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Schriftenreihe
- Cultural Animal Studies, Band 3 (2)
- Spezielle Didaktik der Sportarten (2)
- Alter Orient und Altes Testament : Sonderreihe Veröffentlichungen zur Kultur und Geschichte des Alten Orients ; 3 (1)
- Berichte aus der Informatik (1)
- Deuterocanonical and Cognate Literature Studies (1)
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Sonstige beteiligte Institutionen
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- Akademie der Wissenschaften und der Literatur, Mainz (6)
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- Johns Hopkins University School of Medicine (5)
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ResearcherID
- B-1911-2015 (1)
- B-4606-2017 (1)
- C-2593-2016 (1)
- D-1221-2009 (1)
- D-1250-2010 (1)
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- I-5818-2014 (1)
- J-8841-2015 (1)
- M-1240-2017 (1)
- N-2030-2015 (1)
Die cGvHD ist eine relevante Komplikation der aHSCT. Sie hat Einfluss auf die Morbidität und Mortalität nach der aHSCT. Die genaue Pathogenese ist unbekannt. Ein Einfluss dendritscher Zellen als Schlüsselzellen immunologischer Prozesse auf die Entstehung einer cGvHD ist wahrscheinlich.
In dieser Studie erfassten wir patient:innen und aHSCT-bezogene Daten 61 stammzelltransplantierter Kinder und Jugendlicher sowie deren möglichen Einfluss auf das Auftreten einer cGvHD. Zudem wurde die Rekonstitution der Immunzellen, insbesondere der DCs, nach der aHSCT evaluiert.
Die Rekonstitution der Lymphozyten sowie die Zytokinexpression der T-Zellen während der Rekonstitution verhielt sich ähnlich zu vorherigen Studien. Signifikante Unterschiede zwischen Patient:innen mit oder ohne cGvHD zeigten sich nicht konsistent. Die Rekonstitution der DCs erfolgte innerhalb von 60-100 Tagen. Stabile Werte zeigten sich jedoch frühestens ein Jahr nach der aHSCT. Während des Engraftments war der Anteil CCR7+ DCs bei Patient:innen erhöht, die eine TBI erhalten hatten. Ein hoher Anteil CCR7+ DCs wirkte sich zu jedem Zeitpunkt positiv auf das Gesamtüberleben aus. Trat eine höhergradige aGvHD auf, konnte eine verminderte absolute und relative Zellzahl 60-365 Tage nach der aHSCT für DCs insgesamt und mDCs erfasst werden, für pDCs 60-100 Tage nach aHCST. Zwischen der Rekonstitution der DCs und dem Auftreten einer cGvHD konnten wir vier Korrelationen beobachten. Der absolute und relative Zahlenwert an mDCs war während des Engraftments bis Tag 60-100 vermindert. Der absolute und relative Zahlenwert an DCs insgesamt war ab Tag 101-365 vermindert. Ein erhöhter Anteil an pDCs konnte ab Tag 101-365 sowie zu Beginn einer cGvHD bestimmt werden. Der Anteil monozytärer DCs war ab Tag 60-100 erhöht.
Die Pathogenese der cGvHD bleibt weiter teilweise unklar. Unsere Daten suggerieren einen Einfluss der DCs auf die Entstehung einer cGvHD.
Sprachideologien als zugrundeliegende Annahmen über Sprachstrukturen und Sprachgebrauch schlagen sich häufig in metasprachlichen Diskursen und vor allem im laienlinguistischen Austausch über Sprache nieder. Die einschlägige Forschung zu derartigen Metasprachdiskursen hat sich bislang nur vereinzelt dem laienlinguistischen Austausch in den Sozialen Medien gewidmet.
Um Einblicke in laienlinguistische Metasprachdiskurse jüngerer Generationen zu geben, untersucht die vorliegende Studie die Beiträge sowie die dazugehörigen Kommentare zweier Instagram-Profile, die regelmäßig sprachliches Wissen vermitteln, hinsichtlich ihrer sprachideologischen Standpunkte. Hierzu wurde das stancetaking der Nutzenden untersucht, d.h. es wurde nachvollzogen, wie sich Sprachteilnehmende lexikalisch, grammatisch, aber auch im Rahmen multimodaler Möglichkeiten der Plattform (z.B. Farben, Emojis, Likes) zu Sprache und zu anderen Sprachteilnehmenden positionieren.
Es zeigt sich, dass vor allem sprachrichtigkeitsideologische Einstellungen in den untersuchten Beiträgen vorzufinden sind. Varianten werden hier explizit sprachlich als richtig oder falsch oder auch implizit mittels farblicher Markierungen gekennzeichnet. Standardideologische Annahmen kommen in den Beiträgen häufig in der Orientierung an kodifizierenden Institutionen und in der Abgrenzung zu einer Umgangssprache zum Tragen, wobei die Beiträge von einer Thematisierung des Standardbegriffs absehen. Vereinzelt werden die Sprachrichtigkeits- und die Standardideologie in den Kommentaren durch Nutzende in Frage gestellt; insbesondere, wenn diese sich als linguistisch Sachkundige positionieren.
Die vorliegende Arbeit widmet sich den Reaktionsmöglichkeiten, welche die Rechtsordnung der Europäischen Union ihren Organen zur Sicherung der in Artikel 2 EUV kodifizierten Werte zur Verfügung stellt. Die Europäische Union wird hierbei in ihrer Eigenschaft als Wertegemeinschaft, die sich insbesondere auf demokratischen, rechtsstaatlichen und menschenrechtlichen Zielen und Vorstellungen gründet, beleuchtet. Neben der Analyse der Werteklausel nach Artikel 2 EUV setzt sich die Dissertation im Kern sowohl mit den präventiven als auch repressiven Instrumenten des unionalen Primär- und Sekundärrechts zur Sicherung des Wertekanons auseinander. Im Wege eines systematischen Vergleichs erfolgt abschließend eine Bewertung der verschiedenen Handlungsmechanismen.
Trotz des breiten, klinischen Einsatzes des Propofols haben sich aufgrund bestehender Nebenwirkungen zunehmend Bestrebung entwickelt, alternative Formulierungen zur Lipidemulsion zu finden. In dieser Arbeit wurden die Substanzen Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als alternative Formulierungen des Propofols mittels 1H-NMR-Spektroskopie, molekularer Modellierungen, DSC-Messungen, Zytotoxizitätstests (MTT-Test, LDH-Assay, EZ4U-Test) und dem Comet-Assay als Genotoxizitätstest auf biologische, chemische und physikalische Eigenschaften untersucht. Die Frage nach der Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD lässt sich nicht allein auf Basis des 1D-1H-NMR-Spektrums beantworten. Allerdings lässt sich mit Hilfe der 1H-NMR-Spektroskopie für Na-Propofolat/HPβCD das Vorliegen als deprotonierte Form nachweisen. Anderseits legen aber die DSC-Messungen eine Komplexbildung zwischen Propofol und HPβCD nahe. Zum einen ergibt sich das aus den unterschiedlichen Glasübergangstemperaturen der Substanzen. Zum anderen zeigt der Kurvenverlauf für HPβCD als auch für Na-Propofolat/HPβCD und Propofol/HPβCD keinen Verdampfungspeak bis zu der untersuchten maximalen Temperatur von 280 °C trotz des Propofol-Siedepunktes von 256 °C. Die molekularen Modellierungen legen nahe, dass die Bindung zwischen Propofol und Cyclodextrin über die Isopropylgruppen des Propofols erfolgt, wobei der aromatische Ring nicht in die Cavität des Cyclodextrinringes eindringt. Aus den molekularen Modellierungen ergeben sich Enthalpiewerte, die in ihrer Größenordnung schwachen Wasserstoffbrückenbindungen entsprechen. Für das Na-Propofolat/HPβCD lässt sich eine leichtere Abspaltung des Propofols aus dem Komplex voraussagen, wohingegen für Propofol/HPβCD die Abspaltung langsamer, aber über einen längeren Zeitraum erfolgen dürfte. Im Vergleich zu der hohen Zytotoxizität des Propofols als Lipidemulsion ergibt sich aus den an der CerebEND-Zelllinie durchgeführten Zyotoxizitätstests für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD kein Nachweis einer Zytotoxizität nach 24-stündiger Exposition. Die Resultate zeigen für die drei Testverfahren die jeweils gleiche Reihenfolge mit der höchsten Zellvitalität für die mit Na-Propofolat/HPβCD behandelten Zellen und der niedrigsten Zellvitalität für HPβCD. In dem Comet-Assay zeigt sich nach 24-stündiger Exposition bei 37 °C für HPβCD, Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD keine genotoxische Wirkung an der HL-60-Zelllinie. Die Ergebnisse dieser Arbeit sprechen für die Fortsetzung der Untersuchungen von Propofol/HPβCD und Na-Propofolat/HPβCD als aussichtsreiche Option der Propofol-Formulierungen.
Die ängstliche Depression stellt einen Subtypus der Depression dar, der noch nicht ausreichend erforscht ist und somit eine Herausforderung im klinischen Alltag darstellt. Laut der bisherigen Literatur sind genetische Unterschiede sowie Kindheitstraumatisierungen an der Pathophysiologie von Depressionen beteiligt und mitverantwortlich für die Ausprägung des Subtypus ängstliche Depression.
In dieser Untersuchung wurde erforscht, ob es unterschiedliche Genexpressionslevel des Gens NR3C1 zwischen ängstlich-depressiven und nicht-ängstlich-depressiven Personen gibt. Zusätzlich wurde geprüft, ob Kindheitstraumatisierungen einen weiteren Einfluss auf die Genexpression der beiden Subtypen der Depression haben.
Es zeigte sich, dass ängstlich-depressive Personen in Woche 1 bis 4 höhere HAM-D-Summenwerte erzielten, mit zusätzlichen Kindheitstraumatisierungen wurden die höchsten HAM-D-Werte festgestellt. Diese Gruppe hatte gehäuft Kindheitstraumata im Fragebogen angegeben, die Traumata Emotionale Misshandlung und Körperliche Vernachlässigung kamen signifikant häufiger vor.
Anhand dieser durchgeführten Studie konnten zusammengefasst werden, dass sich die Genexpressionslevel von NR3C1 zwischen den beiden Subtypen als unterschiedlich erwies. Zusätzlich scheinen die beiden Kindheitstraumata Emotionale Misshandlung und Körperliche Vernachlässigung einen weiteren Einfluss auf die Genexpression von NR3C1 zu haben.
Die unterschiedliche Genexpression von NR3C1 deutet auf verschiedene Funktionsweisen des GR zwischen den Subtypen hin. Dies könnte für die Verlaufsbeurteilung und Therapieansätze der Erkrankung von Bedeutung sein. Die häufiger vorkommenden Kindheitstraumatisierungen bei ängstlich-depressiven Personen können als ein pathophysiologischer Baustein für die Entstehung der ängstlichen Depression gesehen werden. Daher ist es umso wichtiger, das Überprüfen von erlebten Kindheitstraumata bei initialer Befragung in den klinischen Alltag mitaufzunehmen. Da auch der Depressionsschweregrad durch Kindheitstraumatisierungen in dieser Studie zunahm, ergeben sich daraus mögliche Konsequenzen für die therapeutische Planung.
Die im Rahmen der Arbeit erzielten Ergebnisse liefern neue Erkenntnisse über einen neuen Sternzellsubtyp der murinen Leber. Bei Gewebeverletzung differenzieren Sternzellen im Allgemeinen zu Myofibroblasten, welche Extrazellulärmatrix produzieren. Des Weiteren sind Sternzellen die Perizyten der Leber und spielen eine Rolle in der Angiogenese und Gefäßremodellierung.
Der in präliminären Untersuchungen identifizierte Sternzellsubtyp zeichnet sich durch die Expression von tdTomato in Abhängigkeit des SMMHC-Promotors aus (SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen). In dieser Arbeit wurden SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen immunhistochemisch unter physiologischen und fibrotischen Bedingungen untersucht.
Mit Hilfe von Lineage Tracing konnte zunächst die Zellmauserung der SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen gezeigt werden. Durch Leberzonen-spezifische Marker wurde daraufhin nachgewiesen, dass SMMHC/tdTomato\(^+\) Sternzellen in Zone 1 des Leberazinus lokalisiert sind, weswegen diese Zellen im Weiteren „Zone 1-HSC“ genannt wurden. Als potenzielle Progenitorzellnische der Zone 1-HSC wurde das Portalfeld eingegrenzt.
Außerdem wurde die Funktion der Zone 1-HSC in der CCl\(_4\)-induzierten Leberfibrose untersucht. Es stellte sich heraus, dass Zone 1-HSC bereits früh in der Fibrose die Zonierung verlieren und diese auch nach Regenerationszeit nicht wiederhergestellt wird. Es wurde nachgewiesen, dass Zone 1-HSC nicht zu Myofibroblasten differenzieren. Stattdessen spielen Zone 1-HSC möglicherweise eine Rolle in der sinusoidalen Kapillarisierung in Folge einer CCl\(_4\)-induzierten Fibrose.
Chondrozyten stellen die zelluläre Komponente von hyalinem Knorpel dar, der die Gelenkflächen diarthrotischer Gelenke bedeckt. Über die perizelluläre Matrix (PZM) sind sie mit der extrazellulären Matrix des Knorpelgewebes, die im Wesentlichen aus Wasser, Kollagen-Typ-II (Koll-II) und Glykosaminoglykan (GAG) gebildet wird, verbunden. Die PZM gilt als wichtiges modulatorisches und protektives Element in der Signal- und Mechanotransduktion sowie für die Homöostase innerhalb des Knorpelgewebes. Degenerative und inflammatorische Prozesse führen zu irreparablen Schäden der Gewebearchitektur und -funktionalität. Die Regenerative Medizin strebt den Ersatz destruierter Gelenkflächen durch mittels Tissue Engineering hergestellten Neoknorpel an. 3D-Bioprinting gilt hier als attraktive Methode, nimmt jedoch über Scherkräfte während des Druckvorgangs auch schädigenden Einfluss auf das Überleben oder die Funktionalität der Zellen.
Zielsetzung dieser Arbeit war es, den möglichen protektiven Einfluss der PZM während des Druckvorgangs zu untersuchen. Aus porcinem Frischknorpel isolierte Chondrozyten wurden nach cast bzw. 3D-Bioprinting in Agarose-Biotinte hinsichtlich ihres Überlebens und ihrer Syntheseleistung von knorpelspezifischem Koll-II und GAG untersucht. Chondrozyten ohne PZM wurden mit Chondrozyten verglichen, die nach enzymatischer Isolation noch perizellulär Kollagen-Typ-VI als Marker der PZM aufwiesen. Chondrozyten mit PZM zeigten allgemein eine stärkere Produktion von Koll-II als Chondrozyten ohne PZM. Nach 3D-Bioprinting konnte für Chondrozyten ohne PZM eine signifikant geringere Produktion von GAG nachgewiesen werden als in der cast-Vergleichsgruppe, während dies für Chondrozyten mit PZM nicht gezeigt werden konnte.
Der gezeigte protektive Einfluss der PZM gegenüber Scherkräften während des Druckvorgangs eröffnet neue Methoden für das Cartilage Tissue Engineering. Weitere Untersuchungen sind notwendig, um dies zu bestätigen und die Translation in die klinische Forschung ermöglichen.
Bereits in Vorstudien konnte dargelegt werden, dass eine signifikante Korrelation zwischen der T-Zell-Zytokin-Antwort und der berufs- bzw. umweltbedingten Schimmelpilzbelastung besteht. Ziel der vorliegenden Studie war, eine mögliche Kombination von Biomarkern ausfindig zu machen, die veränderte T-Zell-Antworten auf A. fumigatus- Antigene bei beruflich Exponierten im Vergleich zu Kontrollprobanden/-innen vorhersagen kann. Um geeignete Marker für das Bio-Monitoring zu finden, wurden zur T-Zell-Aktivierung ein myzeliales A. fumigatus - Lysat und 12 proteinogene Antigene in ELISpot-Versuchen für die Signaturzytokine IFN-γ (TH1), IL-5 (TH2) und IL-17A (TH17) der Haupt-TH-Subpopulationen getestet.
Es zeigten sich bei den Biolandwirten/-innen erwartungsgemäß erhöhte TH1- und TH2-Antworten auf die Mehrzahl der verwendeten spezifischen A. fumigatus-Antigene, die möglicherweise eine Schimmelpilzbelastung serologisch nachweisbar machen. Insbesondere die spezifischen A. fumigatus-Antigene Aspf22, CatB und CipC konnten eine Trennschärfe zwischen den beiden Kohorten hinsichtlich ihrer IFN-γ- und IL-5-Zytokinantwort erzielen. Unterschiede in der TH17-Antwort aufgrund chronischer beruflicher Sporenbelastung ohne Krankheitskorrelat konnten nicht explizit festgestellt werden. Weiterhin ergab sich, dass erhöhte TH2-Immunreaktionen, sofern sie mit einer adäquaten TH1-gerichteten Immunantwort einhergehen und damit eine ausgeglichene TH2/TH1-Balance besteht, nicht zwangsläufig zu Hypersensitivitätserkrankungen führen. Im Vergleich zu Langzeitexponierten wurden teilweise überlappende TH-Zellfrequenzen bei beruflich exponierten Biolandwirten/-innen ermittelt. Welche entscheidende Rolle Treg-Zellen bei der Eindämmung überschießender Immunantworten einnehmen, kann hieraus erahnt werden.
Hypophosphatasie (HPP) beschreibt eine seltene Erbkrankheit, die hauptsächlich durch heterozygote Mutationen im ALPL-Gen verursacht wird. Diese führen zu einer verminderten Aktivität der gewebeunspezifischen alkalischen Phosphatase (TNAP). Neben skelettalen Symptomen sind Zahnanomalien wie der vorzeitige Verlust von Milchzähnen ohne resorbierte Wurzel sowie eine gestörte Mineralisierung der Zahnhart-substanzen ein typisches Merkmal der HPP. Die zugrunde liegenden molekularen Mechanismen sind bisher noch nicht vollständig verstanden.
In der vorliegenden Arbeit wurden Zelllinien des parodontalen Ligaments mit Mutationen im ALPL-Gen charakterisiert, um anschließend mögliche Therapiestrategien für die HPP auf molekularer Ebene zu untersuchen.
Im Rahmen der basalen Charakterisierung wurden die Zelllinien hinsichtlich der TNAP-Expression (Immunhistochemie, Western Blot), des Stoffwechselprofils (ATP-Assay) und des osteogenen Differenzierungspotenzials (Alizarin-Färbung) analysiert. Von Interesse war auch, ob durch CRISPR/Cas9-basiertes Genediting Off-Target Mutationen entstanden sind. Zur Untersuchung der molekularen Auswirkungen von PTH, welches die ALPL-Expression steigern kann, wurden zwei Protokolle etabliert, die eine kontinuier-liche, kurzzeitige bzw. intermittierende Präsenz von PTH in-vitro imitieren. Anschließend wurde die ALPL-Expression (qPCR) sowie TNAP-Aktivität (CSPD-Assay) ermittelt.
Die basale TNAP-Expression war variabel und reichte vom völligen Fehlen in den Zell-linien mit Deletionen bis hin zu einer starken TNAP-Expression in der Zelllinie mit einer heterogenen Punktmutation. Eine niedrige Expression ging mit einer verringerten Zell-proliferation sowie extrazellulären ATP einher. Es zeigte sich ein unterschiedliches Mineralisierungspotenzial, das hauptsächlich das TNAP-Expressionsniveau in den verschiedenen Zelllinien widerspiegelt, während die PTH-Stimulation keine Wirkung auf die Differenzierung hatte. Im Gegensatz zu klinischen Beobachtungen deuten die Ergebnisse auf eine hohe Korrelation zwischen Genotyp und Phänotyp in-vitro hin, die in-vivo noch bestätigt werden müssen. Die Sequenzierung bestätigte, dass durch die Geneditierung keine Off-Target Mutationen aufgetreten sind, welche somit keinen limitierenden Faktor hinsichtlich der Differenzierungskapazität darstellen können.
Die Stimulation mit PTH führte zwar nicht zu einer gesteigerten ALPL-Expression, doch konnte die TNAP-Aktivität in den ALPL-defizienten Zelllinien punktuell gesteigert werden und bildet somit eine solide Basis für weitere Experimente, die zur Therapieentwicklung für die Odonto-HPP beitragen können.
Einleitung:
In dieser Arbeit wurde die Auswirkung der Fettgewebesurrogate Halsumfang (HU), Taillenumfang (TU) und Body Mass Index (BMI) auf die Prognose bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz untersucht.
Methoden:
Datengrundlage dieser Arbeit war die German Chronic Kidney Disease (GCKD) Beobachtungsstudie. Eingeschlossen wurden Erwachsene mit GFR 30-60 ml/min/1,73m² oder GFR > 60 ml/min/1,73m² mit offensichtlicher Proteinurie. Ausschlusskriterien waren: nicht-kaukasische Ethnie, Organtransplantation, Malignome und Herzinsuffizienz NYHA IV. Untersuchte kombinierte Endpunkte (EP) waren: 1) 4P-MACE (Herzinfarkt, Schlaganfall, kardiovaskulärer Tod, pAVK-Ereignis) 2) Tod jeglicher Ursache 3) Nierenversagen (Dialyse, Transplantation). Es wurden Cox-Regressionen mit HU, TU, und BMI für jeden EP, adjustiert für Alter, Geschlecht, Nikotinkonsum, Diabetes mellitus, arterielle Hypertonie, LDL-Cholesterin, GFR, Urin-Albumin/Kreatinin Ratio (UACR) und CRP berechnet. Interaktionsterme des jeweiligen Surrogats mit dem Geschlecht wurden eingeschlossen.
Ergebnisse:
Von den 4537 analysierten Studienteilnehmern, waren 59% Männer mit einem Durchschnittsalter von 60 (±12) Jahren, einer mittleren GFR von 50 (±18) ml/min/1,73m² und einem UACR-Median von 49 (10–374) mg/g. Der mittlere HU war 42,7 (±3,6) cm bei Männern und 37,2 (±3,7) cm bei Frauen, der mittlere TU 107,6 (±13,6) cm bei Männern und 97,0 (±16,3) cm bei Frauen und der mittlere BMI 29,7 (±5,9) kg/m². Die mittlere Beobachtungszeit betrug 6,5 Jahre. Der TU war signifikant mit Tod assoziiert, mit einer HR von 1,014 pro cm (95% KI 1,005–1,024). HU war signifikant mit Tod bei Frauen assoziiert, Interaktionsterm HR 1,080 pro cm (95% KI 1,009–1,155). Der BMI hatte keinen signifikanten Einfluss auf untersuchte EP.
Schlussfolgerung:
Bei Patienten mit mittel- bis schwergradig eingeschränkter Nierenfunktion steigern ein erhöhter TU (bei beiden Geschlechtern), sowie bei Frauen ein erhöhter HU das Risiko für Tod jeglicher Ursache.