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- Institut für Psychologie (37)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
- DFG Forschungsgruppe 2757 / Lokale Selbstregelungen im Kontext schwacher Staatlichkeit in Antike und Moderne (LoSAM) (2)
- Siemens AG (2)
- Agricultural Center, BASF SE, 67117 Limburgerhof, Germany (1)
- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (1)
- Bayer AG, Research & Development, Pharmaceuticals, Investigational Toxicology (1)
- Betriebsärztlicher Dienst der Universität Würzburg (1)
- Center of Excellence for Science and Technology - Integration of Mediterranean region (STIM), Faculty of Science, University of Split, Poljička cesta 35, 2100 Split, Croatia (1)
- Comprehensive Cancer Center Mainfranken (1)
- Core Unit Systemmedizin (1)
- Departamento de Química, Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid, 28049 Madrid, Spain (1)
2,2′-Bipyridyl is shown to spontaneously abstract a borylene fragment (R–B:) from various hypovalent boron compounds. This process is a redox reaction in which the bipyridine is reduced and becomes a dianionic substituent bound to boron through its two nitrogen atoms. Various transition metal–borylene complexes and diboranes, as a well as a diborene, take part in this reaction. In the latter case, our results show an intriguing example of the homolytic cleavage of a B═B double bond.
Das Ziel der vorliegenden Arbeit war die Mikrokernbildung in Mundschleimhautzellen von 35 Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren während einer sechswöchigen Radio-/Radiochemotherapie und sechs Wochen danach darzustellen. Die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit zeigten, dass Patienten mit Kopf-Hals-Tumoren im Vergleich zu gesunden Probanden erhöhte Mikrokernraten aufwiesen. Ebenfalls konnte gezeigt werden, dass es zu einer vermehrten Bildung von Mikrokernen während einer sechswöchigen Radio-/Radiochemotherapie kam. Nach Therapiebeendigung sanken die Werte nach drei bis sechs Wochen und lagen unter dem Ausgangswert, in dem Bereich von spontan entstehenden Mikrokernen. In Bezug auf die Tumorgröße konnte nur in der zweiten Woche ein signifikanter Unterschied in der Mikrokernrate zwischen T1- und T4-Stadium beobachtet werden. Es konnte keine Korrelation zwischen einer zusätzlich verabreichten Chemotherapie, Grading des Tumors, Alter sowie Geschlecht der Patienten und einem Anstieg der Mikrokernrate festgestellt werden.
Es wurde anhand von 500 OPGs aus der kieferorthopädischen Abteilung des Universitätsklinikums Würzburg eine dentale Altersbestimmung mit Hilfe des London Atlas of Dental Development, der Methode nach Demirjian sowie ihrer Modifikation nach Willems durchgeführt. Ziel war es herauszufinden, ob zuverlässig vom dentalen auf das chronologische Alter geschlossen werden kann.
Die Methode nach Willems (M= -0,33J, SD=1,06J) ist der Methode nach Demirjian (M=-0,08J SD= 1,27J) und dem London Atlas (M=0,34J SD=1,09J) überlegen und kann auf die deutsche Population angewendet werden.
Nanoelectronics is an essential technology for down-scaling beyond the limit of silicon-based electronics. Single-Wall Carbon Nanotubes (SWNT) are semiconducting components that exhibit a large variety of properties that make them usable for sensing, telecommunication, or computational tasks. Due to their high surface to volume ratio, carbon nanotubes are strongly affected by molecular adsorptions, and almost all properties depend on surface adsorption. SWNT with smaller diameters (0.7-0.9nm) show a stronger sensitivity to surface effects. An optimized synthesis route was developed to produce these nanotubes directly. They were produced with a clean surface, high quality, and large lengths of 2 μ m. The results complement previous studies on larger diameters (0.9-1.4nm). They allow performing statistically significant assumptions for a perfect nanotube, which is selected from a subset of nanotubes with good emission intensity, and high mechanical durability. The adsorption of molecules on the surface of carbon nanotubes influences the motion and binding strength of chargeseparated states in this system. To gain insight into the adsorption processes on the surface with a minimum of concurrent overlapping effects, a microscopic setup, and a measurement technique were developed. The system was estimated to exhibit excellent properties like long exciton diffusion lengths (>350nm), and big exciton sizes (8.5(5)nm), which was substantiated by a simulation. We studied the adsorption processes at the surface of Single-Wall Carbon Nanotubes for molecules in the gas phase, solvent molecules, and surfactant molecules. The experiments were all carried out on suspended individualized carbon nanotubes on a silicon wafer substrate. The experiments in the gas-phase showed that the excitonic emission energy and intensity experiences a rapid blue shift during observation. This shift was associated with the spontaneous desorption of large clusters of gaseous molecules caused by laser heat up. The measurement of this desorption was essential for creating a reference to an initially clean surface and allows us to perform a comparison with previous measurements on this topic. Furthermore, the adsorption of hydrogen on the nanotube surface at high temperatures was investigated. It was found that a new emission mode arises slightly red-shifted to the excitonic emission in these systems. The new signal is almost equally strong as the main excitonic peak and was associated with the brightening of dark excitons at sp3-defects through a K-phonon assisted pathway. The finding is useful for the direct synthesis of spintronic devices as these systems are known to act as single-photon emitters. The suspended nanotubes were further studied to estimate the effect of solvent adsorption on the excitonic states during nanotube dispersion for each nanotube individually. A significant quantum yield loss is observable for hexane and acetonitrile, while the emission intensity was found to be the strongest in toluene. The reference to a clean surface allowed us to estimate the exact influence of the dielectric environment of adsorbing solvents on the excitonic emission energy. Solvent adsorption was found to lead to an energy shift that is almost twice as high as suggested in previous studies. The amount of this energy shift, however, was comparably similar for all solvents, which suggests that the influence of the distinct dielectric constant in the outer environment less significantly influences the energy shift than previously thought. An interesting phenomenon was found when using acetonitrile as a solvent, which leads to greatly enhanced emission properties. The emission is more than twice as high as in the same air-suspended nanotubes, which suggests a process that depends on the laser intensity. In this study, it was reasonably explained how an energy down-conversion is possible through the coupling of the excitonic states with solvent vibrations. The strength of this coupling, however, also suggests adsorptions to the inside of the tubular nanotube structure leading to a coupled vibration of linear acetonitrile molecules that are adsorbed to the inner surface. The findings are important for the field of nanofluidics and provide an excellent system for efficient energy down-conversion in the transmission window of biological tissue. Having separated the pure effect of solvent adsorption allowed us to study the undisturbed molecular adsorption of polymers in these systems. The addition of polyfluorene polymer leads to a slow but stepwise intensity increase. The intensity increase is overlapping with a concurrent process that leads to an intensity decrease. Unfortunately, observing the stepwise process has a low spacial resolution of only 100-250nm, which is in the range of the exciton diffusion length in these systems and hinders detailed analysis. The two competing and overlapping processes processes are considered to originate from slow π-stacking and fast side-chain binding. Insights into this process are essential for selecting suitably formed polymers. However, the findings also emphasize the importance of solvent selection during nanotube dispersion since solvent effects were proven to be far more critical on the quantum yield in these systems. These measurements can shed light on the ongoing debate on polymers adsorption during nanotube individualization and allow us to direct the discussion more towards the selection of suitable solvents. This work provides fundamental insights into the adsorption of various molecules on the surface of individually observed suspended Single-Wall Carbon Nanotubes. It allows observing the adsorption of individual molecules below the optical limit in the solid, liquid, and gas phases. Nanotubes are able to act as sensing material for detecting changes in their direct surrounding. These fundamental findings are also crucial for increasing the quantum yield of solvent-dispersed nanotubes. They can provide better light-harvesting systems for microscopy in biological tissue and set the base for a more efficient telecommunication infrastructure with nano-scale spintronics devices and lasing components. The newly discovered solvent alignment in the nanotube surrounding can potentially also be used for supercapacitors that are needed for caching the calculation results in computational devices that use polymer wrapped nanotubes as transistors. Although fundamental, these studies develop a strategy to enlighten this room that is barely only visible at the bottom of the nano-scale.
Deterioration of gait and alterations of physiological gait initiation contribute significantly to the burden of disease in Parkinson's disease. This paper systematically investigates disease-specific alterations during the postural phases of gait initiation and demonstrates the influence of dopaminergic networks by assessing levodopa mediated improvements in motor performance and correlation of motor behavior with loss of striatal and cortical dopaminergic neurons. Particular attention is given to known confounders such as initial stance and anthropometrics.
Tumorzellen, Stromazellen, Extrazellulärmatrix (EZM) und lösliche Faktoren in der Tumormikroumgebung beeinflussen und verstärken sich gegenseitig in der Ausbildung eines malignen Phänotyps. Sowohl die fibrotische EZM als auch eine kleine Subpopulation von pluripotenten Tumorstammzellen sind bekanntermaßen für die Steigerung der Tumoraggressivität verantwortlich. Inwiefern diese beiden unabhängigen Faktoren im Kontext von Brustkrebs miteinander in Beziehung stehen, ist jedoch bis heute unklar.
Um untersuchen zu können, welchen Beitrag Tumorzellen, Stromazellen, EZM und lösliche Faktoren einzeln und im Zusammenspiel zur Malignität eines Tumors leisten, ist die Entwicklung geeigneter in-vitro-Modelle unabdingbar. Daher war es das Ziel dieser Arbeit, ein 3D-Mikrotumormodell zu generieren, in dem eine Analyse dieser genannten Faktoren stattfinden könnte. An diesem Modell wurden darüber hinaus erste Untersuchungen von im Tumorkontext bekannten EZM-Proteinen durchgeführt. Um die dreidimensionale Anordnung von Tumorzellen und ihrer Gewebeumgebung adäquat wiedergeben zu können, beinhalteten die 3D-Tumorsphäroide sowohl Brustkrebszellen (MDA-MB-231) als auch Stromazellen (hASCs).
Die EZM als wichtiger Bestandteil der (Tumor-) Mikroumgebung sollte übersichtshalber durch Hämatoxylin-Eosin-Färbung und detaillierter durch immunhistochemische Analyse nach zwei verschiedenen Kulturzeitpunkten charakterisiert werden, um EZM-Veränderungen im zeitlichen Verlauf darzustellen. Im Fokus der Analyse standen die beiden wichtigsten profibrotischen EZM-Proteine Fibronektin und Kollagen I, die maßgeblich an der Pathogenese von Brustkrebs beteiligt sind. Zudem wurde das Vorkommen des Myofibroblastenmarkers α-SMA untersucht.
An den Sphäroiden einer Kontrollgruppe, die lediglich hASCs beinhaltete, sollte vergleichend eine Analyse der genannten EZM-Proteine sowie α-SMA durchgeführt werden. Um schließlich den Einfluss der von Tumorzellen sezernierten löslichen Faktoren in der Tumormikroumgebung herauszustellen, wurden Sphäroide aus hASCs in tumorkonditioniertem Medium gezüchtet und darin ebenfalls Matrixproteine und α-SMA untersucht.
Abschließend erfolgte eine Korrelation der EZM-Analyse mit dem Vorhandensein von Tumorstammzellen in den 3D-Tumorsphäroiden. Dafür wurden die Tumorstammzellen mithilfe eines GFP-basierten Reporters für den Stammzellmarker NANOG (NANOG-GFP-Reporterzelllinie) in mikroskopischen Aufnahmen der 3D-Tumorsphäroide nachgewiesen und im Kontext mit der EZM lokalisiert.
Modern agriculture is the basis of human existence, a blessing, but also a curse. It provides nourishment and well-being to the ever-growing human population, yet destroys biodiversity-mediated processes that underpin productivity: ecosystem services such as water filtration, pollination and biological pest control. Ecological intensification is a promising alternative to conventional farming, and aims to sustain yield and ecosystem health by actively managing biodiversity and essential ecosystem services. Here, I investigate opportunities and obstacles for ecological intensification. My research focuses on 1) the relative importance of soil, management and landscape variables for biodiversity and wheat yield (Chapter II); 2) the influence of multi-scale landscape-level crop diversity on biological pest control in wheat (Chapter III) and 3) on overall and functional bird diversity (Chapter IV). I conclude 4) by introducing a guide that helps scientists to increase research impact by acknowledging the role of stakeholder engagement for the successful implementation of ecological intensification (Chapter V).
Ecological intensification relies on the identification of natural pathways that are able to sustain current yields. Here, we crossed an observational field study of arthropod pests and natural enemies in 28 real-life wheat systems with an orthogonal on-field insecticide-fertilizer experiment. Using path analysis, we quantified the effect of 34 factors (soil characteristics, recent and historic crop management, landscape heterogeneity) that directly or indirectly (via predator-prey interactions) contribute to winter wheat yield. Reduced soil preparation and high crop rotation diversity enhanced crop productivity independent of external agrochemical inputs. Concurrently, biological control by arthropod natural enemies could be restored by decreasing average field sizes on the landscape scale, extending crop rotations and reducing soil disturbance. Furthermore, reductions in agrochemical inputs decreased pest abundances, thereby facilitating yield quality.
Landscape-level crop diversity is a promising tool for ecological intensification. However, biodiversity enhancement via diversification measures does not always translate into agricultural benefits due to antagonistic species interactions (intraguild predation). Additionally, positive effects of crop diversity on biological control may be masked by inappropriate study scales or correlations with other landscape variables (e.g. seminatural habitat). Therefore, the multiscale and context-dependent impact of crop diversity on biodiversity and ecosystem services is ambiguous. In 18 winter wheat fields along a crop diversity gradient, insect- and bird-mediated pest control was assessed using a natural enemy exclusion experiment with cereal grain aphids. Although birds did not influence the strength of insect-mediated pest control, crop diversity (rather than seminatural habitat cover) enhanced aphid regulation by up to 33%, particularly on small spatial scales. Crop diversification, an important Greening measure in the European Common Agricultural Policy, can improve biological control, and could lower dependence on insecticides, if the functional identity of crops is taken into account. Simple measures such as ‘effective number of crop types’ help in science communication.
Although avian pest control did not respond to landscape-level crop diversity, birds may still benefit from increased crop resources in the landscape, depending on their functional grouping (feeding guild, conservation status, habitat preference, nesting behaviour). Observational studies of bird functional diversity on 14 wheat study fields showed that non-crop landscape heterogeneity rather than crop diversity played a key role in determining the richness of all birds. Insect-feeding, non-farmland and non-threatened birds increased across multiple spatial scales (up to 3000 m). Only crop-nesting farmland birds declined in heterogeneous landscapes. Thus, crop diversification may be less suitable for conserving avian diversity, but abundant species benefit from overall habitat heterogeneity. Specialist farmland birds may require more targeted management approaches.
Identifying ecological pathways that favour biodiversity and ecosystem services provides opportunities for ecological intensification that increase the likelihood of balancing conservation and productivity goals. However, change towards a more sustainable agriculture will be slow to come if research findings are not implemented on a global scale. During dissemination activities within the EU project Liberation, I gathered information on the advantages and shortcomings of ecological intensification and its implementation. Here, I introduce a guide (‘TREE’) aimed at scientists that want to increase the impact of their research. TREE emphasizes the need to engage with stakeholders throughout the planning and research process, and actively seek and promote science dissemination and knowledge implementation. This idea requires scientists to leave their comfort zone and consider socioeconomic, practical and legal aspects often ignored in classical research.
Ecological intensification is a valuable instrument for sustainable agriculture. Here, I identified new pathways that facilitate ecological intensification. Soil quality, disturbance levels and spatial or temporal crop diversification showed strong positive correlations with natural enemies, biological pest control and yield, thereby lowering the dependence on agrochemical inputs. Differences between functional groups caused opposing, scale-specific responses to landscape variables. Opposed to our predictions, birds did not disturb insect-mediated pest control in our study system, nor did avian richness relate to landscape-level crop diversity. However, dominant functional bird groups increased with non-crop landscape heterogeneity. These findings highlight the value of combining different on-field and landscape approaches to ecological intensification. Concurrently, the success of ecological intensification can be increased by involving stakeholders throughout the research process. This increases the quality of science and reduces the chance of experiencing unscalable obstacles to implementation.
Deubiquitinases are regulators of the ubiquitin proteasome system that counteract the ubiquitination cascade by removing ubiquitin from substrates and cleaving ubiquitin chains. Due to their involvment in various important pathways, they are associated with several diseases and may thus present promising drug targets. The two related ubiquitin specific proteases USP25 and USP28 share a highly conserved amino acid sequence but perform distinct biological functions. USP28 plays roles in cell cycle regulation and was also linked to several types of cancer. It adopts oncogenic functions by rescuing the oncoproteins MYC and JUN from proteasomal degradation, which is induced by the E3-ligase SCF (FBW7). Opposingly, USP28 also regulates the stability of the tumor suppressor FBW7 itself. USP25 contributes to a balanced innate immune system by stabilizing TRAF3 and TRAF6 and lately was found to promote Wnt-signaling by deubiquitinating TNKS.
Due to the high level of identity of both proteases, a recent attempt to inhibit USP28 led to cross reactivity against USP25. In our study, we characterized both USP25 and USP28 structurally and functionally using x-ray crystallography, biochemical as well as biophysical approaches to determine similarities and differences that can be exploited for the development of specific inhibitors.
The crystal structure of the USP28 catalytic domain revealed a cherry-couple like dimer that mediates self-association by an inserted helical subdomain, the USP25/28 catalytic domain inserted domain (UCID). In USP25, the UCID leads to formation of a tetramer composed of two interlinked USP28-like dimers. Structural and functional analysis revealed that the dimeric USP28 is active, whereas the tetrameric USP25 is auto inhibited. Disruption of the tetramer by a cancer-associated mutation or a deletion-variant activates USP25 through dimer formation in in vitro assays and leads to an increased stability of TNKS in cell studies. Furthermore, in vitro data showed that neither ubiquitin nor substrate binding led to the activation of the USP25 tetramer construct. With the structure of the C-terminal domain of USP25, we determined the last unknown region in the enzyme as a separately folded domain that mediates substrate interactions.
Combined the structures of the USP25 and USP28 catalytic domains and the functional characterization of both enzymes provide novel insights into the regulation of USPs by oligomerization. Furthermore, we identified individual features of each protease that might be explored for the development of specific small molecule inhibitors.
Das zentrale Paradigma der Systembiologie zielt auf ein möglichst umfassendes Ver-ständnis der komplexen Zusammenhänge biologischer Systeme. Die in dieser Arbeit angewandten Methoden folgen diesem Grundsatz.
Am Beispiel von drei auf Basis von Datenbanken und aktueller Literatur rekonstruier-ten Netzwerkmodellen konnte in der hier vorliegenden Arbeit die Gültigkeit analyti-scher und prädiktiver Algorithmen nachgewiesen werden, die in Form der Analy-sesoftware Jimena angewandt wurden. Die daraus resultierenden Ergebnisse sowohl für die Berechnung von stabilen Systemzuständen, der dynamischen Simulation, als auch der Identifikation zentraler Kontrollknoten konnten experimentell validiert wer-den. Die Ergebnisse wurden in einem iterativen Prozess verwendet werden um das entsprechende Netzwerkmodell zu optimieren.
Beim Vergleich des Verhaltens des semiquantitativ ausgewerteten regulatorischen Netzwerks zur Kontrolle der Differenzierung humaner mesenchymaler Stammzellen in Chondrozyten (Knorpelbildung), Osteoblasten (Knochenbildung) und Adipozyten (Fett-zellbildung) konnten 12 wichtige Faktoren (darunter: RUNX2, OSX/SP7, SOX9, TP53) mit Hilfe der Berechnung der Bedeutung (Kontrollzentralität der Netzwerkknoten identifi-ziert werden). Der Abgleich des simulierten Verhaltens dieses Netzwerkes ergab eine Übereinstimmung mit experimentellen Daten von 47,2%, bei einem widersprüchlichen Verhalten von ca. 25%, dass unter anderem durch die temporäre Natur experimentel-ler Messungen im Vergleich zu den terminalen Bedingungen des Berechnung der stabilen Systemzustände erklärt werden kann.
Bei der Analyse des Netzwerkmodells der menschlichen Immunantwort auf eine Infek-tion durch A. fumigatus konnten vier Hauptregulatoren identifiziert werden (A. fumi-gatus, Blutplättchen, hier Platelets genannt, und TNF), die im Zusammenspiel mit wei-teren Faktoren mit hohen Zentralitätswerten (CCL5, IL1, IL6, Dectin-1, TLR2 und TLR4) fähig sind das gesamte Netzwerkverhalten zu beeinflussen. Es konnte gezeigt werden, dass sich das Aktivitätsverhalten von IL6 in Reaktion auf A. fumigatus und die regulato-rische Wirkung von Blutplättchen mit den entsprechenden experimentellen Resultaten deckt.
Die Simulation, sowie die Berechnung der stabilen Systemzustände der Immunantwort von A. thaliana auf eine Infektion durch Pseudomonas syringae konnte zeigen, dass die in silico Ergebnisse mit den experimentellen Ergebnissen übereinstimmen. Zusätzlich konnten mit Hilfe der Analyse der Zentralitätswerte des Netzwerkmodells fünf Master-regulatoren identifiziert werden: TGA Transkriptionsfaktor, Jasmonsäure, Ent-Kaurenoate-Oxidase, Ent-kaurene-Synthase und Aspartat-Semialdehyd-Dehydrogenase.
Während die ersteren beiden bereits lange als wichtige Regulatoren für die Gib-berellin-Synthese bekannt sind, ist die immunregulatorische Funktion von Aspartat-Semialdehyd-Dehydrogenase bisher weitgehend unbekannt.
Gastrointestinal infections account for high morbidity and mortality in humans every year across the globe. The increasing emergence of antibiotic resistance among the gastrointestinal pathogens and the induction of virulence factors by antibiotics makes it highly risky to only depend on antibiotic therapy for intestinal infections. Most of these infections are associated with an imbalance in the gut microbial population whereas the restoration of the balance with probiotic supplements can result in an improvement of the health condition. Probiotics are therefore considered as successful support in the treatment of gastrointestinal infections.
E. coli Nissle 1917 (EcN) is the active component of the probiotic medication Mutaflor® and has been used in the treatment of various gastrointestinal disorders for more than 100 years. Several studies have reported antagonistic effects of EcN against enterohemorrhagic E. coli (EHEC) in vitro and in vivo. However, detailed investigations on the probiotic mechanisms and safety aspects of EcN are a pre-requisite, for administering EcN to treat EHEC infected patients or to use EcN as a prophylactic for the patient’s close contacts.
In this regard, the first part of the study aimed to understand the nature and behaviour of EcN in the presence of pathogenic or non-pathogenic E. coli strains. Transcriptomic analysis was deployed to this end. We investigated the changes in EcN’s transcriptome after different time points of coculture with the EHEC strain EDL933 or the K-12 strain MG1655. The transcriptome data reported a strain-specific response in EcN at all the investigated time points (3 h, 5 h, 7 h and 8 h) of coincubation. The alterations in gene regulation of EcN were highly pronounced in initial timepoints (3 h and 5 h) of coincubation with EDL933, which gradually decreased over time. In the presence of MG1655, the alterations were strongly differentially regulated only at later time points (7 h and 8 h). The unique transcriptional response of EcN towards two different E. coli strains, that are genetically more than 98 % identical, was startling.
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More importantly, this can be considered as a beneficial trait of EcN over a chemical-pharmaceutical preparation like an antibiotic that might act identically on all target cells.
Bacteriophages are one of the most abundant members of gut microbiota. On the one hand, the infection of a probiotic strain by a lysogenic phage could transfer genetic material coding for pathogenic factors or antibiotic resistance into an otherwise beneficial probiotic bacterium and thereby converting it into a virulent pathogenic bacterium. On the other hand, infection by a lytic phage could result in bacterial lysis and prevent the bacterium from exerting its probiotic effect. Thus, in order to successfully establish and colonise the gut, it is crucial for any probiotic to be resistant against phage infections. To address this, in the second part of the study, we investigated the phage resistance of EcN towards the lysogenic lambda and the lytic T4 phage.
EcN showed complete resistance against tested phages and was also able to inactivate these phages upon coincubation. In the case of lambda phages, the resistance was attributed to the presence of a lambdoid prophage (prophage 3) in the genome of EcN. In addition, the overexpression of one of the early genes of EcN’s prophage 3 (i.e. phage repressor gene pr) in the phage sensitive MG1655 conferred partial protection against lambda phage infection. Moreover, the inactivation was mediated by binding of lambda phages to its receptor LamB. Experiments with lytic T4 phages revealed that the EcN’s K5 polysaccharide capsule was crucial for its T4 phage resistance, while its lipopolysaccharide (LPS) inactivated the T4 phages. Apart from protecting itself, EcN displayed even a protective role for the tested K-12 strains, by interfering with the lysogeny and lysis by these phages.
In summary, this work highlights two novel positive traits of the probiotic strain EcN: i) the strain-specific response that was evident from the global transcriptome analysis of EcN when incubated with other E. coli strains, and ii) lytic and lysogenic phage resistance. Both these traits are additional safety aspects for a well-characterised probiotic strain and encourage its application in therapeutics.
Das Nebennierenrindenkarzinom (Adrenocortical Cancer, ACC) ist eine seltene Erkrankung mit schlechter Prognose vor allem in fortgeschrittenen Tumorstadien. Diese Studie untersucht ein großes Kollektiv (n=114) an Patienten mit fortgeschrittenem ACC, die mit einer Gemcitabin (Gem)-basierten Therapie behandelt wurden. Hier zeigte sich eine moderate Wirksamkeit mit einem „clinical benefit“ (definiert als ein progressionsfreies Überleben von vier oder mehr Monaten) bei 18% der Patienten und einer guten Verträglichkeit (schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei 11% der Patienten).
Als mögliche prädiktiver Marker für die Gem-Wirksamkeit und prognostische Marker für das Gesamt-Überleben wurden die große Untereinheit M1 der Ribonukleotidreduktase (RRM1) und der Transmembrantransporter human Equilibrative Nucleosie Transporter 1
(hENT1) untersucht. Keiner der Marker hatte einen prädiktiven Vorhersagewert auf das Ansprechen auf die Gem-basierte Therapie oder das progressionsfreie Überleben nach Beginn der Gem-basierten Therapie.
Für die Untersuchung des prognostischen Werts wurden weitere Gewebe untersucht (hENT1 und RRM1 mRNA: 30 ACC, 20 adrenokortikale Adenome
(ACA) and 21 normale Nebennieren (nNN), Gewebe für
hENT1-Proteinuntersuchung: 303 ACC von 262 Pateinten, 51 ACA, 18 nNN, für RRM1-Proteinuntersuchung: 279 ACC von 238 Patienten, 45 ACA, 12nNN).
Es fand sich signifikant weniger hENT1-mRNA und häufiger eine negative hENT1-Protein-Membranfärbung (hENT1m) in ACCs als in ACAs und nNN und tendenziell häufiger negatives hENT1m in Metastasen im Vergleich zu Primärtumoren und Rezidiven. Patienten mit negativem hENT1m hatten ein kürzeres krankheitsspezifisches Überleben und progressionsfreies Überleben unabhängig von der Therapie als Patienten mit positivem hENT1m. Die RRM1-Expression korrelierte nicht mit den Überlebenszeiten unabhängig von der Therapie.
Zusammenfassend zeigt eine Gem-basierte Therapie bei Patienten mit fortgeschrittenem ACC eine moderate Wirksamkeit und einer guten Verträglichkeit. Weder hENT1 noch RRM1 eignen sich als prädiktive Markert für die Wirksamkeit einer Gem-basierten Therapie. hENT1 könnte ein möglicher prognostischer Marker für das ACC sein.
Patienten mit Migrationshintergrund in einem Bezirkskrankenhaus – eine klinische Querschnittsanalyse
(2020)
Deutschland ist im europäischen Vergleich ein Hauptzielland von Migration. Migration kann eine bestimmte psychosoziale Vulnerabilität mit sich bringen. Der Zusammenhang zwischen der psychischen Gesundheit von Patienten mit Migrationshintergrund und den Faktoren, die diese beeinflussen ist sehr komplex und vielseitig. Ziel der vorliegenden Querschnittsanalyse ist es zu einem besseren Verständnis der Risikofaktoren für die psychiatrischen Erkrankungen von Patienten mit Migrationshintergrund und den Erfolg der stationären psychiatrischen Behandlung beizutragen. Dafür wurde zum einen die psychische Gesundheit von Migranten und Asylanten, die sich in stationär psychiatrischer Behandlung in einem Bezirkskrankenhaus befanden, untersucht und mit der psychischen Gesundheit von Nichtmigranten verglichen. Zum anderen wurden Menschen mit Migrationshintergrund, die sich in stationär psychiatrischer Behandlung befanden, hinsichtlich ihrer Herkunftsländer und ihrer Lebensumstände charakterisiert sowie Daten hinsichtlich ihrer Integration, das Krankheitsempfinden und die Erwartungen an die Therapie erfasst. Außerdem wurde der stationäre Aufenthalt reflektiert.
Der Nutzen von Therapeutischem Drug Monitoring (TDM) bei der Behandlung von HIV-infizierten Kindern in Ländern mit geringen finanziellen Ressourcen ist bisher nicht gründlich erforscht worden. Pharmakokinetische Studien antiretroviraler Medikamente haben bei Kindern eine hohe intra- und interpersonale Varianz gezeigt. Dies könnte den kontinuierlichen Prozessen von Reifung, Wachstum und Körperzusammensetzung geschuldet sein. Deswegen könnte TDM zu einer sichereren und erfolgreicheren Behandlung von HIV bei Kindern in Südafrika beitragen.
Diese Untersuchung einer pädiatrischen HIV-Kohorte zeigte, dass 73,5 % der Patienten innerhalb des empfohlenen therapeutischen Bereichs ihrer Medikamentenkonzentration waren.
Aufgrund einer hohen interpersonalen Varianz antiretroviraler Medikamentenkonzentrationen, eine großen Zahl an Komedikationen mit Interaktionspotential, das Risiko für Non-Adhärenz und Zeichen möglicher Arzneimittelnebenwirkungen, kann TDM die Effizienz und Sicherheit der antiretroviralen Kombinationstherapie von Kindern und Jugendlichen mit HIV verbessern.
Die vorliegende Studie sollte die Erwartungshaltung, Akzeptanz sowie die physische und psychische Durchführbarkeit hinsichtlich einer Übergewichts-Simulation bei Kindern und Jugendlichen überprüfen. Die Teilnahme an der Simulation ermöglichte es den Proband*innen, typische Alltagsprobleme adipöser Menschen realitätsnah zu erfahren.
Insgesamt 58 Schülerinnen und Schüler im Alter von 13 bis 16 Jahren nahmen an dem Projekt teil und durchliefen die Übergewichts-Simulation.
Die Ergebnisse zeigten eine positive Erwartungshaltung gegenüber der Simulation. Zudem wurde verdeutlicht, dass der Kurs von der überwiegenden Mehrheit als positiv empfunden und somit akzeptiert wurde. Auch zeigte sich, dass die Übungen physisch und psychisch gut durchführbar waren.
Proliferationsverhalten epithelialer Tumorzellen in Gegenwart von humanen mesenchymalen Stammzellen
(2020)
Die Stammzellforschung spielt eine zentrale Rolle in der Optimierung der zielgerichteten und selektiven Tumortherapie durch den angenommenen Tumortropismus von mesenchymalen Stammzellen. Bisher konnten keine eindeutigen Verhaltensmuster mesenchymaler Stammzellen in Gegenwart von Tumorzellen verzeichnet werden. Es gibt sowohl proliferationsfördernde als auch -hemmende Einflüsse. Mögliche Gründe für diese divergierenden Ergebnisse in Bezug auf die Tumorproliferation, im Speziellen auf die Kopf-Hals-Tumorzelllinie FaD, aufzudecken, war das Ziel dieser Arbeit.
Die Schistosomiasis ist nach wie vor eine der häufigsten parasitären Erkrankungen der Welt und verursacht erhebliche gesundheitliche und wirtschaftliche Folgen, insbesondere in ärmeren, ländlichen Regionen. Durch Immunreaktionen auf die im Wirt abgelegten Eier des Parasiten können sich chronische Verlaufsformen manifestieren. Dabei kann es zu irreversiblen Schäden kommen. Um dies zu verhindern sind eine frühe und sichere Diagnose sowie eine Behandlung mit Praziquantel (PZQ) unabdingbar. Zudem spielt der zuverlässige Nachweis der Schistosomiasis eine Schlüsselrolle bei der Überwachung, Prävention und Kontrolle der Erkrankung. In epidemiologischen Studien findet am häufigsten die mikroskopische Kato-Katz (KK)-Methode zum Nachweis von Schistosoma mansoni Eiern im Stuhl Anwendung. Dieses Verfahren ist äußerst spezifisch und bietet die Möglichkeit der Quantifizierung, wodurch die Intensität der vorliegenden Infektion bestimmt werden kann. Die Sensitivität der Testmethode ist jedoch nur moderat, insbesondere bei einer niedrigen Infektionsintensität. Zudem kann eine Infektion erst nach der Präpatenzzeit nachgewiesen werden. Der ebenfalls häufig eingesetzte urinbasierte Point-of-Care Circulating Cathodic Antigen (POC-CCA)-Test weist zwar eine höhere Sensitivität aber geringere Spezifität als das KK-Verfahren auf. Als hochsensitive und sehr spezifische Methode zur Diagnose der Schistosomiasis hat sich der Nachweis von Schistosoma-spezifischer DNA mittels Real-Time PCR herausgestellt. Allerdings wird für die Durchführung dieser Technik ein gut ausgestattetes Labor benötigt, das sich in der Regel nicht in unmittelbarer Nähe zum Patienten im Feld befindet. Daher ist es besonders wichtig, über praktikable und schnelle Konservierungsmethoden zu verfügen, die bevor die Extraktion und Amplifikation der DNA stattfindet, einen einfachen Transport und eine einfache Lagerung des Probenmaterials ermöglichen.
Das Ziel des ersten Teils der vorliegenden Arbeit war, die Sensitivität und Spezifität der klassischerweise verwendeten KK-Methode und des POC-CCA-Tests mit der
Real-Time PCR- Methode unter Verwendung von Stuhlproben, Urinproben, Serumproben sowie auf Filterpapier getrocknete Blutproben (dried blood spots – DBSs) zu vergleichen. Zudem wurde die Anwendbarkeit der Real-Time PCR aus Serum- und Urinproben zur Therapiekontrolle überprüft. Die dazu notwendigen Studien wurden alle in der Region Mwanza in Tansania durchgeführt, welche als hochendemisch für S. mansoni gilt. Für die Untersuchungen zur stuhlbasierten Real-Time PCR wurden als Studienteilnehmer Schulkinder gewählt. Aufgrund der erforderlichen Blutabnahme wurden die anderen Teilstudien nur mit erwachsenen Probanden durchgeführt. Unter Verwendung der KK-Methode als Goldstandard erzielten die Real-Time PCR aus Stuhlproben und der POC-CCA-Test sehr hohe Sensitivitäten von 99,5% bzw. 89,7%, jedoch nur geringe Spezifitäten von 29,55% und 22,73%. Die KK-Methode weist bekanntermaßen nur eine geringe bis moderate Sensitivität auf und ist daher nicht gut als Referenz geeignet. Deshalb wurde zusätzlich eine latente Klassenanalyse angewandt, um die tatsächlich Erkrankten zu ermitteln und anhand dieser die diagnostische Güte der verwendeten Tests zu bestimmen. Hier zeigte der POC-CCA-Test die höchste Sensitivität (99,5%) sowie eine Spezifität von 63,4%. Der Real-Time PCR-Test hatte eine Sensitivität von 98,7% und die höchste Spezifität (81,2%). Die Spezifität der KK-Technik betrug 72,8%, die Sensitivität war signifikant niedriger (89,7%) als bei den anderen beiden Methoden. Diese Ergebnisse verdeutlichen, dass der POC-CCA-Schnelltest empfindlicher ist als die KK-Methode und zum Screening von S. mansoni-Infektionen eingesetzt werden kann. Die Stuhl-PCR war zwar ebenfalls hochsensitiv und zeigte unter den drei getesteten Diagnoseverfahren die höchste Spezifität, aber aufgrund der höheren Kosten und der komplizierten Anwendung sollte für epidemiologische Untersuchungen in Hochprävalenzregionen der POC-CCA-Test bevorzugt werden. Bei unklaren Diagnosen kann die Real-Time PCR-Methode als Bestätigungstest Anwendung finden.
In der Teilstudie zur serum- und urinbasierten Real-Time PCR in einer endemischen Region vor und nach der Behandlung mit PZQ wurden folgende Ergebnisse erzielt: Unter Verwendung einer kombinierten Referenz aus den Ergebnissen des parasitologischen KK-Tests und / oder der serumbasierten PCR konnte zu Studienbeginn eine Prävalenz von S. mansoni von 77,1% ermittelt werden. In Bezug auf die Sensitivität zeigte der DNA-Nachweis aus Serum (96,3%) und der POC-CCA-Assay (77,8%) die höchsten Ergebnisse. Die urinbasierte Real-Time PCR zeigte die geringste Empfindlichkeit (33,3%). Durch die Behandlung mit Praziquantel wurde eine signifikante Reduktion der S. mansoni Prävalenz erreicht. Zwanzig Wochen nach Therapie konnte durch die KK-Methode keine, mit dem POC-CCA-Test 33,3% und mit der serumbasierten Real-Time PCR 58,3% Infektionen festgestellt werden. Die Analyse der mittels der serumbasierten PCR bestimmten mittleren Ct-Werte im zeitlichen Verlauf zeigte, dass dieser eine Woche nach der Behandlung signifikant abnahm (von 30,3 auf 28) und 20 Wochen später über den Basiswert (34,9) anstieg. Der Ct-Wert ist umgekehrt proportional zur DNA-Ausgangsmenge, die in die PCR eingesetzt wurde. Dies deutet darauf hin, dass kurz nach der Therapie ein DNA-Anstieg zu verzeichnen war und 20 Wochen später weniger DNA als zu Beginn der Studie nachweisbar war. Dieser DNA-Verlauf lässt verschiedene Interpretationsmöglichkeiten zu. Die Daten zeigen jedoch, dass die serumbasierte Real-Time PCR eine ausgezeichnete diagnostische Genauigkeit aufweist. Da die nachgewiesene DNA jedoch keine Rückschlüsse auf das Parasitenstadium zulässt und es sich hierbei auch um DNA aus im Gewebe verbliebenen Eiern oder Reinfektionen handeln könnte, ist diese Methode in Hochprävalenz- Regionen nicht zur Therapiekontrolle geeignet. Die Verwendung von Urin zum DNA-Nachweis erzielte keine vielversprechenden Ergebnisse. Die Sensitivität der Real-Time PCR aus DBSs war ebenfalls sehr gering (45,4%) und kann ohne weitere ausführliche Testung hinsichtlich Lagertemperatur, Lagerdauer, verschiedener Filterpapierarten und Extraktionsmethoden nicht empfohlen werden.
Zusammenfassend zeigten die Ergebnisse dieser Studien, dass sowohl die stuhl- als auch die serumbasierte Real-Time PCR bei der Erkennung und Bewertung der Infektionsprävalenz, einem wichtigen Aspekt epidemiologischer Studien, deutlich empfindlicher ist als das mikroskopische KK-Verfahren. Aufgrund des hohen Kosten- und Personalaufwandes und der Notwendigkeit eines gut ausgestatteten Labors wird sich diese Methode aber nicht zum Screening in hochendemischen Ländern durchsetzen. Sie kann jedoch einen Mehrwert bei der Diagnose der Schistosomiasis bieten, vor allem bei frühen oder leichten Infektionen. Zudem kann diese hochsensitive und spezifische Methode als Bestätigungstest bei unklaren Diagnosen herangezogen werden.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurden malakologische Untersuchungen zur Identifizierung potenzieller Übertragungsorte für die Schistosomiasis rund um die im Viktoriasee gelegene Insel Ijinga durchgeführt. Diese Analysen fanden innerhalb eines Pilotprojektes zur Eliminierung der Erkrankung auf der Insel Ijinga statt, wobei ein intensiviertes Behandlungsprotokoll, welches die gesamte Inselbevölkerung einschloss, Anwendung fand. Die Kontrolle der Praziquanteleffektivität nach mehreren Behandlungsrunden bringt eine Reihe diagnostischer Herausforderungen mit sich. Hier könnte die Beurteilung der Schistosoma-Infektion in den Zwischenwirtschnecken vor und nach der Therapie als Indikator für den Erfolg der Maßnahme dienen. Zu diesem Zweck erfolgte zunächst eine Baseline-Untersuchung, bei der Schnecken an Uferregionen gesammelt wurden, an denen die Inselbewohner häufigen Wasserkontakt hatten. Die Schnecken wurden anhand morphologischer Merkmale identifiziert und mithilfe der Real-Time PCR-Methode auf Infektionen mit S. mansoni untersucht. Insgesamt wurden 35,4% (279/788) S. mansoni- positive Zwischenwirtschnecken (Biomphalaria) detektiert. Dies verdeutlicht, dass an den meisten Wasserkontaktstellen um die Insel Ijinga ein potentielles Risiko für die Übertragung der Schistosomiasis besteht. Die mithilfe der KK-Methode ermittelte Gesamtprävalenz von S. mansoni in der humanen Bevölkerung betrug 68,9%. Nachdem die Bewohner der Insel viermal mit PZQ behandelt wurden, zeigte sich in der kontinuierlich überwachten Sentinelgruppe eine Reduktion der Prävalenz auf 28,7%. Zu diesem Zeitpunkt wurde ebenfalls die Analyse der Schnecken wiederholt und es konnten 16,8% (57/350) Schnecken mit einer S. mansoni Infektion nachgewiesen werden. Die Reduktion der Infektionshäufigkeit in den Schnecken vor und nach der viermaligen Behandlung der Bevölkerung war signifikant (χ² = 74.335, p < 0,001). Dies deutet darauf hin, dass die intermediären Wirtsschnecken zur Überwachung von Kontrollmaßnahmen verwendet werden können.
Zinc is an essential trace element for all living organisms. In mammals, including humans and mice, it is required for normal growth, development, hematopoiesis and immune defense. This thesis investigates the influence of zinc on the development of megakaryocytes (MKs), the cells responsible for bone marrow-derived platelet production. Furthermore, a detailed analysis of the expression of zinc import and export transporters (Slc39a/Slc30a genes) is carried out, firstly over the course of MK differentiation and secondly dependent on extracellular zinc.
Dispersal is a life-history trait affecting dynamics and persistence of populations; it evolves under various known selective pressures. Theoretical studies on dispersal typically assume 'natal dispersal', where individuals emigrate right after birth. But emigration may also occur during a later moment within a reproductive season ('breeding dispersal'). For example, some female butterflies first deposit eggs in their natal patch before migrating to other site(s) to continue egg-laying there. How breeding compared to natal dispersal influences the evolution of dispersal has not been explored. To close this gap we used an individual-based simulation approach to analyze (i) the evolution of timing of breeding dispersal in annual organisms, (ii) its influence on dispersal (compared to natal dispersal). Furthermore, we tested (iii) its performance in direct evolutionary contest with individuals following a natal dispersal strategy. Our results show that evolution should typically result in lower dispersal under breeding dispersal, especially when costs of dispersal are low and population size is small. By distributing offspring evenly across two patches, breeding dispersal allows reducing direct sibling competition in the next generation whereas natal dispersal can only reduce trans-generational kin competition by producing highly dispersive offspring in each generation. The added benefit of breeding dispersal is most prominent in patches with small population sizes. Finally, the evolutionary contests show that a breeding dispersal strategy would universally out-compete natal dispersal.
Endophytes live in partial symbiosis inside a plant and have been detected in all tested plants. They belong to the group of fungi or bacteria and their ecological function is mostly unknown. The fungal endophytes of the genus Epichloë belong to a special group of endophytes. Epichloë endophytes live symbiotically inside cool season grass species and some of them are able to produce alkaloids toxic to vertebrates and insects. Their symbiosis is seen as mutualistic for the following reasons: the fungus provides the plant herbivore resistance by producing alkaloids, and it increases the plant’s drought tolerance as well as its biomass production. In return, the grass provides the fungus shelter, nutrients and dispersal. Epichloë endophytes are host specific and the ability to produce alkaloids differs between species. In order to estimate intoxication risks in grasslands, it is necessary to detect infection rates of different grass species with Epichloë endophytes, and to determine the genotypes and chemotypes of the Epichloë species as well as the produced alkaloid concentrations. Factors like land-use intensity or season may have an influence on infection rates and alkaloid concentrations. Also, different methodological approaches may lead to different results. In this doctoral thesis my general aim was to evaluate intoxication risks in German grasslands caused by Epichloë endophytes. For that I investigated infection rates of different grass species and the genotypes and chemotypes of their Epichloë endophytes in German grasslands (Chapter II). Furthermore, I compared alkaloid concentrations detected with dry and fresh plant weight and different analytical methods. I also detected possible changes on the influence of season or land-use intensity (Chapter III). Additionally, I examined infections with Epichloë endophytes and alkaloid concentrations in commercially available grass seed mixtures and determined how that influences the intoxication risk of grazing animals in Europe (Chapter IV).
It is of agricultural interest to estimate intoxication risks for grazing livestock on German grasslands due to Epichloë infected grass species. Therefore, it is important to investigate which grasses are infected with the Epichloë endophyte, if the endophytes have the ability to produce vertebrate and invertebrate toxic alkaloids and if the alkaloids are indeed produced. I showed that Epichloë festucae var. lolii infecting agriculturally important Lolium perenne lacked the starting gene for ergovaline biosynthesis. Hence, vertebrate toxic ergovaline was not detected in the majority of the collected L. perenne plants. The detection of alkaloid concentrations is an important tool to estimate intoxication risk for vertebrates, but also invertebrates. My studies showed that the usage of dry plant material is crucial to quantify the correct alkaloid concentrations, and that alkaloid concentrations can vary depending on the detection method. Hence, the usage of validated, similar detection methods is important to be able to compare alkaloid concentrations from different studies. Nevertheless, the trends of seasonal changes and the influence of land-use intensity stayed the same, regardless if dry or fresh plant weight was used. Also, alkaloid concentrations were below toxicity thresholds on population level, regardless of the method used. Two commercially available forage grass and two commercially available turf grass seed mixtures were infected with Epichloë endopyhtes and alkaloids were detected. This might contribute to the spreading of Epichloë endopyhtes in Germany, therefore seed mixtures should be tested for Epichloë infections. My results indicate that the intoxication risk is generally low in Germany at the moment, although that might change due to climate change, an increase of monocultural land-use, or the seeding of Epichloë infected grass seeds.
Diabetes mellitus Typ 1 ist eine chronische Autoimmunkrankheit, bei der die Beta-Zellen der Langerhans-Inseln im Pankreas durch autoreaktive T Lymphozyten zerstört werden und somit die Insulinproduktion zum Erliegen kommt.
Die vorliegende prospektive Querschnittsstudie untersucht die die Reaktion und Polarisierbarkeit der peripheren T Lymphozyten, die Zytokinproduktion der PBMCs und die Expression der spezifischen Transkriptionsfaktoren Tbet (Th1), FoxP3 (Th17) und RORc (Treg) nach Stimulation mit diabetesspezifischen Antigenen und Candida albicans bei sieben gesunden Kontrollen, neun erstmanifestierten T1DM Patienten und elf langzeiterkrankten T1DM Patienten.
Bei der Untersuchung der spezifischen CD4+ T Zellen zeigte sich, dass EM sowohl im unstimulierten Ansatz, aber auch nach Stimulation mit den Antigenen eine größere Proliferationsaktivität aufwies als HD und LS. Interessanterweise war ein vergleichbarer Unterschied bei den CD8+ T Zellen lediglich nach Stimulation mit GAD65 zu sehen. Bei Betrachtung der CD4+ Subpopulationen erkennt man, dass es in allen Kohorten große interindividuelle Unterschiede gibt und man keine signifikanten Unterschiede zwischen den Kohorten beobachten kann. Trotzdem lässt sich sagen, dass sich die Subpopulationen nach den spezifischen Stimulationen in den drei Kohorten teilweise unterschiedlich verschieben und dies Anzeichen dafür ist, dass die T Zellen der T1DM Patienten auf diese Antigene anders verhalten als HD. Bei den CD8+ TEMRAs gibt es mehrere signifikante Unterschiede und es fällt auf, dass EM deutlich weniger TEMRA aufweisen als die anderen beiden Kohorten. Sowohl bei den CD25+ Tregs als auch bei den CD161+ Th17 Zellen zeigen sich keine relevanten Signifikanzen.
Die Chemokinrezeptor tragenden weisen sowohl bei den CD4+-T Zellen als auch bei den CD8+ T Zellen Unterschiede und auch Parallelen zwischen den Kohorten auf. Während sich die CD4+CCR5+ Th1 Zellen bei EM durch die Antigene polarisieren lassen, findet bei HD keine Polarisierung statt. Dafür tragen die HD über allen Ansätzen mehr CD4+ und CD8+CXCR3+ Th1 Zellen als EM. Bei den Chemokinrezeptoren CCR6+ und CD25+CCR5+ zeigen sich keine bemerkenswerten Unterschiede oder Polarisierungen durch die Antigene.
Im Einklang mit den Ergebnissen der Phänotypisierung der Th1, Th17 und Treg Zellen stehen die der spezifischen Transkriptionsfaktoren. Auch hier waren keine signifikanten Unterschiede zwischen den drei Kohorten vorhanden. Interessanterweise zeigte sich jedoch, dass die relative Transkription nach Stimulation mit den Antigenen in allen drei Kohorten fast ausnahmslos abnahm. Abschließend ist zu erwähnen, dass die Probandenzahl bei dieser Untersuchung sehr klein war und große interindividuelle Unterschiede vorlagen.
Bei Betrachtung des Th1 spezifischen Zytokins IFN y fiel auf, dass HD und LS im unstimulierten Ansatz deutlich mehr produzierte als EM, während die Konzentrationen durch Stimulation mit den diabetesspezifischen Antigenen bei HD und LS stark abfiel und bei EM annähernd gleichgeblieben ist. Auffallend war außerdem, dass die durchschnittliche Produktion des Th17 spezifischen Zytokins IL 17 von EM in vielen Ansätzen deutlich größer war als von HD. Das hauptsächlich von den Treg Zellen produzierte IL-10 war bei den T1DM Patienten deutlich kleiner als bei HD. Ebenso wie IFN-y fiel die Konzentration durch die Stimulationen bei HD jedoch stark ab, während sie bei EM und LS gleichblieb oder anstieg. Insgesamt lässt sich sagen, dass es große interindividuelle Unterschiede innerhalb der Kohorten hinsichtlich der Produktion der Zytokine in den verschiedenen Ansätzen gab. Somit ist es von enormem Interesse, die Zytokinproduktion nach Stimulation mit den diabetesspezifischen Antigenen in den verschiedenen Kohorten an einer größeren Anzahl an Probanden zu untersuchen.
Zusammenfassend ergeben sich einzelne Hinweise, dass sich die Reaktion der T Zellen auf diabetesspezifische Antigene bei erstmanifestierten T1DM von HD unterscheiden. Inwieweit einzelne Autoantigen-spezifische Subpopulationen, Transkriptionsfaktoren oder proinflammatorische bzw. antiinflammatorische Zytokine eine Rolle in der Pathogenese des T1DM spielen und diese ein Angriffsziel für Therapeutika sein könnten, gilt es weiterhin in humanen Studien herauszufinden.
Die Studie befasste sich mit den Veränderungen des oralen Mikrobioms bei Patienten, die mit einer herausnehmbaren oder festsitzenden kieferorthopädischen Apparatur behandelt wurden. Während des sechsmonatigen Studienzeitraums wurden 25 Probanden hinsichtlich Streptococcus mutans und Lactobacillus mit dem CRT bacteria Test der Firma Ivoclar Vivadent untersucht. Abgesehen davon wurde ihre gingivale Gesundheit mittels Approximalraum-Plaque Index nach Saxer und Mühlemann und Papillenblutungsindex nach Lange et. al. ermittelt.
Über die Bedeutung der Halswirbelmethode zur skelettalen Reifebestimmung ist man sich in Fachkreisen uneins. Bislang veröffentlichte Arbeiten setzen sich zumeist mit dem im prä-und peripuberalen Wachstumsabschnitt auseinander. Ziel dieser Studie wares, die Anwendbarkeit der CVM-Methode im Erwachsenenalter zu untersuchen. Dazu wurden insgesamt 420 Fernröntgenseitenaufnahmen des Universitätsklinikums Würzburg herangezogen und digitalisiert. Darunter befanden sich 320 Probanden, die das 20. Lebensjahr bereits überschritten haben, sowie 100 Kinder im Alter von 8-10 Jahren als Vergleichsgruppe. Anschließend wurden die Röntgenbilder durch das Programm Onyx-Ceph 3 TMdigital analysiert. Es wurden relevante Strukturen der Halswirbelkörper durch den Beobachter markiert und die benötigten Strecken und Winkel berechnet. Zur Überprüfung des Intrabeobachterfehlers bei der Punktierung wurden 50 zufällig ausgewählte Aufnahmenim Abstand von zwei Wochen erneut punktiert.Alle Aufnahmen wurden zudem durch einen Beobachter nach den CVM-Klassifizierungen von Hassel und Farman sowie Baccetti et al.bewertet. Nach zwei Wochen wurde dieser Vorgang erneut wiederholt. Die Ergebnisse dieser Studie zeigen, dass ausgereifte Halswirbelkörper deutlich von der vorgegebenen Form nach den finalen Reifestadien nach Baccetti et al.sowie Hassel und Farman abweichen. Die Konkavitäten der basalen Wirbelbegrenzung fallen flacher aus als in der bisherigen Literatur angenommen (149° -156°). Dieses Merkmal ist bei Frauen tendenziell stärker ausgeprägt. Darüber hinaus konnte festgestellt werden, dass ausgereifte Halswirbelkörper zumeist quadratischer Form sind (Höhen-Breiten-Verhältnis von 0,93 -0,99). Die Messungen ergaben ebenfalls, dass beide superioren Winkel durchschnittlichnicht das Kriterium des rechten Winkels erfüllen und somit keine eindeutig rechteckige Form gebildet wird.
80Die Auswertung der Vergleichsgruppe von 8-10Jährigen zeigte deutliche Überschneidungen einzelner Merkmale. Vor allem am anterior-superior und posterior-superioren Winkel konnte eine große Übereinstimmung der Werte der Adulten mit den der Kinder festgestellt werden. Auch die inferioren Konkavitäten an C2 und C3 sowie das anterior-posteriore Höhenverhältnis zeigten maßgebliche Überschneidungen der Werte beider Gruppen. Es kann also geschlussfolgert werden, dass die Form der Wirbelkörper kein verlässlicher Parameter bei der Bestimmung der skelettalen Reife ist. Diese Ergebnisse konnten bereits in der internationalen Fachzeitschrift „Journal of Forensic Odonto-Stomatology“ publiziert werden [49].Die visuelle Analyse wird zusätzlich dadurch erschwert, dass die Stadien oftmals nicht deutlich voneinander abgrenzbar sind, sondern regelrecht ineinander übergehen. Diese Grenzfälle führten zu einer nicht ausreichenden Intrabeobachterreliabilität, was auf eine unzureichende Verlässlichkeit der oben genannten Klassifikationen schließen lässt.Im Vergleich zu bisherigen Methoden kann die Bestimmung der skelettalen Reife nach der Halswirbelmethode durch die hohe Varianz in der Anatomie nicht eindeutigerfolgen.Somit sollte die CVM-Methode nicht als alleiniges Mittel bei der Bestimmung der skelettalen Reife genutzt werden, sondern eher zur Stützung bereits bewährter Methoden. Es sollte über eine zukünftige Klassifizierung diskutiert werden, die diese anatomischen Varianzen vor allem in den Endstadien berücksichtigt.
The work in this thesis contains three main topics. These are the passage from discrete to continuous models by means of $\Gamma$-convergence, random as well as periodic homogenization and fracture enabled by non-convex Lennard-Jones type interaction potentials. Each of them is discussed in the following.
We consider a discrete model given by a one-dimensional chain of particles with randomly distributed interaction potentials. Our interest lies in the continuum limit, which yields the effective behaviour of the system. This limit is achieved as the number of atoms tends to infinity, which corresponds to a vanishing distance between the particles. The starting point of our analysis is an energy functional in a discrete system; its continuum limit is obtained by variational $\Gamma$-convergence.
The $\Gamma$-convergence methods are combined with a homogenization process in the framework of ergodic theory, which allows to focus on heterogeneous systems. On the one hand, composite materials or materials with impurities are modelled by a stochastic or periodic distribution of particles or interaction potentials. On the other hand, systems of one species of particles can be considered as random in cases when the orientation of particles matters. Nanomaterials, like chains of atoms, molecules or polymers, are an application of the heterogeneous chains in experimental sciences.
A special interest is in fracture in such heterogeneous systems. We consider interaction potentials of Lennard-Jones type. The non-standard growth conditions and the convex-concave structure of the Lennard-Jones type interactions yield mathematical difficulties, but allow for fracture. The interaction potentials are long-range in the sense that their modulus decays slower than exponential. Further, we allow for interactions beyond nearest neighbours, which is also referred to as long-range.
The main mathematical issue is to bring together the Lennard-Jones type interactions with ergodic theorems in the limiting process as the number of particles tends to infinity. The blow up at zero of the potentials prevents from using standard extensions of the Akcoglu-Krengel subadditive ergodic theorem. We overcome this difficulty by an approximation of the interaction potentials which shows suitable Lipschitz and Hölder regularity. Beyond that, allowing for continuous probability distributions instead of only finitely many different potentials leads to a further challenge.
The limiting integral functional of the energy by means of $\Gamma$-convergence involves a homogenized energy density and allows for fracture, but without a fracture contribution in the energy. In order to refine this result, we rescale our model and consider its $\Gamma$-limit, which is of Griffith's type consisting of an elastic part and a jump contribution.
In a further approach we study fracture at the level of the discrete energies. With an appropriate definition of fracture in the discrete setting, we define a fracture threshold separating the region of elasticity from that of fracture and consider the pointwise convergence of this threshold. This limit turns out to coincide with the one obtained in the variational $\Gamma$-convergence approach.
Trotz ständiger Weiterentwicklung der modernen Endoprothetik weist ein künstliches Gelenk auch heute eine begrenzte Haltbarkeit auf. Insbesondere bei der Versorgung jüngerer Patienten mit gestiegener Lebenserwartung wird häufig die Prothesenstandzeit aufgebraucht und ein komplizierter Revisionseingriff notwendig. Hierbei ist die aseptische Prothesenlockerung der häufigste Grund für den Austausch eines Implantates. Das Knochenmark des betreffenden Knochens enthält humane Mesenchymale Stammzellen (hMSC), die zur Aufrechterhaltung und Regeneration des Bindegewebes und des Knochens selbst beitragen. Ob diese Zellen z.B. durch ein Proliferations- oder Differenzierungsdefizit eine Rolle in der Ätiologie einer aseptischen Prothesenlockerung spielen, ist bisher nicht abschließend geklärt.
In der vorliegenden Arbeit wurde die regenerative Kapazität von hMSC von zwei Spendergruppen untersucht und verglichen: Als Wechselgruppe dienten Patienten, bei denen es zu einer aseptischen Prothesenlockerung und der Notwendigkeit eines Revisionseingriffes (Wechseloperation) gekommen war. Patienten, denen primär eine Hüft- oder Kniegelenksendoprothese eingesetzt wurde, bildeten die Kontrollgruppe. Zur Beurteilung der regenerativen Eigenschaften der hMSC wurde zum einen das Wachstums- und Alterungsverhalten in Zellkultur zum anderen die in vitro Differenzierungskapazität untersucht.
Da bei Patienten mit Nebenniereninsuffizienz (NNI) trotz etablierter Substitutionstherapie eine erhöhte Mortalität nachgewiesen wurde, kommt der Prävention von Nebennierenkisen (NNK) eine starke Bedeutung zu. Mithilfe des in der vorliegenden Arbeit evaluierten Schulungsprogrammes konnte die Grundlage für eine künftig optimierte Krisenpräventionsarbeit für Patienten mit NNI in Deutschland geschaffen werden. Kern der Studie war eine standardisierte 90-120-minütige Gruppenschulung, die in acht Zentren durchgeführt wurde. Mittels Fragebogenerhebung zu drei verschiedenen Zeitpunkten (vorher, direkt nachher, 6-9 Monate nachher) wurde der Wissenstand sowie subjektive Einschätzungen der Patienten zum Umgang mit ihrer Erkrankung evaluiert. Die Patienten schnitten nach Teilnahme an einer standardisierten Schulungsveranstaltung im Wissenstest deutlich besser ab und schätzten den eigenen Informationsstatus sowie das subjektive Sicherheitsgefühl als höher ein. Außerdem stieg die Anzahl der Personen, die sich in einer Notfallsituation die Eigeninjektion von Hydrocortison zutrauen würden, signifikant. Damit zeigt das hier vorgestellte interaktive Training einen eindrucksvollen, positiven Effekt auf den Alltag von NNI-Patienten, die dieses zu jedem untersuchten Zeitpunkt in jeweils > 90 % der Fälle als Lebensqualität-verbessernd einstuften. Obwohl sich die Gesamtpunktzahlen im Wissenstest zwischen dem Zeitpunkt direkt nach einer Schulung und nach 6-9 Monaten nicht signifikant unterschieden, war zumindest in den subjektiven Einschätzungsfragen (beispielsweise bzgl. des Informationsstatus, des Sicherheitsgefühls und des Eigeninjektions-Zutrauens) ein statistisch bedeutsamer Rückgang zu verzeichnen. Dies sollte, auch in Zusammenschau mit der Literatur, als Hinweis dafür aufgefasst werden, dass eine einzelne Schulung pro Patient nicht ausreichend ist. Die zumindest jährliche Wiederholung der geschulten Inhalte wäre deshalb zu empfehlen.
In recent years, great progress has been made in the area of Artificial Intelligence (AI) due to the possibilities of Deep Learning which steadily yielded new state-of-the-art results especially in many image recognition tasks.
Currently, in some areas, human performance is achieved or already exceeded.
This great development already had an impact on the area of Optical Music Recognition (OMR) as several novel methods relying on Deep Learning succeeded in specific tasks.
Musicologists are interested in large-scale musical analysis and in publishing digital transcriptions in a collection enabling to develop tools for searching and data retrieving.
The application of OMR promises to simplify and thus speed-up the transcription process by either providing fully-automatic or semi-automatic approaches.
This thesis focuses on the automatic transcription of Medieval music with a focus on square notation which poses a challenging task due to complex layouts, highly varying handwritten notations, and degradation.
However, since handwritten music notations are quite complex to read, even for an experienced musicologist, it is to be expected that even with new techniques of OMR manual corrections are required to obtain the transcriptions.
This thesis presents several new approaches and open source software solutions for layout analysis and Automatic Text Recognition (ATR) for early documents and for OMR of Medieval manuscripts providing state-of-the-art technology.
Fully Convolutional Networks (FCN) are applied for the segmentation of historical manuscripts and early printed books, to detect staff lines, and to recognize neume notations.
The ATR engine Calamari is presented which allows for ATR of early prints and also the recognition of lyrics.
Configurable CNN/LSTM-network architectures which are trained with the segmentation-free CTC-loss are applied to the sequential recognition of text but also monophonic music.
Finally, a syllable-to-neume assignment algorithm is presented which represents the final step to obtain a complete transcription of the music.
The evaluations show that the performances of any algorithm is highly depending on the material at hand and the number of training instances.
The presented staff line detection correctly identifies staff lines and staves with an $F_1$-score of above $99.5\%$.
The symbol recognition yields a diplomatic Symbol Accuracy Rate (dSAR) of above $90\%$ by counting the number of correct predictions in the symbols sequence normalized by its length.
The ATR of lyrics achieved a Character Error Rate (CAR) (equivalently the number of correct predictions normalized by the sentence length) of above $93\%$ trained on 771 lyric lines of Medieval manuscripts and of 99.89\% when training on around 3.5 million lines of contemporary printed fonts.
The assignment of syllables and their corresponding neumes reached $F_1$-scores of up to $99.2\%$.
A direct comparison to previously published performances is difficult due to different materials and metrics.
However, estimations show that the reported values of this thesis exceed the state-of-the-art in the area of square notation.
A further goal of this thesis is to enable musicologists without technical background to apply the developed algorithms in a complete workflow by providing a user-friendly and comfortable Graphical User Interface (GUI) encapsulating the technical details.
For this purpose, this thesis presents the web-application OMMR4all.
Its fully-functional workflow includes the proposed state-of-the-art machine-learning algorithms and optionally allows for a manual intervention at any stage to correct the output preventing error propagation.
To simplify the manual (post-) correction, OMMR4all provides an overlay-editor that superimposes the annotations with a scan of the original manuscripts so that errors can easily be spotted.
The workflow is designed to be iteratively improvable by training better models as soon as new Ground Truth (GT) is available.
In dieser Arbeit ist die Synthese von funktionalisiertem Nanodiamant mit bioaktiven Substanzen, welche vor allem als Wirkstofftransporter eingesetzt werden sollen, beschrieben. Dazu werden zum einen bereits bekannte Anbindungsmöglichkeiten an Nanodiamant, wie zum Beispiel die Klick-Reaktion, sowie die Ausbildung von Amidbrücken verwendet. Zum anderen werden neuartige Funktionalisierungsmöglichkeiten wie Protein Ligation und Thioharnstoffbrücken verwendet und somit das Repertoire an bekannten Anbindungsreaktion erweitert.
Des weiteren wurde ein multifunktionales Nanodiamantsystem synthetisiert. Dieses ist in der Lage, zwei verschiedene Moleküle auf einem Partikel zu immobilisieren. Die verwendeten Methoden ermöglichen die Anbindung verschiedener Substanzen aus unterschiedlichen Molekülgruppen an Nanodiamanten und sind somit universell einsetzbar.
Graft-versus-Host Disease (GvHD) stellt einen häufigen, den Gesamterfolg einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation limitierenden Faktor dar. Bei dieser Komplikation attackieren vor allem alloreaktive T-Lymphozyten des Stammzellspenders gesunde Körperzellen des Patienten. Infolgedessen kommt es zu Gewebeschäden in den Zielorganen Haut, Leber und Darm. Die Behandlung der GvHD erfordert eine effektive Immunsuppression, was wiederum Graft-versusTumor-Effekte kompromittiert und den Rückfall der malignen Grunderkrankung bedingen kann. Viele Patienten sprechen aus bisher ungeklärten Gründen nicht auf die klassische immunsuppressive Therapie mit Steroiden oder second-line Therapien an. Neue zelluläre Therapien zur Behandlung der refraktären GvHD sind auf dem Vormarsch, bedürfen aber einer weiterführenden klinischen Testung, auch um die exakten Wirkungsmechanismen zu verstehen. Idealerweise könnten neue Testsysteme das GvHD-Potential von allogenen Stammzellpräparaten oder aber das immunsuppressive Potential von neuen GvHD-Therapien vorhersagen, bevor diese in klinischen Studien eingesetzt werden. Ziel der vorliegenden Arbeit war es, ein erstes, in multiplen Replikaten einsetzbares, humanes organotypisches Gewebemodell zur Simulation einer GvHD-Reaktion am Beispiel der Haut zu etablieren.
Zu diesem Zweck wurden artifizielle humane Hautmodelle unter statischen (KollagenHautmodelle) und dynamischen Kulturbedingungen (vaskularisierte Hautmodelle) generiert. Die Injektion unstimulierter PBMCs (engl. peripheral blood mononuclear cells) führte zu keinen histomorphologischen Veränderungen in den KollagenHautmodellen. Im Gegensatz dazu hatte die Injektion vorstimulierter allogener PBMCs eine Zerstörung der epidermalen Strukturen der Kollagen-Hautmodelle zur Folge, welche vergleichbar waren mit Gewebeschäden bei einer akuten GvHD der Haut. Dieselben Schädigungen der Epidermis wurden durch die Injektion von Mediumüberständen vorstimulierter PBMCs in die Kollagen-Hautmodelle erreicht. Im Kulturmedium der Kollagen-Hautmodelle wurden hohe Konzentrationen von Interleukin 2 und 17, Interferon gamma sowie Tumornekrosefaktor alpha gemessen, wodurch auf die Beteiligung von Zytokinen an der inflammatorischen Reaktion geschlossen werden konnte. Auch im komplexeren vaskularisierten Hautmodell verursachte die Injektion vorstimulierter PBMCs histomorphologische Veränderungen entsprechend einer akuten Haut-GvHD sowie einen zeitabhängigen Anstieg proinflammatorischer Zytokine.
Zusammenfassend zeigen die Resultate dieser Arbeit, dass die Induktion einer starken Inflammations- und Immunreaktion in artifiziellen humanen Hautmodellen, welche histomorphologisch eine GvHD imitiert, möglich ist. Dieses Modell könnte als Grundlage für die Entwicklung eines klinisch relevanten Testsystems zur Bestimmung des GvHD-Restpotentials oder zur Festlegung der immunsuppressiven Kapazität innovativer Zellpräparate dienen. Somit könnten humane artifizielle GvHDModelle in klinischen Studien eingesetzt werden und die Erfahrungen aus Tiermodellen ergänzen sowie erste in vitro Ergebnisse im humanen System liefern, welche dann mit dem tatsächlichen klinischen Resultat verglichen werden könnten.
A cyclic (alkyl)(amino)carbene (CAAC) has been shown to react with a covalent azide similar to the Staudinger reaction. The reaction of \(^{Me}\)CAAC with trimethylsilyl azide afforded the N‐silylated 2‐iminopyrrolidine (\(^{Me}\)CAAC=NSiMe\(_{3}\)), which was fully characterized. This compound undergoes hydrolysis to afford the 2‐iminopyrrolidine and trimethylsiloxane which co‐crystallize as a hydrogen‐bonded adduct. The N‐silylated 2‐iminopyrrolidine was used to transfer the novel pyrrolidine‐2‐iminato ligand onto both main‐group and transition‐metal centers. The reaction of the tetrabromodiborane bis(dimethyl sulfide) adduct with two equivalents of \(^{Me}\)CAAC=NSiMe\(_{3}\) afforded the disubstituted diborane. The reaction of \(^{Me}\)CAAC=NSiMe\(_{3}\) with TiCl\(_{4}\) and CpTiCl\(_{3}\) afforded \(^{Me}\)CAAC=NTiCl\(_{3}\) and \(^{Me}\)CAAC=NTiCl\(_{2}\)Cp, respectively.
A water‐soluble tetracationic quadrupolar bis‐triarylborane chromophore showed strong binding to ds‐DNA, ds‐RNA, ss‐RNA, as well as to the naturally most abundant protein, BSA. The novel dye can distinguish between DNA/RNA and BSA by fluorescence emission separated by Δv =3600 cm\(^{-1}\), allowing for the simultaneous quantification of DNA/RNA and protein (BSA) in a mixture. The applicability of such fluorimetric differentiation in vitro was demonstrated, strongly supporting a protein‐like target as a dominant binding site of 1 in cells. Moreover, our dye also bound strongly to ss‐RNA, with the unusual rod‐like structure of the dye, decorated by four positive charges at its termini and having a hydrophobic core, acting as a spindle for wrapping A, C and U ss‐RNAs, but not poly G, the latter preserving its secondary structure. To the best of our knowledge, such unmatched, multifaceted binding activity of a small molecule toward DNA, RNA, and proteins and the selectivity of its fluorimetric and chirooptic response makes the quadrupolar bis‐triarylborane a novel chromophore/fluorophore moiety for biochemical applications.
Aluminium-Kupfer-Legierungen des Typs 2xxx erhalten ihre Festigkeit während der Auslagerung an Raumtemperatur oder erhöhter Temperatur – auch Alterung genannt – durch die Bildung kupferhaltiger Ausscheidungen. Größe, räumliche Verteilung und Kristallstruktur dieser Ausscheidungen sind maßgeblich für die mechanischen Eigenschaften dieser Legierungen. Die Zugabe geringer Mengen (100 ppm) an Elementen wie In oder Sn kann das Ausscheidungsverhalten und damit auch die mechanischen Eigenschaften des Systems stark verändern. Die vorliegende Arbeit beschäftigt sich mit dem Einfluss dieser Spurenelemente auf die Ausscheidungsbildung in Al-Cu(-Mg)-Legierungen und der damit verbundenen Veränderung der Festigkeit. Hauptaugenmerk liegt dabei auf der in-situ Charakterisierung der vorherrschenden Ausscheidungen und deren Kinetik, welche durch die Interaktion der Spurenelemente mit den eingeschreckten Leerstellen signifikant beeinflusst wird. Ziel ist es, ein fundamentales Verständnis der zugrundeliegenden Mechanismen zu erlangen. Durch den Einsatz vieler komplementärer Methoden wie Dynamischer Differenzkalorimetrie (DSC), in-situ Röntgenabsorptionsspektroskopie (XAFS) und in-situ Röntgenkleinwinkelstreuung (SAXS) kann ein umfassendes Bild der vorherrschenden Prozesse gewonnen werden. Als unterstützende Messmethoden dienen Transmissionselektronenmikroskopie (TEM) und Positronenlebensdauerspektroskopie (PALS) bzw. Dopplerspektroskopie (DBS). Um die Eigenschaften der Spurenelemente in Bezug auf Löslichkeit und Wechselwirkung mit Leerstellen in der Aluminiummatrix zu charakterisieren, werden zunächst binäre Aluminium- Spurenelement-Legierungen untersucht. Die ausgewählten Elemente (Bi, In, Pb, Sb, Sn) weisen alle eine, nach ab-intio Rechnungen, hohe Bindungsenergie zu Leerstellen auf. Man stellt nur bei In und Sn eine signifikante Bindung zu Leerstellen fest, da aufgrund der geringen Löslichkeiten von Bi, Pb und Sb keine für den Nachweis ausreichende Anzahl an Leerstellen gebunden werden. Die gelösten In- und Sn-Atome bilden mit den eingeschreckten Leerstellen sogenannte Komplexe, welche thermisch bis ca. 150 � C stabil sind. Die so konservierten Leerstellen können dann in einem komplexen Prozess durch Erwärmen der Legierung freigesetzt werden und tragen dadurch zur Diffusion bei. Grundsätzlich ist der Transport von Legierungsatomen in Aluminiumlegierungen weitestgehend durch die verfügbaren thermischen sowie eingeschreckten Leerstellen gesteuert. Durch die Bindung der Leerstellen an die Spurenelementatome in den ternären Al-Cu-X-Legierungen stehen nur noch wenige Leerstellen für den Cu-Transport zur Verfügung und man beobachtet eine Unterdrückung des Entmischungsprozesses bei Raumtemperatur. Lagert man die Legierungen bei erhöhter Temperatur (z.B. 150 � C) aus, werden Leerstellen aus den Spurenelement- Leerstellen-Komplexen freigesetzt, was zu einer Bildung der metastabilen q0-Phase bei deutlich erniedrigter Temperatur führt. Die kleinen und homogen verteilten Ausscheidungen steigern die Festigkeit der Legierung deutlich. Durch die Zugabe von Mg zum Al-Cu-Legierungssystem beschleunigt und verstärkt man die Entmischung der Legierungsatome bei Raumtemperatur. Ursache ist die rasche Bildung von thermisch stabilen Cu-Mg-Clustern, die für eine effektive Blockierung der Versetzungsbewegung im Kristallgitter – und damit für eine Erhöhung der Festigkeit – sorgen. Die Zugabe von In oder Sn zu einer Al-Cu-Mg-Legierung hat überraschenderweise keinen Einfluss auf die Ausscheidungsbildung bei Raumtemperatur. Gründe hierfür könnten zum einen in der durch Mg herabgesetzten Löslichkeit der In- bzw. Sn-Atome liegen. Zum anderen könnte die zahlreiche Bildung von Cu-Mg-Leerstellen-Komplexen in Konkurrenz zum Bindungseffekt der Spurenelementatome stehen. Auch bei erhöhter Temperatur lässt sich kein nennenswerter Einfluss von In oder Sn, beispielsweise durch bevorzugte Bildung der härtenden S-Phase, beobachten.
In der Plastischen Chirurgie erfordert die Rekonstruktion von ästhetisch anspruchsvollen Bereichen in vielen Fällen die Wiederherstellung von subkutanem Fettgewebe. Neben chirurgischen Rekonstruktionen könnte das Tissue Engineering von Fettgewebe einen wertvollen Beitrag leisten. Jedoch bringt es vielschichtige Herausforderungen mit sich und ist zum aktuellen Zeitpunkt nur limitiert möglich. Ein Ansatz ist die Schaffung einer Trägermatrix zur Besiedelung und Differenzierung von Stammzellen. Auf dieser Basis sollten in der vorliegenden Arbeit zwei Teilbereiche untersucht werden. In dem ersten Teilbereich erfolgten Untersuchungen verschiedener Gewinnungsmethoden von ASCs aus dem subkutanen Fettgewebe bezogen auf ihr Effizienz. Die untersuchten Liposuktionstechniken zeigten eine deutlich höhere Effizienz gegenüber der mechanischen Gewinnungsmethode bezogen auf die gewonnene Zellzahl. In den Viabilitätsuntersuchungen zeigte sich eine ähnliche Tendenz. ASCs aller drei Gewinnungsmethoden proliferierten durchaus gleich gut, jedoch zeigten die histologischen und quantitativen Adipogeneseuntersuchungen tendenziell mehr Lipidbildung bei den Liposuktionstechniken.
Das übergeordnete Ziel des zweiten Abschnittes dieser Arbeit war es eine Trägermatrix auf Hyaluronsäure-Basis mit dem vielseitig modifizierbarem Crosslinker Polyglycidol zu untersuchen, sie mit mesenchymalen Stammzellen aus dem Fettgewebe zu besiedeln und diese adipogen zu differenzieren. Des Weiteren erfolgten erste Versuche die Hydrogele mit funktionellen Gruppen zu modifizieren um eine Verbesserung der Adhäsion der Zellen im Hydrogel zu erreichen. Die unmodifizierten Hydrogele waren zu jeder Zeit stabil in ihrer Form und zeigten nach Besiedelung mit ASCs eine gleichmäßige Verteilung der Zellen im Gel. Auch ließ sich die Adipogenese histologisch visualisieren und biochemisch bestätigen. Die inkorporierten Peptide brachten eine peptidabhängige und konzentrationsabhängige Veränderung der Zellverteilung im Hydrogel. Eine Steigerung der Funktionalität der Zellen bezogen auf das Überleben und die Adipogenese konnte in diesen ersten Versuchen noch nicht gezeigt werden.
Generell zeigt sich eine Eignung der hyaluronsäurebasierten mit Polyglycidol-verlinkten Hydrogele für das Tissue Engineering von Fettgewebe. Weitere Untersuchungen bezüglich der Modifikation der Hydrogele mit adhäsiven und adipogenen funktionellen Gruppen bietet sich daher an und könnte ein fettgewebsähnliches Umgebungsmilieu hervorbringen.
Die Knieendoprothetik verzeichnet in den letzten Jahren steigende Zahlen, was wiederum steigende Zahlen an Revisionen zur Folge hat. Diese Studie hat die Gründe für Revisionen ermittelt. Hierzu wurden 1245 Operationen gesammelt und ausgewertet. Instabilität, Infektion und aseptische Lockerungen stellen die Hauptgründe für eine Revisionsoperation dar. Es wurden zusätzlich verschiedene Zeiträume zwischen Primärimplantation und Revision unterteilt und die jeweiligen Gründe ermittelt.
We synthesized new pyrene derivatives with strong bis(para ‐methoxyphenyl)amine donors at the 2,7‐positions and n ‐azaacene acceptors at the K‐region of pyrene. The compounds possess a strong intramolecular charge transfer, leading to unusual properties such as emission in the red to NIR region (700 nm), which has not been reported before for monomeric pyrenes. Detailed photophysical studies reveal very long intrinsic lifetimes of >100 ns for the new compounds, which is typical for 2,7‐substituted pyrenes but not for K‐region substituted pyrenes. The incorporation of strong donors and acceptors leads to very low reduction and oxidation potentials, and spectroelectrochemical studies show that the compounds are on the borderline between localized Robin‐Day class‐II and delocalized Robin‐Day class‐III species.
This thesis is concerned with the solution of control and state constrained optimal control problems, which are governed by elliptic partial differential equations. Problems of this type are challenging since they suffer from the low regularity of the multiplier corresponding to the state constraint. Applying an augmented Lagrangian method we overcome these difficulties by working with multiplier approximations in $L^2(\Omega)$. For each problem class, we introduce the solution algorithm, carry out a thoroughly convergence analysis and illustrate our theoretical findings with numerical examples.
The thesis is divided into two parts. The first part focuses on classical PDE constrained optimal control problems. We start by studying linear-quadratic objective functionals, which include the standard tracking type term and an additional regularization term as well as the case, where the regularization term is replaced by an $L^1(\Omega)$-norm term, which makes the problem ill-posed. We deepen our study of the augmented Lagrangian algorithm by examining the more complicated class of optimal control problems that are governed by a semilinear partial differential equation.
The second part investigates the broader class of multi-player control problems. While the examination of jointly convex generalized Nash equilibrium problems (GNEP) is a simple extension of the linear elliptic optimal control case, the complexity is increased significantly for pure GNEPs. The existence of solutions of jointly convex GNEPs is well-studied. However, solution algorithms may suffer from non-uniqueness of solutions. Therefore, the last part of this thesis is devoted to the analysis of the uniqueness of normalized equilibria.
Pro Jahr erkranken in Deutschland zirka 14.000 Menschen an einem Plattenepithelkarzinom (PECA) des Mund- und Rachenraums. Präkanzerosen spielen eine zentrale Rolle im Krankheitsverlauf oraler PECAs. Die 5 - Jahres Überlebensrate ist mit zirka 50% gering. Eine frühzeitige Diagnosestellung von malignen Veränderungen ist bedeutsam. MAGE-A 1-4, 6, 12 und HIF-1α sind etablierte Biomarker im Bereich der Tumorforschung und sind in vielen soliden Tumoren nachweisbar.
In vorliegender Studie wurden Expression von MAGE-A 1-4, 6, 12 und HIF-1α in oralen Vorläuferläsionen und PECA analysiert. Dazu wurde von unterschiedlichen Probandengruppen durch Bürstenbiopsien Zellmaterial gewonnen und anschließend eine immunhistochemische Analyse durchgeführt und von Pathologen bewertet. Des Weiteren wurde die Sensitivität und Spezifität der Methode in Bezug auf den Antigennachweis untersucht. Anamnestische Probandendaten wie Alter, Geschlecht, Diagnose und Risikofaktoren Nikotin- und Alkoholabusus dienten der Ermittlung der Korrelationen zur Expression der Biomarker. Alle Parameter wurden auf Signifikanz und multivariate Zusammenhänge untersucht.
Eine Korrelation zwischen MAGE-A Antigenen und HIF-1α Antigenen in oralen PECA ist via Bürstenzytologie nachweisbar.
Durch eine hohe Spezifität und Sensitivität ist die Bürstenbiopsie in Kombination mit einem Biomarkernachweis als Methode geeignet, um alltägliche, harmlos erscheinende Mundschleimhautveränderungen zu untersuchen und auszuschließen, dass sich hinter ihnen eine Präkanzerose oder ein Karzinom im Frühstadium verbergen kann. Die Bürstenbiopsie kann als diagnostisches Hilfsmittel bei der Früherkennung oraler Karzinome fungieren.
Background:
Regional ventilation of the lung can be visualized by pulmonary electrical impedance tomography (EIT). The aim of this study was to examine the post‐operative redistribution of regional ventilation after lung surgery dependent on the side of surgery and its association with forced vital capacity.
Methods:
In this prospective, observational cohort study 13 patients undergoing right and 13 patients undergoing left‐sided open or video‐thoracoscopic procedures have been investigated. Pre‐operative measurements with EIT and spirometry were compared with data obtained 3 days post‐operation. The center of ventilation (COV) within a 32 × 32 pixel matrix was calculated from EIT data. The transverse axis coordinate of COV, COVx (left/right), was modified to COVx′ (ipsilateral/contralateral). Thus, COVx′ shows a negative change if ventilation shifts contralateral independent of the side of surgery. This enabled testing with two‐way ANOVA for repeated measurements (side, time).
Results:
The perioperative shift of COVx′ was dependent on the side of surgery (P = .007). Ventilation shifted away from the side of surgery after the right‐sided surgery (COVx′‐1.97 pixel matrix points, P < .001), but not after the left‐sided surgery (COVx′‐0.61, P = .425). The forced vital capacity (%predicted) decreased from 94 (83‐109)% (median [quartiles]; [left‐sided]) and 89 (80‐97)% (right‐sided surgery) to 61 (59‐66)% and 62 (40‐72)% (P < .05), respectively. The perioperative changes in forced vital capacity (%predicted) were weakly associated with the shift of COVx′.
Conclusion:
Only after right‐sided lung surgery, EIT showed reduced ventilation on the side of surgery while vital capacity was markedly reduced in both groups.
In our study, we aimed at investigating corneal langerhans cells (LC) in patients with fibromyalgia syndrome (FMS) and small fiber neuropathy (SFN) as potential contributors to corneal small fiber pathology. We enrolled women with FMS (n = 134) and SFN (n = 41) who underwent neurological examination, neurophysiology, prostaglandin analysis in tear fluid, and corneal confocal microscopy (CCM). Data were compared with those of 60 age‐matched female controls. After screening for dry eye disease, corneal LC were counted and sub‐classified as dendritic (dLC) and non‐dendritic (ndLC) cells with or without nerve fiber association. We further analyzed corneal nerve fiber density (CNFD), length (CNFL), and branch density (CNBD). Neurological examination indicated deficits of small fiber function in patients with SFN. Nerve conduction studies were normal in all participants. Dry eye disease was more prevalent in FMS (17%) and SFN (28%) patients than in controls (5%). Tear fluid prostaglandin levels did not differ between FMS patients and controls. While corneal LC density in FMS and SFN patients was not different from controls, there were fewer dLC in association with nerve fibers in FMS and SFN patients than in controls (P < .01 each). Compared to controls, CNFL was lower in FMS and SFN patients (P < .05 each), CNFD was lower only in FMS patients (P < .05), and CNBD was lower only in SFN patients (P < .001). There was no difference in any CCM parameter between patients with and without dry eyes. Our data indicate changes in corneal innervation and LC distribution in FMS and SFN, potentially based on altered LC signaling.
Purpose:
The model used to calculate dose distributions in a radiotherapy treatment plan relies on the data entered during beam commissioning. The quality of these data heavily depends on the detector choice made, especially in small fields and in the buildup region. Therefore, it is necessary to identify suitable detectors for measurements in the buildup region of small fields. To aid the understanding of a detector's limitations, several factors that influence the detector signal are to be analyzed, for example, the volume effect due to the detector size, the response to electron contamination, the signal dependence on the polarity used, and the effective point of measurement chosen.
Methods:
We tested the suitability of different small field detectors for measurements of depth dose curves with a special focus on the surface‐near area of dose buildup for fields sized between 10 × 10 and 0.6 × 0.6 cm\(^{2}\). Depth dose curves were measured with 14 different detectors including plane‐parallel chambers, thimble chambers of different types and sizes, shielded and unshielded diodes as well as a diamond detector. Those curves were compared with depth dose curves acquired on Gafchromic film. Additionally, the magnitude of geometric volume corrections was estimated from film profiles in different depths. Furthermore, a lead foil was inserted into the beam to reduce contaminating electrons and to study the resulting changes of the detector response. The role of the effective point of measurement was investigated by quantifying the changes occurring when shifting depth dose curves. Last, measurements for the small ionization chambers taken at opposing biasing voltages were compared to study polarity effects.
Results:
Depth‐dependent correction factors for relative depth dose curves with different detectors were derived. Film, the Farmer chamber FC23, a 0.13 cm\(^{3}\) scanning chamber CC13 and a plane‐parallel chamber PPC05 agree very well in fields sized 4 × 4 and 10 × 10 cm\(^{2}\). For most detectors and in smaller fields, depth dose curves differ from the film. In general, shielded diodes require larger corrections than unshielded diodes. Neither the geometric volume effect nor the electron contamination can account for the detector differences. The biggest uncertainty arises from the positioning of a detector with respect to the water surface and from the choice of the detector's effective point of measurement. Depth dose curves acquired with small ionization chambers differ by over 15% in the buildup region depending on sign of the biasing voltage used.
Conclusions:
A scanning chamber or a PPC40 chamber is suitable for fields larger than 4 × 4 cm\(^{2}\). Below that field size, the microDiamond or small ionization chambers perform best requiring the smallest corrections at depth as well as in the buildup region. Diode response changes considerably between the different types of detectors. The position of the effective point of measurement has a huge effect on the resulting curves, therefore detector specific rather than general shifts of half the inner radius of cylindrical ionization chambers for the effective point of measurement should be used. For small ionization chambers, averaging between both polarities is necessary for data obtained near the surface.
In den vergangenen Jahrzehnten kam es durch den Einsatz massiv immunsupprimierender Therapien zu einer steigenden Inzidenz invasiver Mykosen. Die durch eine Infektion mit A. fumigatus ausgelöste invasive Aspergillose stellt eine lebensbedrohliche Erkrankung für Patienten mit hämatologischen Malignomen oder nach hämatopoetischer Stammzelltransplantation dar. Für die Behandlung solcher Erkrankungen ist eine frühzeitige Diagnosestellung unabdingbar. Da invasive diagnostische Maßnahmen bei den betroffenen Patienten jedoch häufig kontraindiziert sind, werden neue Biomarker und nicht invasive Diagnoseverfahren intensiv beforscht.
Ein kürzlich beschriebener Ansatz zur Primär- und Verlaufsdiagnostik bei Patienten mit invasiven pulmonalen Aspergillosen und Mukormykosen ist die Verwendung des auf aktivierten T-Zellen exprimierten Aktivierungsmarkers CD154 zur durchflusszytometrischen Quantifizierung A. fumigatus-spezifischer T-Helfer-Zellen.
Die Detektion dieser Zellen mit dem in der Literatur beschriebenen Protokoll erfordert die Isolation von PBMCs und duldet vor der Verarbeitung der Proben in einem spezialisierten Labor nur kurze präanalytische Lagerungszeiten. Dies stellt einen limitierenden Faktor für die klinische Verwendbarkeit des beschriebenen Assays dar.
Die vorliegende Dissertationsschrift beschäftige sich damit, den beschriebenen Assay zur Detektion A. fumigatus-spezifischer T-Zellen, hinsichtlich seiner Präanalytik und klinischen Anwendbarkeit eingehender zu evaluieren und zu optimieren.
Zunächst konnte gezeigt werden, dass mittels Verdünnung und Agitation der zur PBMC Isolation verwendeten Blutproben eine Verlängerung des präanalytischen Zeitfensters zwischen Blutentnahme und Aufbereitung auf bis zu 4 h möglich ist, ohne dass dabei die Sensitivität des CD154-basierten T-Zell-Assays beeinträchtigt wird.
Weiterhin konnte die Verwendung eines Vollblut-basierten Protokolls, das auf die zeitaufwendige Isolation von PBMCs verzichtet, etabliert werden. Hinsichtlich seiner Detektionsleistung zeigte sich das Vollblutprotokoll dem PBMC Protokoll grundsätzlich überlegen. Für verschiedene Stimulationsperioden konnte ein gegenüber dem PBMC
Standardprotokoll reproduzierbarer Konversionsfaktor ermittelt werden, welcher einen Vergleich von Ergebnissen bei alternierender Durchführung von PBMC- und Vollblut-Assay bei den selben Patienten möglich macht. Das Protokoll erlaubt die Kombination von Stimulations- und Transportzeit unter Verwendung eines auf 37 °C temperierten Transportgefäßes. Eine alleinige Stimulation bei Raumtemperatur zeigte sich hingegen nicht erfolgreich. Die Anwendung des Assays am Point-of-Care wird durch die Verwendung vorbereiteter, marktüblicher Blutentnahmeröhrchen möglich, welche bis zum Zeitpunkt der Verwendung eingefroren gelagert werden können. Eine Analyse der Material- und Arbeitskosten ergab eine Reduktion der Gesamtkosten für die Verwendung des Vollblut-basierten Protokolls von bis zu 22 % pro Probe. Prinzipiell kann davon ausgegangen werden, dass der entwickelte Assay mit jedem Peptid-Antigen durchführbar ist, das in konstanter Qualität bezogen oder generiert werden kann und einen immunogenen Effekt aufweist, ohne dabei mit anderen verwendeten Reagenzien zu interagieren.
Weiterhin wurde in der vorliegenden Arbeit geprüft, wie sich T-Zell-inhibitorische Substanzen auf die Testergebnisse auswirken. Hierbei fand sich eine nicht unwesentliche Anzahl falsch-negativer Testergebnisse.
Die Ergebnisse der vorliegenden Dissertationsschrift zeigen, dass eine suffiziente und sensitive Bestimmung A. fumigatus-spezifischer T-Zellen im Rahmen eines Vollblut-basierten Protokolls möglich ist. Eine Ausweitung des Assays für andere Infektionserreger, sowie die Entwicklung Brefeldin A-freier Protokolle wären wünschenswert. Ein mögliches Einsatzgebiet stellen klinisch infektiologische Studien oder umwelt- und arbeitsmedizinische Fragestellungen dar.
In der dieser Arbeit zugrundeliegenden klinischen Studie wurden bei 325 Patienten 161 Keramikrestaurationen und 164 Goldteilkronen nachuntersucht. Es ergab sich ein Beobachtungszeitraum von 9 – 25 Jahren (M = 13,9 ± 0,1 Jahre).
Die Nachuntersuchung beinhaltete neben Erhebung des dentalen und parodontalen Befunds die klinische und röntgenologische Überprüfung der Suffizienz der indirekten Restauration und des restaurierten Zahns, sowie die Evaluation von Gingivitis, Plaqueakkumulation und dem Kariesrisiko des Patienten.
Zur Bewertung der erhobenen, biologischen Parameter wurden Variablen konstruiert, um mögliche biologische Einflüsse auf den Erfolg indirekter Restaurationen zu erkennen. Der Erfolg indirekter Restaurationen wurde in Erfolg, Teilerfolg (reparable Komplikation), Überleben (Neuanfertigung notwendig) und Versagen (Extraktion des restaurierten Zahns notwendig) klassifiziert. Kaplan–Meier–Kurven wurden berechnet, um die Erfolgswahrscheinlichkeiten laborgefertigter Restaurationen nach 10 und 20 Jahren anzugeben und daraus die jährlichen Misserfolgsraten beider Restaurationsarten zu bestimmen.
Keramikrestaurationen und Goldteilkronen zeigten klinisch akzeptable bis exzellente und vergleichbare Langzeitergebnisse: Die 10–Jahres–Überlebenswahrscheinlichkeiten beider Restaurationsarten lagen bei > 95%, nach 20 Jahren bei > 85% für Keramik– und etwa 90% für Goldrestaurationen. Die jährlichen Misserfolgsraten betrugen folglich ≤ 1% für beide Restaurationsarten. Die Komplikationen der Keramikrestaurationen waren in absteigender Reihenfolge Keramikfrakturen, Sekundärkaries, endodontische Komplikationen und Zahnfrakturen. Goldteilkronen zeigten am häufigsten endodontische Komplikationen, Sekundärkaries und Dezementierungen.
Biologische Einflüsse auf den Misserfolg laborgefertigter Restaurationen konnten nicht detektiert werden.
Zuletzt konnte gezeigt werden, dass Misserfolge indirekter Restaurationen häufiger auf bereits wurzelkanalbehandelten Zähnen als auf vitalen Zähnen stattfanden.
Zusammenfassung:
Fentanyl und Sufentanil sind zwei synthetisch hergestellte Opioide, die in der Anästhesiologie für die intraoperative Analgesie eingesetzt werden. Sie weisen ein unterschiedliches pharmakodynamisches Profil auf.
Im Jahr 2014 wurde das Opioidregime für minimal-invasive Standardeingriffe im Klinikum Fulda von Fentanyl auf Sufentanil umgestellt. In der geplanten retrospektiven Datenerhebung sollten Daten von Patienten, die vor 2014 mit Fentanyl analgesiert wurden, verglichen werden mit Daten von Patienten, bei denen nach 2014 Sufentanil in die Narkoseführung implementiert war. Untersucht werden sollte, ob der Wechsel auf ein Opioid mit einem vermeintlich geeigneteren Profil für die Narkoseführung tatsächlich die kalkulierten Vorteile erbracht hat.
Die retrospektive Datenerhebung sollte aufzeigen, ob Patienten während und nach MIC-CHE oder MIC-TEP von einer Sufentanil-Gabe gegenüber der Fentanyl-Gabe profitieren: Verkürzt sich die Ausleitungsphase, haben die Patienten bei Ankunft im Aufwachraum (AWR) eine bessere Oxygenierung und/oder eine stabilere Kreislaufsituation? Leiden die Patienten nach Sufentanil unter weniger postoperativer Übelkeit und Erbrechen (PONV), benötigen sie weniger Schmerzmittel? Die Untersuchung sollte zudem klären, ob biometrische Faktoren wie Geschlecht, Alter, Gewicht und BMI in Zusammenhang mit dem eingesetzten Opioid eine relevante Rolle für das postoperative Befinden der Patienten spielten, und ob sich aus der Umstellung von Fentanyl auf Sufentanil ökonomische Vorteile ergaben.
Ergebnis:
Kombination Desfluran mit Sufentanil für alle untersuchten Gruppen von klinischem Vorteil. Bevorzugter Einsatz bei MIC-Eingriffen in der Allgemein- und Viszeralchirurgie empfehlenswert.
- Geringerer postoperativer Schmerzmittelbedarf
- Bessere postoperative Oxygenierung
- Kürzere postoperative Aufwachzeit
- Niedrigerer intraoperativer Opioidbedarf
- Wirtschaftlich/ökonomische Gleichwert
Begründete Aussage, dass Sufentanil bei MIC-Eingriffen in der Allgemein- und Viszeralchirurgie im Vergleich zu Fentanyl das überlegene Medikament ist. (überwiegend statistisch signifikant)
Steigerung dieses Effekts über die Kombination mit Desfluran möglich.
Plants have evolved many mechanisms to defend against herbivores and pathogens. In many cases, these mechanisms took other duties. One example of such a neofunction- alisation would be carnivory. Carnivory evolved from the defence against herbivores. Instead of repelling the predator with a bitter taste, the plant kills it and absorbs its nutrients. A second example can be found in the pollination process. Many of the genes involved here were originally part of defence mechanisms against pathogens. In this thesis, I study these two examples on a genomic and transcriptomic level. The first project, Genomics of carnivorous Droseraceae, aims at obtaining annotated genome sequences of three carnivorous plants. I assembled the genome of Aldrovanda vesiculosa, annotated those of A. vesiculosa, Drosera spatulata and Dionaea muscipula and com- pared their genomic contents. Because of the high repetitiveness of the D. muscipula genome, I also developed reper, an assembly free method for detection, classification and quantification of repeats. With that method, we were able to study the repeats without the need of incorporating them into a genome assembly. The second large project investigates the role of DEFL (defensin-like) genes in pollen tube guidance in tobacco flowers. We sequenced the transcriptome of the SR1 strain in different stages of the pollination process. I assembled and annotated the transcriptome and searched for differentially expressed genes. We also used a method based on Hidden- Markov-Models (HMM) to find DEFLs, which I then analysed regarding their expression during the different stages of fertilisation. In total, this thesis results in annotated genome assemblies of three carnivorous Droser- aceae, which are used as a foundation for various analyses investigating the roots of car- nivory, insights into the role of DEFLs on a transcriptomic level in tobacco pollination and a new method for repeat identification in complex genomes.
Depressionen gehören zu den häufigsten psychischen Erkrankungen. Neben Symptomen wie Niedergeschlagenheit, Interessenlosigkeit oder Schlafstörungen sind Depressionen auch durch Defizite in kognitiven Funktionen, wie z.B. Aufmerksamkeitsprozessen oder der Wahrnehmung, und eine negativ verzerrte Informationsverarbeitung gekennzeichnet.
Aufgrund der hohen Prävalenz, der starken psychosozialen Funktionseinschränkungen durch depressive Erkrankungen und deren rezidivierenden Charakter besteht die Notwendigkeit, die therapeutischen Interventionen zur Behandlung affektiver Störungen zu verbessern, dadurch die Krankheitsphase der Patienten zu verkürzen und letztendlich auch die Kosten für das Gesundheitssystem zu reduzieren. In diesem Zusammenhang werden in den letzten Jahren verstärkt mögliche Prädiktoren und Korrelate des Therapieerfolgs untersucht. Hierfür könnten negativ verzerrte Informationsverarbeitungsprozesse und Defizite in kognitiven Funktionen objektive Marker darstellen.
Im ersten Teil dieser Arbeit wurde der Covariation Bias, der als Überschätzung des Zusammenhangs zwischen einem krankheitsrelevanten Stimulus und einer aversiven Konsequenz definiert wird, in einem Querschnittsdesign bei schwer depressiven Patienten zu Behandlungsbeginn im Vergleich zu einer Gruppe von Patienten nach einer sechswöchigen Behandlung sowie einer gesunden Kontrollgruppe untersucht. Diese kognitive Verzerrung war bei Patienten mit schwererer Symptomatik unabhängig vom Behandlungszeitpunkt stärker ausgeprägt. Zudem prädizierte der Covariation Bias zu Behandlungsbeginn das Therapieoutcome nach sechs Behandlungswochen dahingehend, dass Patienten mit einer stärkeren kognitiven Verzerrung ein schlechteres Ansprechen auf die Therapie zeigten.
Im zweiten Teil dieser Arbeit wurde das Emotional Processing Paradigma, das aus Aufgaben zur Emotionserkennung und zur Aufmerksamkeitslenkung besteht, zum ersten Mal bei schwer depressiven Patienten im intraindividuellen Verlauf der Behandlung eingesetzt und in Zusammenhang mit dem Therapieerfolg gestellt. Neben Hinweisen darauf, dass Patienten, bei denen sich in den ersten Behandlungswochen unter anderem die Salienz negativer Emotionen verringerte, mit höherer Wahrscheinlichkeit remittierten, zeigten sich vor allem zeitlich stabile Unterschiede im Sinne einer Trait-Variablen zwischen Patienten, die auf die initiale Therapie ansprachen, und Patienten, die keine bedeutsame Verbesserung erfuhren, in den globalen kognitiven Funktionen: Patienten, bei denen es zu keiner klinisch relevanten Verbesserung durch die Therapie kam, wiesen stärkere Defizite auf.
Zusammengenommen weisen die Ergebnisse der vorliegenden Arbeit auf ein stabiles Muster von Defiziten in globalen kognitiven Funktionen bei Patienten mit Depressionen hin. Diese Abweichungen liegen jedoch nicht bei allen schwer depressiven Patienten gleichermaßen vor. Bei Patienten mit Defiziten scheint das Therapieoutcome schlechter zu sein. Somit könnten diese Prozesse der Informationsverarbeitung und kognitive Defizite auf neuropsychologischer Ebene Prädiktoren und Korrelate des Therapieoutcomes darstellen. Im Sinne der personalisierten Medizin könnte in Zukunft die Diagnostik um die Parameter der Informationsverarbeitungsprozesse ergänzt werden und so die Prognose des Therapieerfolgs verbessert und die Behandlung der Patienten individualisiert werden.
People who suffer Social Anxiety Disorder (SAD) are under substantial personal distress and endure impaired normal functioning in at least some parts of everyday life. Next, to the personal suffering, there are also the immense public health costs to consider, as SAD is the most common anxiety disorder and thereby one of the major psychiatric disorders in general. Over the last years, fundamental research found cognitive factors as essential components in the development and maintenance of social fears. Following leading cognitive models, avoidance behaviors are thought to be an important factor in maintaining the developed social anxieties. Therefore, this thesis aims to deepen the knowledge of avoidance behaviors exhibited in social anxiety, which allows to get a better understanding of how SAD is maintained.
To reach this goal three studies were conducted, each using a different research approach. In the first study cutting-edge Virtual Reality (VR) equipment was used to immerse participants in a virtual environment. In this virtual setting, High Socially Anxious (HSA) individuals and matched controls had to execute a social Approach-Avoidance Task (AAT). In the task, participants had to pass a virtual person displaying neutral or angry facial expressions. By using a highly immersive VR apparatus, the first described study took the initial step in establishing a new VR task for the implicit research on social approach-avoidance behaviors. By moving freely through a VR environment, participants experienced near real-life social situations. By tracking body and head movements, physical and attentional approach-avoidance processes were studied.
The second study looked at differences in attention shifts initiated by gaze-cues of neutral or emotional faces. Comparing HSA and controls, enabled a closer look at attention re-allocation with special focus on social stimuli. Further, context conditioning was used to compare task performance in a safe and in a threatening environment. Next to behavioral performance, the study also investigated neural activity using Electroencephalography (EEG) primarily looking at the N2pc component.
In the third study, eye movements of HSA and Low Socially Anxious (LSA) were analyzed using an eye-tracking apparatus while participants executed a computer task. The participants’ tasks consisted of the detection of either social or non-social stimuli in complex visual settings. The study intended to compare attention shifts towards social components between these two tasks and how high levels of social anxiety influence them. In other words, the measurements of eye movements enabled the investigation to what extent social attention is task-dependent and how it is influenced by social anxiety.
With the three described studies, three different approaches were used to get an in-depth understanding of what avoidance behaviors in SAD are and to which extent they are exhibited. Overall, the results showed that HSA individuals exhibited exaggerated physical and attentional avoidance behavior. Furthermore, the results highlighted that the task profoundly influences attention allocation. Finally, all evidence indicates that avoidance behaviors in SAD are exceedingly complex. They are not merely based on the fear of a particular stimulus, but rather involve highly compound cognitive processes, which surpass the simple avoidance of threatening stimuli. To conclude, it is essential that further research is conducted with special focus on SAD, its maintaining factors, and the influence of the chosen research task and method.
Im Rahmen dieser Dissertation wurden organische Dünnschichten und deren Grenzflächen an Metallen mittels Photoemissionsspektroskopie untersucht. Hierbei wurden, unter Einstrahlung von Photonen mit einer Energie von zumeist 20-50 eV Elektronen des Valenzbandes des zu untersuchenden Probensystems ausgelöst, und in Abhängigkeit der kinetischen Energie und des Austrittswinkels bzw. Impulses charakterisiert. Eine wesentliche Aufgabe dieser Arbeit war es, die technische Entwicklung experimenteller Apparaturen des letzten Jahrzehnts dazu zu verwenden, um mit möglichst großer energetischer Auflösung bereits etablierte aber dennoch vielversprechende Systeme erneut zu untersuchen.
Im ersten Hauptabschnitt wurden hierzu Einzel- und Doppelschichten bestehend aus Pentacenmolekülen mittels Molekularstrahlepitaxie auf einer Ag(110)-Oberfläche abgeschieden. Eine anschließende Untersuchung der emittierten Photoelektronen mittels Impulsmikroskopie, wodurch man in der Lage ist, die Photoelektronen des gesamten oberen Halbraumes gleichzeitig zu detektieren, ergab eine Verkippung der Moleküle der ersten und zweiten Lage der Doppelschichten. Im Vergleich hierzu liegen die Moleküle der Einzelschicht flach auf dem Substrat auf. Der Übergang von der Einzel- zur Doppelschicht erwirkt demnach eine Verkippung der Moleküle der ersten Lage, welche aufgrund der direkten Wechselwirkung mit dem Substrat nicht zu erwarten war. Im weiteren Verlauf dieses Abschnittes konnten unter Verwendung eines hemisphärischen Analysators mit hoher Energieauflösung weitere Feinheiten des Valenzbandspektrums, wie z.B. ein ungewöhnlicher Kurvenverlauf des Intensitätsmaximums des zweiten besetzten Molekülorbitals der ersten (unteren) Pentacenlage ausgemacht werden.
Im zweiten Hauptabschnitt wurde eine energetisch schmale Resonanz, welche in der Literatur mit dem Kondoeffekt in Verbindung gebracht wird, im Valenzbandspektrum zweier unterschiedlicher Metall-Phthalocyaninmoleküle (Nickel- und Kupfer-Phthalocyanin) auf den drei Oberflächen Ag(100), Ag(110) und Ag(111) adsorbiert und auf ihre Temperaturabhängigkeit im Bereich von 20-300 Kelvin untersucht. Hierbei ergab sich neben der Feststellung des Vorhandenseins des Maximums auf allen drei Silber-Oberflächen ein energetischer Versatz dieses Maximums durch Abkühlen der Probe im Falle der Substrate Ag(100) und Ag(110), welcher in der vorliegenden Größenordnung von bis zu 100 meV ungewöhnlich für bisherige bekannte Kondosysteme ist. Auf Ag(111) konnte kein signifikanter Versatz im Rahmen der Messungenauigkeit festgestellt werden. Im weiteren Verlauf wurden auch von diesen Probensystemen Messungen mittels Impulsmikroskopie durchgeführt, welche in den dadurch erhaltenen Impulskarten geringe Anomalien aufwiesen. Insgesamt kann das vorliegende Verhalten dieser Systeme bis zum Abschluss dieser Arbeit nicht endgültig erklärt werden. Die für organische Systeme höchst ungewöhnliche Theorie der Ausbildung eines Kondogitters, in welcher die Wechselwirkung einzelner Störstellen zur Ausbildung eines elektronenartigen Bandes führt, wäre jedoch zunächst in der Lage, ein derartiges Verhalten, wenn auch nicht in dem hier gezeigten Ausmaß, teilweise zu erklären.
Durch Phosphorylierung inaktiviert GRK2 kardiale ß-Adrenorezeptoren und vermindert dadurch die Kontraktilität von neonatalen Rattenkardiomyozyten. Als natürlicher Inhibitor der GRK2 beeinflusst RKIP die Signalweiterleitung bei Stimulation von ß-Adrenorezeptoren. In dieser Arbeit konnte gezeigt werden, dass eine Überexpression von RKIP die Kontraktilität von neonatalen Rattenkardiomyozyten erhöht. Es wurde die Anzahl auftretender Spontankontraktionen vor und nach Stimulation mit Isoproterenol erfasst sowie eine zeitliche Analyse der Calciumfreisetzung und –aufnahme nach elektrischer Stimulation durchgeführt. Im unstimulierten Zustand zeigten neonatale Rattenkardiomyozyten, die Wildtyp-RKIP überexprimierten, verglichen mit der Kontrollgruppe, keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich auftretender Spontankontraktionen. Nach Stimulation mit Isoproterenol zeigten neonatale Rattenkardiomyozyten, in denen Wildtyp-RKIP überexprimiert wurde, eine signifikant höhere Anzahl auftretender Spontankontraktionen. Eine Analyse der Calciumtransienten zeigte bei RKIP-Wildtyp überexprimierenden neonatalen Rattenkardiomyozyten eine erhöhte Calciumfreisetzung während der Systole sowie eine beschleunigte Calciumwiederaufnahme während der Diastole. Zudem wurden die RKIP-Mutanten RKIPS51V und RKIPS52V im Hinblick auf ihre Kontraktilität untersucht. Neonatale Rattenkardiomyozyten welche RKIPS51V und RKIPS52V überexprimierten zeigten weder im Hinblick auf auftretende Spontankontraktionen noch bei der Analyse der Calciumtransienten signifikante Unterschiede zur Kontrollgruppe. Da auch eine Phosphorylierung an Aminosäureposition 51 bzw. Aminosäureposition 52 ohne direkte Auswirkung auf die Kontraktilität möglich ist, wurde in einem in vitro Kinase Assay analysiert, ob neben der bekannten Phosphorylierungsstelle S153 eine weitere Phosphorylierung von RKIP durch PKA oder PKC erfolgt. Bei Einsatz der an Aminosäureposition 153 phosphorylierungsdefizienten RKIP Mutante RKIPS153A konnte keine Phosphorylierung beobachtet werden. In der vorliegenden Arbeit konnte neben einer Phosphorylierung an S153 keine weitere Phosphorylierung von RKIP durch PKC oder PKA beobachtet werden.
Hintergrund: Die Diagnose einer fortgeschrittenen Tumorerkrankung bedingt den Beginn eines komplexen Entscheidungsfindungsprozesses mit dem Ziel, unter Einbezug des betroffenen Patienten, seinen Angehörigen und dem behandelnden multiprofessionellen Team, realistische gemeinsame Therapieziele zu finden. Das Wissen um die aktuellen Patientenpräferenzen ist dabei unerlässlich. Ziel dieser Studie war es, die Einstellung von Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen zur Inanspruchnahme von tumorspezifischer Therapie in Abhängigkeit von ihrer individuellen Präferenz für Lebensverlängerung oder Lebensqualität zu untersuchen und Variablen zu identifizieren, die mit dieser Präferenz in Zusammenhang stehen.
Methode: In die prospektive klinische Beobachtungsstudie wurden zwischen 03.08.2015 und 23.03.2016 konsekutiv 92 von 522 gescreenten Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen eingeschlossen, die durch den palliativmedizinischen Dienst (PMD) am Universitätsklinikum Würzburg mitbetreut wurden. Die Patientenpräferenzen bezüglich Lebensverlängerung und Lebensqualität wurden mittels des Lebensqualität- und Lebenszeitfragebogen (Laryionava et al., 2014) erhoben und die Ergebnisse wurden unter Einsatz nicht-parametrischer Tests auf Assoziation mit diversen patienten- und krankheitsbezogenen Variablen überprüft.
Ergebnisse: Die Patienten unterscheiden sich in ihrer grundlegenden Präferenz für Lebensverlängerung oder Lebensqualität: Ein gutes Drittel (37.0 %) sprach sich ungeachtet einer möglichen Beeinträchtigung der Lebensqualität für den Einsatz tumorspezifischer Therapien mit dem Ziel der Lebensverlängerung aus, während ein weiteres Drittel (37.0 %) der Patienten angab, Lebensqualität zu präferieren und ein best-supportive-care-Konzept auch bei mutmaßlicher Einschränkung der Lebenszeit zu bevorzugen. Das verbleibende knappe Drittel (26.0 %) der Patienten verblieb in Abwägung von Lebensverlängerung und Lebensqualität ambivalent, präferierte also entweder sowohl Lebensverlängerung als auch Lebensqualität (12.0 %) oder zeigte für keines der beiden angebotenen Therapieziele eine Präferenz (14.0 %). Die Präferenz für Lebensverlängerung war statistisch signifikant mit der Krankheitsselbsteinschätzung als heilbar (X2 (4, N = 92) = 8.20; p = .001), dem Leben in Gemeinschaft (X2 (2, N = 92) = 6.97; p = .031) und der Bereitschaft zur Berücksichtigung von Angehörigenwünschen bei der Therapiezielfindung (rs (90) = .44; p < .001) assoziiert. Patienten, die nach Lebensqualität strebten, hielten ihre Krankheit für lebensbedrohlich (X2 (2, N = 92) = 6.07; p = .048) bzw. nicht-heilbar (X2 (4, N = 92) = 8.20; p = .001), zeigten eine Präferenz für Therapiezielfindung ohne Einbezug von Angehörigenwünschen (rs (90) = - .33; p = .001) und berichteten Hoffnungsverlust im Kampf gegen die Krankheit (p = .013). Patienten, die das Gefühl hatten, ihre Angehörigen hätten ihre Erkrankung nicht akzeptiert (X2 (2, N = 92) = 7.01; p = .030) und Patienten, die alleine lebten (X2 (2, N = 92) = 6.97; p = .031) blieben signifikant häufiger ambivalent. 41.3 % der im Rahmen dieser Studie befragten Patienten mit fortgeschrittenen Tumorerkrankungen und objektiv infauster Prognose (medianes Überleben nach Studieneinschluss: 42 Tage), stuften ihre Krankheit als nicht lebensbedrohlich ein. 34.8 % der Befragten gingen von der Heilbarkeit ihrer Erkrankung aus.
Schlussfolgerung: Die Einstellung zu Lebensverlängerung und Lebensqualität ist individuell, verändert sich dynamisch im Krankheitsverlauf und unterliegt zudem dem Einfluss diverser Variablen. Insbesondere eine realistische Krankheitsselbsteinschätzung durch die Patienten erscheint relevant, um beiderseits zufriedenstellende, sinnvolle Therapiekonzepte entwickeln zu können. Sinnvoll erscheint ein früh im Krankheitsverlauf implementierter, kontinuierlich aufrechterhaltener Gesprächsprozess, mit dem Ziel, bereits kurz nach Diagnose einer Erkrankung deren schlechtesten oder bestmöglichen Verlauf zu thematisieren und regelmäßig die aktuelle Situation zu reevaluieren, um in der Folge möglichst realitätsbasierte und aktuelle Patientenpräferenzen erheben zu können. Der Lebensqualität- und Lebenszeitfragebogen eignet sich aufgrund des hohen Zeitaufwandes und der psychischen Belastung der Patienten eher für eine initiale, einmalige Präferenzerhebung. Tägliche Erhebungen, beispielsweise im Rahmen der Arztvisite, könnten mittels einfacher visueller Analogskalen (vgl. Douglas et al. 2018) erfolgen und als Grundlage für die Therapiekonzeptdiskussion in wöchentlichen interdisziplinären Visiten dienen. Dieser Ansatz sollte weiter auf Umsetzbarkeit und Wirksamkeit untersucht werden.
In mehreren Studien wurden Veränderungen des Medikamentenmetabolismus von Psychopharmaka durch entzündliche Prozesse beschrieben. Diese Effekte können zu Therapieversagen oder sogar gravierenderen unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen. Aus diesem Grund haben wir untersucht, ob im Laufe inflammatorischer Prozesse eine Veränderung der Medikamentenserumkonzentration der Stimmungsstabilisatoren Valproat (VPA), Lamotrigin (LTG) oder Carbamazepin (CBZ) auftritt.
Hintergrund
Während eine hochgradige Aortenklappenstenose in vielen Fälle eine
Indikation zum Klappenersatz darstellt, wird bei mittelgradiger
Aortenklappenstenose lediglich eine engmaschige echokardiographische
Kontrolle empfohlen. Es besteht schließlich weitgehender Konsens, dass
diese von Patienten ohne Pumpfunktionsstörung gut kompensiert werden
kann. Unklar bleibt jedoch, ob dies ebenso für Patienten mit LV-Dysfunktion
gilt oder ob diese als eigenständige Kohorte behandelt werden sollten.
Methoden
Insgesamt wurden 67 Patienten des Aortenklappenstenose-Registers im
Universitätsklinikum Würzburg im mittelgradigen Stadium (AÖF 1,1 –
1,5 cm2) mit Erstdiagnose zwischen Mai 2005 und August 2013 und
begleitender systolischer Herzinsuffienz (Mittelwert: Alter 75±8 Jahre, 69%
männlich, EF 38,7±7,7%) retrospektiv analysiert. Diese wurden mit 139
Herzinsuffizienz-Patienten ohne Stenose des DZHI Würzburgs, welche auf
die Parameter Alter, Geschlecht und Ejektionsfraktion gematcht waren,
verglichen (Mittelwert: Alter 74±6 Jahre, 66% männlich, EF 38,9±2,6%).
Ausgeschlossen wurden Patienten mit bikuspider Aortenklappe, Patienten
nach Aortenklappenersatz, Patienten mit anderen höhergradigen Vitien
sowie Patienten mit seltenen, hereditären Kardiomyopathien. Es wurden die
Endpunkte allgemeiner Tod, kardialer Tod und Hospitalisierung wegen
Herzinsuffizienz über einen Beobachtungszeitraum von 3 Jahren untersucht.
Ergebnisse
Während im Kollektiv mit mittelgradiger Aortenklappenstenose (MAKS-Kollektiv)
Hypertonus und Diabetes signifikant häufiger auftraten, hatten im
Vergleichskollektiv deutlich mehr Patienten eine positive Raucheranamnese
und einen Herzinfarkt durchgemacht. Waren im MAKS-Kollektiv Patienten
aus allen NYHA-Klassen gleichmäßig vertreten, so waren im
Vergleichskollektiv vor allem Patienten der NYHA-Klasse II und III
repräsentiert. Hinsichtlich echokardiographischer Messwerte zeigten MAKS-Patienten
zum Baseline-Zeitpunkt in den diastolischen Parametern E/E’-
Verhältnis (18,6±7 vs. 13,7±11, p=0,01) und Dezelerationszeit (232±105 ms
vs. 197±79 ms, p=0,025) schlechtere Werte und hatten häufiger
Vorhofflimmern (37% vs. 22%, p=0,023).
Im Beobachtungszeitraum von 3 Jahren starben 25 (37%) im MAKSKollektiv
vs. 36 (26%) Patienten im Vergleichskollektiv (p=0,075) an
allgemeinen Todesursachen sowie 14 (21%) vs. 15 (11%) Patienten an
kardiovaskulären Ursachen (p=0,035) wohingegen 17 (25%) vs. 43 (31%)
Patienten wegen Herzinsuffizienz hospitalisiert wurden (p=0,57). Im
Stenose-Kollektiv wurden 4 Klappenersatz-Operationen durchgeführt.
In der Cox-Regression zeigte sich das Alter als derart starker Prädiktor, dass
nach Adjustierung auf Alter und Geschlecht der Einfluss der mittelgradigen
Aortenklappenstenose hinsichtlich allgemeinem Tod [HR 1,59 (0,94-2,68),
p=0,085] und kardiovaskulärem Tod [HR 1,73 (0,81-3,68), p=0,157] das
Signifikanzniveau nicht erreichte.
Schlussfolgerung
Zusammenfassend lässt sich anhand dieser Daten sagen, dass Patienten
mit mittelgradiger Aortenklappenstenose und gleichzeitig bestehender LV-Dysfunktion
ein tendenziell schlechteres Outcome im Vergleich zu Patienten
ohne Aortenklappenstenose haben, wohingegen sich ihre Hospitalisierungsrate
nicht unterscheidet.