antigen-presenting molecule CD1d and carries out immunomodulatory functions by rapid cytokine secretion. The molecular basis of this system, the semi-invariant iNKT TCR chains and CD1d were proven to be expressed and compared to homologs in human and rodents. Cotton rats possess multiple members of the AV14 and BV8 family and only one isoform of CD1d which is comparable to findings in the rat.
Moreover, the reactivity of primary cells to glycolipid antigens could be shown, and an iNKT
cell-like population was detected in primary cells using newly developed cotton rat CD1d oligomers. These were also applied to test the capacity of CD1d to present typical glycolipid
antigens to iNKT TCR transductants. In addition, expression of cotton rat iNKT TCR α and β chains in TCR-negative cell lines was used to show successful pairing and detection of glycolipids in the context of CD1d. In summary, the conservation of a functional CD1d/iNKT cell system in the cotton rat could be shown, and tools were developed to study this cell subset in the course of infectious diseases. The Vγ9Vδ2 T cell subset is the major γδ T cell subset in human peripheral blood and has the unique ability to contribute to immune surveillance by detecting pyrophosphorylated metabolites of isoprenoid synthesis that indicate cell stress, transformation or infection. Up to this date, phosphoantigen-reactive γδ T cells have only been shown in primate species. However, evidence for the existence and functional conservation of the genes implied in the BTN3/Vγ9Vδ2 T cell system was found in several placental mammal species,
and two candidate species were chosen for further investigation. The nine-banded armadillo, a valuable model for leprosy research, was shown to possess homologous genes to TRGV9, TRDV2 and BTN3. In this study, the expression of productive rearrangements of TRDV2 gene segments could be shown in peripheral blood samples, but no evidence was found for the expression of a functional TRGV9 rearrangement or BTN3 molecules. Moreover, determinants of phosphoantigen-reactive Vγ9Vδ2 T cells and functional BTN3 molecules were found to still be prevalent in armadillo genes. This makes the armadillo an interesting model to study the structural determinants that allow phosphoantigen recognition by a functional Vγ9Vδ2 T cell subset although this species is merely a witness for a functional system in a placental mammal ancestor. In contrast, alpacas were shown to express functional Vγ9Vδ2 T cells which conserved many features of the human counterpart. Expression of Vγ9Vδ2 pairings could be shown by single-cell PCR and functional phosphoantigenreactive pairings were observed. This phosphoantigen reactivity was also shown in PBMC cultures with a newly developed antibody specific for alpaca Vδ2Jδ4 chains. Moreover, a more detailed study of the alpaca TCR repertoire showed similarities to “γδ high” species like
camelids and cattle which possess an extended family of TRDV genes. The γ and δ loci of alpaca
TCR genes were drafted based on genomic information and cDNA studies and provide an overview for more detailed studies. Conservation of phosphoantigen recognition by the single BTN3 molecule of alpacas was shown in 293T knock out cell lines, and BTN3 detection on PBMCs was investigated with a newly developed alpaca BTN3-specific antibody. These findings prove the existence of a functional BTN3-dependent phosphoantigen-reactive Vγ9Vδ2 T cell subset and provide a basis for the future study of this cell system in a non-primate species. Moreover, as the first non-primate candidate species with the BTN3/Vγ9Vδ2 T cell system the alpaca is an important outgroup for research in this field. The use of a single BTN3 variant in contrast to three human isoforms that work together renders the alpaca a unique and to this date indispensable model for Vγ9Vδ2 T cells.
In conclusion, this study provides an overview of the applicability of new animal models in the
study of the non-conventional T cell subsets iNKT cells and Vγ9Vδ2 T cells and leads the way for a better understanding of structural and functional relationships.
Der Abschluss des Konkordats von 1929 zwischen dem Freistaat Preußen und dem Heiligen Stuhl ist ein Meisterstück der Diplomatiegeschichte. Die Verhandlungen erstreckten sich annähernd über den gesamten Zeitraum der Weimarer Republik. Am Ende stand der erste Vertrag, den die römische Kurie mit einem mehrheitlich protestantischen Staat schließen sollte. Federführend auf Seiten der Kirche war Eugenio Pacelli, der spätere Papst Pius XII. Der Abschluss des preußischen Konkordats bildete den finalen Coup seiner Ära als Nuntius in Deutschland.
Die vorliegende Arbeit schließt eine beträchtliche Lücke in der Konkordatsforschung. Erstmals werden die einschlägigen Akten aus dem Vatikanischen Apostolischen Archiv ausgewertet. In Verbindung mit zum Teil unerschlossenem Material aus deutschen Beständen ergibt sich ein umfassendes Gesamtbild der Verhandlungen von 1919 bis 1929, die zum preußischen Konkordat führten.
Der Schwerpunkt der Untersuchung, die die kirchlich-römische Diplomatie, ist von der Persönlichkeit Eugenio Pacellis nicht zu trennen. Kein anderes Projekt sollte ihn während seiner Zeit als Nuntius ähnlich in Beschlag nehmen. Die Untersuchung seiner Vorgehensweise lässt deshalb nicht nur Rückschlüsse auf seine Kompetenzen als Chefdiplomat des Heiligen Stuhls zu, sie stellt auch eine einzigartige Charakterstudie über eine der umstrittensten Persönlichkeiten der Kirche des 20. Jahrhunderts dar.
Ziel dieser Arbeit war es, die antiinflammatorischen Effekte von Anthocyanen und Anthocyanidinen mit besonderem Augenmerk auf Delphinidin zu vergleichen. Desweiteren sollten im statistischen Vergleich Dosierungen gefunden werden, bei welchen die größte antiinflammatorische Wirksamkeit von Anthocyanen und Anthocyanidinen zu erwarten wäre und ein eventueller Unterschied in der Wirkung der verschiedenen Stoffe berechnet werden.
Die Literaturrecherche mittels der Datenbanken „Pubmed“ und „The Cochrane Library“ lieferte 24 Studien, die die Einschlusskriterien erfüllten. Für Delphinidin allein war die Datenlage zu diesem Zeitpunkt noch zu dürftig, weswegen die Suche auf die Begriffe „Anthocyanins“ in Kombination mit „Antiinflammatory Agents“ ausgedehnt wurde.
Die statistische Auswertung der Daten erfolgte unter der Fragestellung: „ Haben die Variablen Wirkstoff, Wirkdauer, Menge an Wirkstoff und Art (m-RNA oder Protein“ jeweils unter Kontrolle der anderen Variablen einen Einfluss auf die Reduktion von inflammatorischen Markern?“ Die wichtigsten Ergebnisse, die unter dieser Fragestellung errechnet werden konnten, lauten: 1. PDG zeigt eine bessere antiinflammatorische Wirksamkeit als DP und C3G, 2. Luteolin zeigt eine bessere antiinflammatorische Wirksamkeit als Cyanidin.
Gründe für eine höhere antiinflammatorische Wirksamkeit von PDG im Vergleich zu DP und C3G sind derzeit noch offen. Zu diskutieren ist unter anderem, ob DP und C3G biochemisch instabilere Komplexe sind und schneller zerfallen. Grund für eine höhere antiinflammatorische Wirksamkeit von Luteolin im Vergleich zu Cyanidin könnte eine Doppelbindung zwischen C2 und C3 sein, die bei Luteolin, nicht aber bei Cyanidin zu finden ist. In der Zusammenschau dieser Ergebnisse ist festzustellen, dass weitere Studien für eine möglichst genaue statistische Analyse nötig sind, vor allem in Bezug auf die antiinflammatorischen Effekte von Delphinidin.
Im Rahmen der vorliegenden Arbeit wurden Dibortetrahalogenide dargestellt, deren Eigenschaften strukturell sowie spektroskopisch analysiert und deren Reaktivität gegenüber Lewis-basischen Hauptgruppenelementverbindungen untersucht. Durch anschließende Reaktivitätsstudien konnten unter anderem neuartige Diborene dargestellt und analysiert werden.
Weiterhin wurde die Verbindungsklasse der Elementhalogenide der Gruppe 13 in der Oxidationsstufe +2 (B, Ga, In) und +3 (In) bezüglich ihrer Reaktivität gegenüber Übergangsmetall Lewis-Basen untersucht. Die gebildeten, neuartigen Bindungsmodi der Gruppe 13 Elemente am Übergangsmetall wurden strukturell, spektroskopisch sowie quantenchemisch analysiert.
In this work the catalytic activity of nanodiamond particles with different dopants and surface terminations and of diamond nanomaterials funtionalized with ruthenium-based photocatalysts was investigated, illustrating materials application in photoredox chemistry and the photo(electro)catalytic reduction of CO2. Regarding the application of diamond nanomaterials in photocatalysis, methods to fabricate and characterize several (un)doped nanoparticles with different surface termination were successfully developed. Various photocatalysts, attached to nanodiamond particles via linker systems, were tested in photoredox catalysis and the photo(electro)catalytic reduction of CO2.
Mutationen im Glycintransporter 2 (GlyT2) stellen die präsynaptische Komponente der neurologischen Erkrankung Hyperekplexie oder Startle Disease dar. Der neuronale Na+/Cl- -abhängige GlyT2 ist für das Recycling von Glycin verantwortlich und bildet an inhibitorischen glycinergen Synapsen die Hauptquelle des freigesetzten Transmitters. Dominante, rezessive und zusammengesetzte heterozygote Mutationen wurden bereits identifiziert, von denen die meisten zu einer beeinträchtigten Glycinaufnahme führen. In dieser Arbeit konnten wir eine neue pathogene Mutation innerhalb des neuronalen Glycintransporter-2-Gens (SLC6A5, OMIM604159) in einer Familie identifizieren, in der beide Elternteile heterozygote Träger waren. Ein homozygotes Kind litt an schweren neuromotorischen Defiziten, wohingegen Heterozygote keine Symptome aufwiesen. Die neue rezessive Mutation c.1286C>T erzeugte einen missense Aminosäureaustausch von Prolin gegen Leucin an Position 429 (pP429L) in der Transmembrandomäne 5. Wir haben die GlyT2P429L-Variante mittels Homologiemodellierung, immuncytochemischer Färbungen, Western Blot Analysen, Biotinylierung und funktioneller Glycinaufnahmetests charakterisiert. Der mutierte GlyT2 zeigte beim Proteintransport durch verschiedene intrazelluläre Kompartimente zur Zelloberfläche keine Defizite. Die gesamte Proteinexpression war jedoch signifikant verringert. Obwohl GlyT2P429L an der Zelloberfläche vorhanden ist, zeigte er einen Verlust der Proteinfunktion. Die Co-Expression der Mutante mit dem Wildtyp-Protein, die die Situation der Eltern widerspiegelte, hatte keinen Einfluss auf die Transporterfunktion und erklärte somit ihren nicht symptomatischen Phänotyp. Wenn jedoch die Mutante im Vergleich zum Wildtyp-Protein im Überschuss exprimiert wurde, war die Glycinaufnahme signifikant verringert. Die Strukturanalyse ergab, dass der eingeführte Leucinrest an Position 429 zu Konformationsänderungen in der α-Helix 5 führt, die in unmittelbarer Nähe zur Natriumbindungsstelle des Transporters lokalisiert sind. Dies deutet darauf hin, dass die Zugangsmechanismen des GlyT2 gestört sein könnten und einen vollständigen Verlust der Transportaktivität verursachen. Unsere Ergebnisse belegen, dass P429 in GlyT2 ein strukturell wichtiger Aminosäurerest ist, der eine wichtige funktionelle Rolle beim Glycintransport spielt.
Postoperative Lebens- und Kontinenzqualität nach totaler mesorektaler Exzision bei Rektumkarzinom
(2020)
In der vorliegenden Arbeit wurde retrospektiv die Lebens- und Kontinenzqualität von Patienten, die aufgrund eines Rektumkarzinoms mittels totaler mesorektaler Exzision operiert wurden, erfasst. Ein Zusammenhang zwischen Lebens-und Kontinenzqualität wurde untersucht.
Die Erhebung der Lebensqualität erfolgte mittels GIQLI (Gastrointestinal Quality of Life Index) und der Kontinenzqualität mit Hilfe des Wexner- und Cleveland Clinic Constipation-Score.
Ergänzend dazu wurden Patientendaten erhoben und kombiniert mit den Antworten der Fragebögen ausgewertet.
Postoperativ zeigte sich eine zunächst verminderte Lebensqualität, die sich über die Jahre wieder den Ergebnissen gesunder Probanden annäherte. Patienten mit einem im mittleren Rektumdrittel befindlichen Tumor erzielten bessere Ergebnisse im Lebensqualitätsbogen.
Die Kontinenz war vor allem von der Art der Anastomose abhängig. Die Tumorlokalisation zeigte sich ohne große Einflussnahme auf die Kontinenzleistung. Die Rekonstruktion mittels J-Pouch oder Latero-terminaler Anastomose war der geraden Anastomosierung vorzuziehen. Postoperative Komplikationen traten vermehrt bei einem im unteren Rektumdrittel lokalisierten Tumor auf. Signifikant häufiger wurden Stenosen diagnostiziert.
Eine gute Kontinenzleistung wirkte sich auf alle fünf Bereiche, die der GIQLI abfragt aus und korrelierte somit mit einem höheren Maß an Lebensqualität.
Der Einfluss von NMDA-Rezeptor-Modulatoren auf die Blut-Hirn Schranke unter ischämischen Bedingungen
(2020)
Im Rahmen dieser Arbeit wurde das Motilitätsverhalten von Blut-Hirn Schranken-Endothelzellen unter ischämischen Bedingungen an Hand der cerebEND-Zelllinie untersucht. Da es bisher noch kein Modell für diese Fragestellung gab, wurde zunächst ein solches mit Hilfe des kommerziellen Motilitätsassay der Firma ibidi® etabliert. Danach konnte der Einfluss von ischämischen Bedingungen, von Astrozyten konditioniertem Medium (C6-Zelllinie) und letztendlich der therapeutische Ansatz durch Modulation des NMDA-Rezeptors untersucht werden. Dabei zeigte sich durch das C6-konditionierte Medium eine deutliche Zunahme der Motilität. Diese verstärkte Motilität konnte durch den NMDA-Rezeptor-Antagonisten MK801 verhindert werden. Trotz Analyse einiger an der Proliferation und Migration beteiligter Botenstoffe wie VEGF und MMPs konnte keine Regulation dieser durch MK801 nachgewiesen werden.
Despite the large number of G protein-coupled receptors (GPCRs) expressed in the central nervous system (CNS), little is known about their location, organization, and dynamics in functional nanodomains at synapses. Class C GPCRs including metabotropic glutamate receptors (mGluRs) and the γ-aminobutyric acid subtype B receptor (GABABR) mediate several key functions in synaptic transmission. However, it is still insufficiently understood how these receptors function at synapses to modulate neurotransmission. One limitation is the availability of techniques to examine receptors with high spatiotemporal resolution in physiologically relevant cells. To investigate the distribution and spatiotemporal dynamics of mGluR4 and GABABR in cerebellar slices and cultured hippocampal neurons, I used advanced imaging techniques, including single-molecule imaging and superresolution microscopy with high spatial (10-20 nm) and temporal (20 ms) resolution.
The presynaptic active zone (AZ) is a highly organized structure that specializes in neurotransmitter release. mGluR4 is a prototypical presynaptic class C GPCR. mGluR4 mediates an inhibitory effect on presynaptic glutamate release mainly via the inhibition of P/Q type voltage dependent calcium channels (CaV2.1). In this study, I analyzed the organization of mGluR4 at the synapse between parallel fibers and Purkinje cells in the mouse cerebellum with near-molecular resolution using two-color direct stochastic optical reconstruction microscopy (dSTORM). Quantitative analyses revealed a four-fold mGluR4 enrichment at parallel fiber AZs. I found that an AZ contains 29 mGluR4 nanoclusters on average. Each nanocluster contains one or two mGluR4s, with few nanoclusters containing three or more receptors. To assess the spatial distribution of mGluR4 relative to functional active zone elements such as CaV2.1 and Munc 18-1 (an essential component of the synaptic secretory machinery), a distance-based colocalization analysis was used. The analysis revealed positive correlation between mGluR4 and both proteins at a distance of 40 nm. Interestingly, mGluR4 showed a higher positive correlation to Munc 18-1 in comparison to CaV2.1. These results suggest that mGluR4 might directly inhibit the exocytotic machinery to reduce glutamate release from the synaptic vesicles in addition to its role in the inhibition of presynaptic calcium influx. The revealed high degree of mGluR4 organization may provide a new ultrastructural basis to explain the depressive effect of mGluR4 on the neurotransmission.
Moreover, I directly imaged GABABR dynamic behavior with high spatiotemporal resolution in living hippocampal neurons utilizing single-molecule total internal reflection fluorescence microscopy (TIRFM). To this purpose, the GABAB1 subunit was engineered with an N-terminal SNAP-tag to enable specific labeling with bright organic fluorophores. On the plasma membrane surface, immobile and mobile GABABRs were detected at both synaptic and extrasynaptic compartments. A mean square displacement analysis (MSD) revealed characteristic dynamic patterns of GABABR depending on receptor location inside or outside of the synapses. The majority of receptors belonging to the extrasynaptic pool displayed rapid and free diffusion. In contrast, approximately 80% of receptors residing at the synaptic compartments were immobile or confined within limited regions. Receptors located at pre- and post-synaptic sites showed a similar behavior. GABABR lateral diffusion patterns inside and outside synapses might be important for the regulation of efficacy of synaptic inhibition.
Altogether, this study puts forward previously unknown GPCR nanoscopic details in functional nanodomains. GPCR spatial organization might be important for the efficiency, fidelity, and rapid signaling required for synaptic transmission.
Liquid chromatography has become the gold standard for modern quality control and purity analytics since its establishment in the 1930s. However, some analytical questions remain very challenging even today. Several molecules and impurities do not possess a suitable chromophore for the application of UV detection or cannot be retained well on regular RP columns. Possible solutions are found in derivatization procedures, but they are time consuming and can be prone to errors. In order to detect non chromophore molecules underivatized, the concept of aerosol based universal detection was established with the introduction of the evaporative light scattering detector (ELSD) in the 1970s and the charged aerosol detector (CAD) followed in 2002. These two challenging fields – polar and non chromophore molecules – are tackled in this thesis.
An overview of applications of the CAD in the literature and a comparison to its aerosol based competitors and MS is presented, emphasizing on its high sensitivity and robustness. Parameters and techniques to overcome the drawbacks of CAD, such as the use of gradient compensation or adjusted evaporation temperatures are discussed. A consideration of aspects and drawbacks of data transformation such as the integrated power function value (PFV) in the GMP environment is performed.
A method for the fatty acid analysis in polysorbate 80 that was developed on HPLC CAD was transferred to UHPLC CAD. Time and eluent savings of over 75% and 40%, respectively, as well as ways to determine the optimal CAD parameters resulted from this investigation. The evaporation temperature was determined as the most crucial setting, which has to be adjusted with care. Optimal signal to noise ratios are found at a compromise between maintaining analyte signal and reducing background noise. The incorporation of semi volatile short chain fatty acids enabled the observation of differences based on volatility of the analyte. E.g. for semi volatiles, an improved linearity by means of adjusting the PFV is achieved at values below 1.0 instead of at elevated PFVs.
Using sugars and sugar related antibiotics, a proof-of-concept was given that artificial neural networks can describe correlations between the structure and physicochemical properties of molecules and their response in CAD. Quantitative structure property relationships obtained by design of experiment approaches were able to predict the response of unseen substances and yielded insights on the response generation of the detector, which heavily relies on the formed surface area of the dried particle. Further work can substantiate upon these findings, eventually building a library of diverse eluent compositions, analytes and settings.
In order to cope with a chromatographically challenging substances, the application of ion pairing reversed phase chromatography coupled to low wavelength UV detection has been shown as a possible approach for the amino acid L asparagine. A method capable of compendial purity analysis in one single HPLC approach, thus making the utilization of the semi quantitative TLC-ninhydrin analysis obsolete, resulted from this. One cyclic dipeptide impurity (diketoasparagine) that was formerly not assessed, could be identified in several batches and added to the monograph of the Ph.Eur.
Studying ibandronate sodium with CAD and ELSD, it was found that randomly occurring spike peaks represent a major flaw of the ELSD when high sample load is present. The research with this non chromophore bisphosphonate drug furthermore shed light on possible drawbacks of mixed mode chromatography methods and ways to overcome these issues. Due to strong adsorption of the analyte onto the column, over ten injections of the highly concentrated test solution were found to be necessary to ensure reproducible peak areas. Preconditioning steps should thus be evaluated for mixed mode approaches during method development and validation.
Last, using a ternary mixed mode stationary phase coupled to CAD, a method for the impurity profiling of pamidronate disodium, also applicable to the assessment of phosphate and phosphite in four other bisphosphonate drugs, has been developed. This represents a major advantage over the Ph.Eur. impurity profiling of pamidronate, which requires two different methods, one of which is only a semi quantitative TLC approach.
Die Unabhängigkeit des Abschlussprüfers ist von anhaltender Relevanz, wird jedoch immer wieder in Frage gestellt. Der Fokus von Regulierungsbehörden und Forschung liegt auf kapitalmarktorientierten Unternehmen. Die Unabhängigkeit kann besonders gefährdet sein, wenn Schutzmechanismen, wie z. B. die Haftung oder das Risiko eines Reputationsverlustes, besonders schwach ausgeprägt sind. Es kann abgeleitet werden, dass bei privaten Unternehmen das Risiko eines Reputationsverlustes im Vergleich zu kapitalmarktorientierten Unternehmen geringer ist. Weiterhin ist das Haftungsrisiko für den Abschlussprüfer in Deutschland verglichen mit angelsächsischen Ländern geringer.
Damit untersucht die Arbeit die Unabhängigkeit in einem Umfeld, in dem diese besonders gefährdet ist. Als Surrogat wird die Wahrscheinlichkeit einer Going-Concern-Modifikation („GCM“) herangezogen. GCM können als Indikator für die Prüfungsqualität besonders geeignet sein, da sie ein direktes Ergebnis der Tätigkeit des Abschlussprüfers sind und von ihm formuliert und verantwortet werden. Für das Surrogat GCM ist für Deutschland im Bereich der privaten Unternehmen bislang keine Studie bekannt.
Diese Arbeit beschäftigt sich mit den antimykotischen Eigenschaften von NK-Zellen und dient der Charakterisierung der Immunantwort gegenüber A. fumigatus in Abhängigkeit der MOI (Multiplizität der Infektion). Klinisch interessant ist dies bei immunsupprimierten Patienten mit invasiver Aspergillose. Anhand von Oberflächenmarkern konnten eine an die Pilzkonzentration angepasste Bindung und Aktivierung von NK-Zellen demonstriert werden. Daneben kam es zu einer Modulation der Freisetzung ausgewählter Zytokine nach Konfrontation mit steigenden Mengen von A. fumigatus. Besonders deutlich war der Effekt bei den Chemokinen CCL3 und CCL4, deren Zusammenhang mit Pilzinfektionen bereits gezeigt wurde. Die Ergebnisse zum MOI-abhängigen Verhalten von NK-Zellen gegenüber A. fumigatus bestätigen die Relevanz bei der antimykotischen Immunantwort und verdeutlichen, weshalb ihnen zunehmende diagnostische und therapeutische Bedeutung zukommt.
Erstellung und Auswertung einer Tumordatenbank in der Orthopädischen Klinik König-Ludwig-Haus
(2020)
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Analyse eines Patientenkollektivs von 771 Tumorpatienten, welche im Zeitraum von September 2009 bis 31.12.2014 im interdisziplinären muskuloskelettalen Tumorboard des Comprehensive Cancer Center Mainfranken der Universitätsklinik Würzburg vorgestellt wurden. Es wurde eine retrospektive Betrachtung dieser Patienten durchgeführt, um das behandelte Patientenkollektiv zu typisieren und einen Überblick über Art und Anzahl der betreuten Patienten zu erhalten.
T cell infiltration into the intestine occurs after priming and activation in the mesenteric lymph nodes and Peyer’s patches and subsequent trafficking via the blood circulation. We hypothesized that additionally to the vascular trafficking route, a fraction of T cells in the Peyer’s patches directly migrate into the adjacent lamina propria of the small intestine. To test this hypothesis, we employed a mouse model of acute Graft-versus-Host Disease to study the direct T cell migration from the Peyer’s patches to the adjacent lamina propria.
First, we analyzed the border of Peyer’s patches on histological sections and found that the Peyer’s patch is not enclosed by a capsule or basement membrane. Thus, the tissue architecture allows for direct access to the surrounding tissue. With whole-mount light sheet fluorescence microscopy we quantified a three-dimensional gradient of T cells around Peyer’s patches on day 2.5 and day 3 after transplantation. This gradient evened out at day 4 and day 6 when high numbers of T cells started to evenly infiltrate the intestine from the blood circulation. We confirmed that gradient-forming T cells around Peyer’s patches resided within the tissue parenchyma of the lamina propria and not inside lymphatic vessels.
To positively prove that the recently activated donor T cells around Peyer’s patches have egressed directly from that patch, we established a protocol for intravital photoconversion of T cells inside Peyer’s patches. 12 h after photoconversion inside a single Peyer’s patch, photoconverted T cells resided only around this particular Peyer’s patch and not elsewhere in the small intestine. This indicated that the T cells did not infiltrate via the blood but migrated to the adjacent lamina propria of the small intestine. Dynamic intravital two-photon microscopy revealed that these T cells next to the Peyer’s patch migrated in a random pattern. This suggested that these cells did not follow a positive chemoattractive gradient once they had reached the lamina propria. Laser-capture microdissection combined with RNA sequencing of the mucosa near the Peyer’s patch identified a wide range of migration-promoting factors. These included chemokines, co-stimulatory receptors and migration-associated intracellular molecules, which are candidates to promote this direct migration from Peyer’s patches.
Altogether, we demonstrate for the first time that additionally to the vascular trafficking route, a fraction of T cells migrates directly from the Peyer’s patch to the surrounding mucosa. This mechanism implies so far unrecognized regional specification of Peyer’s-patch-primed T cells. Our findings may impact treatment strategies to avoid intestinal inflammation or foster immunity after oral vaccination.
Gene expression and transfer of the genetic information to the next generation forms the basis of cellular life. These processes crucially rely on DNA, thus the preservation, transcription and translation of DNA is of fundamental importance for any living being. The general transcription factor TFIIH is a ten subunit protein complex, which consists of two subcomplexes: XPB, p62, p52, p44, p34, and p8 constitute the TFIIH core, CDK7, CyclinH, and MAT1 constitute the CAK. These two subcomplexes are connected via XPD. TFIIH is a crucial factor involved in both, DNA repair and transcription. The central role of TFIIH is underlined by three severe disorders linked to failure of TFIIH in these processes: xeroderma pigmentosum, Cockayne syndrome, and trichothiodystrophy. Only limited structural and functional data of TFIIH are available so far. Here, the model organism Chaetomium thermophilum was utilized with the aim to structurally and functionally characterize TFIIH. By combining the expression and purification of single TFIIH subunits with the co-expression and co-purification of dual complexes, a unique and powerful modular system of the TFIIH core subunits could be established, encompassing all proteins in high quality and fully functional. This system permits the step-wise assembly of TFIIH core, thereby making it possible to assess the influence of the intricate interaction network within TFIIH core on the overall enzymatic activities of TFIIH, which has not been possible so far. Utilizing the single subunits and dual complexes, a detailed interaction network of TFIIH core was established, revealing the crucial role of the p34 subunit as a central scaffold of TFIIH by linking the two proteins p44 and p52. Our studies also suggest that p62 constitutes the central interface of TFIIH to the environment rather than acting as a scaffold. TFIIH core complexes were assembled and investigated via electron microscopy. Preliminary data indicate that TFIIH adopts different conformational states, which are important to fulfill its functions in transcription and DNA repair. Additionally, a shortened construct of p62 was used to develop an easy-to-use, low cost strategy to overcome the crystallographic phase problem via cesium derivatization.
White Paper on Crowdsourced Network and QoE Measurements – Definitions, Use Cases and Challenges
(2020)
The goal of the white paper at hand is as follows. The definitions of the terms build a framework for discussions around the hype topic ‘crowdsourcing’. This serves as a basis for differentiation and a consistent view from different perspectives on crowdsourced network measurements, with the goal to provide a commonly accepted definition in the community. The focus is on the context of mobile and fixed network operators, but also on measurements of different layers (network, application, user layer). In addition, the white paper shows the value of crowdsourcing for selected use cases, e.g., to improve QoE or regulatory issues. Finally, the major challenges and issues for researchers and practitioners are highlighted.
This white paper is the outcome of the Würzburg seminar on “Crowdsourced Network and QoE Measurements” which took place from 25-26 September 2019 in Würzburg, Germany. International experts were invited from industry and academia. They are well known in their communities, having different backgrounds in crowdsourcing, mobile networks, network measurements, network performance, Quality of Service (QoS), and Quality of Experience (QoE). The discussions in the seminar focused on how crowdsourcing will support vendors, operators, and regulators to determine the Quality of Experience in new 5G networks that enable various new applications and network architectures. As a result of the discussions, the need for a white paper manifested, with the goal of providing a scientific discussion of the terms “crowdsourced network measurements” and “crowdsourced QoE measurements”, describing relevant use cases for such crowdsourced data, and its underlying challenges. During the seminar, those main topics were identified, intensively discussed in break-out groups, and brought back into the plenum several times. The outcome of the seminar is this white paper at hand which is – to our knowledge – the first one covering the topic of crowdsourced network and QoE measurements.
The subject of this thesis is the growth of Hg\(_{1-x}\)Cd\(_2\)Te layers via molecular beam epitaxy (MBE).
This material system gives rise to a number of extraordinary physical phenomena related to its electronic band structure and therefore is of fundamental interest in research.
The main results can be divided into three main areas, the implementation of a temperature measurement system based on band edge thermometry (BET), improvements of CdTe virtual substrate growth and the investigation of Hg\(_{1-x}\)Cd\(_2\)Te for different compositions.
Osteozyten stehen vermehrt im Fokus als wesentliche Regulatoren der Knochenmineralisierung. Das ähnlich einem neuronalen Netzwerk aufgebaute lakunokanalikuläre Netzwerk der Osteozyten breitet sich im Knochen in drei Ebenen aus. Es wurde in dieser Arbeit ein 3D-Kollagengel-Modell verwendet und dort die Osteoblasten- bzw. Osteozytenzelllinien MLO-A5 und MLO-Y4, sowie humane mesenchymale Stammzellen aus Hüftköpfen eingebettet. Es wurden die optimalen Kulturbedingungen entwickelt und die Zellen über mehrere Wochen kultiviert, beobachtet und mit dem herkömmlichen 2D-Kulturmodell verglichen. MLO-A5 und MLO-Y4 bilden die zelltypischen Zellfortsätze. Die Gele kontrahieren, wenn hMSC und MLO-A5 eingebettet sind, mit MLO-Y4 zeigt sich über den gesamten Kultivierungszeitraum keinerlei Kontraktion der Kollagengele. Die Zellen wurden zudem osteogen differenziert und mit FGF23 und Klotho stimuliert. Es ergaben sich erste Hinweise auf eine FGF23 / Klotho-abhängige Inhibierung der lokalen Mineralisierung in osteogen differenzierten MLO-A5.
Es konnten einige osteogene Marker durch PCR und in den histologischen Schnitten mittels Antikörperfärbungen nachgewiesen werden, eindeutige Expressionsmuster und deren zeitliche Verläufe im Vergleich der osteogenen Differenzierungen und Zugabe von FGF23 und Klotho sind allerdings noch nicht identifizierbar und bedürfen womöglich höherer Fallzahlen und weiterer Untersuchungsmethoden. Insgesamt gesehen erweist sich das System aber als einfach und mit niederschwellig erreichbaren Methoden und Materialien durchzuführen.
In recent years, numerous renewable energy cities were established worldwide, piloting different pathways to transition to clean energy. With the ability to address local needs more precisely in their unique geographic, social and economic contexts, cities play a vital role in implementing overall climate mitigation goals on the local level. In China, many renewable energy cities have emerged as well. However, official documents suggest that Chinese government authorities establish such renewable energy cities strategically, which leads to the assumption that the impulse to become renewable is different from other countries, where bottom-up initiatives are more common. Hence, this thesis explores answer to the question why and how the Chinese government promotes the energy transition of Chinese cities and regions. To explore the dynamics of local energy transition projects, this thesis adopts two frameworks from the field of sustainability transitions, the multi-level perspective and strategic niche management, and applies them to seven European and two Chinese case studies. The European sample includes the cities Graz, Güssing, Freiburg, and Helsinki as well as the communities Feldheim, Jühnde and Murau. The Chinese sample consists of the bottom-up initiative Shaanxi Sunflower Project and the demonstration project Tongli New Energy Town. A comparative analysis evaluates in how far the cases correspond to the multi-level perspective or strategic niche management. The comparison of the case studies reveals that the development of renewable energy cities in China goes beyond a top-down vs. bottom-up logic. In the Chinese context, strategic niche management should be understood as experimentation under hierarchy, which serves at pretesting different approaches before rolling them out nationwide. In addition, the analysis shows that both the multi-level perspective and strategic niche management have their advantages and disadvantages for niche development. Niches following the logic of the multi-level perspective may result in higher stakeholder acceptance, whereas strategic niche management can in turn accelerate niche development. However, since natural niche development cannot be steered intentionally, decision-makers who intend to induce local renewable energy projects have no other option but to resort to strategic niche management. To increase stakeholder acceptance and thus to improve the project outcome, decision-makers are advised to accommodate sufficient room for stakeholder participation in the project design.
In dieser Studie wurden n=137 Patienten untersucht, die mit einer akuten thorakalen Aortendissektion in der Universitätsklinik für Herz- und Thoraxchirurgie Würzburg notfallmäßig behandelt worden sind. Hierbei wollten wir überprüfen, ob die Wetterparametern wie Lufttemperatur, Luftdruck, Bewölkung, Windgeschwindigkeit, Niederschlagshöhe und Sonnenscheindauer mit der Inzidenz von akuten thorakalen Aortendissektion korreliert ist. Durch statistischen Analysen konnte keine Signifikanz belegt werden.
Die vorliegende Arbeit befasst sich mit der Darstellung und der Reaktivität von cyclopentadienylsubstituierten, niedervalenten Aluminiumverbindungen. Mit der Einführung einer Cp*-Gruppe konnte ein neues, bromsubstituiertes Dialan dargestellt, charakterisiert und auf seine Reaktivitäten untersucht werden. Neben 1,2-Dialuminierungen von Alkinen sowie einer Nitreninsertion, war eine Lewis-Basen-induzierten Disproportionierung des Dialans zu beobachten.
Die Lewis-Basen-induzierten Disproportionierung konnte angewendet werden, um eine monomere 1,3,5-Tri-tert-butylcyclopentadienyl-Al(I)-Spezies zu isolieren. Um das Reaktionsverhalten mit anderen Al(I)-Verbindungen zu vergleichen, wurden Umsetzungen mit Distickstoffmonoxid und Phenylazid untersucht. Dabei wurden ähnliche Strukturmuster wie bei den anderen Al(I)-Systemen beobachtet. Weiterhin konnten verschieden Al-B-Verbindungen mit unterschiedlichen B-Al-Bindungen dargestellt werden, unter anderem die erste B-Al-Mehrfachbindung.
Comprehensive investigation in motor neuron disease is vital not to miss a treatable differential diagnosis. Neuroborreliosis should be considered during an ALS work‐up. However, false‐positive CSF results do occur, and thus, results should be interpreted carefully in context of all clinical test results.
Kinetics and timing of IL-12 production by dendritic cells for Th1 polarization \(in\) \(vivo\)
(2020)
Dendritic cell (DC) based vaccines rely on the quality of DC maturation to induce antigen presentation, co-stimulation, lymph node migration and the release of heterodimeric IL-12p70 in case of T helper type-1 cell (Th1) polarization. In contrast, DCs that cannot secrete IL-12p70 (e.g. after cytokine cocktail maturation) readily induce Th1 cells when injected into mice and humans. Since it was also previously suggested that DCs are capable of activating other DCs in a bystander fashion, we tested here for the DC source of IL-12p70 for Th1 polarization in a murine DC vaccination model. Migration of the injected murine bone marrow-derived DCs (BM-DCs) was essential for antigen delivery to the lymph node. However, they contributed only partially to antigen presentation, and induced a non-polarized Th0 state of the cognate T cells producing IL-2 but no IFN-. Instead, endogenous dermal migratory XCR1+ cDC1s underwent re-programming by the injected BM-DCs to acquire bystander antigen presentation and IL-12 release for Th1 polarization in the lymph node. Genetic deficiency of migratory DCs and specifically of XCR1+ migratory DCs completely abolished Th1 priming. The kinetic of cell interactions in the draining lymph nodes appeared step-wise as i) injected DCs with cognate T cells, ii) injected DCs with bystander XCR1+ DCs, and iii) bystander XCR1+ DCs with T cells. The transcriptome of the bystander DCs showed a down-regulation of Treg and Th2/Th9 inducing genes, and up-regulation of genes required for Th1 instruction. Together, these data show that injected mature lymph node migratory BM-DCs direct T cell priming and bystander DC activation, but not Th1 polarization which is mediated by endogenous IL-12p70+ XCR1+ migratory bystander DCs. Our results are of importance for clinical DC-based vaccinations against tumors where endogenous DCs may be functionally impaired by chemotherapy.
Worldwide, cold regions are undergoing significant alterations due to climate change. Snow, the most widely distributed cold region component, is highly sensitive to climate change. At the same time, snow itself profoundly impacts the Earth’s energy budget, biodiversity, and natural hazards, as well as hydropower management, freshwater management, and winter tourism/sports. Large parts of the cold regions in Europe are mountain areas, which are densely populated because of the various ecosystem services and socioeconomic well-being in mountains. At present, severe consequences caused by climate change have been observed in European mountains and their surrounding areas. Yet, large knowledge gaps hinder the development of effective regional and local adaptation strategies. Long-term and evidence-based regional studies are urgently needed to enhance the comprehension of regional responses to climate change.
Earth Observation (EO) provides long-term consistent records of the Earth’s surface. It is a great alternative and/or supplement to conventional in-situ measurements which are usually time-consuming, cost-intensive and logistically demanding, particularly for the poor accessibility of cold regions. With the assistance of EO, land surface dynamics in cold regions can be observed in an objective, repeated, synoptic and consistent way. Thanks to free and open data policies, long-term archives such as Landsat Archive and Sentinel Archive can be accessed free-of-charge. The high- to medium-resolution remote sensing imagery from these freely accessible archives gives EO-based time series datasets the capability to depict snow dynamics in European mountains from the 1980s to the present. In order to compile such a dataset, it is necessary to investigate the spatiotemporal availability of EO data, and develop a spatiotemporally transferable framework from which one can investigate snow dynamics.
Among the available EO image archives, the Landsat Archive has the longest uninterrupted records of the Earth’s land surface. Furthermore, its 30 m spatial resolution fulfils the requirements for snow monitoring in complex terrains. Landsat data can yield a time series of snow dynamics in mountainous areas from 1984 to the present. However, severe Landsat data gaps have occurred across certain regions of Europe. Moreover, the Landsat Level 1 Precision and Terrain (L1TP) data is scarcer (up to 50% less) in high-latitude mountainous areas than in low-latitude mountainous areas. Given the abovementioned facts, the Regional Snowline Elevation (RSE) is selected to characterize the snow dynamics in mountainous areas, as it can handle cloud obstructions in the optical images. In this thesis, I present a five-step framework to derive and densify RSE time series in European mountains, i.e. (1) pre-processing, (2) snow detection, (3) RSE retrieval, (4) time series densification, and (5) Regional Snowline Retreat Curve (RSRC) production.
The results of the intra-annual RSE variations show a uniquely high variation in the beginning of the ablation seasons in the Alpine catchment Tagliamento, mainly toward higher elevation. As for inter-annual variations of RSE, median RSE increases in all selected catchments, with an average speed of around 4.66 m ∙ a−1 (median) and 5.87 m ∙ a−1 (at the beginning of the ablation season). The fastest significant retreat is observed in the catchment Drac (10.66 m ∙ a−1, at the beginning of the ablation season), and the slowest significant retreat is observed in the catchment Uzh (1.74 m ∙ a−1, at the beginning of the ablation season). The increase of RSEs at the beginning of the ablation season is faster than the median RSEs, whose average difference is nearly 1.21 m ∙ a−1, particularly in the catchment Drac (3.72 m ∙ a−1). The results of the RSRCs show a significant rise in RSEs at the beginning of the ablation season, except for the Alpine catchment Alpenrhein and Var, and the Pyrenean catchment Ariege. It indicates that 11.8 and 3.97 degrees Celsius less per year are needed for the regional snowlines to reach the middle point of the RSRC in the Tagliamento and Tysa, respectively. The variation of air temperature is regarded as an example of a potential climate driver in this thesis. The retrieved monthly mean RSEs are highly correlated (mean correlation coefficient "R" ̅ = 0.7) with the monthly temperature anomalies, which are more significant in months with extremely low/high temperature. Another case study that investigates the correlation between river discharges and RSEs is carried out to demonstrate the potential consequences of the derived snowline dynamics. The correlation analysis shows a good correlation between river discharges and RSEs (correlation coefficient, R=0.52).
In this thesis, the developed framework signifies a better understanding of the snow dynamics in mountain areas, as well as their potential triggers and consequences. Nonetheless, an urgent need persists for: (1) validation data to assess long-term snow-related observations based on high-resolution EO data; (2) further studies to reveal interactions between snow and its ambient environment; and (3) regional and local adaptation-strategies coping with climate change. Further studies exploring the above-mentioned research gaps are urgently needed in the future.
Dem Endothel, welches die luminale Oberfläche aller Blutgefäße auskleidet, kommt eine wichtige Barrierefunktion zwischen Blut und Gewebe zu. Nur durch eine bedarfsgerechte Justierung dieser Barriere, die den Durchtritt von Molekülen und Zellen reguliert, kann die Gewebehomöostase aufrechterhalten werden. Dabei ist das Endothel nicht nur passive Barriere, sondern auch an dieser dynamischen Regulation aktiv beteiligt. Störungen oder Fehlregulationen dieser Prozesse führen zu Pathologien, z.B. Arteriosklerose.
Es ist seit längerem bekannt, dass Carcinoembryonic antigen–related cell adhesion molecule-1 (CEACAM1), ein Mitglied der Immunglobulin-Superfamilie, die Bildung und Morphogenese neuer Blutgefäße beeinflusst. Die spontane Entwicklung kleiner Arteriosklerose-ähnlicher Läsionen in CEACAM1 knockout (Cc1-/-) Mäusen zeigt, dass CEACAM1 auch für die Homöostase ausgereifter Blutgefäße von Bedeutung ist. Ziel dieser Dissertationsarbeit war daher, den Einfluss von CEACAM1 auf wesentliche Aspekte der Endothelfunktion in Aorten in situ bzw. in Endothelzellkulturen in vitro zu analysieren.
Es konnte zunächst gezeigt werden, dass CEACAM1-defiziente Endothelzellen im Vergleich zu Wildtyp (WT) Endothelzellen eine rundlichere Zellmorphologie mit meanderförmigen Zellgrenzen und interzellulären Lücken aufweisen. Diese morphologischen Unterschiede stimmen mit Befunden in situ an Aorten von WT und Cc1-/- Mäusen überein.
Weiterhin wurde eine Translokation der endothelialen NO-Synthase (eNOS) von der Zellmembran in den peri-nukleären Bereich bei CEACAM1-Defizienz festgestellt. Die erhobenen Daten bieten zwei mögliche Erklärungen dafür. Einerseits könnte CEACAM1 durch Interaktion mit eNOS als Membrananker fungieren. Daneben wiesen CEACAM1-defiziente Endothelzellen eine erhöhte Expression des Enzyms APT1 auf, welches eNOS depalmitoyliert. Die daraus resultierende, ebenfalls nachgewiesene geringere Palmitoylierung könnte auch zur verminderten Membran-lokalisation von eNOS beitragen.
Zur endothelialen Funktion gehört, die Adhäsion von Blutzellen an die Gefäßwand weitestgehend zu beschränken. CEACAM1-defiziente Endothelzellen zeigten im Vergleich zu WT Endothelzellen eine verstärkte Adhäsivität gegenüber murinen und humanen Monozyten. Ähnliche Unterschiede wurden für Aortenexplantate aus WT und Cc1-/- Mäusen festgestellt. Dies ist einerseits mit einer verstärkten Expression des Zelladhäsionsmoleküls ICAM-1 bei CEACAM1-Defizienz erklärbar. Darüber hinaus vermittelt die Glykokalyx anti-adhäsive Eigenschaften. Aus Vorbefunden war bekannt, dass die endotheliale Glykokalyx in der Aorta von Cc1-/- Mäuse reduziert ist. Im Rahmen dieser Arbeit konnte dies auf eine verstärkte Expression der Glykokalyx-degradierenden Enzyme MMP9, Chondroitinase sowie Hyaluronidase-2 in Cc1-/- Endothelzellen zurückgeführt werden.
Eine erhöhte Permeabilität stellt einen Indikator für ein dysfunktionales Endothel, eines der initialen Schritte in der Pathogenese der Arteriosklerose, dar. Zur Analyse der aortalen Permeabilität wurde ein modifizierter Miles-Assay etabliert. Unter Verwendung etablierter muriner Arteriosklerosemodelle konnte gezeigt werden, dass dieser Assay eine Störung der vaskulären Permeabilität bereits vor Auftreten makroskopischer Veränderungen zuverlässig detektiert.
Im Rahmen der folgenden Analysen an WT und Cc1-/- Mäusen zeigte sich ein altersabhängiger Effekt von CEACAM1 auf die Gefäßpermeabilität: Aorten von 3 Monate alten Cc1-/- Mäuse wiesen eine im Vergleich zum WT erhöhte Gefäßpermeabilität auf, welche wahrscheinlich Folge einer verzögerten Gefäßreifung ist. Im Alter von 9 Monaten zeigte sich dagegen ein entgegengesetztes Bild. Dies wurde auf eine verstärkte Expression des die Barriere schädigenden Inflammationsmediators TNF-α in 9 Monate alten WT Mäusen zurückgeführt.
Außerdem modulierte CEACAM1 die TNF-α-vermittelte Lockerung der endothelialen Barriere, indem es die Phosphorylierung von Adherens Junction Proteinen beeinflusste. Basal stabilisierte CEACAM1 die endotheliale Barriere durch Hemmung der Phosphorylierung von Caveolin-1, welches Adherens Junctions destabilisiert. Unter Einfluss von TNF-α war CEACAM1 verstärkt im Bereich von Adherens Junctions lokalisiert und rekrutierte dort Src-Kinase. Src-Kinase wiederum destabilisierte Adherens Junctions durch Phosphorylierung von β-Catenin, was in verstärkter Gefäßpermeabilität resultierte. Dagegen führte TNF-α in CEACAM1-defizienten Endothelzellen zu einer Dephosphorylierung von Caveolin-1 und β-Catenin, wodurch Adherens Junctions und damit die endotheliale Barriere stabilisiert wurden. Diese CEACAM1-abhängige differenzielle Regulation der Stabilität von Adherens Junctions unter TNF-α trägt wahrscheinlich maßgeblich zu den Unterschieden der vaskulären Permeabilität in 3 bzw. 9 Monate alten WT und Cc1-/- Mäusen bei.
Zusammenfassend konnte im Rahmen dieser Arbeit nachgewiesen werden, dass CEACAM1 zentrale Funktionen des Endothels und hierüber die Homöostase reifer Gefäße beeinflusst. Da eine Expression von CEACAM1 auch in arteriosklerotischen Plaques nachgewiesen werden konnte, soll in weiteren Untersuchungen auch der Beitrag von CEACAM1 zur arteriosklerotischen Plaquebildung analysiert werden.
Frizzled (FZD) are highly conserved receptors that belong to class F of the G protein-coupled receptor (GPCR) superfamily. They are involved in a great variety of processes during embryonic development, organogenesis, and adult tissue homeostasis. In particular, FZD5 is an important therapeutic target due to its involvement in several pathologies, such as tumorigenesis. Nevertheless, little is known regarding the activation of FZD receptors and the signal initiation, and their GPCR nature has been debated. In order to investigate the activation mechanism of these receptors, FRET (Förster Resonance Energy Transfer)-based biosensors for FZD5 have been developed and characterized. A cyan fluorescent protein (CFP) was fused to the C-terminus of the receptor and the specific FlAsH-binding sequence (CCPGCC) was inserted within the 2nd or the 3rd intracellular loop. Single-cell FRET experiments performed using one of these sensors, V5-mFZD5-FlAsH436-CFP, reported structural rearrangements in FZD5 upon stimulation with the endogenous ligand WNT-5A. These movements are similar to those observed in other GPCRs using the same technique, which suggests an activation mechanism for FZD reminiscent of GPCRs. Furthermore, stimulation of the FZD5 FRET-based sensor with various recombinant WNT proteins in a microplate FRET reader allowed to obtain concentration-response curves for several ligands, being possible to distinguish between full and partial agonists. This technology allowed to address the selectivity between WNTs and FZD5 using a full-length receptor in living cells. In addition, G protein FRET-based sensors revealed that WNT-5A specifically induced Gαq activation mediated by FZD5, but not Gαi activation. Other WNT proteins were also able to induce Gαq activation, but with lower efficacy than WNT-5A. In addition, a dual DAG/calcium sensor further showed that WNT-5A stimulation led to the activation of the Gαq-dependent signaling pathway mediated by FZD5, which outcome was the activation of Protein Kinase C (PKC) and the release of intracellular calcium. Altogether, these data provide evidence that the activation process of FZD5 resembles the general characteristics of class A and B GPCR activation, and this receptor also mediates the activation of the heterotrimeric Gαq protein and its downstream signaling pathway. In addition, the FZD5 receptor FRET-based sensor provides a valuable tool to characterize the pharmacological properties of WNTs and other potential ligands for this receptor.