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Die vorliegende Arbeit soll dazu dienen, die Strahlentherapie bei Patienten mit histologisch gesichertem, nicht-kleinzelligen Bronchialkarzinom nach 3D-konformalem sowie intensitätsmoduliertem Schema anhand definierter Outcome-Parameter und ihrer Nebenwirkungsraten zu vergleichen. Insgesamt wurde für diese monozentrisch durchgeführte Studie mit retrospektivem Design ein Kollektiv aus 111 Patienten/-innen untersucht.
Anhand des untersuchtem Kollektivs konnte gezeigt werden, dass beide Therapieverfahren bezüglich der Überlebensraten und der Rezidiv- bzw. Metastasierungshäufigkeit im Rahmen des beobachteten Studienzeitraums miteinander vergleichbar sind. Auch für die Häufigkeit akuter Therapie-assoziierter Nebenwirkungen konnte kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Bestrahlungstechniken nachgewiesen werden; dagegen trat eine chronische Strahlenpneumonitis häufiger in der Patientengruppe auf, die primär eine 3D-CRT erhalten hatte.
Für die palliative Bestrahlung des NSCLC stehen mehrere, sehr unterschiedliche hypofraktionierte Behandlungsschemata zur Verfügung. Prospektive Studien in der Vergangenheit konnten keine Überlegenheit für eines dieser Regime zeigen. Ziel vorliegender retrospektiver Arbeit war es, die Effektivität der Radiatio mit 13 bis 15 Fraktionen zu 3 Gy zu überprüfen. Hierzu untersuchten wir die Daten von 57 Patienten, die sich in den Jahren 2006 bis 2008 in der Strahlentherapie der Universitätsklinik Würzburg einer solchen Therapie unterzogen. Das Patientengut unterteilten wir für die Untersuchung in zwei Gruppen M0 und M1, deren Prognose wir unterschiedlich einschätzten. Der Einteilung lag das Vorhandensein von Fernmetastasen zu Behandlungsbeginn zugrunde.
Das Gesamtüberleben war für Patienten der M0-Gruppe signifikant besser und lag für M1-Patienten in einem zu erwartenden Bereich. 17,5% unserer Patienten lebten 18 Monate oder länger. Welche Ursachen hinter diesem prolongierten Überleben stehen könnten, blieb jedoch weitgehend unklar.
Für das Gesamtüberleben zeigten sich verschiedene u.a. aus der Literatur bekannte Prognosefaktoren wie das UICC-Stadium, der Allgemeinzustand und eine chemotherapeutische Behandlung. Andere Faktoren, deren Einfluss wir vermuteten, führten zu keinen signifikanten bzw. widersprüchlichen Ergebnissen. Hierzu zählten insbesondere der Charlson comorbidity score und das Alter. Für die Höhe der Gesamtdosis und die Größe des PTV wurde interessanterweise kein Einfluss auf das Überleben nachgewiesen. Die lokale Kontrolle war von diesen beiden Variablen ebenfalls unabhängig.
Ein systemischer Progress trat bei unseren Patienten tendenziell früher auf als ein lokaler Progress.
Der Allgemeinzustand der Patienten wurde von der Bestrahlung im Wesentlichen nicht negativ beeinflusst, Infektionen traten so gut wie gar nicht auf. Wie bereits aus prospektiven Studien zur hypofraktionierten Bestrahlung bekannt, waren Akuttoxizitäten, insbesondere Ösophagitiden, relativ häufig.
In der vorliegenden Studie wurde untersucht, ob sich bei Patienten mit Bronchialkarzinom durch eine Second-Line-Chemotherapie mit dem Tyrosinkinaseinhibitor Erlotinib ein Nutzen erzielen lässt. Dabei wurde besonderes Augenmerk auf Faktoren gelegt, die das progressionsfreie Überleben bei diesen Patienten möglicherweise beeinflussen können. Grundlage der Untersuchungen bildete ein Probanden- kollektiv von 42 Patienten, die sich mit der Diagnose nicht-kleinzelliges Bronchialkarzinom bis zum 31.12.2007 einer Second-Line-Chemotherapie mit Erlotinib unterzogen. Zu diesem Stichtag lagen für 23 Patienten Todesdaten vor. Das mediane progressionsfreie Überleben für alle untersuchten 42 Patienten betrug 3,88 Monate, wobei sich die Spanne von 0 bis 21 Monate erstreckte. Im Gesamten zeigten 59,52% der Patienten ein Ansprechen, das heißt, das progressionsfreie Überleben dauerte länger als einen Monat. Folgende allgemeine Patientenmerkmale wurden aus den Krankenblättern erhoben: Geschlecht, Alter, histologische Tumordiagnose, Tumorstadium nach Stadieneinteilung durch die TNM-Klassifikation, Metastasensorte soweit Metastasen vorlagen, Zeitpunkt der Erstdiagnose, Rauchverhalten, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Vorerkrankungen, Begleitmedikation, ausgewählte Laborwerte sowie Zeitraum und Art der First-Line-Therapie. Was die Second-Line-Therapie unter Erlotinib betrifft, so wurden hier gezielt im Verlauf die aktuelle Dosis, Änderungen der Begleittherapie, Allgemeinzustand nach Karnofsky-Index, Toxizität (besonderes Augenmerk verdienten Nebenwirkungen an der Haut und im Gastrointestinaltrakt), Auffälligkeiten von einigen Laborwerten und das Tumorverhalten untersucht. Zum Abschluss wurden das Ende der Erlotinibtherapie, Grund des Absetzens, aktueller Stand, eventuell im Anschluss an die Erlotinibtherapie durchgeführte Therapien sowie im Falle des Todes der Todeszeitpunkt erfasst. Im Gesamtüberblick konnten somit das progressionsfreie Überleben unter Erlotinib, die Einnahmedauer des Tyrosinkinaseinhibitors und das absolute Überleben seit der Erstdiagnose festgestellt werden. Hauptziel der Untersuchung war es, herauszufinden, inwiefern unsere Patienten unter Erlotinib im Sinne einer Verlängerung ihres progressionsfreien Überlebens profitieren und welche Faktoren die Ansprechrate beeinflussen. Der Einfluss ausgewählter Merkmale wurde statistisch untersucht. Im Vergleich mit Angaben in der Literatur konnte für das untersuchte Probandenkollektiv eine repräsentative Verteilung der Patientenmerkmale ermittelt und somit eine gewisse Relevanz der Ergebnisse dieser Studie angenommen werden. Statistisch signifikante Unterschiede ergaben sich für folgende Faktoren: Einnahmedauer, Krankheitsverhalten bei Therapiebeginn, Karnofsky-Index während der Behandlung, Nebenwirkungen an der Haut sowie Veränderungen in der Serumchemie. Nonresponder nahmen folglich Erlotinib wie erwartet statistisch signifikant kürzer ein, zeigten zu Beginn der Erlotinibtherapie statistisch signifikant häufiger ein fortschreitendes Krankheitsgeschehen, wiesen während der Therapie statistisch signifikant häufiger einen schlechteren Karnofsky-Index auf, erlitten statistisch signifikant weniger häufig schwere Nebenwirkungen an der Haut (Grad 3 und 4) und ihnen waren statistisch signifikant häufiger Serumwertveränderungen zuzuschreiben. Das prognostische Hauptmerkmal, das sowohl bei unserem Patientengut als auch in der Literatur signifikante Bedeutung hat, ist wohl, dass Responder statistisch signifikant häufiger schwere Nebenwirkungen an der Haut erleiden. Da Auftreten und Schweregrad von follikulären Ekzemen also mit einem positiven Ansprechen von Erlotinib korreliert sind, könnte es vielleicht nützlich sein, wenn man bereits vor Beginn der Erlotinibtherapie vorhersagen könnte, wie wahrscheinlich Patienten solche Nebenwirkungen entwickeln werden. Insgesamt kann man sagen, dass der Einsatz dieser molekular zielgerichteten Substanz zu einer Erweiterung der Therapiemöglichkeiten im palliativen Setting bei Bronchialkarzinompatienten geführt hat. Die Behandlung mit Erlotinib bedeutet ein Benefit für das Gesamtüberleben und das progressionsfreie Überleben bei Patienten mit fortgeschrittenem Bronchialkarzinom, die im Voraus eine Chemotherapie erhalten hatten. Dieses Benefit beschränkt sich nicht auf klinische Subgruppen wie weibliches Geschlecht, Adenokarzinom in der Histologie und Nichtraucher. Diese klinischen Parameter allein sind wohl folglich nicht ausreichend, um Patienten im Vornherein zu identifizieren, die wahrscheinlich von der Therapie profitieren. Vielmehr sind bessere Methoden notwendig, um möglicherweise voraussagen zu können, wer von dem Tyrosinkinaseinhibitor profitieren wird. Hoffnungen ruhen auf der Etablierung molekularer prognostischer und prädiktiver Marker in der klinischen Routine.
Funktionelle Bildgebung der Lunge und des Bronchialkarzinoms mittels Magnetresonanztomographie
(2008)
Ziel dieser Arbeit war es, die Magnetresonanztomographie (MRT) an der Lunge als Alternative zur traditionellen Lungenbildgebung voranzutreiben. So sollten MRT-Verfahren zur regionalen und quantitativen Lungenfunktionsprüfung für die klinische Routine entwickelt werden. Im Hinblick auf die Strahlentherapie von Patienten mit Bronchialkarzinom sollen funktionelle Lungenareale erkannt werden, um diese während der Bestrahlung optimal schonen zu können. An den zahlreichen Luft-Gewebe-Grenzflächen in der Lunge entstehen Magnetfeldinhomogenitäten. Daraus resultiert ein schneller Zerfall des MRT-Signals in der Lunge. Es wurde in dieser Arbeit ein Ansatz aufgezeigt, um die Ursache für den raschen Signalzerfall, nämlich die unterschiedlichen magnetischen Suszeptibilitäten von Lufträumen und Lungengewebe, zu beseitigen. Durch die intravaskuläre Injektion von paramagnetischen Kontrastmitteln kann die Suszeptibilität des Blutes an die Suszeptibilität der Lufträume angeglichen werden. Durch die Entwicklung einer MR-kompatiblen aktiven Atemkontrolle (MR-ABC) wurde in dieser Arbeit ein weiteres fundamentales Problem der Lungen-MRT adressiert: Die Bewegung während der Datenakquisition. Die MR-ABC detektiert Herzschlag und Atemposition und ist in der Lage die Atembewegung in jeder beliebigen Atemphase reproduzierbar für eine definierte Zeit auszusetzen. Dies wird durch einen Verschluss der Atemluftzufuhr realisiert. Traditionelle Verfahren können zwar ebenfalls die Atemphase detektieren, gestatten jedoch nicht deren Konservierung. Es wurde demonstriert, dass mit der MR-ABC hochauflösende Bilder der Lunge in hoher Bildqualität und durch die Verwendung langer Akquisitionsfenster in relativ kurzer Messzeit erreicht werden können. Eine regionale Lungenfunktionsprüfung ist für die Diagnose und Evaluierung vieler Krankheitsbilder vorteilhaft. In diesem Sinne wird seit einigen Jahren das Potential der Sauerstoff-verstärkten Lungen-MRT erforscht, die auf den paramagnetischen Eigenschaften des molekularen Sauerstoffs basiert. Im Blut gelöster Sauerstoff führt zu einer Verkürzung der T1-Relaxationszeit. Statt diese T1-Verkürzung quantitativ zu bestimmen wird aus praktischen Gründen meist ein T1-gewichteter Ansatz gewählt. In dieser Arbeit wurde jedoch gezeigt, dass nicht-quantitative Verfahren ein erhebliches Risiko zur Falschinterpretation beinhalten. Um Fehldiagnosen zu vermeiden, sollten deshalb prinzipiell quantitative Methoden zur Messung der durch die Sauerstoff-Verstärkung bedingten T1-Verkürzung in der Lunge verwendet werden. Herkömmliche Techniken zur quantitativen T1-Messung benötigen allerdings längere Messzeiten. Deshalb war zur Vermeidung von Bewegungsartefakten bisher die Datenaufnahme im Atemanhaltezustand notwendig. Wiederholtes Atemanhalten von mehreren Sekunden Dauer ist allerdings für einige Patienten sehr belastend. Aus diesem Grund wurden in dieser Arbeit zwei Methoden entwickelt, die eine quantitative Lungenfunktionsprüfung mittels MRT bei freier Atmung der Patienten ermöglichen. Eine gute Sauerstoffversorgung des Tumors wirkt sich positiv auf den Erfolg der Bestrahlung aus. Ein Ansatz zur Verbesserung der Strahlentherapie des Bronchialkarzinoms könnte daher in der Beatmung der Patienten mit hyperoxischen hypercapnischen Atemgasen während der Bestrahlung bestehen. In diesem Zusammenhang könnte die quantitative Messung der T1-Veränderung im Tumor nach Carbogenatmung ein Selektionskriterium darstellen, um diejenigen Patienten zu identifizieren, die von einer Carbogenbeatmung während der Bestrahlung profitieren können. Die Differenzierung zwischen vitalem Tumorgewebe, Nekrosen und atelektatischem Lungengewebe ist von großer Bedeutung bei der Bestrahlungsplanung des Bronchialkarzinoms. Einen neuen Ansatz bildet die in dieser Arbeit vorgestellte Magnetiserungstransfer-MRT. Um einen Magnetisierungstransfer zu erzeugen, wurde ein speziell auf die Bildgebung an der Lunge optimiertes Präparationsmodul entworfen. In Verbindung mit einer schnellen Bildakquisitionstechnik konnte die Magnetisierungstransfer-Lungenbildgebung in einem kurzen Atemstopp durchgeführt werden. Diese Technik wurde an mehreren Patienten mit Bronchialkarzinom evaluiert und die Ergebnisse mit denen der Fluor-Deoxyglykose-Positronen-Emissions-Tomographie (FDG-PET) verglichen. Es wurde festgestellt, dass mit diesem MRT-Verfahren ähnliche diagnostische Erkenntnisse erzielt werden können. Allerdings besitzt die MRT Vorteile im Hinblick auf räumliche Auflösung, Messzeit, Bildqualität, Kosten und Strahlenbelastung. Das erhebliche Potential für die Bestrahlungsplanung des Bronchialkarzinoms durch eine Magnetisierungstransfer-Bildgebung wurde damit nachgewiesen.