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Institut
- Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin (46) (entfernen)
Schriftenreihe
Sonstige beteiligte Institutionen
EU-Projektnummer / Contract (GA) number
- 701983 (1)
In der vorliegenden Studie wurde der mögliche Einfluß von heterophilen Antikörpern auf die Thyreoglobulinbestimmung in der Nachsorge beim Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom untersucht. Dazu wurde bei 201 Patientenseren der Thyreoglobulinwert auf herkömmliche Weise und in einer Parallelbestimmung nach Vorbehandlung mit heterophilen Antikörper blocking tubes bestimmt. Dieses Vorgehen ermöglichte es, einen direkten Vergleich beider Messergebnisse anzustellen und einen möglichen Einfluß heterophiler Antikörper aufzudecken. Darüber hinaus wurde das selbe Verfahren bei einer heterogenen Kontrollgruppe angewandt. In 99% der Proben ergab sich kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Messergebnissen. Somit ist ein Einfluß von heterophilen Antikörpern auf die Thyreoglobulinbestimmung bei Patienten mit differenziertem Schilddrüsenkarzinom unwahrscheinlich.
Ziel: Der Therapieerfolg der Radiosynoviorthese sollte bei rheumatoider Arthritis und anderen entzündlichen Gelenkerkrankungen anhand subjektiver, objektiver, so wie laborchemischer und bildgebender Parameter prospektiv beurteilt werden. Methode: Es wurden insgesamt 174 Gelenke bei 97 Patienten behandelt, wobei 55% der Patienten an einer rheumatoiden Arthritis und 23% an einer aktivierten Arthrose litten.Die Veränderungen 6 Monate nach einer Radiosynoviorthese wurden sowohl an subjektiven, wie auch an objektiven Parametern (Schmerz, Schwellung, Gelenk-beweglichkeit) evaluiert. Zusätzlich wurden laborchemische Parameter (CRP, BSG), bildgebende Verfahren (Skelett-szintigraphie, MRT) und Einnahme von Medikamenten beurteilt. Eine weitere Befragung zum Wiederauftreten von Beschwerden (Rezidiv) erfolgte in Zeit-räumen zwischen einem und drei Jahren nach der Radiosynoviorthese. Ergebnisse: Gute Erfolge in 60 bis 80% der Fälle zeigten sich bei der klinischen Symptomatik, sowohl auf subjektiver, als auch auf objektiver Ebene, wobei sich in der Korrelationsanalyse niedrige Werte zwischen den subjektiven und objektiven Parametern ergeben hatten. Bei 55% der Gelenke hatte sich die Schmerzintensität verringert, 23% waren gänzlich schmerzfrei. Die objektiv gemessene Änderung der Gelenkbeweglichkeit hatte bei 73% eine Besserung ergeben, 12% waren uneingeschränkt beweglich, bei 68% war die Schwellung zurückgegangen. Die Radionuklidaufnahme in der Weichteilphase der Sklettszintigraphie verminderte sich bei 58% der Gelenke, die Kernspin-tomographie ergab bei 44% der Kniegelenke einen Entzündungsrückgang. Rezidive traten nach einem bis drei Jahren nur bei 15% der Patienten auf.Die labor-chemischen Parameter sowie die Medikamenteneinnahme wurden durch die Radiosynoviorthese nicht beeinflusst. Schlussfolgerung: Die Radiosynoviorthese liefert auf subjektiver und objektiver Ebene gute Ergebnisse im Sinne einer Besserung. Sie ist dabei eine schonende Therapieform, die ohne Risiken einer Operation gleichzeitig an mehreren Gelenke vorgenommen und gegebenfalls wiederholt werden kann. Sie bietet damit somit eine gute Therapie-möglichkeit im Rahmen der interdisziplinären Behandlungsformen dar.
Einleitung: Die linksventrikuläre diastolische Dysfunktion (LVDD) ist bei Diabetikern noch vor Entwicklung einer klinisch apparenten Herzinsuffizienz eines der ersten Anzeichen einer kardialen Beteiligung. Daher soll in dieser Studie untersucht werden, ob die LVDD mit ECG-gated F-18-FDG PET in einem Diabetes-Rattenmodell dargestellt werden kann.
Methodik: Es wurden F-18-FDG PET Scans in einem Typ-2-Diabetes Rattenmodell (ZDF fa/fa, n=6) und in ZL Kontrollen (n=6) vorgenommen (Alter, jeweils 13 Wochen). Unter Hyperinsulinemic-Euglycemic Clamp-Technik wurden 37 MBq 18F-FDG über die Schwanzvene appliziert. 15-35 Minuten nach Tracergabe wurden mittels eines Kleintier-PET-Scanners sowie unter EKG-Ableitung PET Scans angefertigt (16 frames/cardiac cycle). Die linksventrikuläre Ejektionsfraktion (EF) und die Peak Füllrate (PFR) wurden mittels einer geeigneten Software (Heart Function View) gemessen, wobei die Software an die Größe des Rattenherzes angepasst wurde.
Ergebnisse: Im Alter von 13 Wochen entwickeln ZDF Diabetes-Ratten eine im Vergleich zu Kontrolltieren eine signifikante myokardiale Hypertrophie, bestätigt durch post-mortem Analyse des Herzgewichtes (994±78mg vs. 871±44mg in ZDF Diabetes-Ratten vs. ZL Kontrollen, p<0.01). ECG-gated PET zeigte eine signifikante Abnahme der LV diastolischen PFR (10.4±0.5 vs. 11.8±0.4 EDV/sec in ZDF Diabetes-Ratten vs. ZL Kontrollen, p<0.001), jedoch zeigte sich kein signifikanter Unterschied zwischen LVEF und der Herzfrequenz in den untersuchten ZDF Diabetes-Ratten und Kontrollen (LVEF: 60.0±4.5 vs. 63.7±4.1%, n.s. und HR: 305±25 vs. 323±24 bpm, n.s.).
Schlussfolgerung: Im Diabetes-Ratten-Modell kann unter Verwendung eines ECG-gated FDG-PET Protokolls die diastolische Dysfunktion als Parameter der frühen diabetischen Kardiomyopathie nachgewiesen werden.
In dieser Studie wurden zwei Immunoassays zur Bestimmung von TG- und TPO-Antikörpern hinsichtlich diagnostischer Trennschärfe sowie klinischer Relevanz in der Diagnostik der chronischen lymphozytären Thyreoiditis-Hashimoto (CLT) untersucht. Im Rahmen der vorliegenden Studie wurden zwei Patientengruppen erfasst: ein Kollektiv mit der Diagnose CLT (n=203) und das sogenannte Normalkollektiv, das 205 Probanden umfasste. Die diagnostischen Kriterien zur Diagnosestellung CLT ergaben sich aus dem Zusammenspiel von klinischem Befund, Ultraschalluntersuchung und Antikörpertiter. Verglichen wurden der an der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Universität Würzburg für die Routinediagnostik eingesetzte manuelle VarELISA TG und TPO Antibodies Assay, PHARMACIA Diagnostics mit dem automatisierten BRAHMS anti-TGn bzw. anti-TPOn KRYPTOR Assay. Die Bestimmung der Ergebnisse bei TPO-AK zeigte, dass die von KRYPTOR gemessenen Werte im Mittel um 2670,51 U/ml höher lagen als bei VarELISA. Bei TG-AK wurden die Konzentrationen auf der Plattform KRYPTOR allerdings um 325,07 U/ml niedriger gemessen als bei VarELISA; es zeigte sich bei TG-AK somit ein umgekehrtes Verhältnis. Des Weiteren wurde eine relativ gute Übereinstimmung zwischen beiden Assays (Kappa-Koeffizient nach Cohen = 0,63) bei der Bestimmung der TPO-Antikörper festgestellt; 86,8% der Seren wurden als konkordant bewertet. Demgegenüber stehen 65,4% in ihrem subjektiven Urteil übereinstimmende Ergebnisse bei der TG-Antikörper Bestimmung, was für eine schwache Übereinstimmung der TG-AK-Werte spricht (Kappa-Koeffizient nach Cohen = 0,31). Zudem ist die diagnostische Trennschärfe bei TPO-AK höher (Area under Curve = 0,929) als bei TG-AK (Area under Curve = 0,805); somit unterscheidet KRYPTOR bei der Bestimmung der TPO-AK besser zwischen „gesunden“ und „erkrankten“ Patienten als VarELISA. Bei der Messung der TPO-AK auf der Plattform KRYPTOR zeigte sich bei dem dem Cut-Off (vom Hersteller auf 60 U/ml festgelegt) am nächsten liegenden Wert (59,9 U/ml) sowohl eine hohe Sensitivität (81,4%) als auch Spezifität (97,6%). Bei der TG-AK Messung lag bei dem Cut-Off Wert von 59,8 U/ml bei hoher Spezifität (99,5%) die Sensitivität sehr niedrig (43,6%), d.h. viele Patienten wurden als falsch negativ eingestuft. Aus der Auswertung geht ein optimaler Schwellenwert von 67,2 U/ml für TPO-AK und 40,7 U/ml für TG-AK hervor, wobei der vom Hersteller angegebene Cut-Off Wert für beide AK 60 U/ml beträgt. Mittels neu ermitteltem Cut-Off Wert (67,2 U/ml) konnte bei TPO-AK eine Steigerung der Spezifität auf 99,5% bei unveränderter Sensitivität erreicht werden. Dementsprechend erbrachte der Cut-Off Wert von 40,7 U/ml eine Steigerung der Sensitivät auf 50% bei gleich bleibender Spezifität bei TG-AK. Die Bestimmung des Antikörperprofils in den beiden Testsystemen zeigte somit, insbesondere bei TG-AK, häufig diskrepante Ergebnisse. Dies belegt erneut die bekannte Problematik bei der Labordiagnostik der CLT. Ursächlich sind Affinitätsunterschiede und unterschiedliche Kalibrierungen der verwendeten Tests sowie das Fehlen einer Standardisierung zu diskutieren. Darüber hinaus bestätigen die Ergebnisse die Notwendigkeit einer Definition eines institutionellen Cut-Offs.
11C-Methionin (11C-MET) ist ein alternatives Radiopharmakon für die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) zur Beurteilung der Krankheitsaktivität bei Patient/-innen mit Multiplem Myelom (MM). Frühe Daten legen eine höhere Sensitivität und Spezifität als bei dem bisherigen Standardtracer 18F-Fluordesoxyglucose (18F-FDG) nahe. Es fehlen bislang jedoch Untersuchungen, welche die neuen, aus PET-Daten abgeleiteten Parameter „metabolic tumor volume“ (MTV) und „total lesion glycolysis / total lesion methionin uptake“ (TLG/TLMU) in diesen Vergleich miteinbeziehen. In früheren Studien konnte bereits eine prognostische Aussagekraft dieser neuen Imaging Parameter für die 18F-FDG-PET/CT gezeigt werden. Das Ziel dieser bizentrischen Studie war es, die sich im Rahmen bisheriger Studienergebnisse andeutende Überlegenheit von 11C-MET für das Staging des MM zu überprüfen und seine Eignung für die Bewertung von metabolischen Imaging Parametern im Vergleich zu 18F-FDG zu untersuchen.
Zweiundzwanzig Patient/-innen mit neu diagnostiziertem unbehandelten MM, davon 15 Patient/-innen des Universitätsklinikums Würzburg und sieben Patient/-innen der Clinica Universidad de Navarra in Pamplona, die eine doppelte PET/CT-Bildgebung unter Verwendung der beiden Tracer 11C-MET und 18F-FDG innerhalb eines Zeitraums von maximal 14 Tagen erhalten hatten, wurden retrospektiv durch den Doktoranden (Oliver Viering) sowie eine nuklearmedizinische Assistenzärztin (Maria I. Morales-Lozano) und im Anschluss durch je eine PET/CT-Expert/-in des Universitätsklinikums Würzburg (Constantin Lapa) und der Clinica Universidad de Navarra (Maria J. Garcia-Velloso) untersucht.
Hierfür wurden die 18F-FDG- und 11C-MET-PET/CT-Aufnahmen einer dreidimensionalen Analyse mit Hilfe des "PET/CT-Viewer Beth Israel for FIJI" unterzogen. Diese open source Software ermöglichte die Berechnung von SUVmean, SUVmax und SUVpeak sowie der neuen Imaging Biomarker MTV und TLG/TLMU. Die genannten PET-Parameter wurden mit klinischen und laborchemischen Parametern (Hämoglobin, Calcium, Kreatinin, CRP, β2-Mikroglobulin, Albumin, M-Gradient/M-Protein, Knochenmarkinfiltration, LDH, freier Leichtketten-quotient, R-ISS, zytogenetisches Risiko) korreliert, welche in früheren Studien als prognostisch relevante Parameter der Myelom-Erkrankung identifiziert worden waren.
Bei elf der 22 Patient/-innen (50 %) wurden mithilfe von 11C-MET mehr fokale Läsionen als mit 18F-FDG nachgewiesen (p < 0,01), daneben konnte bei einer größeren Zahl von Patient/-innen eine diffuse Knochenmarkinfiltration durch die malignen Plasmazellen identifiziert werden (11C-MET: 19, 18F-FDG: 12). Sowohl die SUV-Parameter (SUVmean, SUVmax und SUVpeak) als auch die neuen Imaging Parameter (TMTV und TLG/TLMU) waren bei der 11C-MET- signifikant höher als bei der 18F-FDG-PET/CT (p < 0,05).
In Bezug auf die neuen Imaging Parameter zeigten sich für 11C-MET häufiger signifikante Korrelationen mit den prognostisch relevanten klinischen und laborchemischen Parametern als für 18F-FDG. Bei TMTV konnten für die 11C-MET-PET/CT signifikante Korrelationen für β2-Mikroglobulin (p = 0,006), die M-Komponente (p = 0,003), den Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,007) und das Serum-Hämoglobin (p = 0,016) gefunden werden, wohingegen sich bei 18F-FDG lediglich eine signifikante Korrelation für β2-Mikroglobulin (p = 0,044) zeigte. In Bezug auf die TLG/TLMU konnten bei 18F-FDG keine signifikanten Korrelationen zwischen TLG und den klinischen und laborchemischen Parametern nachgewiesen werden. Bei 11C-MET zeigten sich hingegen signifikante Korrelationen zwischen dem TLMU und der Kalzium-Konzentration im Serum (p = 0,028), dem β2-Mikroglobulin (p = 0,047), der M-Komponente (p = 0,033) und dem Grad der Knochenmarkinfiltration (p = 0,041).
Trotz zahlreicher Limitationen dieser Arbeit, wie etwa der geringen Patientenzahl und des retrospektiven Charakters der Auswertung bekräftigt auch diese Studie in Übereinstimmung mit den bisherigen Studienergebnissen, dass 11C-MET im Vergleich zu 18F-FDG ein sensitiverer Marker für die Beurteilung der Myelom-Tumorlast sein könnte. Eine Untersuchung der prognostischen Aussagekraft von 11C-MET in Bezug auf progressionsfreies- und Gesamtüberleben im Zuge der primären Bildgebung der Erkrankung war aufgrund der kurzen Nachbeobachtungszeit und der Heterogenität der Behandlung, welche die Patient/-innen im Anschluss an die Staging-Untersuchungen erhalten hatten, nicht möglich und muss im Rahmen zukünftiger, insbesondere prospektiver Studien weiter untersucht werden.
Das Prostatakarzinom ist der häufigste bösartige Tumor des Mannes in den westlichen Industrieländern und die zweithäufigste tumorassoziierte Todesursache bei Männern weltweit. Für seine Diagnostik ist die Positronenemissionstomographie (PET) klinisch ein zunehmend wichtiges nicht-invasives bildgebendes Verfahren. Dennoch gibt es gegenwärtig noch kein geeignetes Radiopharmakon für die klinische Routineuntersuchung und die Charakterisierung des Prostatakarzinoms mit der PET. In dieser Arbeit wurden die Fettsäuren [18F]Fluorthiapalmitat (FTP) und 13-(4-[124/131I]Iodphenyl)-3-(p-phenylen)tridekansäure (PHIPA) hinsichtlich ihrer Eignung als Radiotracer für die PET zum Nachweis des Prostatakarzinoms in vitro und [18F]Fluorthiapalmitat auch in vivo untersucht. Methode: Für die Zellversuche wurden zwei hormonabhängige Zelllinien, LNCap und 22Rv1, und zwei hormonunabhängige Zelllinien DU145 und PC-3 verwendet. Nach Inkubation mit dem radioaktiven Tracer wurde die Höhe der Aufnahme im zeitlichen Verlauf mit Hilfe einer gamma-Kamera gemessen, sowie Untersuchungen zum Mechanismus der Aufnahme in die Zellen durchgeführt. In einem zweiten Schritt wurde die Aufnahme von [18F]FTP in ein heterotop implantiertes Prostatakarzinom in CD1-nu/nu-Nacktmäusen in vivo am Kleintier-PET bestimmt. Ergebnisse: Es zeigt sich sowohl für [18F]FTP als auch für [124/131I]PHIPA eine zeitabhängige Aufnahme in die Prostatakarzinomzellen mit Erreichen eines Plateaus. Dieses wird von der fluorierten Fettsäure [18F]FTP schneller erreicht als von der jodierten Fettsäure [124/131I]PHIPA. Das Plateau der Aufnahme liegt für [18F]FTP signifikant höher als für [124/131I]PHIPA. Desgleichen ist die maximal erreichte Aufnahme in die beiden hormonabhängigen Zelllinien LNCaP und 22Rv1 höher liegt, als in die hormonunabhängigen Zelllinien DU125 und PC-3. Im Rahmen von kompetitiven Inhibitorexperimenten mit Etomoxir konnte gezeigt werden, dass die Carnitin-Palmitoyltransferase einen wichtigen Aufnahmemechanismus für den Transport von [18F]FTP in die Zellen darstellt. Die Aufnahme von [124/131I]PHIPA in die Prostatakarzinomzellen wird durch Etomoxir nicht beeinflusst. Desgleichen lässt sich die Aufnahme sowohl von [18F]FTP als auch von [124/131I]PHIPA weder durch Koinkubation mit Angiotensin noch mit AICAR hemmen. Die Kleintier-PET-Untersuchungen zeigten eine relativ geringe Aufnahme von [18F]FTP in die Tumoren in vivo im Vergleich zur Akkumulation in Tumorzellen in vitro in der Zellkultur. Die Abgrenzung des Tumors mittels [18F]FTP-PET war zwar möglich, jedoch insgesamt noch nicht zufriedenstellend. Die Diskrepanz zwischen Daten aus Zellexperimenten in vitro und Ergebnissen aus tierexperimentellen Untersuchungen in vivo am Kleintier-PET kann noch nicht erklärt werden. Schlussfolgerung: Insgesamt legen die positiven Ergebnisse der in vitro Experimente mit [18F]FTP und [124/131I]PHIPA einen Grundstein für fortführende in vivo Bewertungen dieser Radiopharmaka mit dem Ziel, das Potential als mögliches Radiopharmakon zur Darstellung des Prostatakarzinoms abschließend klären zu können.
Nach wie vor sind die Einflussfaktoren auf den Langzeiterfolg der Radioiodtherapie bei der Autoimmunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow bei Ersttherapie umstritten. Ziel dieser Dissertation war es, den Langzeiterfolg der Radioiodtherapie bei der Autoimmunthyreopathie vom Typ Morbus Basedow bei Zweit- und Dritttherapie am Beispiel des Krankengutes der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin der Julius-Maximilians-Universität Würzburg zu analysieren und einen Bezug zu den weiterhin kontrovers diskutierten Einflussfaktoren bei einer Ersttherapie herzustellen. In dieser retrospektiven Studie wurden die Daten von 106 Patienten, die in der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin im Zeitraum 1998 bis 2000 mit einem Rezidiv nach einer Radioiodtherapie eines Morbus Basedow mit einer 2. bzw. 3. Radioiodtherapie behandelt wurden, uni- und multivariaten Analysen unterzogen. Als prädiktive Einflussfaktoren auf den Langzeiterfolg bei einer 2. Radioiodtherapie lassen sich Volumen, Iodumsatz und thyreostatische Medikation eruieren. Mangels ausreichender Fallzahlen wurde nicht untersucht ob ein bestimmtes Geschlecht oder Alter für ein Rezidiv und damit eine 2. bzw. eine 3. Radioiodtherapie prädisponieren. Ebenfalls hatte die thyreoidale Stoffwechsellage keine Vorraussagekraft. Aufgrund eines feststellbar erhöhten Iodumsatzes bei Hyperthyreose ist aber eine ausgeglichene Hormonlage anzustreben. Die Ergebnisse lassen den Schluss zu, dass weitere, zum Teil noch nicht bekannte und in dieser Dissertation nicht untersuchte Variablen den Ausgang der Radioiodtherapie wesentlich mitbeeinflussen. Als Konsequenz dieser Untersuchung scheint eine Anhebung der angestrebten Dosis bei einer 1. Radioiodtherapie auf 250 – 300 Gy sinnvoll, da dies bei einer 2. Radioiodtherapie wirksam war und somit zu einer Reduktion der Rezidivrate führen könnte.
Ziel:
Abschätzung der Risiken des Rezidivs des differenzierten Schilddrüsenkarzinoms, der Karzinom-bedingten Mortalität und der Karzinom-bedingten Reduktion der Lebenserwartung in Abhängigkeit von der Anzahl der zum Erreichen eines krankheitsfreien Zustands benötigten I-131-Therapien (Radioiodtherapien) und der für die Krankheitsfreiheit benötigten kumulativen Aktivität.
Methoden:
Analyse anhand von in der Würzburger Schilddrüsenkarzinom-Datenbank erfassten Verlaufsdaten unter Berücksichtigung eigener zusätzlicher Erhebungen zum follow-up.von 896 Patienten, die nach einer oder mehreren Radioiodtherapien im Therapieverlauf Erkrankungsfreiheit erreichten (negative TSH-stimulierte Thyreoglobulin-Messung in Kombination mit einer negativen I-131-Ganzkörperszintigraphie).
Ergebnisse:
Die erfassbare Nachsorgedauer betrug in Median 9.0 Jahre (Spannbreite 0.1-31.8 Jahre). Rezidiv-Raten nach 5 und 10 Jahren und am Ende der Nachsorge betrugen 1,0±0,3%, 4,0±0,7% und 6,2±1,1%. Die Schilddrüsenkarzinom-bedingte Sterberate betrug jeweils 0,1±0,1%, 0,5±0,3% und 3,4±1,1%.
Mit einer zunehmenden Anzahl von benötigten Radioiodtherapien nahm die Rezidivrate zu (p=0.001). Die Schilddrüsenkarzinom-bedingte Sterblichkeitsrate ist ab 4 benötigten Radioiodtherapien erhöht. Bei Patienten, die nach einer Radioiodtherapie krankheitsfrei waren, finden sich zwischen Niedrig- und Hochrisikopatienten keine Unterschiede bezüglich Rezidiv- und Sterblichkeitsrate. Bei Patienten, die zwei Radioiodtherapien benötigten, waren Rezidiv- und Sterblichkeitsrate der Hochrisikopatienten erhöht.
Bezüglich der kumulativ benötigten Aktivität zeigten sich nur bei Patienten, die eine kumulative Aktivität von über 22,2 GBq benötigten, erhöhte Rezidiv- und Sterberaten.
Im vorliegenden Studienkollektiv mit einer inhärent guten Prognose zeigte sich eine uneingeschränkte Lebenserwartung unabhängig von der benötigen Anzahl der Radioiodtherapien oder der benötigten kumulativen Aktivität.
Fazit:
Falls mehr als eine Radioiodtherapie oder eine hohe kumulative I-131 Aktivität benötigt wird, um einen krankheitsfreien Zustand zu erreichen, muss mit einer Rezidiv- und Schilddrüsenkarzinom-bedingten Sterblichkeits-Rate gerechnet werden, vor allem bei Hochrisikopatienten.
In der Nuklearmedizin werden radioaktive Substanzen eingesetzt, um zu therapeutischen Zwecken gezielt bösartiges Gewebe zu zerstören oder in diagnostischen Anwendungen Stoffwechselvorgänge bildlich darzustellen. Die ionisierende Strahlung der eingesetzten Radionuklide kann jedoch auch DNA-Schäden in gesunden Zellen verursachen. DNA-Doppelstrangbrüche gehören dabei zu den kritischsten Läsionen, da sie schwer zu reparieren sind und eine fehlerhafte Reparatur zu Mutationen oder zum Zelltod führen kann. Während Radionuklidtherapien ist daher in Risikoorganen darauf zu achten, dass die deponierte Energie pro Masse, die Energiedosis, bestimmte Werte nicht überschreitet. Zu diesen Risikoorganen gehört auch das blutbildende System. Da eine Abschätzung der Energiedosis im Knochenmark häufig über die Bestimmung der Energiedosis im Blut als Surrogat erfolgt, ist deren Kenntnis von besonderem Interesse.
In dieser Arbeit wurden daher Berechnungen der Energiedosis im Blut nach interner Bestrahlung durchgeführt und die Ergebnisse mit der Anzahl an strahlungsinduzierten DNA-Doppelstrangbrüchen in PBMCs korreliert. Zur Quantifizierung der DNA-Schäden wurden die Biomarker \(\gamma\)-H2AX und 53BP1 verwendet, die nach Entstehung eines Doppelstrangbruchs um diesen akkumulieren und sich durch Immunfluoreszenzfärbung als mikroskopische Foci sichtbar machen und quantifizieren lassen. Dadurch ermöglicht der \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Assay einen quantitativen Nachweis strahlungsinduzierter Doppelstrangbrüche. Somit konnten im Rahmen dieser Arbeit neue Kenntnisse über die Dosisabhängigkeit von DNA-Schäden in PBMCs während interner Bestrahlung mit unterschiedlichen Radionukliden sowohl ex vivo als auch in vivo gewonnen werden.
Ex-vivo-Untersuchungen haben den Vorteil, dass sie unter gleichbleibenden, gut definierten Bedingungen durchgeführt werden können und somit eine Analyse der Induktion von Doppelstrangbrüchen bei festgelegten Energiedosen und einer konstanten Bestrahlungsdauer erlauben. In dieser Arbeit wurden Blutproben von gesunden Versuchspersonen durch Zugabe von Radionukliden in bestimmten Aktivitätskonzentrationen eine Stunde lang intern bestrahlt. Für die Bestrahlung wurden die \(\alpha\)-Emitter \(^{223}\)Ra und \(^{224}\)Ra, die \(\beta\)\(^{-}\)-Emitter \(^{177}\)Lu und \(^{90}\)Y, der \(\beta\)\(^{+}\)-Emitter \(^{68}\)Ga und der \(\gamma\)-Emitter \(^{99m}\)Tc verwendet. Der untersuchte Energiedosisbereich lag zwischen 5 mGy und 136 mGy.
Nach der Bestrahlung von Blutproben mit \(\beta\)- beziehungsweise \(\gamma\)-Emittern wurde beobachtet, dass die Anzahl der strahlungsinduzierten \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Foci (RIF) in den PBMCs linear mit der Energiedosis im Blut ansteigt. Zudem zeigte sich, dass die Induktion der RIF unabhängig vom verwendeten Radionuklid und unabhängig von der Versuchsperson ist.
Nach der Bestrahlung von Blutproben mit \(\alpha\)-Emittern waren zusätzlich zu den nach Expositionen mit \(\beta\)- beziehungsweise \(\gamma\)-Emittern beobachteten kleinen, runden Foci auch \(\gamma\)-H2AX+53BP1 enthaltende Spuren \(\alpha\)-Spuren) in den Zellkernen erkennbar, welche die Trajektorien der emittierten \(\alpha\)-Teilchen darstellten. Es konnte gezeigt werden, dass die Anzahl dieser \(\alpha\)-Spuren linear mit der Energiedosis im Blut zunimmt und damit ein geeigneter Parameter für die Biodosimetrie nach Expositionen mit \(\alpha\)-emittierenden Radionukliden ist.
Auch in vivo wurde die Dosisabhängigkeit der DNA-Doppelstrangbrüche während der internen Bestrahlung durch Radionuklide mit unterschiedlichen Emissionseigenschaften untersucht. Aufgrund der neuen, vielversprechenden Entwicklungen von Radiopharmaka zur Therapie und Diagnostik des Prostatakarzinoms in den letzten Jahren wurden dafür Blutproben von Prostatakarzinom-Patienten während Therapie mit [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T, während PET/CT-Diagnostik mit [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T und während Therapie mit [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\) untersucht.
Während Therapie mit [\(^{177}\)Lu]Lu-PSMA I&T zeigte sich, dass die Anzahl der RIF in den ersten Stunden nach Therapiebeginn durch eine lineare Anpassungskurve angenähert werden kann, die mit der Energiedosis im Blut ansteigt, gefolgt von einem Rückgang der RIF zu späteren Zeitpunkten, der durch die DNA-Reparatur erklärt werden kann. Die gesamte Energiedosis im Blut lag im Mittel bei (109 \(\pm\) 28) mGy. Der linear dosisabhängige Anstieg der RIF zu Therapiebeginn gleicht der dosisabhängigen Induktion der RIF ex vivo nach Bestrahlung mit \(\beta\)- und \(\gamma\)-emittierenden Radionukliden und kann gut mit der entsprechenden Ex-vivo-Kalibrierkurve beschrieben werden. Zu späteren Zeitpunkten (48 h und 96 h nach Verabreichung) konnte in dieser Arbeit eine lineare Korrelation zwischen der Anzahl der noch verbleibenden RIF und der Dosisleistung nachgewiesen werden. Eine signifikante Korrelation der Anzahl der RIF 96 h nach Verabreichung mit dem PSA-Wert deutet zudem darauf hin, dass ein Zusammenhang mit klinischen Parametern besteht.
Ein signifikanter Anstieg der \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Foci konnte auch nach Verabreichung von [\(^{68}\)Ga]Ga-PSMA I&T für diagnostische PET/CT-Untersuchungen beobachtet werden, obwohl die Energiedosen im Blut bis zum PET/CT-Scan nur < 3 mGy betrugen. Im Vergleich zur Ex-vivo-Kalibrierkurve war die Steigung der linearen Anpassungskurve in vivo im Bereich < 3 mGy in dieser Studie etwa um ein Zehnfaches höher, was auf eine mögliche Hypersensitivität im Niedrigdosisbereich hindeuten könnte. Der Beitrag der CT zur Energiedosis im Blut konnte durch Ex-vivo-Experimente auf etwa 12 mGy abgeschätzt werden.
Auch während Therapie mit [\(^{223}\)Ra]RaCl\(_2\) lagen die berechneten Energiedosen im Blut im Niedrigdosisbereich < 17 mGy. Trotzdem konnten in dieser Studie erstmalig \(\alpha\)-Spuren in vivo nach der Verabreichung eines \(\alpha\)-emittierenden Radionuklids quantifiziert werden, deren Anzahl 3 h und 4 h nach Verabreichung des Radiopharmakons signifikant erhöht war. Auch zu späten Zeitpunkten, bis vier Wochen nach Therapiebeginn, waren noch \(\alpha\)-Spuren nachweisbar, was auf eine unvollständige Reparatur der komplexen, durch die \(\alpha\)-Teilchen induzierten DNA-Schäden hinweisen könnte. Leider erlaubte die geringe Anzahl an Patienten und Datenpunkten keine zuverlässigen Korrelationen mit der Energiedosis oder mit klinischen Parametern.
Nachdem in dieser Arbeit gezeigt werden konnte, dass DNA-Schäden nach interner Bestrahlung mit \(\alpha\)-, \(\beta\)- und \(\gamma\)-emittierenden Radionukliden mit Hilfe des \(\gamma\)-H2AX+53BP1-Assays zuverlässig nachgewiesen und anhand der Schadensgeometrie unterschieden werden können, wäre es in Zukunft interessant, DNA-Schäden auch nach Bestrahlung mit Radionuklidgemischen zu untersuchen. Dies könnte sowohl im Hinblick auf den Nachweis von Inkorporationen bei Strahlenunfällen hilfreich sein als auch zu einem besseren Verständnis der Effekte bei Behandlungen mit Radionuklidgemischen beitragen, welche vielversprechende Möglichkeiten für nuklearmedizinische Therapien bieten.
Zudem zeigen die Ergebnisse dieser Arbeit, dass insbesondere im für die Diagnostik relevanten Bereich sehr niedriger Energiedosen < 10 mGy weiterer Forschungsbedarf besteht. Durch die Untersuchung der dosisabhängigen Reparatur der durch interne Bestrahlung induzierten DNA-Schäden könnte beispielsweise analysiert werden, ob die Reparaturfähigkeit im Niedrigdosisbereich eingeschränkt ist. Außerdem wäre es gerade im Bereich niedriger Dosen von Interesse, zu untersuchen, inwiefern Beobachtungen ex vivo das Verhalten in vivo geeignet repräsentieren. Um die erhöhten statistischen Unsicherheiten im Niedrigdosisbereich zu reduzieren, könnten zukünftig Verbesserungen auf dem Gebiet der automatisierten Auswertung der \(\gamma\)-H2AX+53BP1 enthaltenden Foci und Spuren hilfreich sein.
Weitere Ziele zukünftiger Forschungsvorhaben könnten gezielte Untersuchungen zu Korrelationen zwischen der dosisabhängigen Induktion und Reparatur von DNA-Schäden und klinischen Parametern sowie die Analyse von DNA-Schäden während mehrerer Therapiezyklen darstellen. In Zusammenhang mit der Analyse klinischer Parameter wäre es denkbar, dass biodosimetrische Auswertungen zukünftig auch zur personalisierten Therapieplanung oder auch zur Vorhersage des Therapieerfolgs dienen und somit langfristig zu einer Optimierung nuklearmedizinischer Therapien beitragen könnten.
Nach einem Myokardinfarkt setzen Wundheilungsprozesse ein, um die Durchblutung wieder herzustellen und nekrotisches Muskelgewebe durch Narbengewebe zu ersetzen. Die Einsprossung neuer Kapillaren vom bestehenden Gefäßnetz aus wird als Angiogenese bezeichnet. Das dabei vermehrt exprimierte proteolytische Enzym Aminopeptidase N (APN) spielt eine entscheidende Rolle bei der Einsprossung von Endothelzellen. Beim kardialen Remodeling werden abgestorbene Myozyten mithilfe der Einwanderung von Fibroblasten durch Binde- oder Stützgewebe ersetzt, dabei übernimmt das Fibroblasten-Aktivierungs-Protein alpha (FAP) Aufgaben bei der Proliferation und Fortbewegung von Fibroblasten.
Durch ihre erhöhte Expression bei den Wundheilungs- und Remodelingprozessen nach einem Herzinfarkt stellen die Metalloprotease APN und die Serinprotease FAP molekulare Targets für die Diagnostik und Therapie dar. Als Diagnosemethode besonders geeignet ist die Positronen-Emissions-Tomographie (PET), die es ermöglicht, biochemische Prozesse in Echtzeit im zu untersuchenden Organismus zu visualisieren und zu quantifizieren. Eine als Radiopharmakon oder Tracer bezeichnete biochemische Sonde kann im Falle eines Enzyms dessen radioaktiv markiertes Substrat oder ein Inhibitor sein.
Ziel dieser Arbeit war es, spezifische APN- und FAP-affine Tracer für die nicht-invasive Untersuchung der APN- und FAP-Expression mittels PET zu entwickeln und dadurch die Rolle von APN und FAP bei Remodelingprozessen nach Myokardinfarkt besser verstehen bzw. klären zu können.
Um die Protease APN mittels PET zu untersuchen, wurden die für APN affine Verbindung NOTA-NGR (Komplexbildner + cyclisches Peptid inkl. Asparagin-Glycin-Arginin) mit dem Positronen-emittierenden Nuklid Gallium-68 (68Ga) markiert. Das Potential von 68Ga-NOTA-NGR als PET-Tracer wurde in vivo am Infarktmodell mittels Kleintier-PET untersucht und mit 68Ga-NOTA-RGD, einem zur Visualisierung des neo-angiogenetischen alphavbeta3-Integrins etablierten Tracer, verglichen. Untersuchungen ergaben, dass 68Ga-NOTA-NGR einen vielversprechenden neuen PET-Tracer für die Visualisierung und Quantifizierung der APN-Expression im Rahmen der Angiogenese nach einem Myokardinfarkt darstellt. 68Ga-NOTA-NGR zeigte eine erhöhte Aufnahme im Bereich des Myokardinfarkts im Sinne einer vermehrten Angiogenese. Die Aufnahme des Tracers in infarzierten Arealen war quantitativ höher als in der Untersuchung mit 68Ga-NOTA-RGD. In Autoradiographie-Experimenten wurde 68Ga-NOTA-NGR ex vivo untersucht. Die Akkumulation von 68Ga-NOTA-NGR im ischämischen Bereich war deutlich höher als im gesunden Myokard. Der Nachweis der unterschiedlichen Bereiche des Herzens erfolgte mit HE-Färbung.
Die Expression von APN wurde immunohistochemisch mittels spezifischer Antikörper bestätigt. Zum Vergleich wurden ebenso einige andere an der Angiogenese beteiligte Faktoren untersucht. APN stellte sich auch hier als geeignetes Target zum Nachweis der Angiogenese heraus.
Um die Protease FAP mittels PET zu untersuchen, wurden eine Reihe peptidomimetischer Inhibitoren, die die Erkennungssequenz Glycin-Prolin mit einer Carbonitril-Gruppe als elektrophiler Einheit zur kovalent-reversiblen Hemmung des Enzyms enthalten, entwickelt. Ausgehend vom N-Acetylglycin-pyrrolidin-(2S)-carbonitril als Leitstruktur wurden Inhibitoren und Vorstufen zur Radiomarkierung inkl. verschieden substituierter Benzoesäuren dargestellt. Zusätzlich wurden noch bereits bekannte Inhibitoren synthetisiert, die zum Vergleich in den Enzymassays dienten.
Drei Verbindungen zeigten gute inhibitorische Wirkung an FAP und außerdem Selektivität gegenüber DPP IV. Keine der entwickelten Verbindungen zeigte einen KI-Wert im nanomolaren Bereich, erforderlich für einen potentiellen Tracer zur in-vivo-Visualisierung einer Enzymexpression mittels PET.
Um die Inhibitoren mit der besten Hemmung an FAP zum PET-Tracer weiterzuentwickeln, mussten sie mit einem Positronenemitter markiert werden. Die Markierung erfolgte über Isotopenaustausch, bei dem nicht-radioaktives Iod am aromatischen Ring des Precursors durch das radioaktive Iod-124 (124I) substituiert wurde. Es konnten dadurch die radioiodierten Verbindungen 1-(2-[124I]Iodhippursäure)-pyrrolidin-(2S)-carbonitril und 1-(4-[124I]Iod-hippursäure)-pyrrolidin-(2S)-carbonitril synthetisiert werden.
Trotz der relativ niedrigen Affinität für FAP wurde das neue 1-(2-[124I]Iodhippursäure)-pyrrolidin-(2S)-carbonitril in Ratten am Infarktmodell mittels Kleintier-PET getestet. Die Lage der ischämischen Zone wurde im Anschluss durch HE-Färbung bestimmt. In vivo zeigte sich eine nur sehr geringe Aufnahme des Radiopharmakons in der ischämischen Zone des Myokards. Damit ist 1-(2-[124I]Iod-hippursäure)-pyrrolidin-(2S)-carbonitril kein für den gewünschten Zweck geeigneter PET-Tracer. Nichtsdestotrotz war der Ansatz vielversprechend und es wurde zum ersten Mal ein PET-Tracer dieser Art zur Untersuchung des FAP im Myokardinfarkt hergestellt.