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Entwicklung CD40/DC-stimulierender rekombinanter Proteine mit Tumorantigen-restringierter Aktivität
(2013)
Dendritische Zellen (DC) sind spezielle Antigen-präsentierende Zellen und daher oft auch in die körpereigene Bekämpfung von Tumoren involviert. Über das CD40-CD40L-System stellen sie ein Ziel in der Tumorimmuntherapieforschung dar. CD40-spezifische Antikörper bewirken jedoch aufgrund der systemischen CD40-Aktivierung schwere Nebenwirkungen. Ziel dieser Arbeit war es deshalb, mit Hilfe von Tumor-spezifischen scFvs (antigenbindenden Einzelkettenfragmenten) Fusionsproteine zu generieren, die ausschließlich bzw. stark bevorzugt Tumor-lokalisiert dendritische Zellen aktivieren. In dieser Arbeit wurde anhand von Kokulturen von Tumorantigen-positiven Tumorzellen mit dendritischen Zellen gezeigt, dass dies möglich ist. Das hierfür generierte Fusionsprotein anti-CD20-Flag-CD40L führte CD20-restringiert, d.h. bei gleichzeitiger Bindung von CD20-positiven Tumorzelllinien (B-Zelllinien) zu einer deutlich verstärkten Aktivierung der DC. Mit einem solchen Fusionsprotein ist nun grundsätzlich die Möglichkeit vorhanden, DCs Tumorantigen-abhängig, das heißt im Tumorgewebe selbst verstärkt zu stimulieren. Die auf diese Weise aktivierten DCs können nun aufgrund der induzierten Veränderungen (IL-12-Produktion, Hochregulation kostimulierender Moleküle) Tumor-lokalisiert eine lokale, auf den Tumor begrenzte Immunantwort auslösen. Auf diese Weise sollte es möglich werden, Nebenwirkungen einer systemischen CD40-Aktivierung zu vermeiden bzw. zu reduzieren. Zudem stellt der Einsatz von anti-CD20-Flag-CD40L möglicherweise sogar eine Option zur Behandlung maligner B-Zell-Lymphome sowie Rituximab-resistenter Lymphome dar.