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Durch ihre Aufgaben im Metabolismus der Schilddrüsenhormone kommt der Enzymfamilie der Deiodasen im feinregulierten Zusammenspiel der Aktivierung und Inaktivierung dieser signalgebenden Stoffe eine zentrale Rolle zu. Störungen in diesem System ziehen weitreichende Folgen auf der Ebene der Entwicklung und Steuerung des gesamten Organismus nach sich. Verminderte Aktivität der 5´DI, sei sie durch unzureichende Expression des Gens oder posttranskriptionelle Fehlsteuerung bedingt, geht dabei mit einer sogenannten „Konversionshemmung“ einher, die sich in erhöhten T4- und rT3-Spiegeln bei vermindertem Plasma-T3-Gehalt äußert. Diese Konstellation wird in Tiermodellen, bei denen ein 5´DI-Defekt auf molekularer Ebene bekannt ist, beobachtet. Ein derartiger Defekt ist jedoch beim Menschen bislang nicht festgestellt worden. Eine routinemäßige Untersuchung des 5´DI-Gens von Patienten, bei denen ein Enzymdefekt die Ursache ihrer Symptomatik sein könnte, ist mit Hilfe des hier aufgeführten Verfahrens unter einfachen Bedingungen möglich. In dieser Arbeit wird neben der Beschreibung eines stummen Polymorphismus im Exon 1 erstmals eine potentiell relevante Veränderung im translatierten Bereich des 5´DI-Gens beschrieben. Ausgewählte Patienten, deren Symptome den Verdacht auf eine Konversionshemmung aufkommen lassen, sind (bei sonst unveränderter Exonstruktur) heterozygot für eine Punktmutation im Codon 108 im Exon 1. Durch den Austausch von G durch A ergibt sich bei ihnen aus dem Codon UGG für die Aminosäure Tryptophan das Stop- beziehungsweise SeCys-Codon UGA. Im ersten Fall entsteht dadurch ein etwa um die Hälfte verkürztes und damit wohl funktionsunfähiges Protein, im zweiten ein in Konformation und Aktivität sicherlich beeinträchtigtes Enzym, vorausgesetzt, das im 3’-untranslatierten Bereich der mRNA befindliche SECIS-Element ist für dieses UGA-Codon wirksam. Bei beiden Varianten ist jedoch zu klären, ob der Defekt durch das zweite wildtypische Allel teilweise oder völlig kompensiert werden kann, wozu Untersuchungen von Gewebeproben aus Leber und Niere beziehungsweise die Expression des veränderten Gens in Zellkultur erforderlich wären.
Patienten mit chronischer Hepatitis C in Behandlung mit Interferon-a als Monotherapie oder in Kombination mit dem Guaninanalogon Ribavirin wurden auf häufig geschilderte neurotoxische Nebenwirkungen, insbesondere kognitive Störungen sowie die Entwicklung von Symptomen eines depressiven Syndromes objektiv untersucht. Zur Evaluation der geschilderten Beschwerden dienten computergesteuerte neuropsychologische Testverfahren sowie etablierte psychometrische Testverfahren. 39 Patienten mit bioptisch gesicherter Hepatitis C nahmen an der regelmäßigen Datenerhebung vor, im Verlauf und nach Therapiebeendigung teil. Die psychometrischen Meßverfahren ergaben nahezu einheitlich statistisch signifikante Zunahmen von Depressivität, Angst und Aggressivität. In den neuropsychologischen Testverfahren bestätigen sich die häufig, jedoch bisher subjektiv beschriebenen kognitiven Störungen während einer Langzeittherapie mit Interferon-a auch objektiv. In erster Linie betroffen sind hierbei Vigilanz und Daueraufmerksamkeit. Insgesamt stellt sich das Maximum der Beeinträchtigungen zum dritten Meßzeitpunkt, d.h. drei Monate nach Therapiebeginn dar. Sowohl die kognitiven Störungen als auch die Entwicklung von Symptomen des depressiven Syndromes sind rasch reversibel. Therapiebedingte kognitive Defizite sind zumindest teilweise im Zusammenhang mit einer auftretenden Anämie als häufige Nebenwirkung des Ribavirins zu sehen. Die erfaßten kognitiven Defizite stehen jedoch nicht im Zusammenhang mit der depressiven Symptomatik.
Traditioneller Parameter zur Festlegung der Herzfrequenzen für die verschiedenen Trainingsbereiche in Ausdauersportarten ist die Laktatkonzentration des Athleten in einem Stufenleistungstest. Nur wenige Autoren beschreiben bisher das Verhalten physiologischer Parameter während längerer Belastung. Daher untersuchten wir über eine Dauer von 100 Minuten sowohl metabolische als auch spirometrische Daten von 18 Probanden (13 "gut-trainierte" Radrennfahrer und 5 "trainierte" Tourenfahrer) auf einem Radergometer (Vita-maxima-Stufenleistungstest (Test 1) zur Festlegung der Intensitäten, Test 2 bei konstanter Herzfrequenz-, Test 3 bei konstanter Leistungsvorgabe). Die individuellen Vorgaben für die beiden 100-minütigen Tests wurden ausgehend von einer Laktatkonzentration von 3,0 mmol/l im Stufenleistungstest festgelegt, der nach dem Protokoll des Bundes Deutscher Radfahrer (BDR, Beginn mit 100 W, Steigerung 20 W, Stufendauer 3 Minuten) durchgeführt wurde. Ergebnis der vorliegenden Untersuchung ist, dass 1. Stufenleistungstests mit einer Stufendauer von 3 Minuten weder eine verlässliche Schätzung eines Laktat-Steady-States noch eine Voraussage über die Leistung des Athleten während längerer Belastung mit konstanter Intensität zulassen, 2. Sauerstoffaufnahme, Leistung und Herzfrequenz zwischen Stufenleistungstest und Belastungen bei konstanter Herzfrequenz- bzw. Leistungsvorgabe auch bei Gruppen von Athleten mit unterschiedlichem Trainingshintergrund viel besser korrespondieren als der metabolische Parameter Laktat, 3. basierend hierauf Leistung in Verbindung mit Herzfrequenz eine ideale Möglichkeit zur Vorgabe von Trainingsintensitäten und somit zur Trainingssteuerung im Radsport darstellen könnte.
Experimentelle Stimulierung der humanen DNS-Topoisomerase I durch den Spleißfaktor PSF/p54nrb. Hierbei wurde aus A431-Zellextrakten ein Trimer aus Topoisomerase I und zwei weiteren Proteinen koisoliert. Nach Identifizierung der zwei weiteren Proteine als Spleißfaktor PSF und dessen kleinerem Homolog, dem nukleären Protein p54nrb, wurden deren Auswirkungen auf die Aktivität der Topoisomerase I untersucht.
Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae bei Morbus Crohn - eine Familienstudie Einleitung: Antikörper gegen Saccharomyces cerevisiae (ASCA) stellen einen spezifischen und sensitiven Marker für Morbus Crohn (MC) dar. Die Ursache für die krankheitsspezifische Prävalenz dieser Antikörper ist ungeklärt. Um zu untersuchen, ob genetische oder Umweltfaktoren bei der Entstehung von ASCA eine Rolle spielen, wurde eine Familienstudie durchgeführt. Methoden: 74 Patienten mit MC, 25 Patienten mit Colitis ulcerosa (CU), ihre 267 gesunden Angehörigen ersten Grades und 38 Ehepartner wurden in die Studie eingeschlossen. Als Kontrollen wurden 38 Seren von gesunden Probanden sowie 31 Seren von Patienten mit verschiedenen Autoimmunerkrankungen auf die Prävalenz von ASCA mittels indirekter Immunfluoreszenz und ELISA getestet. Ergebnisse: ASCA fand sich bei 68,8 Prozent (p kleiner als 0,0005) aller Patienten mit MC, während ASCA bei Patienten mit CU und Kontrollen nicht signifikant erhöht war. Patienten mit Erkrankung alleine des Dünndarmes und mit Befall von Dünn- und Dickdarm zeigten eine signifikant erhöhte Prävalenz von ASCA gegenüber Patienten mit reinem Kolonbefall (61,1 Prozent, 76,6 Prozent vs. 47,6 Prozent, p kleiner als 0,025). 20,4 Prozent (p kleiner als 0,01) der Angehörigen ersten Grades von MC-Patienten, aber auch 11,6 Prozent (n.s.) der Angehörigen von CU-Patienten waren ASCA-positiv. Es fand sich kein Schwerpunkt in der vertikalen und horizontalen Verteilung von ASCA in den Generationen bei Angehörigen ersten Grades. Der ASCA-Status von Angehörigen war unabhängig vom Geschlecht, Zusammenleben des Angehörigen mit dem Patienten in einem Haushalt und ebenfalls statistisch nicht signifikant korreliert mit dem ASCA-Status des Patienten. Es fand sich kein Zusammenhang zwischen subklinischen Beschwerden von Angehörigen und der Prävalenz von ASCA. Weiterhin war ASCA bei Ehepartnern von MC-Patienten nicht erhöht. Diskussion: ASCA stellt einen spezifischen und sensitiven Marker für MC dar. Die Prävalenz von ASCA bei Patienten ist abhängig vom Befallsmuster des Gastrointestinaltraktes. Da sich diese Antikörper bei 20,4 Prozent der gesunden Angehörigen ersten Grades und nicht bei Ehegatten finden, ist die Prävalenz von ASCA am ehesten genetisch bedingt und reflektiert einen Defekt in der Immunregulation. Eine Rolle von Umweltfaktoren bei der Genese von ASCA ist jedoch nicht ausgeschlossen. Die Prävalenz von ASCA bei Verwandten von CU-Patienten könnte auf einen gemeinsamen genetischen Hintergrund von MC und CU hinweisen; ASCA würde in diesem Zuammenhang eine Prädisposition für die Entwicklung einer chronisch entzündlichen Darmerkrankung darstellen.
Nevirapin ist ein Nicht-Nukleosidaler Reverse Transkriptase Inhibitor, welcher seit 1996 in der Therapie der HIV-Infektion eingesetzt wird. Im wissenschaftlichen Labor des Schwerpunktes Hepatologie/Infektiologie der Medizinischen Klinik und Poliklinik II des Universitätsklinikums Würzburg werden im Rahmen der therapiebegleitenden Diagnostik bei Patienten mit HIV-Infektion regelmäßig Nevirapin-Plasmakonzentrationen bestimmt. Anhand einer statistischen Auswertung der von 1996 bis 7/2002 gemesssenen Nevirapinspiegel werden in der vorliegenden Arbeit zunächst Einflussgrößen auf inter- und intraindividuelle Variabilität der Plasmakonzentrationen identifiziert. Den stärksten Einfluss auf die interindividuelle Streuung hat dabei das Patientengewicht, weitere Einflussfaktoren sind Rauchen und Compliance der Patienten. Auf Grundlage der Ergebnisse werden Kriterien für eine Dosisanpassung in bestimmten klinischen Situationen erarbeitet. Im zweiten Teil der Arbeit werden akute und langfristige Nebenwirkungen der Nevirapintherapie untersucht. Hautausschlag und Leberwerterhöhung treten vor allem in den ersten Wochen der Therapie auf. Weibliches Geschlecht und hohe CD 4-Zellzahl am Therapiebeginn können als Risikofaktoren für das Auftreten dieser Nebenwirkungen identifiziert werden. Eine Steroidtherapie erscheint aufgrund der vorliegenden Einzelfalldarstellungen vorteilhaft und damit indiziert. Im langfristigen Verlauf steigt die GGT-Aktivität auf etwa das doppelte des Ausgangswertes an, GOT- und GPT-Aktivitäten ändern sich kaum und bei der LDH und der AP kann ein Anstieg in den ersten acht Therapiewochen beobachtet werden. Hepatitis B- und C-Koinfetion haben in dieser Auswertung keinen Einfluss auf nevirapinbedingte Leberwerterhöhung. In Übereinstimmung mit Daten aus der Literatur wird ein deutlicher Anstieg des HDL unter der Nevirapintherapie gefunden. Schließlich wird im dritten Teil dieser Untersuchung die Wirksamkeit der NVP-Therapie anhand von Viruslast- und CD4-Veränderungen analysiert. Bei der Mehrzahl der Patienten kann eine gute Wirksamkeit mit anhaltender Suppression der Viruslast und kontinuierlichem Anstieg der CD4-Zellzahl beobachtet werden.
Although the role of B-cells in autoimmunity is not completely understood, their importance in the pathogenesis of autoimmune diseases has been more appreciated in the past few years. It is now well known that they have roles in addition to (auto) antibody production and are involved by different mechanisms in the regulation of T-cell mediated autoimmune disorders. The evolution of an autoimmune disease is a dynamic process, which takes a course of years during which complex immunoregulatory mechanisms shape the immune repertoire until the development of clinical disease. During this course, the B-cell repertoire itself is influenced and a change in the distribution of immunoglobulin heavy and light chain genes can be observed. B-cell depletive therapies have beneficial effects in patients suffering from rheumatoid arthritis (RA), highlighting also the central role of B-cells in the pathogenesis of this disease. Nevertheless, the mechanism of action is unclear. It has been hypothesised that B-cell depletion is able to reset deviated humoral immunity. Therefore we wanted to investigate if transient B-cell depletion results in changes of the peripheral B-cell receptor repertoire. To address this issue, expressed immunoglobulin genes of two patients suffering from RA were analysed; one patient for the heavy chain repertoire (patient H), one patient for the light chain repertoire (patient L). Both patients were treated with rituximab, an anti-CD20 monoclonal antibody that selectively depletes peripheral CD20+ B-cells for several months. The B-cell repertoire was studied before therapy and at the earliest time point after B-cell regeneration in both patients. A longer follow-up (up to 27 months) was performed in patient H who was treated a second time with rituximab after 17 months. Heavy chain gene analysis was carried out by nested-PCR on bulk DNA from peripheral B-cells using family-specific primers, followed by subcloning and sequencing. During the study, patient H received two courses of antibody treatment. B-cell depletion lasted 7 and 10 months, respectively and each time was accompanied by a clinical improvement. Anti-CD20 therapy induced two types of changes in this patient. During the early phase of B-cell regeneration, we noticed the presence of an expanded and recirculating population of highly mutated B-cells. These cells expressed very different immunoglobulin VH genes compared before therapy. They were class-switched and could be detected for a short period only. The long-term changes were more subtle. Nevertheless, characteristic changes in the VH2 family, as well as in specific mini-genes like VH3-23, 4-34 or 1-69 were noticed. Some of these genes have already been reported to be biased in autoimmune diseases. Also in autoimmune diseases, in particular in RA, clonal B-cells have been frequently found in the repertoire. B-cell depletion with anti-CD20 antibody resulted in a long term loss of clonal B-cells in patient H. Thus, temporary B-cell depletion induced significant changes in the heavy chain repertoire. For the light chain gene analysis, the repertoire changes were analysed separately for naive (CD27-) and memory (CD27+) B-cells. Individual CD19+ B-cells were sorted into CD27- and CD27+ cells and single cell RT-PCR was performed, followed by direct sequencing. During the study, patient L received one course of antibody treatment. B-cell depletion lasted 10 months and the light chain repertoire was studied before and after therapy. Before therapy, some differences in the distribution of VL and JL genes were observed between naive and memory B-cells. In particular, the predominant usage of Jk-proximal Vk genes by the CD27- naive B-cells indicated that the receptor editing was less frequent in this population compared to memory cells. In VlJl rearrangements also, some evidence for decreased receptor editing was noticed, with the overrepresentation of the Jl2/3 gene segments. The CDR3 regions of naive and memory cells showed different characteristics: the activity of the terminal deoxynucleotidyl transferase and exonuclease in Vl(5’) side was greater in memory cells. Also in the light chain repertoire, we observed some changes induced by the B-cell depletive therapy. There was a tendency of a less frequent usage of Jk-proximal Vk genes in the naive population. Some Vl genes, previously described in autoimmune diseases and connected to rheumatoid factor activity, such as 3p, 3r, 1g, were not found after therapy. The different characteristics of the CDR3 regions of VlJl rearrangements were not observed anymore. Very significantly, the ratio Vk to Vl was shifted toward a greater usage of Vk genes in the naive population after therapy. Taken together, these results indicate that therapeutic transient B-cell depletion by anti-CD20 antibody therapy modulates the immunoglobulin gene repertoire in the two RA patients studied. Measurable changes were observed in the heavy chain as well as in the light chain repertoire, which may be relevant to the course of the disease. This also supports the notion that the composition of the B-cell repertoire is influenced by the disease and that B-cell depletion can reset biases that are typically found in autoimmune diseases.
In der vorliegenden Arbeit wurde erstmalig die vollständige cDNA-Sequenz des Proteinkinase A-Ankerproteins-2 (AKAP-2, 7,5kB) ermittelt. Zu diesem neuen humanen Gen sind bis dato außer einem unvollständigem Datenbankeintrag noch keine experimentellen Daten zur cDNA, mRNA oder zum Protein veröffentlicht. Mittels Northernblot wurde die Regulation der Expression der mRNA von AKAP-2 in humanem osteoblastären hFOB-Zellen sowie ihre Expression in unterschiedlichen Geweben untersucht: In hFOB-Zellen wird die mRNA bereits basal in geringem Maße exprimiert und kann schnell und transient induziert werden.Das Maximum der Induktion sowohl durch TNFa als auch durch TPA erfolgt nach fünf Stunde, v.a. durch veränderte Transskription. Dies entspricht der Kinetik eines sogenannten schnell induzierbaren Gens. Beide Stoffe wirken u.a. über den Transkriptionsfaktor NFkB. Andere Faktoren wie die Phosphatidylinositol-3-Kinase und cAMP dagegen scheinen keine Relevanz für die Expressionsinduktion der mRNA zu haben. TNFa spielt im Knochenstoffwechsel eine wichtige Rolle bei Osteoklastenaktivierung, Knochenresorption und bei der Entstehung von Osteoporose. AKAP-2 wird in Osteoblasten, aber auch in undifferenzierten monozytären Zellen, Vorläufern von Osteoklasten, exprimiert. AKAP-2 könnte also bei der interzellulären Kommunikation zwischen Osteoblasten und Osteoklasten von Bedeutung sein. Bisher wurden Vertreter der Familie der Proteinkinase A-Ankerproteine noch nicht in Knochengewebe nachgewiesen. Ihre Bedeutung für die Organfunktion ist vielfältig. Auf zellulärem Niveau kommt es durch Bindung der PKA in der Nähe der Adenylatzyklase und des hier entstehenden cAMP zu einer lokal erhöhten Wirkung von cAMP-vermittelten Signalen. Da die Expression der mRNA von AKAP-2 selbst unabhängig von cAMP ist, scheint es sich hier um eine Kreuzungsstelle verschiedener Signaltransduktionswege zu handeln, bei der von TNFa aktivierte zweite Botenstoffe bzw. Transkriptionsfaktoren (z.B. NFkB), die PKC und möglicherweise weitere, hier jedoch nicht weiter identifizierte Zytokine und Wachstumsfaktoren zur vermehrten Bereitstellung eines Ankerproteins der PKA führen.
Die Schilddrüse gehört zu den Organen mit dem höchsten Gehalt an Selen (Se). Dieses ist hauptsächlich in Form von Selenoproteinen gebunden. Hierzu gehören die 5'DI, die in den Stoffwechsel der Schilddrüsenhormone involviert ist, die TRxR, die unter anderem die Redoxstatus-abhängige Aktivität verschiedener Transkriptionsfaktoren reguliert, SePP, ein Protein, dem vor allem eine Funktion als Transportprotein zugeschrieben wird, und einige GPx, die während der H2O2-abhängigen Schilddrüsenhormonbiosynthese eine Rolle beim Abbau von H2O2 spielen. Die Zelllinie XTC.UC1 ist eine hoch differenzierte Schilddrüsenkarzinom-Zelllinie. Sie wurde aus der Weichteilmetastase eines onkozytären Schilddrüsenkarzinoms (Hürthle-Zell-Karzinoms). Hürthle-Zell-Karzinome weisen charakteristische Anomalien auf, wie z.B. eine hohe Zahl an Mitochondrien und verminderten Iodidtransport. Vermehrte Mitochondrien erzeugen eine erhöhte Belastung durch reaktive Sauerstoffspezies (ROS). Dies wirft die Frage auf, ob die Expression von Selenoproteinen, die in erster Linie für den Schutz der Zellen vor oxidativer Schädigung verantwortlich sind, in Hürthle-Zell-Tumoren intakt ist. Im Rahmen der Arbeit wurde die Synthese der oben genannten Selenoproteine in XTC-Zellen überprüft. Retinsäure (RA) bewirkt bei mäßig differenzierten Schilddrüsenkarzinom-Zelllinien wie FTC 133 und 238 eine partielle Redifferenzierung. Aufgrund des seltenen Ansprechens auf eine Radioiodtherapie und der vergleichsweise hohen Tendenz oxyphiler Tumorzellen zur weiteren malignen Entartung wurde die Reaktion von XTC-Zellen auf eine Stimulation mit RA untersucht. Die Ergebnisse zeigen, dass die Aktivitäten der untersuchten Selenoproteine in XTC-Zellen mit den Aktivitäten in anderen Schilddrüsenzelllinien vergleichbar sind. Die GPx-Aktivität steigt nach Se-Behandlung bis zu einem Maximum bei 300 nmol/l Na2SeO3 an. In der Zeitkurve wird auch nach 144 h Inkubation kein Plateau erreicht. Sie ist klar von der Se-Konzentration im Kulturmedium abhängig und kann als Marker für den Se-Status betrachtet werden. Die Aktivität der TrxR wird in der Dosiskurve schon durch 1 nmol/l Na2SeO3 stimuliert und in der Kinetik nach 24 h. Beide Kurven steigen abrupt an und erreichen rasch ein Plateau. Höhere Na2SeO3-Konzentrationen oder längere Inkubation haben keinen zusätzlichen Effekt. GPx und TRxR können mittels Enzymassay auch in konditioniertem Medium nachgewiesen werden. Auch SePP kann im Western Blot aus konditioniertem Medium nachgewiesen werden, zeigt aber keine Reaktion auf Na2SeO3-Stimulation. Überraschende Ergebnisse zeigt die Untersuchung der 5'DI-Aktivität: Bei Passagenzahlen zwischen 20 und 22 wird die Aktivität der 5'DI zeit- und dosisabhängig durch Na2SeO3 stimuliert. Bei Passagenzahlen zwischen 28 und 31 reagiert die 5'DI nicht länger auf Stimulation mit Na2SeO3, kann aber durch zusätzliche Stimulation mit 1 µmol/l RA wieder induziert werden. Dieses ungleiche Ansprechen auf Se- und RA-Stimulation entspricht der unterschiedlichen Regulation des Enzyms in verschiedenen Schilddrüsenzelllinien: In differenzierten Zelllinien wie FRTL-5, wo eine hohe basale Aktivität an 5'DI vorhanden ist, zeigt RA keinen Einfluss. In eher entdifferenzierten follikulären Karzinom-Zelllinien wie FTC 133 und 238 ist die basale 5'DI-Aktivität niedrig, kann durch Behandlung mit RA aber induziert werden. Dieser Wechsel in der Reaktion auf Se und RA vollzieht vermutlich einen Teil der Veränderungen nach, die während der Entdifferenzierung normaler Thyrozyten zu follikulären Tumorzellen auftreten. Die Selenhierarchie unter den verschiedenen Selenoenzymen ist auch in XTC-Zellen intakt. Wie in anderen Systemen wird die 5'DI in XTC-Zellen im Vergleich zur cGPx bevorzugt mit Se versorgt. Bereits Konzentrationen von 1 nmol/l Na2SeO3 bewirken einen deutlichen Aktivitätszuwachs. Bei Se-Depletion kann man noch 5 Tage nach Beginn des Se-Entzugs 50 % der Maximalaktivität messen, Hinweis auf eine Umverteilung des Se zugunsten der 5'DI. Insgesamt sind also Expression und Aktivität der untersuchten Selenoenzyme in XTC-Zellen im Vergleich mit anderen Schilddrüsenzelllinien nicht erhöht, wie man es als Reaktion auf eine verstärkte Belastung durch ROS erwarten könnte. Andererseits ist die Aktivität auch nicht vermindert, was als Ursache für eine besonders ausgeprägte oxidative Zellschädigung inklusive DNA-Mutation und eine dadurch geförderte Tumorentstehung gewertet werden könnte. Diese Resultate bieten keinen Anhaltspunkt für eine Rolle von Selenoenzymen bei der Entstehung dieser Art von Schilddrüsentumoren. Ferner scheint die Responsivität verschiedener Selenoproteine auf Stimulation mit Na2SeO3 in XTC-Zellen von Passagenzahl oder Differenzierungsstadium abhängig zu sein. Diese Zelllinie könnte daher ein interessantes Modell darstellen, um das Ansprechen menschlicher Schilddrüsenkarzinome auf eine Redifferenzierungstherapie mit RA und evtl. Adjuvanzien wie Se weiter zu untersuchen.
Bei Patienten mit einem Breakthrough oder Relapse nach einer Interferon-Monotherapie oder der Standard-Kombinationstherapie mit Interferon und Ribavirin erreichte eine Re-Therapie mit einer Dreifachkombination aus Interferon, Ribavirin und Amantadin eine hohe Rate an anhaltendem virologischen Response.